Ревматоидный артрит: фактор некроза опухоли альфа при различных клинических вариантах болезни и его динамика в процессе лечения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.39, кандидат медицинских наук Эйд, Риад

• Эйд, Риад
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Эйд, Риад

Введение.

Глава 1 Ревматоидный артрит. Иммунные механизмы воспаления. Роль фактора некроза опухоли альфа в развитии болезни. Антицитокиновая (анти-ФНО) терапия

Глава 2 Клиническая характеристика и методы обследования больных

Глава 3 Содержание ФНО в крови больных ревматоидным артритом при различных клинических вариантах болезни.

Глава 4 Эффективность анти-ФНО гибридных моноклональных антител (Ремикейд) в терапии больных ревматоидным артритом

Глава 5 Содержание ФНО в сыворотке крови больных ревматоидным артритом в процессе лечения ремикейдом

Глава 6 Артрофоон в лечении больных ревматоидным артритом.

Глава 7 Динамика содержания ФНО в сыворотке крови больных ревматоидным артритом в процессе лечения с использованием артрофоона

Глава 8 Гамма-плант в терапии больных ревматоидным артритом.

Глава 9 Динамика содержания ФНО в сыворотке крови у больных ревматоидным артритом в процессе лечения гамма-плантом

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ревматоидный артрит: фактор некроза опухоли альфа при различных клинических вариантах болезни и его динамика в процессе лечения»

Актуальность проблемы

Трудно переоценить социальное значение ревматических болезней, которые в этой связи объявлены ВОЗ как приоритетная патология в первой десятилетии XXI века [35, 36, 50, 160 ]. Среди них ревматоидный артрит является одной из наиболее распространенных и встречается в популяции с частотой около 1%- [2, 56]. Медицинское и социальное значение ревматоидного артрита определяется многими факторами. Во-первых, прогрессирование деструктивного артрита и нарушение функции суставов приводит к снижению качества жизни и ранней инвалидизации больных [35]; во-вторых, возникновение у ряда больных внесуставных проявлений может приводить к тяжелым функциональным нарушениям, что вместе с осложнениями противоревматической терапии ведет к укорочению продолжительности жизни у этих больных [82,122,129,170].

В настоящее время РА рассматривается, как наиболее яркий прототип заболеваний, в основе развития которых лежит хроническое воспаление [32].

Была сформулирована доказательная концепция о необходимости «ранней агрессивной» терапии РА базисными противовоспалительными препаратами [31], которая основывается на следующих основных положениях: 1) «побочные эффекты» болезни тяжелее, чем побочные эффекты базисной противовоспалительной терапии; 2) болезнь приводит: а) к нарушению функции суставов; б) к структурным повреждениям суставов (прогрессирование деструкции суставов по данным рентгенологического исследования); в) к утрате трудоспособности; г) к преждевременной летальности; 3) спонтанные ремиссии наблюдаются крайне редко; 4) деструкция суставов развивается очень быстро (в течение первых лет болезни).

Были разработаны критерии эффективности базисной противовоспалительной терапии [45], что позволило оценить место каждого из препаратов в комплексном лечении РА в соответствии с критериями «медицины, основанной на доказательствах» [33]. Одно из наиболее ярких достижений фармакотерапии воспалительных заболеваний человека конца XX века связано с разработкой принципиально новой группы лекарственных средств, которые получили название "биологические" агенты ("biologic" agents) [144,139]. В настоящее время к ним относят несколько полученных биотехнологическим путем препаратов: моноклональные антитела (мАТ) против определенных детерминант иммуно-компетентных клеток или «провоспалительных» цитокинов, рекомбинантные «антивоспалительные» цитокины и естественные ингибиторы цитокинов (растворимые рецепторы, антагонисты) [144,139]. Благодаря достижениям молекулярной биологии и промышленной биотехнологии была решена важнейшая проблема - широкомасштабное производство мАТ (химерные, гуманизированные), безопасных при введении человеку[72]. Наиболее важной мишеныо для антицитокиновой терапии мАТ является противовоспалительный цитокин -фактор некроза опухоли (ФНО)-а. Полагают, что этот цитокин играет ведущую роль в развитии самых разнообразных проявлений, характерных для многих воспалительных заболеваний человека [182,69]. В настоящее время наиболее веские доказательства патогенетического значения ФНО-а получены при ревматоидном артрите (РА). Установлено, что именно неконтролируемая гиперпродукция этого цитокина лежит в основе хронизации иммунопатологического процесса и костной деструкции [92]. Первыми внедренными в клиническую практику мАТ к ФНО-а, разрешенными для лечения РА, являются химерные мАТ - инфликсимаб (Ремикейд) [28,77,134,132]. В то же время ряд вопросов, касающихся роли ФНО в ревматоидном воспалении и возможностей терапевтического использования препаратов анти-ФНО, не решен и требует более детального изучения. Известно, что препараты, содержащие антитела, сами часто аллергогенны и ремикейд, и доказавший свою эффективность даже при тяжелых формах РА, здесь не исключение. К тому же он чрезвычайно дорог. Идет работа по созданию аналогичных, в том числе отечественных препаратов этого типа достаточно эффективных, но более безопасных и дешевых. С учетом изложенного представляет интерес препарат артрофоон - смесь очищенных антител к человеческому ФНО-а в сверхмалых (гомеопатических) дозах, подвергу-тых процедуре потенцирования. Согласно данным Эпштейн О.И. и соавт. [49], потенцированные антитела обладают модифицирующим феноменом по отношению к антигену, они регулируют активность соответствующих антигенов, являющихся в свою очередь, биологически активными веществами. Артрофоон разрешен к клиническому применению в качестве противовоспалительного и анальгезирующего средства, но данных об эффективности и безопасности этого препарата в лечении РА чрезвычайно мало [38,39,40]. Медицинская наука находится в постоянном поиске новых высокоактивных противовоспалительных, иммуномодулирующих средств, которые бы позволили эффективно воздействовать на ревматоидный процесс на уровне клеточных воспалительных реакций и их медиаторов. К таким препаратам, судя по экспериментальным данным, относится и препарат Гамма-плант - высокомолекулярный протеин, выделенный из растительных клеток. Он зарегистрирован как противовоспалительное и обезболивающее средство, и на основании решения Госфармкомитета от 24.02.00 г. научным центром экспертизы и государственного контроля лекарственных средств терапевтической клинике ЯГМА на базе ЯОКБ было поручено проведение ограниченных клинических испытаний препарата при ревматоидном артрите. Фактически любое противовоспалительное средство в условиях иммунопатологической воспалительной реакции должно влиять на содержание или активность ФНО в биологических жидкостях. Однако, имеющиеся сведения о диагностической значимости ФНО в сыворотке крови противоречивы, и данные о увеличении его концентрации у больных активным РА не всегда подтверждаются. Можно сказать, что роль ФНО в становлении различных клинических вариантов РА остается недостаточно изученной.

Цель исследования: Оценить диагностическую значимость ФНО-а при различных клинических вариантах РА и его динамику в процессе лечения некоторыми новыми противовоспалительными средствами в сопоставлении с динамикой клинико-лабораторных проявлений болезни.

Задачи:

1. Изучить содержание ФНО-а у больных РА в зависимости от ряда клинических характеристик болезни: степени активности процесса, системности поражения и характера внесуставных проявлений болезни, функциональной активности больного.

2. Изучить эффективность а) «классических» анти-ФНО препаратов (ремикейд) б) аффинно-очищенных антител к ФИО в свехмалых дозах препарат («артрофоон»), как альтернативу противовоспалительной терапии в случаях невысокой (минимальной или умеренной) активности в) аффинно-очищенных антител в сверхмалых дозах в комбинации с НПВС и в комбинации с НПВС и метотрексатом при недостаточной эффективности последнего, как базисного средства. г) нового пртивовоспалительного средства - препарата гаммаплант.

3. Изучить динамку содержания ФНО в процессе лечения: а) у больных РА, находящихся на стационарном лечении по поводу обострения болезни без использования препаратов, содержащих анти-ФНО; б) у больных с использованием ремикейда в течение года; в) у больных с невысокой (минимальной и умеренной) степенью активности болезни с использованием препарата «артрофоон» как альтернативы НПВС (диклофенак) в течение 6 месяцев, и как дополнения к терапии НПВС и метотрексатом при недостаточной эффективности последних. г) у больных РА, леченных Гамма-плантом.

Научная новизна

Изучение содержания ФНО у больных РА в различных клинических ситуациях позволило оценить роль этого цитокина в становлении различных вариантов болезни, в частности тяжелых ее форм, протекающих с анемией и гор-монозависимостыо; но в то же время, продемонстрировав большую индивидуальную вариабельность, показало необходимость критического подхода к диагностической значимости его определения в сыворотке крови в отдельных конкретных случаях. Показана клиническая эффективность не только известных препаратов биологической терапии, представляющих моноклональные антитела к ФНО (ремикейд), но и аффинно-очищенных антител к ФНО в сверхмалых дозах (препарат Артрофоон), а также нового препарата Гамма-плант, представляющего гликопротеин растительного происхождения.

Практическая значимость

Установлено, что аффинно-очищенных антитела в сверхмалых дозах (препарат артрофоон) в случаях невысокой (минимальной или некоторых случаях умеренной) активности ревматоидного артрита при сублингвальном приеме могут быть безопасной альтернативой противовоспалительной терапии НПВС или могут быть использованы для оптимизации эффекта как дополнение к уже проводимой, но недостаточно эффективной терапии НПВС или метот-рексатом. Установлено, что в случаях недостаточно эффективной терапии НПВС и базисных средств может быть использовано дополнительное парентеральное применение препарата Гамма-плант. Динамика сывороточного содержания ФНО в большинстве случаев не коррелирует с динамикой клинических данных.

Основные положения выносимые на защиту :

1. Уровень сывороточного ФНО хотя и связан с некоторыми клиническими характеристиками болезни (анемия, гормонозависимость), но не может являться безоговорочным критерием активности процесса или эффективности терапии.

2. Аффинно-очищенных антитела к ФНО в сверхмалых дозах и препарат гамма-плант (гликопротеин растительного происхождение) у больных ревматоидным артритом оказывают противовоспалительный эффект.

Апробация работы

Материалы работы докладывались на научно-практических конференциях Ярославской областной клинической больницы (2002, 2003), «Днях ревматолога» Ярославской области (2001, 2004), Ежегодной сессии Института ревматологии РАМН (2001), «научное студенческое сообщество и современность», Ан-талия; 2004г. XI национальном конгрессе «Человек и лекарство» (2004), VIII Всероссийском научном форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе . Днях иммунологии в Санкт-Петербурге «Молекулярные основые иммунорегуляции, иммунодиагностики и иммунотерапии».(2004г).

Заключение диссертации по теме «Ревматология», Эйд, Риад

выводы

1. Содержание ФНО в крови больных РА существенно превышает средний уровень ФНО лиц контрольной группы. Оно не зависит от степени активности процесса, формально определяемой, как минимальная, умеренная или высокая по общепринятым клинико-лабораторным параметрам; в то же время ряд парциальных характеристик, свидетельствующих о системности поражения, его активности или тяжести болезни в целом (таких как наличие анемии или гормонозависимости) достоверно связаны с уровнем ФНО.

2.Двенадцатимесячная терапия моноклональными гибридными антителами к ФНО (инфликсимаб) у больных РА, резистентных к базисной терапии метотрексатом, сопровождается снижением активности процесса.

3. Дополнительное назначение аффинно-очищенных антител к ФНО в сверхмалых дозах в виде препарата артрофоон к проводимой ранее терапии НПВС а также к базисной терапии метотрексатом в случае неэффективности последней позволяет достичь более убедительного клинического эффекта.

4. При невысокой активности процесса артрофоон может использоваться в виде монотерапии, как достаточно эффективная и безопасная альтернатива противовоспалительной терапии НПВС.

5. Уровень ФНО в процессе шестимесячного применения артрофоона, как самостоятельного или дополнительного вида лечения, существенно не изменяется; более частое снижение его к 6 месяцу носит лишь характер тенденции.

6. Препарат гамма-плант, представляющий гликопротеин растительного происхождения, при его подкожном и внутривенном введении у больных РА в течение 4 недель подтверждает свои противовоспалительные и аналгезирующие свойства; при этом клиническое улучшение, сопровождающееся достоверным снижением СОЭ, не сопровождается существенными изменениями в содержании ФНО в крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Препарат артрофоон, представляющий афинно очищенные антитела к ФНО в сверхмалых дозах, может быть использован для лечения больных РА: а) в качестве монотерапии при невысокой активности болезни в случаях выявления серьезных нежелательных явлений от применения НПВС или наличия высокого риска побочных эффектов этих препаратов; б) для потенцирования лечебного эффекта НПВС и базисных средств (метотрексата).

2. Препарат гамма-плант, представляющий гликопротеин растительного происхождения, может быть использован как противовоспалительное средство, дополнительно назначаемое в случаях активного РА, рефрактерного к традиционной «стандартной» терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Эйд, Риад, 2005 год

1.Алексеева A.B., Муравьев Ю.В. Подходы к прогнозированию риска возникновения гастропатий, вызванных нестероидными противовоспалительными препаратами. Тер. арх. 2000; 5: 25-31.

2. Балабанова Н.М. Ревматоидный артрит. В кн.: Ревматические болезни. Ред. Насонова В.А., Бунчук Н.В. Москва: «Медицина»-1997; 257-294.

3. Баранов A.A. Насонов E.JI., Шилкина Н.П. и др. Антиген фактора Виллебранда у больных ревматоидным артритом : диагностическое и клиническое значение. Тер. арх. 1995; 4: 69-72.

4. Береговой H.A., Сорокина Н.С., Старостина М.В. и др. Антитела к морфину модифицируют синаптическую пластичность в гиппокампе. Тез докл. VIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» М. 2001; 445.

5. Бурлакова Е.Д., Конрадов A.A., Худяков И.Б. Изв. АН СССР, 2, 184-194 -цит. по О.И.Эпштейн. 2002

6. Дугина Ю.Л., Мартюшев-Поклад A.B., Черевкова Е.В. и др Влияние артрофоона на цитокиновый статус больных ревматоидным артритом. Российский журнал иммунологии. 2004; 9: прилож. 1, 240.

7. Зборовский А.Б., Лемперт Б.А., Гуглина М.Э. Клинико-диагностическое значение ревматоидных факторов разных классов при ревматоидным артрите . Клин.мед. 1999; 5: 6-8.

8. Зилов В.Г., Судаков К.В., Эпштейн О.И. Элементы информационной биологии и медицины. М.-МГУЛ. 2000; 248 .

9. Истомин A.B., Каракин A.A., Хрусталев O.A. Российская научная конференция с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии». Материалы. М. 1999; 151-152

10. Ю.Каратеев А.Е., Муравьев Ю.В., Насонова В.А. Эндоскопическая оценка влияния ранитидина и пирензепина на проявления гастропатий, вызванной нестероидными противовоспалительными препаратами. Тер. арх. 1997; 5:67.69.

11. П.Каратеев А.Е., Насонов E.JI. Неязвенная диспепсия, ассоциированная с приемом НПВП: возможность применения антацидных препаратов. Научно-практическая ревматология. 2003; 2: 28-30

12. Лукина Г.В., Сигидин Я.А., Пушкова О.В., Мач Э.С., Скуркович C.B. Антитела к фактору некроза опухоли альфа (анти-ФНОа) и к интерферону-гамма (анти-ИФНу) в терапии ревматоидного артрита (РА).Научно-практическая Ревматология, 2003; 2: 64.

13. Мартюшев A.B., Бабаева А.Р., Черевкова Е.В. и др. Противовоспалительный и аналгетический эффекты сверхмалых доз антител к фактору некроза опухоли альфа.Материалы III международного симпозиума «Механизмы действия сверхмалых доз». М. 2002; 257.

14. Мартюшев, Пашинский В.Г., Кузьмина H.A. и др. Экспериментальноклиническое исследование противовоспалительных свойств сверхмалых доз антител к фактору некроза опухоли альфа. Цитокины и воспаление. 2002; 1, 2:35-36.

15. Медведев А.Н., Коршунов Н.И., Насонов E.JL, Баранов A.A., Шилкина Н.П. Сывороточный уровень интерлейкина 6 при ревматоидном артрите. Клин. Ревматология. 1996; 1:12-14.

16. Мягкова. Естественные антитела к низкомолекулярным соединениям. М. 2001; 262.

17. Насонов E.JI. Механизмы действия противоревматических препаратов. Тер. арх. 1996;5:8-13.

18. Насонов E.JI. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. Москва. М-Сити. 1996; 345: 31.

19. Насонов E.JI., Чичасова Н.В., Баранов A.A., Имаметдинова Г.Р., и др. Клиническое значение С -реактивного белка при ревматоидном артрите. Клин. Мед. 1997; 7:26-31.

20. Насонов E.JI. Проблемы остеопороза: изучение биохимических маркеров костного метаболизма. Клин. Медицина. 1998; 5: 20-25.

21. Насонов E.JI., Самсонов М.Ю., Тилз r.n.(Tilz G.P.) и др. Растворимые молекулы адгезии (Р-селектин, ICAM-3) при ревматоидным артоите.Тер. арх. 1999; 5: 17-20.

22. Насонов E.JI. 50 лет применения метотрексата в ревматологии. Рус. мед. журн. 2000; 9: 372-376.

23. Насонов E.JI. Фактор некроза опухоли-а новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита. Рус. мед. журн. 2000; 8 (17): 718-722.

24. Насонов E.JI., Самсонов М.Ю. Новые аспекты патогенеза сердечной недостаточности: роль фактора некроза опухоли. Сердечная недостаточность. 2000; 1 (4): 139-143.

25. Насонов E.JI., Чичасова Ы.В., Самсонов М.Ю. и др. Растворимые рецепторы фактора некроза опухоли при ревматоидном артрите. Клин. мед. 2001; 8: 33-36.

26. Насонов E.J1. Фармакотерапия ревматоидного артрита с позиций доказательной медицины: новые рекомендации. Рус. мед. журн. 2002; 10 (6): 294-301.

27. Насонов E.JI. Почему необходима ранняя диагностика и лечение ревматоидного артрита? Рус.мед.журн. 2002; 10(22): 1009-1014.

28. Насонов E.JI. Анальгетическая терапия в ревматологии: путешествие между Сциллой иХаридбой. Клин. Фармакол. Терапия 2003; 12(1): 64-69.

29. Насонова В.А., Алекберова З.С., Балабанова Н.М. и др. Клинико-иммунологическая характеристика больных ревматоидным артиритом с признаками кожного васкулита (совместное советско-польское исследование). Клин. Мед. 1990; 6: 33-37.

30. Насонова В.А. Международная декада, посвященная костно-суставным нарушениям (The Bone and Joint Decade 2000-2010). Русский медицинский журнал. 2000; 8(9): 369-371

31. Насонова В.А., Фоломеева О.М., Эрдес Ш.Ф. Ревматические болезни в России в начале XXI века. Научно-практическая ревматология. 2003; 1: 6-10

32. Павлов И.Ф., Штарк М.Б., Эпштейн О.И. и др. Изучение поведенческих эффектов анара у крыс. Тез докл. VIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М. 2001; 598.

33. Петров В.И., Бабаева А.Р., Черевкова Е.В. и др. Сверхмалые дозы антител к фактору некроза опухоли альфа: эффект при лечении больных ревматоидным артритом.Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 2003; прилож. 1: 72-76.

34. Петров В.И., Бабаева А.Р., Черевкова Е.В. и др. Оценка клинической эффективности артрофоона в лечении больных ревматоидным артритом. IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» М. 2004; 292

35. Справочник по ревматологии Ред. В.А. Насонова, 2-е изд. JI., Медицина. 1983; 25.

36. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Новые подходы к анализу патогенеза и патогенетической терапии ревматоидного артрита. Научно-практическая ревматология. 2001; 5Б: 4-11.

37. Сигидин Я.А., Лукина Г.В., Чичасова Н.В. и др. Применение моноклональных антител к фактору некроза опухоли (Ремикейд) при ревматоидном артрите: предварительные результаты. Тер. архив. 2003; 5: 912.

38. Чичасова Н.В. Стратегия базисной терапии ревматоидного артрита. Заседание московской школы ревматологов. М. 26 февраля 2003; 2-6.

39. Шостак H.A., Аксенова A.B., Рябкова A.A. и др. О желудочно-кишечных кровотечениях, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами. Тер. арх. 2000; Т. 72, 5: 60-61.

40. Штарк М.Б., Береговой H.A., Старостина М.В. и др. Базовые механизмы терапии психических расстройств сверхмалыми дозами антител кмозгоспецифическому белку S-100 Тез докл. XIII съезда психиатров России М. 2000; 374.

41. Эпштейн О.И. Регуляториые возможности сверхмалых доз. Бюлл. Экспериментальной биол. и медицины. 2002; прилож 1: 8-14

42. Эрдес Ш.Ф., Фоломеева О.М. Проблема ревматических заболеваний в России. Русский медицинский журнал. 2004; 12(20): 1121-1122

43. Aderka D., Engelmann Н., Wysenbeek A.J., Levo Y. Related Articles,Links

44. The possible role of tumor necrosis factor (TNF) and its natural inhibitors, the soluble-TNF receptors, in autoimmune diseases.Isr. J. Med. Sci. 1992; 28(2): 126130.

45. Allen C., Elson C.J., Scot D.J.I., Bacon P.A. et al. IgG antiglobulins in rheumatoid arthritis and other arthritides: relationship with clinical features and other parameters. Ann.Rheum.Dis. 1981; 40: 386-391.

46. Altomonte L., Zoli A., Mivone L., Et at. Serum Levels of interleukin -1 b, tumor necrosis factor-a and interleukin-2 in rheumatoid arthritis. Correlation with disease activity. Clin. Rheumatol. 1992; 2: 202-205.

47. Altomonte L., Zoli A., Mivone L., Et at. Serum Levels of interleukin -1 b, tumor necrosis factor-a and interleukin-2 in rheumatoid arthritis. Correlation with disease activity. Clin. Rheumatol. 1992; 2: 202-205.

48. Amos R.S., Constable T.J., Crockson R.A., et al. Rheumatoid arthritis: relation of serum C-reactive protein and erythrocyte sedimentation rates to radiographic changes. Brit. Med. J. 1977; 1: 195-197.

49. Anderson R.J. Rheumathoid arthritis A Epidemiology, Pathology and Pathogenesis. In: Primer on the Rheumatic Diseases. Ed. 12, Klippel J.H., Atlanta, Georgia. 2001; 209-218.

50. Arnason J.A., Brekkam A., Signijonsson K. The relationship between erosions and isotypes of rheumatoid factor in patients with rheumatic diseases. Scand. J. Immunol. 1985; 22: 442.

51. Arnett F.C., Edworthy S., Block D.A., et. Al. The American Rheumatism Association 1987 revised cretiria for rheumatoid arthritis. Arthritis. Rheum. 1988; 31: 315-324.

52. Autoimmune rheumatic disease . Ed. J. Morrow,, L. Nelson., R. Watts, D.Isenberg. Secong Ed. 1999. Oxford University Press.

53. Bacon P.A., Luqmani R.A., Scott D.G.I. Rheumatoid vasculitis. The vasculitis. Ansell B.M., Bacon P.A., Lie J.T, Yazici H. (eds) London, 1996; 267-276.

54. Ballou S.P., Kushner I. C-reactive protein and the acute phase response. Adv. Intern.Med. 1992; 37: 313-336.

55. Bansback N., Brennan A., Ghatnekar O. The cost effectiveness of adalimab in the treatment of moderate to severe rheumatoid arthritis patients in Sweden. Ann. Rheum. Dis. 2004; 18 Epub ahead of print.

56. Babu K.S., Davies D.E., Holgate S.T. Role of tumor necrosis factor alpha in asthma. Immunol. Allergy Clin. North Am. 2004; 4: 583-597.

57. Barrera P, Boerbooms A.M.Th., Janssen E.M. et al. Circulating soluble tumor necrosis factor reseptors, interleukin-2 reseptors, tumor necrosis factor alpha, and interleukin-6 levels in rheumatoid arthritis, arthritis Rheum. 1993; 36: 1070-1079.

58. Bazzoni F., Beutler B. The tumor necrosis factor ligand and receptor families. N. Engl. J. Med. 1996; 334: 1717-25.

59. Bell S., Kamm M.A. Antibodies to tumor necrosis factor ( as treatment for Crohn's disease. Lancet. 2000; 355: 858-860.

60. Berthelot J.M., Maugars Y., Andrian M. et. al. Specificity of antiperinuclear factor for rheumatoid arthritis in rheumatoid factor positive sera. Br.J. Rhematol. 1995; 34 (8): 716-720.

61. Beutler B.A. The role of tumor necrosis factor in health and disease. J. Rheumatol. 1999; 26 (Suppl. 57): 16-21.

62. Borg A.A. Antiperinuclear factor isotypes in rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Rheumatol. 1995; 13 (4): 529-531.

63. Brahn E., Peacock D., Banquer M., Liu D. Effects of tumor necrosis alpha (TNF-a) on collagen arthritis. Lymphokine Cytokine Res. 1992; 11: 253-256.

64. Breedveld F. Therapeutic monoclonal antibodies. Lancet. 2000; 355: 735-740.

65. Brennan E.M., Maini R.N., Feldman M. TNF-alpha- a pivotal vole in rheumatoid arthritis. Brite.J. Rheumatol. 1992; 31: 293-298.

66. Brennan F.M., D. Chantry, A.M. Jackson, R.N. Maini, M. Feldmann: Cytokine production in culture by cells isolated from the membrane. J. Autoimmun. 1989; 22: 177-186.

67. Brooks P.M. Treatment of rheumatoid arthritis: from symptomatic relief to potential cure Rheumatology. J. Rheumatol. 1998; 37: 1265-1271.

68. Campbelli., Picolli M. Et. al. Effects of tumor necrosis factor-a and P on resorbtion of human articular cartilage and prodaction of plasminogen activator by human articular chondrocytes. Arthr. Rheum. 1990; 33: 542-552.

69. Camussi G., Lupia E. The future role of anti-tumor necrosis factor (TNF) products in the treatment of rheumatoid arthritis. Drugs. 1998; 55: 613-620.

70. Cassano N., Loconsole F., Amoruso A. et al Infliximab monotherapy for refractory psoriasis: preliminary results. Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2004; 17(3): 373-380.

71. Chen D.Y., Lan J.L., Lin F.G. et al. Proinflammatory cytokines profiles in sera and pathological tissues of patients with active untreated adult onset Still's disease. J. Rheumatol. 2004; 31(11): 2189- 2198.

72. Chu C.Q., Feldmann M, Maini R.N. Localization of tumor necrosis factor alpha in synovial tissues and at the cartilage- pannus junction in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1991; 34: 1125-1132.

73. Combe B., Eliaou J.F., Daurs J.P., et al. Prognostic factors in rheumatoid arthritis. Comparative study of two subsets of patients according to severity of articular damage. Br.J.Rheumatol. 1995; 34: 529-534.

74. Dawes P.T., Fowler P.D., Clarke S., et al. Rheumatoid arthritis: treatment which controls the C-reactive protein and erythrocyte sedimrntation rate reduced radiological progression. Br. J. Rheumatol. 1986; 25: 44-49.

75. Di Giovine FS, Nuki G, Duff GW.Tumour necrosis factor in synovial exudates.Ann. Rheum. Dis. 1988 ; 47(9): 768-72.

76. Diez-Ruiz A., Tilz G.P., Zanglere R. et al. Soluble receptors for tumour necrosis factor in clinical laboratory diagnosis. Eur. J. Hematol. 1995; 54: 1-8.

77. Dinarello C.A., Moldawer L.L. Proinflammatory and antiinflammatory cytokines in rheumatoid arthritis. A primer for clinicians. 2nd ed. Amgen Inc. 2000.

78. Dimakou K., Papaioannides D., Latsi P. et al. Dissiminated tuberculosis complicating anti-TNF-alpha treatment. Int. J. Clin. Pract. 2004; 58(1 1): 10521055.

79. Eggelmeijer F., Papapoulos S.E., Westedt M.L., Paasen H.C., et al. Bone metabolism in rheumatoid arthritis; relationship to disease activity. Brit. J. Rheumatol. 1993; 32: 387-391.

80. Feldmann M., F.M. Brennan, R.N. Maini: Role of cytokines in rheumatoid arthritis. Annu Rev. Immunol. 1996; 14: 397-440.

81. Felson D.T., Anderson J.J., Boers M., et al. American College of Rheumatology preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1993; 36: 729-740.

82. Forsuland T., Hannonen P., Reitano S., et al. J.Intern. Med. 1995; 238; 1; 7175.

83. Furst D.E., Keystone E., Maini R.N., Smolen J.S. Recapulation of the round-table discussion assessing the role of anti-tumor necrosis factor therapy in the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatol. 1999; 38 (suppl.): 50-53.

84. Garsia-Rodriguez L., Jick H. Risk of upper gastrointestinal bleeding and perforation associated with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet. 1994;343:769-770.

85. Giles J.T., Bathom J.M. Serious infections associated with anticytokine therapies in the rheumatic diseases. J. Intensive Care Med. 2004; 19(6): 320-324.

86. Gioud-Paquet M., Auvinet M., Raffin T. et. al. IgM rheumatoid factor (RF), IgA RF, IgE RF, and IgG RF detected by ELISA in rheumatoid arthritis . Ann.Rheum.Dis. 1987; 46: 65-71.

87. Giovine D.F., Nuki G., Duff G.W. Tumor necrosis factor in synovial exudates. Ann. Rheum. Dis. 1988; 47: 768-772.

88. Gottlieb A.B. Etanercept for treatment of psoriasis and psoriatic arthritis Dermatol. Ther. 2004; 17(5): 401-408.101 .Gough A.K.S., Lilley J., Eyre S., et al. Generalised bone loss in patients withearly rheumatoid arthritis. Lancet. 1994; 344: 23-27.

89. Greenwald R.A. Monotoring collagen degradation in patients with arthritis. The search for suitable surrogates. Arthritis Rheum. 1996; 39: 1455-1465.

90. Haerter G., Manfras B.J., de Jong-Hesse Y. et al. Cytomegalovirus retinitis in a patient treated with anti-tumor necrosis factor alpha antibody therapy for rheumatoid arthritis. Clin. Infect. Dis. 2004; 39(9): 88-94.

91. Hanauer S.B. Efficacy and safety of tumor necrosis factor antagonists in

92. Crohn's disease: overview of randomized clinical stadies. Rev. Gastroenterol.

93. Disord. 2004; 4 supll.(3): 18-24.

94. Hasfeld W., Steines G., Studica Bence F. Autoimmune response to the spliceosome. arthr. Rheum. 1995; 38: 777-785.

95. Henry D., Lim L., Rodriguez L. et al. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs: results of a collaborative meta-analysis. Brit. Med. J. 1996; 312: 1563-1566.

96. Hirano T., Akira S., Taga T., Kishimoto T. Biological and clinical aspects of IL-6. Immunol.Today. 1990; 11:443-449.

97. Houssian F.A., Devogelar J.P., Van Damme J. et. al. Interlukin-6 in synovial fluid and serum of patients with RA and other in flammatory arthritis. Arthr. Rheum. 1988; 31: 784-788.

98. Introna M., Colotta F., Sozzani S. et al. Pro- and anti- inflammatory cetokints: interactions with vascular endothelium. Clin. Exp. Rheumatol. 1994; 37: 14661476.

99. J. Keffer, L. Probert, S. Georgopoulos, D. Kioussis, G. Kollias: Transgenic mice expressing human tumor necrosis factor: a predictive genetic model of arthritis. EMBOJ. 1991; 10: 4025-4031.

100. Jaattela M. Biologic activities and mechanisms of action of tumur necrosis factor alpha, Cachectin. Lab. Invest. 1991; 64: 724-742.

101. Jannsen M., Dijkmans B., van den Sluijs F. Janssen M., Dijkmans B., van der Sluijs F.A. «Upper gastrointestinal complaints and complication in chronic rheumatic patients in comparison with other chronic diseases». Brit. J. Rheum. 1992; 31: 747-752.

102. Jonsson T., Thorsteinsson H., Arinbjarnarson S. et. al. Clinical implications of IgA rheumatoid factor subclasses. Ann.Rheum.Dis. 1995; 54(70): 578-581.

103. Kahaleh M., Smirh E., Soma Y., LeRoy E.C. Related Articles,Links Effect of lymphotoxin and tumor necrosis factor on endothelial and connective tissue cell growth and function. Clin Immunol Immunopathol. 1992; 49(2):261-72.

104. Keffer J, Probert L, Cazlaris H. et al. Transgenic mice expressing human tumour necrosis factor: a predictive genetic model of arthritis. EMBO. J. 1991; 10: 405-431.

105. Kiortsis D.N., Mavridis A.K., Vasakos S. et al. Effects of infliximab treatment on insulin resistens in patients with rheumatoid arthritis and ankylosing spondilitis. Ann. Rheum Dis. 2004; 30 Epub ahead of print.

106. Korczowska I., Hrycaj P., Lacki J.K. Change in biomarkers of osteoporosis in rheumatoid arthritis treated with infliximab. Pol. Arch. Med. Wewn/. 2004; 111 (6): 673-678.

107. Kremer J.M. Combination therapy with biologic agents in rheumatoid arthritis: perils and promise. Arthritis Rheum. 1998; 41: 1548-1551.

108. Laakso M., Mutru O., Isomaki H. et al. Mortality from amyloidosis and renal diseases in patients with rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 1986; 45: 663667.

109. Langman M., Weil J. et al. Risks of bleeding peptic ulcer associated with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet. 1994; 343 (9124): 10751078.

110. Larsen A. The relation of radiographic changes to serum acute-phasa proteins and rheumatoid factor in 200 patients with rheumatoid "arthritis. Scand. J.Rheumatol. 1988; 17: 123-129.

111. Lee M., Feldman M. . Lee M, Feldman M. The aging stomach: implications for NSAID gastropathy.Gut. Gut. 1997; 41: 425-426.

112. Lipsky P., St Clair W., Fürst D., et al. 54-week clinical and radiographic results from the ATTRACT trial: a phase III study of infliximab (PEMHKEHA) in patients with active RA on MT. Arthritis Rheum. 1999; 42(Suppl.): 401.

113. Listing J., Brandt J., Rudwaleit M. et al. Impact of anti-tumor necrosis factor alpha treatment on admission to hospital and days of sick leave in patients with ankylosing spondilitis. Ann. Rheum. Dis. 2004; 63 (12): 1670-1672.

114. Mabek C.E., Wichmann B. Mortality from chronic interstitial nephritis and phenacetin consumption in Dinmark. Acta.Med.Scand. 1979; 205: 599-601.

115. Maini R.N., F.C. Breedveld , J.R. Kalden, J.S. Smolen, D. Davis, J.D.

116. Maini R.N., Taylor P.C. Anti-cytokine therapy for rheumatoid arthritis. Annu. Rev. Med. 2000; 51: 207-209.

117. Mannel DN. Echtenacher B. TNF in inflammatory response Chem. Immunol. 2000; 141-161.

118. Markham A., Lamb H.M. Infliximab. A review of its use in the management of rheumatoid arthritis. Drug. 2000; 59: 1341-1359.

119. Matteson E.L. Rheumatoid frthritis. Treatment. In: Primer on the Rheumatic Diseases. Ed. 12, Klippel J.H., Atlanta, Georgia. 2001; 225-232.

120. McCarthy E.T., Sharma R., Sharma M. TNF-alpha increases albumin permeability of isolated rat glomeruli through the generation of superoxide. Amer. Soc. Nephr. 1998; 3: 434-438.

121. McInnes I.B., Gracie J.A. Targeting cytokines beyong tumor necrosis factor-alpha and interleukin-1 in rheumathoid arthritis. Curr. Rheumatol. Rep. 2004; 6 (5): 336-342.

122. Meager A., Leung H., Wooley J. Assays for tumour necrosis factor and related cytokines. J. Immunol. Meth. 1989; 116: 1. 1-17.

123. Moreland L.W., Heck L.W., Koopman W.I. Biologic agents for treating rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1997; 40397: 409.

124. Hl.Munro R., Capell H. Prevalence of low body mass in rheumatoid arthritis: association with acute phase response. Ann. Rheum. Dis. 1997; 56: 326-329.

125. Muller-Ladner U. Cost effectiveness of biologies in the treatment of rheumatoid arthritis. Internist (Berl). 2004; 45 (12): 1402-1406.

126. Panayi G.S., Lanchbury J.S., Kingsley G.H. The importance of the T cell in initiating and maintaining the chronis synovvitis of rheumatoid arthritis, arth. Rheum. 1992; 35: 729-735.

127. Patel T., Gordon K.V. Adalimab: efficacy and safety in psoriasis and rheumatoid arthritis. Dermatol. Ther. 2004; 17 (5): 427-431.

128. Papp K.A. Etanercept in psoriasis. Expert. Opin. Pharmacoter. 2004; 5 (10): 2139-2146.151 .Peterson W.L. Cryer B. COX-1 -sparing NS AIDs--is the enthusiasm justified? JAMA. 1999; 282: 1961-1963.

129. Phelan C., Wooltorton E. Infliximab and serious hematologic events. CMAI. 2004; 171 (9): 1045.

130. Richardson C., Emery P. Laboratory markers of disease activity. J.Rheumatol. 1996; 23(suppl. 44): 89-92.

131. Robert-Thompson P.J., Smith M.D., Ahern M.J. Similarities in themechanisms of action of pulse corticosteroids and anti-tumor necrosis factor alpha therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1998; 41: 564-565.

132. Roux-Lombard P., Punzi L., Hasler F. et al. Soluble tumor necrosis factor receptors in human inflammatory synovial fluids. Arthr. & Rheum. 1993; 31: 485489.

133. Salvarini C., Cantini F., Boiardi L., Hundar G.G. Polymyalgia rheumatica/ Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2004; 18 (5): 705-722.

134. Samsonov M., Tilz G.P., Pisklakov V. et al. Clin. Immunol. Immunopathol. 1995;74:31-34.

135. Saidenberg-Kermanac'h N., Corrado A., Lemeiter D. et al. TNF-alpha antibodies and osteoprotogerin decrease systemic bone loss associated with inflammation through distinct mechanisms in collagen-induced arthritis/ Bone. 2004; 35 (5): 1200-1207.

136. Singh G., Ramay D., Morfeld D. et al. Gastrointestinal tract complications of nonsteroidal anti-inflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis. Arch. Intern. Med. 1996; 156: 1530-1536.

137. Smolen J., Schaiber T., DeWoody K., et al. Long-term follow-up of patients treated with infliximab (anti-TNF-alpha antibody) in clinical trials. Ann. Rheum. Dis. 2000; 59 (Suppl. 1): 164.

138. Suominen J.S., Wang J., Kaipia A., Toppari J. Tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) promotes cell survival during spermatogenesis, and this effect can be blocked by infliximab, a TNF-a antagonist. Eur. J. Endocrinol. 2004; 151 (5):629.640.

139. Teitsson I., Withrington R.H., Scifert M.M., et al. Prospective study of early rheumatoid arthritis. I. Prognostic value of IgA rheumatoid factor. Ann. Rheum. Dis. 1994; 43: 673-678.

140. Tolusso B., Sacco S., Gremese E. et al. Relationship between tumor necrosis factor receptor II (TNF-RII) gene polymorphism and sTNF-RII plasma levels in healthy controls and in rheumatoid arthritis. Hum. Immunol. 2004; 65 (12): 14201426.

141. Urfgren A-K., Anderson U., Engstrom M., et al. Systemic anti-tumor necrosis factor alpha therapy in rheumatoid arthritis down-regulate synovial tumor necrosis factor alpha synthesis. Arthritis Rheum. 2000; 11: 2391-2396.

142. Vandooren B., Kruithov E., Yu D.T. et al. Involvement of matrix metalloproteinases and their inhibitors in synovitis and down-regulation by tumor necrosis factor alpha blockade spondylarthropathy Arthritis Rheum. 2004; 50 (9): 2942-2953.

143. Voscuyl A.E. The mortality of rheumatoid vasculitis compared with rheumatoid arthritis. Arthr.Rheum. 1996; 39: 266-271.

144. Voscuyl A.E., Hares J.M.W., Westedt M.L. et. al. Factor associated with the development of vasculitis in rheumatoid arthritis (RA): results of a casecontrol study. Rheum, in Europe. 1995; 24(3): 33.

145. Vgontzas A.N., Zoumakis E., Lin H.M. et al. Marked decrease in sleepness in patients with sleep apnea by etanercept, a tumor necrosis factor-alpha antagonist. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89 (9): 4409-4413.

146. Weckmann A.L., Acocer-Varela J.K. Semin. Arthr. Rheum. 1996; 26: 539557.

147. Wesedt M.L., Herbink P., Molenaar J.L. et. al. Rheumatoid factor in rheumatoid arthritis and vasculitis. Rheumatol. Int. 1985; 5: 209-214.

148. Williams R.O., M. Fledmann, RN Maini: Anti-tumor necrosis factor ameliorates joint disease in murine collagen-induced arthritis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992; 89: 9784-9788.

149. Wolfe F., Michaud K. Fatigue, rheumatoid arthritis, and anti-tumor necrosis factor therapy: an investigation in 24,831 patients/ J. Rheumatol. 2004; 31 (11): 2115-2120.

150. Yocum D., Esparsa L., Dubry S. et. al. Characteristics of tumor necrosis factor production in rheumatoid arthritis. Cell. Immun. 1989; 122: 131-145.

151. Yokoyama H., Takaeda M., Wada T. et. al. Glomerulr ICAM-1 expressin related to circulating TNF- alpha in human glomerulonephritis. Nephron.- 1997; 76(4): 425-433.

152. Young B., Gleeson M., Cripps A.W. C-reactive protein: a critical review. Pathology. 1991; 23: 118-124.

153. Zarco P., Maester C., Herrero Beamont G. et. al. Involvement of platelet activating factor and tumor necrosis factor in the pathogenesis of joint inflammation in rabbits. Clin. Exp. Immun. 1992; 88: 318-323.

154. Zhang M., Tracey K.J., Tumor necrosis factor. In: Thompson A.W., er. The cytokine handbook, 3 rd ed. New York. Academic press. 1998; 515-548.

155. Butler D.M., Malfait A.M., Mason L.J. et al. DBA/1 mice expressing the human TNF-alpha transgene develop a severe, erosive arthritis: characterization of the cytokine cascade and cellular composition. J. Immunol. 1997; 159: 2867-2876.