Применение магнитно-резонансной томографии и спектроскопии для характеристики функциональных и метаболических изменений мозга в ранний восстановительный посткоммоционный период тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат наук Дроздов, Константин Анатольевич

• Дроздов, Константин Анатольевич
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Дроздов, Константин Анатольевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. Использование магнитно-резонансных методов для характеристики структурных, функциональных и биохимических изменений в головном мозге крыс

1.1. Явление ядерно-магнитного резонанса

1.2. ЯМР-спектроскопия биологических жидкостей

1.3. МРТ в экспериментальных исследованиях головного мозга

крыс

1.4. МРТ в экспериментальных исследованиях головного мозга крыс

Глава 2. Повреждения нейронов и механизмы саморегуляции

2.1. Ишемия головного мозга крыс

2.2. Черепно-мозговая травма

2.3. Локальная тканевая гипоксия

2.4. Физиологические и метаболические эффекты а-липоевой

кислоты

Глава 3. Степень неблагоприятного влияния постоянного магнитного

поля на биологические объекты

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Глава 4. Материалы и методы исследования

4.1. Экспериментальные животные

4.2. Модель черепно-мозговой травмы

4.3. Магнитно-резонансная томография

4.4. ЯМР-спектроскопия мочи и плазмы крови крыс

4.5. X-ray флуоресцентная томография

4.6. Гистологические методы

4.7. Оценка функциональной активности капилляров микрососудистого русла головного мозга

4.8. Электронная микроскопия

4.9. Модель определения степени опасности постоянного магнитного

поля для биологических объектов

4.10. Методы статистической обработки результатов

Глава 5. Магнитно-резонансное исследование головного мозга интактных крыс

5.1. Магнитно-резонансная томография структур здорового

мозга крыс

5.2. Сосуды головного мозга крыс

5.3. Желудочки головного мозга крыс

5.4. Артефакты и отклонения от нормы

Заключение к Главе 5

Глава 6. Острая реакция головного мозга крыс на черепно-мозговую

травму

6.1. Магнитно-резонансная томография структурных изменений

6.2. Гистологическое исследование

6.3. Выживание крыс и моторная функция

6.4. Стрессорная активация организма

6.5. Содержание микроэлементов в повреждённой мозговой такни

Заключение к Главе 6

Глава 7. Недельный мониторинг динамики развития изменений в головном мозге крыс после черепно-мозговой травмы

7.1. Вариабельность посттравматических процессов

7.2. Последовательность изменения размера гематомы и перифокального отёка после черепно-мозговой травмы

7.3. Динамика посттравматического изменения мозговых желудочков

7.4. Состояние капилляров головного мозга

7.5. Способ неинвазивного определения микрососудистого кровотока

Заключение к Главе 7

Глава 8. Роль а-липоевой кислоты как биологического регулятора физиологической защиты тканей головного мозга крыс при черепно-

мозговой травме

Заключение к Главе 8

Глава 9. Влияние постоянного ультрамощного магнитного поля на

гаметы, зиготы и эмбрионы морского ежа

Глава 10. Обсуждение результатов исследования

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

MP - магнитный резонанс

МРА - магнитно-резонансная ангиография

МРТ - магнитно-резонансная томография

Т1-ВИ — Т1 взвешенные магнитно-резонансные изображения

Т2-ВИ - Т2 взвешенные магнитно-резонансные изображения

ЯМР - ядерно-магнитный резонанс

ТЕ (time echo) - время эхо

TR (time repetition) - время между возбуждающими импульсами FOV (field of view) - поле обзора St (slice thickness) - толщина слоя

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Применение магнитно-резонансной томографии и спектроскопии для характеристики функциональных и метаболических изменений мозга в ранний восстановительный посткоммоционный период»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. В последние годы наблюдается активный рост числа экспериментальных исследований в области физиологии головного мозга, выполняемых на мелких лабораторных животных (крысах и мышах) с использованием магнитно-резонансной (MP) томографии (Bayly et al., 2006; Barth et al., 2007; Исаев и др., 2008; Силачёв и др., 2009; Bouilleret et al., 2009). MP-томография впервые позволила осуществлять высокоточную прижизненную диагностику характера и местоположения очага раздражения без вскрытия черепной коробки, оперативно производить сопоставление структурных и неврологических изменений, а также выполнять длительное наблюдение развития процессов на одном и том же животном (Черемисин и др., 2001; Черемисин и др., 2002; Труфанов и др., 2002). С другой стороны, использование MP-томографии в экспериментальных исследованиях имеет много нерешённых проблем, одной из которых является извлечение из полученного материала информации не только о структурных, но и функциональных изменениях, происходящих в головном мозге.

Под функциональной MP-томографией в большинстве случаев понимается оценка активности отдельных зон головного мозга по интенсивности локального кровотока (Bellivea et al., 1990; Frahm et al., 1992; Leite et al., 2004). По аналогии, к разряду функциональной могут быть отнесены диффузионная и перфузионная МР-томографии, регистрирующие движение межклеточной жидкости (Chandra et al., 1999; Ринк, 2003; Труфанов и др., 2004). Кроме того, определение функциональных характеристик производится путём комбинации МР-томографии с MP-спектроскопией (Kintner et al., 2000; Фокин и др., 2005), а также в сочетании с другими физическими методами, например с X-ray флуоресцентной спектроскопией (Serpa et al., 2006) и методами биохимического анализа (Barone et al., 1991; Lenhard et al., 2008).

Основное число MP-исследований головного мозга у мелких лабораторных животных выполнено на моделях экспериментальной ишемии (Fukuchi et al., 1999; Abraham et al., 2002; Mayzel-Oreg et al., 2004; Ma et al., 2006). В этом отношении изменения, возникающие вследствие черепно-мозговой травмы, которые являются объектом настоящей диссертационной работы, изучены в гораздо меньшей степени (Metz et al., 2000; Henninger et al., 2007; Immonen et al., 2009; Shen et al., 2009; Bouilleret et al., 2009). В физиологическом плане оба типа повреждений представляют собой очаги локальной гипоксии мозговой ткани, сохранение которой определяется возможностями восстановления снабжения кислородом и глюкозой повреждённых участков, состоянием систем антиоксидантной защиты и резервом эндогенных биорегуляторов метаболизма (Dykens et al., 1998; Sengpiel et al., 1998; Jiang, Handa, 2007). Из числа последних в диссертации анализируется роль а-липоевой (6,8-дитиоктановой) кислоты, для которой в литературе описана антиоксидантная и нейротропная активность (Звягина, 2000; Аметов и др., 2004; Береговский и др., 2005).

Приходится отметить, что в MP-томографах, предназначенных для работы с подопытными животными, используется более мощное, чем при клинических исследованиях, магнитное поле, которое обуславливает повышение разрешающей способности. Это даёт новые возможности функциональной диагностике и позволяет изучать неблагоприятное влияние мощного магнитного поля на биологические объекты.

Цель работы: анализ эффективности применения MP-томографии в комплексе с MP-спектроскопией и другими физическими и биохимическими методами для изучения структурных и функциональных изменений в головном мозге крыс, вызванных черепно-мозговой травмой.

Задачи исследования: -

1. Определить вид, размер, локализацию и частоту структурных нарушений, вызванных в головном мозге крыс черепно-мозговой травмой и сопоставить динамику их изменений на Т2-томограммах в течение недельного периода после травмы.

2. С помощью комбинации MP-томографии с X-ray флуоресцентной спектроскопией произвести точечное измерение содержания микроэлементов в различных участках повреждённой мозговой ткани.

3. Разработать способ определения интенсивности микрососудистого кровотока с использованием фазоконтрастной ангиографии.

4. Изучить влияние а-липоевой кислоты на течение черепно-мозговой травмы и сопоставить полученные результаты с состоянием NO-позитивных капилляров в зоне отёка головного мозга травмированных крыс.

5. Определить степень неблагоприятного действия мощного магнитного поля (7 Тл) исследовательского томографа на альтернативные модельные объекты: сперматозоиды, яйцеклетки, гаметы и личинки морских ежей.

Научная новизна. Путем комбинации MP-томографии с МР-спектроскопией показано, что параллельно структурным изменениям, регистрируемым в головном мозге, в плазме крови и моче травмированных крыс происходит увеличение концентрации лактата. С помощью комбинации MP-томографии с Х-гау флуоресцентной спектроскопией установлено накопление Fe и Са в области гематомы и уменьшение содержания Р, S, Zn и Rb в зоне перифокального отёка. Описаны кривые нормализации структурных изменений, вызванных черепно-мозговой травмой, в течение двухнедельного посткоммоционного периода. Разработан и запатентован способ определения интенсивности локального микрососудистого кровотока в мозговой ткани, относящийся к разряду

функциональной томографии. Установлено, что а-липоевая кислота, являющаяся биогенным регуляторам аэробного окисления глюкозы, препятствует развитию структурных и функциональных изменений, вызываемых черепно-мозговой травмой. На модели половых клеток и эмбрионов морского ежа продемонстрирована высокая степень безопасности магнитного излучения мощностью 7 Тл для биологических объектов.

Теоретическая и практическая значимость. Результаты, полученные в процессе выполнения диссертационной работы, расширяют представления о теоретических основах применения МР-томографии в комплексе с МР-спектроскопией и другими аналитическими методами для анализа характеристики структурных и функциональных изменений в головном мозге мелких лабораторных животных при действии повреждающих факторов. Результаты анализа взаимосвязей между мощностью магнитного поля, качеством изображений и шириной спектра доступных операций имеют существенное значение для разработки технических решений, направленных на повышение объёма получаемой информации. Автором диссертации запатентован способ оценки функциональной активности локальных участков мозговой ткани (патент № 2409319, от 19.10.2009, "Неинвазивный способ определения интенсивности микрососудистого кровотока"). Сформулированные рекомендации внедрены в группе ЯМР ТИБОХ и на кафедре анестезиологии и реаниматологии Тихоокеанского государственного медицинского университета.

Личный вклад автора. Планирование исследований, подбор и анализ литературы, проведение экспериментов, МР-томография, статистическая обработка результатов выполнены лично автором. Фамилии соавторов, участвующих в проведении биохимических и гистологических анализов, указаны в названии статей.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. Использование магнитно-резонансных методов для характеристики структурных, функциональных и биохимических изменений в головном мозге крыс

1.1. Явление ядерно-магнитного резонанса

Известно, что элементарные частицы, входящие в состав атомов (электроны), вращаются вокруг ядра. Внутренний угловой момент этого вращения (спин) строго определён и является постоянной величиной. Благодаря наличию электрического заряда, вращающиеся элементарные частицы создают магнитное поле. Магнитное поле присутствует у всех атомных ядер с нечётным числом электронов. В

7 /i /о 13 Ol

исследовательских целях наиболее часто используются Н, С, F, N, Р. При чётном количестве электронов магнитное поле не создаётся из-за того, что электроны движутся в разных направлениях и их магнитные поля нивелируют друг друга. Ядро водорода 'Н имеет один непарный электрон, но его вращение является настолько быстрым, а содержание в тканях организма настолько высоко, что образуемое магнитное поле оказывается вполне измеримым.

Немногим больше, чем полвека назад, было установлено, что атомные ядра, обладающие магнитными свойствами, при помещении во внешнее магнитное поле способны поглощать энергию. При прекращении облучения ядер поглощённая энергия излучается в окружающее пространство, при этом напряжённость внешнего магнитного поля и частота возбуждающего электромагнитного импульса должны строго соответствовать друг другу (Bloch, 1946; Purcell et al., 1946).

Если в равновесном состоянии магнитные моменты протонов расположены хаотично, то при помещении во внешнее магнитное поле они ориентируются параллельно его направлению. Кроме этого, магнитные свойства протонов заставляют их прецессировать вокруг направления внешнего магнитного поля,

подобно тому, как это делает вращающийся волчок в отношении магнитного поля земли. Частота прецессии протонов (Ларморова частота) рассчитывается по формуле:

механических и магнитных свойств ядер, которое является постоянной величиной для каждого вещества, Во — напряжение внешнего магнитного поля.

При совпадении частоты возбуждающего электромагнитного импульса с частотой свободной прецессии протонов возникает явление ядерно-магнитного резонанса. Под влиянием радиочастотных импульсов резонансной частоты

суммарный вектор намагниченности протонов отклоняется на угол, зависящий от

/

времени воздействия импульса, в результате ядра переходят в возбуждённое

Возвращение вектора суммарной намагниченности к равновесному состоянию, сопровождающееся освобождением поглощённой энергии, обусловлено процессом релаксации, который оценивается константами времени Т1 и Т2. Релаксация Т1, или "спин-решётчатая релаксация", определяет взаимодействие магнитных полей ядер с окружающей средой и равна отрезку времени от момента прекращения воздействия возбуждающего импульса до восстановления 63,2% протонов. Релаксация Т2, или спин-спиновая релаксация, соответствует отрезку времени, в течение которого вектор намагниченности ядер в системе строго перпендикулярный направлению внешнего магнитного поля переходит к исходному состоянию у 36,8% частиц.

Описанное явление насыщения системы ядер энергией на резонансной частоте, а затем излучение этой энергии в окружающее пространство получило название ядерно-магнитного резонанса. Ядерно-магнитный резонанс лежит в основе двух

и0 = 7 В0

где

гиромагнитное отношение, характеризующее отношение

состояние.

методов изучения биологических процессов - ядерно-магнитной резонансной (ЯМР) спектроскопии и магнитно-резонансной томографии (МРТ) (Ринк, 2003; Неронов, Гарайбех, 2003).

1.2. Ядерно-магнитно резонансная спектроскопия биологических жидкостей

Энергия, излучаемая в окружающее пространство от системы возбуждённых резонансной частотой ядер, регистрируется устройством, настроенным на резонансную частоту ядер, которая заранее известна (см. выше). После преобразования полученного сигнала, например по Фурье (общепринятое преобразование для ЯМР) можно получить ЯМР-спектр. В этом спектре сигналы, полученные от одних и тех же ядер, дифференцированы по состоянию, в котором находятся.

В результате исследования ЯМР-спектра биологической жидкости высокого разрешения можно выявить сотни заболеваний (Abe, 1974; Nicholson, 2002). Использование специализированных маркёров позволяет, например, провести сравнительный анализ изменений в моче и плазме при токсическом воздействии (Nicholson et al., 1985; Ploemen, 2007). Подобные исследования получили распространение для изучения фиброза печени (Ian et al., 2002; Кручинина, 2006), сердечно-сосудистых заболеваний (Jeyarajah, 2004), онкологии (Whitehead, 2005), психических заболеваний (Ian et al., 2002).

Однако результатом такой избыточной информации содержащейся в ЯМР-спектрах является повышенная чувствительность к различным факторам, что необходимо учитывать при проведении экспериментов. Выявлено, что ЯМР- спектр мочи крысы может в значительной степени меняться из-за изменения диеты питания (Haiwei et al., 2007).

1.3. Магнитно-резонансная томография

Магнитно-резонансная томография (МРТ) - визуализация изображений (срезов) биологических объектов, основанная на регистрации пространственного распределения атомных ядер, магнитные поля которых находятся в возбуждённом состоянии под влиянием радиомагнитных волн. Для определения местоположения возбуждённых атомных ядер используется принцип совмещения сильного однородного магнитного поля с более слабым, градуированным магнитным полем (Lauterbur, 1974), что позволяет разделить исследуемое пространство на отдельные участки.

В сравнении с рентгенографией MP-томография даёт более выраженный контраст мягких тканей (Свадовский, Туркин, 1991, Ford et al., 1994). Кроме того, реконструкция местоположения возбуждённых атомных ядер позволяет получить как двухмерное (2D), так и трёхмерное (3D) изображение биологических объектов.

В то время как рентгеновские лучи взаимодействуют с электронными облаками атомов, изображение, получаемое с помощью МРТ, является результатом влияния радиомагнитных волн на атомные ядра. Частота радиомагнитных волн, используемых в МРТ, приблизительно в 10 раз меньше, чем рентгеновских и □лучей, применяемых при изотопных исследованиях. До сих пор достоверные данные о неблагоприятном действии МРТ на биологические объекты отсутствуют (Ринк, 2003; Неронов, Гарайбах, 2003).

Скорость и качество изображений, получаемых с помощью томографов, имеет линейную зависимость от мощности магнитного поля (Тл). По мощности последнего томографы классифицируются на ультранизкие - ниже 0,1 Тл, низкие -от 0,1 до 0,5 Тл, средние - от 0,5 до 1 Тл, высокие - от 1 до 2 Тл и ультравысокие -выше 2 Тл.

Поскольку для клинических исследований запрещено использование томографов с полем более 3 Тл, подобные модели относят к классу исследовательских. Мощность магнитного поля для исследовательских томографов может превышать 12 Тл. Объектом для исследования на томографах с ультравысоким магнитным полем чаще всего являются мыши, крысы, кролики, обезьяны, кошки и собаки.

1.4. МРТ в экспериментальных исследованиях головного мозга крыс

Еще на заре изобретения МРТ в экспериментальных исследованиях мозга в качестве опытных объектов стали использоваться мелкие лабораторные животные (крысы, мыши). Впоследствии появились томографы, специально предназначенные для этой цели. Важным условием получения качественного МР-изображения является однородность магнитного поля. В небольшом объёме этого добиться легче, поэтому исследовательские томографы для грызунов имеют большую разрешающую способность, чем их медицинские аналоги (Силачёв, 2009).

В отличие от компьютерной томографии MP-томография является мультимодальным методом, позволяющим получать изображения в различных режимах, зачастую принципиально отличающихся по типу дифференциации сигнала. Принципиально важно, что это делает возможным получать информацию не только о внутренней структуре исследуемых объектов, но и о характере происходящих функциональных процессов. Так, повышение оптической плотности на Т2-ВИ изображениях может сигнализировать накопление в исследуемой области протонов воды. Увеличение интенсивности сигнала на диффузионно-взвешенных томограммах отражает активацию диффузии жидкости. Движение жидкости во внеклеточном пространстве имеет хаотичный характер, интенсивность диффузионно-взвешенных сигналов определяется тем, что в клетках движение молекул воды ограничено наличием мембран, органелл, крупномолекулярных соединений. С помощью различных методик MP-томографии возможна оценка

активности отдельных зон головного мозга по величине локального кровотока (Ринк, 2007), она в свою очередь рассматривается как функциональная МР-томография (Bellivea et al., 1990; Frahm et al., 1992; Leite et al., 2002; Bardutzky et al., 2007).

Другой аспект использования MP-томографии в физиологических исследованиях на крысах - изучение взаимосвязей между зональной локализацией очага раздражения и характером неврологической реакции (Barone et al., 1991; Corbet, Nussa, 1998; Bardutzky et al., 2007; Khartshyili et al., 2009) и проведение точечных биохимических измерений (Serpa et al., 2006; Kamada et al., 1996; Petrosienko et al., 2011). К этой же области относится поэтапный мониторинг развития процессов без декапитации животных, что резко повышает точность промежуточных анализов (Dijkhuizen et al., 1996; Immonen R.J., 2009; Bardutzky et al., 2007; Bouilleret et al., 2009). Наконец, несомненный вклад в проведение физиологических исследований головного мозга крыс вносит комбинация MP-томографии с MP-спектроскопией и другими аналитическими методами (Bardutzky et al., 2007; Cohen et al., 1991; Хармс и др., 1996; Kamada et al., 1996; Семенова и др., 1999, Дроздов и др., 2012).

Основным повреждением, при котором производилась отработка использования MP-томографии в экспериментах на мелких лабораторных животных, является фокальная ишемия мозга (Lanier et al., 1987; van der Zijden et al., 2008; Chandra et al., 1999; Lenhard et al., 2008), моделирующая развитие ишемического инсульта у человека. Поэтому результаты, полученные на этой модели, в настоящее время используются в качестве своеобразного эталона.

Глава 2. Виды поражений нервной ткани головного мозга и способы саморегуляции некротических процессов 2.1. Ишемия головного мозга крыс

Под ишемией мозга понимается некротическое повреждение ткани, возникающее вследствие нарушения кровообращения. Очаг повреждения состоит из центральной области, где происходит гибель клеток, и периферической зоны, в которой за счет коллатерального кровотока поддерживается его уровень, достаточный для сохранения энергетического метаболизма и потенциального покоя клеток (пенумбра).

Основным способом получения ишемии в экспериментах на животных является, перекрытие кровотока с помощью перевязывания или зажима средней и других мозговых артерий после обнажения поверхности мозга хирургическим путем (Robinson at al., 1975). Кроме того, фокальная ишемия может быть индуцирована электрокоагуляцией поверхностных сосудов головного мозга (Kleim et al., 2003). При необходимости получения транзиторной формы ишемии используют временную лигатуру или микроклипсы (Shigeno et al., 1985). К методам, не включающим краниотомию, относятся эмболические модели, получаемые инъекцией сгустка крови, суспензий из гомологичных кусочков тромба или заменяющих материалов (коллагена, силикона) в экстракраниальные артерии с последующим продвижением их во внутричерепные сосуды (Kaneko et al., 1985; Papadopoulos et al., 1987; Overgaard, 1994; Tokano et al., 1998; Lauer et al., 2002; Yang et al., 2002). В последние годы широкое распространение получает микроэмболизация с помощью микросфер (Zivin et al., 1987; Fukuchi et al., 1999; Mayzel-Oreg et al., 2004). Другой подход состоит в постепенном введении во внутреннюю сонную артерию мононити до тех пор, пока она не блокирует кровоток в средней мозговой артерии (Koizumi et al., 1986; Schmid-Elsaesser et al., 1998; Gerriets et al., 2004; Ma et al., 2006; Abraham et al., 2002). Достаточную известность получил метод фототромбоза, при котором фокальная ишемия вызывается световым облучением открытой поверхности черепа в локальной точке

на фоне внутривенной перфузии фотоактивного реагента бенгальского розового (Watson et al., 1985; Grome et al., 1988).

На Т2-ВИ изображениях ишемическое повреждение мозга отображается как область с повышенной интенсивностью MP-сигнала. Изучение острой фазы развития ишемии показало, что в экспериментах с 60-минутным перекрытием кровотока в средней мозговой артерии, выявление гиперинтенсивности МР-сигнала происходит через 3 часа (Силачёв, 2009), на модели фототромбоза - также через 3 часа (Abo, 2003) и через 4 часа (Watson, 1985) после индукции ишемии. Как при перекрытии кровотока, так и при фототромбозе параллельно с Т2-ВИ производилась диффузионно-взвешенная томография. В обоих случаях выявление гиперинтенсивных диффузионных сигналов происходило раньше, чем на Т2-ВИ (Силачёв, 2009; Ago, 2009). Предполагается, что на ранних этапах ишемии перифокальный отёк носит вазогенный характер без симптомов цитотоксического отёка (Crespigny et al., 1992).

По данным недельного мониторирования, после 60-минутного перекрытия кровотока в средней мозговой артерии объём ишемического повреждения, измеряемого на Т2-ВИ изображениях, достигает максимума через сутки реперфузии и не испытывает существенных изменений в период от 1-х до 7-х суток (Силачёв, 2009).

Индикатором функциональных изменений, возникающих в головном мозге крыс при наличии ишемии, являются характер и продолжительность развивающихся неврологических отклонений. Образование ишемического очага в области средней мозговой артерии вызывает сенсомоторные нарушения в контралатеральной части головного мозга, ослабление мышечной силы конечностей, нарушение хватательного рефлекса, десинхронизацию функционирования передних и задних лап, развитие некрозов и параличей. К числу наиболее распространенных способов, применяемых для оценки неврологических отклонений, относится тестирование в

водном лабиринте Морриса (Yonemori et al., 1994), расчёт различий в частоте использования правой и левой передней лапы при вертикальном исследовании стенок цилиндра (Zhang et al., 2002), определение двигательной активности при перемещении по "сужающейся дорожке" (Virley et al., 2000; Zhang et al, 2002; Erda et al., 2006), определение восстановления тактильной и проприоцептивной чувствительности (Ryck et al., 1989); анализ характера поведения в радиальном лабиринте (Okada et al., 1995).

Интересно, что благодаря высокой нейропластичности мозга грызунов, восстановление большинства неврологических отклонений у крыс опережает нормализацию структурных нарушений в области некротического очага (Corbett, Nurse, 1998; Силачёв, 2009).

2.2. Черепно-мозговая травма

В отличие от ишемии, вызываемой окклюзией сосудов или другими способами, экспериментальные модели индуцирования механических повреждений головного мозга у лабораторных животных немногочисленны. Поэтому при анализе вопроса в значительной степени приходиться ориентироваться на результаты наблюдений на человеке.

Основным механическим повреждением головного мозга человека является черепно-мозговая травма. Адекватным экспериментальным аналогом на крысах служит нанесение удара по голове животных тупым предметом (Соколова, Редькин, 1986; Bardutzky et al., 2007). Более мягкая модель - флуидперкуссионная травма, получаемая с помощью введения жидкости под давлением 2,8-3,5 атм. через отверстие в черепе (De Ryck, 1989; Takano et al., 1998; Bouilleret et al., 2009; Immonen et al., 2009; Kharatishvili et al., 2009). К этой же категории может быть отнесена модель холодовой травмы, получаемой прикосновением (30 сек) к поверхности обнажённой твёрдой мозговой оболочки концом (диаметр 4 мм)

стержня, замороженным в жидком азоте (Fu et al., 1990; Meinig et al., 1990; Oison et al., 1992; Kamada et al., 1996).

Являясь, подобно ишемии (Hong et al., 1994), локальным образованием, повреждение, вызываемое черепно-мозговой травмой, имеет зону, в которой происходит деструкция мозговой ткани, и окружающую её зону пенумбры (Царенко, 2006).

Помимо повреждения мозговой ткани, острая реакция на черепно-мозговую травму характеризуется образованием в месте проекции механического удара внутримозговой или субарахноидальной гематомы. Применение МР-томографии для их визуализации в остром периоде, однако, принято считать нецелесообразным, так как оксигемоглобин, содержащийся на этот момент в эритроцитах, является диамагнитным веществом, релаксационные параметры Т1 и Т2 которого совпадают с интактной тканью мозга и оптическая плотность гематомы оказывается изотоничной мозговой ткани (Hayman et al., 1990; Clark, 1990).

Перифокальный отёк представляет собой зону повышенной сосудистой проницаемости вокруг очага повреждения и мозговой гематомы, обусловленную выходом плазмы и её компонентов в межклеточное пространство. На Т1 и Т2-взвешенных изображениях перифокальный отёк имеет более яркий сигнал, чем гематома и здоровый мозг. У крыс со слабой черепно-мозговой травмой, несмотря на отсутствие визуальных признаков повреждения мозговой ткани, диффузионный коэффициент, начиная с первых суток, был увеличен, тогда как параллельно развивающаяся стойкая гипоперфузия, что характерно для вазогенного отёка..(???). (Bardutzky et al., 2007). Исследование метаболических процессов на модели холодовой травмы, выполненное с помощью комбинации MP-томографии и протонной MP-спектроскопии, показало, что спустя час после нанесения повреждения в зоне отёка мозговой ткани наблюдается увеличение содержания лактата, ацетата и альгината, что свидетельствует о росте интенсивности

анаэробного окисления, ассоциируемого с митохондриальной дисфункцией. Начальное увеличение содержания глютамата падает к концу суток до уровня, несколько ниже контралатерального. К этому времени наблюдается уменьшение содержания N-ацетил-аспартата. Оба эти явления служат индикатором разрушения мозговой ткани (Kamada et al., 1995).

Изменение концентрации микроэлементов в нервной ткани может служит индикатором нарушения ее деятельности (Emerson, Vink, 1992). Так, снижение калия может сигнализировать о снижениии синтеза АТФ, что приводит к изменению в ионном равновесии клетки (Serpa et al., 2006); изменение концентрации серы сигнализирует о нарушении насыщения клеток кислородом (Ниши, 2008) или активации системы самозащиты от свободных радикалов (Добрынина, 2007). Важнейшим индикатором некротических реакций нервных клеток является изменение содержания в них кальция. Кальций является внеклеточным элементом, его концентрация внутри клетки в 10000-100000 ниже, чем за её пределами. Однако в случае недостатка кислорода, например, при ишемии тканей мозга, вызванной их травматическим повреждением, кальций имеет особенность накапливаться внутри клетки. При черепно-мозговой травме в острый период может наблюдаться снижение кальция (Мышкин и др., 2007). Причиной этого является нарушение работы ионных насосов, что в особо тяжёлых случаях может приводить к гибели клетки (Скулачёв, 1996). Смерть клетки характеризуется повышением внутриклеточного содержания кальция (Владимиров, 2000).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Дроздов, Константин Анатольевич, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агафонов Л.К. Техногенные электромагнитные излучения и их влияние на экосферу земли // Электросвязь. - 1997. - № 9. - С.30-32.

2. Алексеев А.Г., Холодов Ю.А. Электромагнитная безопасность // Вестник СПбО РАЕН. - 1997. № 1. - С.49-54.

3. Аметов A.C., Строков И.А., Баринов А.Н. и др. Альфа-липоевая кислота в лечении симптомной диабетической полиневропатии // Фарматека. - 2004. - Т. 88, № 11. - С.69-73.

4. Аметов A.C., Кочергина И.И., Елизарова Е.П. Опыт применения Дибикора при сахарном диабете 2 типа // Проблемы эндокринологии. - 2007. - Т. 53. № 4. - С. 44-50.

5. Антонов И.П. Эффективность применения препарата глиатилин у больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения в раннем восстановительном периоде. - СПб: Terra Medica, 1998. - С. 36-44.

6. Баньков В.И., Макарова Н.П., Николаев Э.К. Низкочастотные импульсные сложномодулированные электромагнитные поля в медицине и биологии. Екатеринбург: Изд-во Урал. Ун-та. - 1992. - 100 с.

7. Береговский В.Б., Посохина О.В., Карпова И.А. Предикторы эффективности лечения диабетической полинейропатии нижних конечностей а-липоевой кислотой. Терапевтический архив, 2005. - № 10. - С.15-19.

8. Беленичев И.Ф., Колесник Ю.М., Павлов C.B., Абрамов A.B., Бухтиярова Н.В. Митохондриальная дисфункция при церебральной патологии. Нейропротекция Цереброкурином. Международный неврологический журнал. 2008. - № 4 (20). - С. 23-29.

9. Белешчев 1.Ф., Мазур I.A. Пор1вняльна оцшка антиоксидантноУ i протшшем1чно1 дй' тютр1азолшу i шрацетаму та ix комбшащУ за умов експериментально1 ипемй' головного мозку // Експерим. ф1зюлопя та 6ioxiMiH. 2001. - № 4. - С. 59-65.

10. Болдырев A.A. Окислительный стресс и мозг // Соросовский образовательный журнал. - 2001. - Т.7, № 4. - С.20-28.

11. Болдырев A.A., Куклей M.JI. Свободные радикалы в нормальном и ишемическом мозге // Нейрохимия. - 1996. - № 13. - С.271-278.

12. Бустаманте Д., Лодж Д., Маркоччи Л. и др. Метаболизм липоевой кислоты в печени при различных формах патологии. Международный медицинский журнал. -2001.- №2,- С. 133-142.

13. Владимиров Ю.А. Биологические мембраны и незапрограммированная смерть клетки // Соросовский образовательный журнал. - 2000. - Т. 6, № 9. - С. 1-9.

14. Говорова Н.В., Щербаков П.Н., Семченко В.В., Войнов А.Ю. Ультраструктурные механизмы нарушения микроциркуляции перифокальной зоны неокотекса больных с черепно- мозговой травмой // Морфология. - 2006. - Т. 129, № 4. - С. 37-38.

15. Голубев А.Г. Биохимия продления жизни // Успехи геронтологии. - 2003. - №. 12. - С. 57-76.

16. Гомазков O.A. Система эндотелиновых пептидов: механизмы кардио-васкулярных патологий // Вопросы медицинской химии. - 1998. - Т. 63 (2). - С. 12-20.

17. Григорьев O.A. Персональный компьютер: физические факторы воздействие на здоровье пользователя // Энергия: Экономика, техника, экология. - 1999. - № 5. - С. 26-32.

18. Демченко И.Т., Москвин А.Н., Гуцаева Д.Р., Аточин Д.Н., Беннет П.Б., Босо А.Е., Жиляев С.Ю., Пиантадоси К.А. Роль оксида азота в церебральной

вазоконстрикции у крыс при дыхании кислородом под давлением //. Российский физиологический журнал. - 2000. - № 12. - С. 1594-1603.

19. Добрынина H.A. Бионеорганическая химия. - Москва, 2007. - 36 с.

20. Дралюк М.Г., Дралюк Н.С., Исаева Н.В. Черепно-мозговая травма. Ростов на Дону: «Феникс», 2006. - 187 с.

21. Дроздов A.JI, Исаева В.В., Подгорная О.И. Кортикальный цитоскелет оплодотворенных и неоплодотворенных яиц морского ежа // Цитология. - 1987. -Т. 29, № 3. - С. 267-272.

22. Дроздов A.JI., Святогор Г.П. Морфогенетическая роль кортекса в развитии близнецов морского ежа // Онтогенез. 1987. - Т. 18, № 5. - С.540-546.

23. Дроздов К.А., Полякова Н.В., Клименко В.Е., Полещук A.B. Влияние а-липоевой кислоты на мозг крыс после тяжелой черепно-мозговой травмы // Международная научно-практическая конференция "Фармацевтические и медицинские биотехнологии", 20-22 марта, Москва. - 2012. - С. 35-36.

24. Ефимов А.П., Суббота В.В. Динамика результатов семейной реабилитации при заболеваниях нервной системы и органов движения // Медицинская реабилитация. - М.: РАМСР, 2009. - № 1(11) - С. 8-11.

25. Западнюк, И.П. Лабораторные животные. Разведение, содержание, использование / И.П. Западнюк, В.И. Западнюк, Е.А. Захария. - Киев: «Вища школа». Изд. 2. - 1974. - 304 с.

26. Звягина Л.А. Применение альфа-липоевой кислоты (препарат эспа-липон) для лечения больных с хроническим нарушением мозгового кровообращения. НИИ «Морской медицины», Одесса // Фармаколопчний вюник. - 2000/ - С. 22-23.

27. Зудин В.В. Анатомия головного мозга в норме и при внутричерепной гипертензии по данным магнитно резонансной томографии: Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. -Новосибирск, 2005. - 24 с.

28. Иванов В.С, Валеев Е.К., Крылов В.Е., Ибатуллин И.А. Состояние микроциркулярного русла у больных с тяжелым травматическим поражением головного мозга // Казан, мед. журн. - 1991. - Т. 72, № 6. - С. 456-459.

29. Исаев Н.К., Стельмашук Е.В., Плотников Е.Ю., Хряпенкова Т.Г., Лозиер Е.Р., Долудин Ю.В., Силачёв Д.Н., Зоров Д.Б. Роль ацидоза, NMDA-подтипа глутаматных рецепторов и кислоточувствительных ионных каналов (ASIC 1а) в развитии нейрональной гибели при ишемии // Биохимия. - 2008 - № 73. - С. 1461-1466.

30. Кириллов О.И. Стрессовая гипертрофия надпочечников. Москва. Наука. 1994. 175 с.

31. Кшдш Т.В. Використання ЕСПА-Л1ПОНУ в комплексному лжуванш початково'1 ретинопати // Лжи. - 2000. - № 5. - С. 17-18.

32. KipieHKo Д.В., Пешко А.О., Щербак О.В. Терапевтична ефектившсть а-лшоевоУ кислоти (Ecna-лшону) при ауплмунному тиреощшт з гшотиреозом // Лжи. - 2002. -№3-4.-С. 112-115.

33. Котов C.B., Лиждвой В.Ю., Рудакова И.Г. Антиоксидантная терапия у больных рассеяным склерозом // Вестиник неврологии. - 2003. - С. 1-4.

34. Кручинина М.В., Курилович С.А., Паруликова М.В., Громов A.A., Шакиров М.М. 31Р ЯМР-спектроскопия эритроцитов и фиброз печени: пилотное исследование // Бюллетень СО РАМН. - 2006. - № 4(122). - С. 108-115.

35. Крылов В.В., Лебедев В.В. Черепно-мозговая травма // Врач. - 2000. - № 11. - С. 13-18.

36. Лабори А. Регуляция обменных процессов // Медицина, Москва. - 1970. - 384 с.

37. Лебедев В.В., Быковников Л.Д. Руководство по неотложной нейрохирургии. -Медицина, Москва. - 1987. - 336 с.

38. Макаров А.Ю. Последствия ЧМТ и их классификация // Неврологический журнал. - 2001. - Т. 6. - С. 38-41.

39. Мышкин В. А. и Еникеев Д.А., Сергеева С.А., Ибатуллина Р.Б., Савлуков А.И., Гуляева И.Л., Шафиков А.Р. Коррекция нарушений прооксидантно-антиоксидантного равновесия после тяжелых острых отравлений // Общая реаниматология. - 2007. - Т. 3, № 5-6. - С. 69-74.

40. Неронов Ю.И., Гарайбех 3. М. Учебное пособие «Ядерный магнитный резонанс в томографии и в спектральных исследованиях». Санкт - Петербург, 2003. - С. 210.

41. Ниши К. Здоровье капилляров. - Санкт - Петербург, 2008. - С. 160.

42. Панченко Г.Ю., Клименко Н.И., Гриднев А.Е., Шушляпин О.И., Наугольнова С.Б. Фармакодинамические эффекты эспа-липона при терапии хронических гепатитов // Экспериментальная и клиническая медицина. - 2003. - № 3-4. - С. 5458.

43. Полещук А. В. Морфохимическое обоснование применения альфа-липоевой кислоты при тяжелой черепно-мозговой травме. Диссертационная работа на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Владивосток, 2011. - 109 с.

44. Птицына Н.Г., Виллорези Д., Дорман Л.И., Юччи Н., Тясто М.И. Естественные и техногенные низкочастотные магнитные поля как факторы, потенциально опасные для здоровья// Успехи физических наук. 1998. - Т.168, № 7. - С. 767-791.

45. Путилова В.Я. Экология энергетики. Учебное пособие. - Москва: МЭИ. - 2003. -716 с.

46. Пучкова Т.В., Путвинский A.B., Владимиров Ю.А. Снижение электрической прочности как основной механизм нарушения барьерной функции биомембран // Докл. АН СССР. - 1983. - Т. 270, № 6. - С. 1489-1492.

47. Ринк П.А. Магнитный резонанс в медицине. М: ООО "Момент", 2003. - 247 с.

48. Рудаков М.Л. Современные задачи электромагнитной экологии // Изв. РАН. Энерг. - 1999. - № 2. - С.59-63.

49. Селье Г. Очерки адаптационного синдрома. М.: Медицина, 1960. - 254 с.

50. Семенова H.A., Топчан A.B., Мирзоян P.C., Кондратов A.A., Баласанян М.Г. Индивидуальные особенности энергетического метаболизма мозга при локальной ишемии по данным спектроскопии ядерного магнитного резонанса IN VIVO // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1999 - Т. 128, № 10. - С. 383-386.

51. Силачёв Д.Н. Изучение новых нейропротекторов на модели Фокальной ишемии головного мозга. Диссертационная работа на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва, 2009. - 206 с.

52. Силачёв Д.Н., Учеваткин A.A., Пирогов Ю.А., Зоров Д.Б., Исаев Н.К. Сравнение магнитно-резонансной томографии и трифенилтетразолиевого выявления повреждений головного мозга как методов исследования экспериментальной фокальной ишемии // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2009. - Т. 147, № 2. - С. 232-237.

53. Скулачёв В.П. Кислород в живой клетке: Добро и зло // Соросовский образовательный журнал. - 1996. - № 3. - С. 2-10.

54. Соколова Т.Ф., Редькин Ю.В. Способ моделирования дозированной закрытой черепно-мозговой травмы у белых крыс // Вопр. нейрохирургии. - 1986. - № 2. - С. 68—69.

55. Стокле Ж.К., Мюлле Б., Клещев А. Гиперпродукция оксида азота в патофизиологии кровеносных сосудов // Биохимия. - 1998. - Т 63. - С. 976-983.

56. Ткач С.М., Клименко О.П. Прискорення скоротливо!' активное^ жовчного Mixypa пщ впливом альфа-лшоево'1 кислота у хворих з д!абетичним холецистопарезом // Ендокринолопя. - 2001. - Т. 6, № 2. - С. 152-159.

57. Трахтенберг И.М., О.В. Ермакова, И.П. Лубянова, Современные аспекты применения а-липоевой кислоты при экзогенных токсических воздействиях // Современные проблемы токсикологии, 2005. 3. С. 27-31.

58. Труфанов Г.Е., Рамешвили Т.Е. Лучевая диагностика травм головы и позвоночника// Санкт-Петербург: ООО "ЭЛБИ-СПБ" , 2007. - 196 с.

59. Труфанов Г.Е., Черемисин В.М., Фокин В.А. Высокопольная магнитно-резонансная ангиография в диагностике заболеваний сосудов головного мозга // Актуальные вопросы повреждений и заболеваний нервной системы. Материалы конференции нейрохирургов Нижегородского межобластного центра. - Иваново. -2001.-С. 95.

60. Туркин A.M., Климчук О.В., Мухамеджанов Д., Коршунов А.Г. Магнитно-резонансная томография в диагностике объёмных образований задней черепной ямки // Вопросы нейрохирургии. - 1996. - № 1. - С. 12-16.

61. Унжаков В.В., Пошатаев К.Е. Методы интенсивной терапии лактат-ацидоза у больных с острой тяжелой черепно-мозговой травмой // Дальневост. мед. журн. -2009. -№ 1.-С. 40-41.

62. Ушаков А. А. Руководство по практической физиотерапии. М.: «АНМИ», 1996. - 272 с.

63. Федин А.И., Румянцева С.А. Антиоксидантная терапия // Лечение нерв. бол. -2001.-Т. 2.-№2.-С. 7-11.

64. Фокин В.А., Труфанов Г.Е., Пьянов И.В. Магнитно-резонансная спектроскопия в определении степени злокачественности опухолей головного мозга. // Материалы III международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической и военно-морской медицины. Достижения и перспективы». Севастополь, 2005. - С.110.

65. Хармс Л., Энхтуяа С., Тимм Г. Протонная магнитно-резонансная спектроскопия при переходящих нарушениях мозгового кровообращения // Клиника нервных и психических заболеваний. - 1996. - № 5. С.23-28.

66. Хворостинка В.Н., Бобронникова Л.Р. Клиническая эффективность а-липоевой кислота (Берлитиона 300) при хронических токсических заболеваниях печени // Мистецтво л1кування. - 2004. - № 2. - С. 60-62.

67. Царенко C.B. Нерореаниматология интенсивная терапия черепно-мозговой травмы. - М.: Медицина,. 2006. - 348 с.

68. Черемисин В.М. Магнитно-резонансная ангиография: клиническое применение // «Спиральная компьютерная томография -XXI век». - СПб. - 2001. - С. 147-149.

69. Черемисин, В.М., Труфанов Г.Е., Фокин В.А. Магнитно-резонансная ангиография: современное состояние и перспективы развития // Современные технологии в нейрохирургии / Материалы III Всероссийского съезда нейрохирургов, Санкт-Петербург. - 2002. - С. 655-656.

70. Шкуратов Д.Ю., Дроздов А.Л. Влияние электромагнитных волн сверхвысокой частоты, низкоинтенсивного лазерного излучения и некогерентного инфракрасного излучения на гаметы, эмбрионы и личинки морских беспозвоночных // Новые медицинские технологии на Дальнем Востоке // Матер. II Дальневост. региональной конф. с всероссийским участием. / Ред. В.М. Чудновский, В.И. Юсупов. 27-29 апреля, 1998. - Владивосток: Дальнаука. - 1998. - С. 35-45.

71. Шкуратов Д.Ю., Кашенко C.B., Дроздов А.Л. Влияние низкоинтенсивного лазерного излучения и сверх высокочастотных электромагнитных полей на разные стадии развития морского ежа // Биофизика. - 1998. - Т. 43, вып. 6. - С. 1097-1100.

72. Шкуратов Д.Ю.,Чудновский В.М., Дроздов А.Л. Влияние электромагнитных волн сверхвысокой частоты и лазерного излучения низкой интенсивности на гаметы морских беспозвоночных // Цитология. - 1997. - Т. 39, № 1. - С.25-28.

73. Abe Z., Tanaka К., Hotta К. and Imai M. Noninvasive measurements of biological information with application of nuclear magnetic resonance, in Biological and Clinical Effects of Low Magnetic and Electric Fields, Charles С Thomas, Springfield, IL. - 1974 -P. 295-317.

74. Abo Masahiro, Hideki Yamauchiy, Zengguang Cheny, Kyozo Yonemoto, Satoshi Miyanoz, Borje Bjelke. Behavio ural recovery correlated with MRI in a rat experimental stroke model // Brain injury. - 2003. - V.17, N. 9, - P. 799-808.

75. Atlante A. Glutamate neurotoxicity in rat cerebellar granule cells: a major role for xanthine oxidase in oxygen radical formation // J. Neurochem. - 1997. -V. 68, N 4. - P. 2038-2045.

76. Bachmann S., Mundel P. Nitric oxide in the kidney: synthesis, localization, and function // Am. J. Kidney Dis. - 1994. - V. 24. - P.l 12-129.

77. Bae E.H., Lee K.S., Lee J.U., et al. Effects of a-lipoic acid on ischemia-reperfusion-induced renal dysfunction in rats // Am. J. Physiol. Renal Physiol. - 2008. - V. 294. - P. 272-280.

78. Bardutzky J., Shen Q., Henninger N., Schwab S., Duong T.Q., and Fisher M. Characterizing tissue fate after transient cerebral ischemia of varying duration using quantitative diffusion and perfusion imaging // Stroke. - 2007. - V. 38, P. 1336-1344.

79. Barone F.C., Clark, R.K., Feuerstein, G., Lenkinski, R.E., and Sarkar, S.K. Quantitative comparison of magnetic resonance imaging (MRI) and histologic analyses of focal ischemic damage in the rat //. Brain Res. - 1991. - N 26. P. 285-91.

80. Belliveau J.W., Rosen B.R., Kantor H.L., Rzedzian R.R., Kennedy D.N., McKinstry R.C., Vevea J.M., Cohen M.S., Pykett I.L., Brady TJ. Functional cerebral imaging by susceptibility-contrast NMR // Magn Reson Med. - 1990. - V. 14 (3). - P. 538-546.

81. Berridge M.J. Neuronal calcium signaling // Neuron. - 1998. - V. 21. - P. 13-26.

82. Biewenga G.P., Haenen G.R., Bast A. The pharmacology jf the antioxidant lipoic acid // Gen Pharmacol, - 1997. - V. 29, N3. - P. 315-31.

83. Bilska A., Wlodek L. Lipoic acid - the drug of the future? // Pharmacol Reports. -2005. V. 57. - P. 570-577.

84. Bloch F. Nuclear induction // Phys. Rev. - 1946 - V. 70. - P. 460.

85. Bouilleret V., Cardamone L., Ying Rui Liu, Ke Fang, Damian E. Myers, Terence J. O'Brien. Progressive Brain Changes on Serial Manganese-Enhanced MRI following Traumatic Brain Injury in the Rat // Journal of Neurotrauma. - 2009. - V. 26 (11). - P. 1999-2013.

86. Carmody R.J., McGowan A.J., Cotter T.G. Reactive oxygen species as mediators of photoreceptor apoptosis in vitro // Exp Cell. Res - 1999. - N 248. - P. 520-530.

87. Castellani M.L., Conti C.M., Kempuraj D.J., Salini V., Vecchiet J., and Tete S. Autism and immunity: revisited study // International Journal of Immunopathology and Pharmacology. - 2009. - V. 22(1). - P. 15-19.

88. Chandra S., White R.F., Everding D., Feuerstein G.Z., Coatney R.W., Sarkar S.K., Barone, F.C. Use of diffusion-weighted MRI and neurological deficit scores to demonstrate beneficial effects of isradipine in a rat model of focal ischemia // Pharmacology. - 1999. - V. 58. - P. 292-9.

89. Clark R.A., Watanabe A.T., Bradley W.G., Roberts J.D. Acute hematomas: effects of deoxygenation, hematocrit, and fibrin-clot formation and retraction on T2 shortening // Radiology. - 1990. - V. 175 - P. 201-206.

90. Cohen Y., Sanada T., Pitts L.H., Chang L.H., Nishimura M.C., Weinstein P.R., Litt L., James T.L. Surface coil spectroscopic imaging: time and spatial evolution of lactate production following fluid percussion brain injury // Magn. Reson. Med. - 1991. - V. 17(1).-P. 225-236.

91. Corbett D., Nurse S. The problem of assessing effective neuroprotection in experimental cerebral ischemia // Prog. Neurobiol. - 1998. - V. 54. - P. 531-48.

92. Crespigny A., Rother J., van Brüggen N. et al. Magnetic resonance imaging assessment of cerebral hemodynamics during spreading depression in rats // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 1998. - V. 18, N 9. - P. 1008-1017.

93. De Ryck M., Van Reempts J., Borgers M., Wauquier A., and Janssen P.A. Photochemical stroke model: flunarizine prevents sensorimotor deficits after neocortical infarcts in rats // Stroke. - 1989. V. 20. - P. 1383-1390.

94. Dhar-Mascareno M., Cacramo J.M. Hypoxia-reoxygenation-induced mitochondrial damage and apoptosis in human endothelial cells // Free Radic. Biol. Med. - 2005. - V. 38, № 10.-P. 1548-1554.

95. Dijkhuizen R.M., Muller H.J., Josephy M., Spruijt B.M., Nicolay K. Mechanical lesions of the fimbria fornix in rat brain studied by lH-magnetic resonance imaging. Evidence for long-lasting dynamic alterations in the ipsilateral ventricular system // Eur. Neuropsychopharmacol. - 1996. - V. 6(1). - P. 21-27.

96. Dimatteo M.A., Loweth A.C., Thomas S. Superoxide, nitric oxide, peroxynitrite and cytokine combinations all cause functional impairment and morphological changes in rat islets of angerhans and insulin secreting cell lines, but dictate cell death by different mechanisms // Apoptosis. - 1997. - N 2. - P. 164-169.

97. Dimatteo M.R. Variations in patients' adherence to medical recommendations: a quantitative review of 50 years of research. // MedCare. - 2000. - N 42, - P. 200-209.

98. Dykens J.A. Isolated cerebral and cerebellar mitochondria produce free radicals when exposed to elevated CA2+ and Na+: implications for neurodegeneration // J. Neurochem, - 1994.-N63.-P. 584-591.

99. Emerson C.S., Vink R. Increased mortality in female rats after brain trauma is associated with lower free Mg2+ // Neuroreport. - 1992. - V. 3(11). - P. 957-60.

100. Endroczi E. Stress and Adaption. - Budapest: Akademiai Kiado. - 1991. 189 p.

101. Estrada D.E., Ewart H.S., Tsakiridis T. et al. Stimulation of glucose uptake by the natural coenzyme alpha-lipoic acid/thioctic acid: participation of elements of the insulin signaling pathway // Diabetes. - 1996. - V. 45. - P. 1798-1804.

102. Ford J.C., Hackney D.B., Joseph P.M., Phelan M., Alsop D.C., Tabor S.L., Hand CM, Markowitz R.S., Black P. A method for in vivo high resolution MRI of rat spinal cord injury // Magn Reson Med. - 1994. - V. 31(2). - P. 218-223.

103. Forstermann U., Closs E.I., Polloc J.S. et al. Nitric oxide synthase isozymes, characterization, purification, molecular cloning and function // Hypertension. - 1994. -V. 23. - P. 1121-1131.

104. Frahm J., Bruhn H., Merboldt K-D, Hanicke W., Math D. Dynamic MR imaging of human brain oxygenation during rest and photic stimulation // JMRI. - 1992. - V. 2. P. 501-505.

105. Fu Y., Tanaka K., Nishimura S. Elevation of brain edema using magnetic resonance proton relaxtion times // Adv. Neurol. - 1990. - V. 52. - P. 165-176.

106. Fukuchi K., Kusuoka H., Watanabe Y. and Nishimura T. Correlation of sequential MR images of microsphere-induced cerebral ischemia with histologic changes in rats // Invest Radiol. - 1999. - V. 34. - P. 698-703.

107. Gahm C., Holmin S., Mathiesen T. Nitric oxide synthase expression after human brain contusion // Neurosurgery. - 2002. - V. 50. - P. 1319-1326.

108. Gerriets T., Stolz E., Walberer M., Muller C., Rottger C., Kluge A., Kaps M., Fisher M. and Bachmann G. Complications and pitfalls in rat stroke models for middle cerebral artery occlusion: a comparispn between the suture and the macrosphere model using magnetic resonance angiography // Stroke. - 2004. V. 35. - P. 2372-7.

109. Greenamyre J.T., Garcia-Osuna M., Greene J.G. The endogenous cofactors, thioctic acid and dihydrolipoic acid, are neuroprotective against NMDA and malonic acid lesions of striatum // Neurosci Lett. - 1994. - V. 171. -P. 17-20.

110. Grome J., Gojowczyk G., Hofmann W. Quantitation of photochemically induced focal cerebral ischemia in the rat // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. -1988.-V. 8.-P. 89-95.

111. Haiwei Gu, Huanwen Chen, Zhengzheng Pan, Ayanna U. Jackson, Nari Talaty, Bowei Xi, Candice Kissinger, Chester Duda, Doug Mann, Daniel Raftery, R. Graham Cooks. Monitoring Diet Effects via Biofluids and Their Implications for Metabolomics Studies // Anal. Chem. - 2007. - V. 79. - P. 89-97.

112. Handelman G.J., Han D., Tritschler H., Packer L. Alpha-lipoic acid reduction by mammalian cells to the dithiol form and release into the culture medium // Biochem Pharmacol. - 1994. - V. 47. - P. 1725-1730.

113. Hanwehr R., Smith M.L., Siesjo B.K. Extra- and intracellular pH during near-complete forebrain ischemia in the rat // J.Neurochem. - 1986. - V. 46. P. 331-9.

114. Hayman A., Chin H.Y., Kirkpatrick J.B. and al. Temporal changes in RBC hydration: application to MR of blood. In: Proceedings of the Annual Meeting of the American Society of Neuroradiology, Los Angeles, Oak Brook, IL // American Society of Neuroradiology. - 1990. - P. 314.

115. Hebbrecht G., Maenhaut W., De Reuck J. Brain trace elements and aging // Nucl. Instrum Methods Phys. Res. B Beam Interact. Mater. Atoms. - 1999. - P. 208-213.

116. Henninger N., Sicard K.M., Li Z, Kulkarni P., Diitzmann S., Urbanek C., Schwab S., Fisher M. Differential recovery of behavioral status and brain function assessed with functional magnetic resonance imaging after mild traumatic brain injury in the rat // Crit. Care Med. - 2007. - V. 35(11). - P. 2607-2614.

117. Hope B.T., Vincent S.R. Histochemical characterization of neuronal NADPH-diaphorase // J. Neurochem. Cytochem. - 1989. - V. 37. - P. 653-661.

118. Hong S.C., Goto Y., Lanzino G., Soleau S., Kassell N.F. and Lee K.S. Neuroprotection with a calpain inhibitor in a model of focal cerebral ischemia // Stroke. 1994.-V. 25. P. 663-669.

119. Hossmann K.A. // Ann. Neurol. - 1994. - V. 36. P. 557-565.

120. Ian C.P. Smith, Laura C. Stewart. Magnetic resonance spectroscopy in medicine: clinical imact // Progress in Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy. - 2002. - V. 40.

- P. 1-34.

121. Immonen R.J., Kharatishvili I., Niskanen J.P., Grohn H., Pitkanen A., Grohn O.H. Distinct MRI pattern in lesional and perilesional area after traumatic brain injury in rat 11 months follow-up // Exp. Neurol. - 2009. - V. 215(1). - P. 29-40.

122. Jacob S, Henriksen E.J., Schiemann A.L. and al. Enhancement of glucose disposal in patients with type 2 diabetes by alpha-lipoic acid // Arzneimittelforschung. - 1995. - V. 45. - P. 872-874.

123. Jacob S., Henriksen E.J., Tritschler H.J. and al. Improvement of insulin-stimulated glucosedisposal in type 2 diabetes after repeated parenteral dministration of thioctic acid // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. - 1996. - V. 104. - P. 284-288.

124. Jeyarajah E. J. Development and Validation of a 1H NMR Method for Lipoprotein.

- Quantification and Coronary Heart Disease Risk Assessment. - 2004. 144 p.

125. Jiang M.H., Hada J. Early and sharp nitric oxide production and anoxic depolarization in the rat hippocampus during transient forebrain ischemia // Eur. J. Pharmacol, - 2007. - V. 567. - P. 83-8.

126. Kalimo H., Rehncrona S., Soderfeldt B., Olsson Y. and Siesjo B.K. Brain lactic acidosis and ischemic cell damage: 2. Histopathology // J. Cereb. Blood Flow Metab. -1981.-V. 1.-P. 313-27.

127. Kamada K. Sequential observations of brain edema with proton magnetic resonance imaging and spectroscopy // Hokkaido Igaku Zasshi. - 1996. - V.71 (1). - P. 105-22.

128. Kamada K., Houkin K., Hida K., Iwasaki K., Abe H. Serial Changes in Metabolism and Histology in the Cold-injury Trauma Rat Brain Model // Neurol. Med. Chir . - 1995.

- V. 35. - P. 1-7.

129. Kaneko D., Nakamura N., Ogawa T. Cerebral infarction in rats using homologous blood emboli: development of a new experimental model // Stroke. - 1985. - V. 16. P. 76-84.

130. Katsura K., Ekholm A. and Siesjo B.K. Coupling among changes in energy metabolism, acid-base homeostasis, and ion fluxes in ischemia // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 1992. - V. 70, Suppl, - P.170-175.

131. Khanna S., Roy S., Packer L., Chandan K. Sen. Cytokine-induced glucose uptake in skeletal muscle: redox regulation and the role of a-lipoic acid // Am. J. Physiol. Regulatory Integrative Comp. Physiol. - 1999. - V. 276. - P. 1327-1333.

132. Kharatishvili I., Sierra A., Immonen R.J., Grohn O.H., Pitkanen A. Quantitative T2 mapping as a potential marker for the initial assessment of the severity of damage after traumatic brain injury in rat // Exp. Neurol. - 2009. - V. 217(1). - P. 154-164.

133. Kintner D.B., Anderson M.K., Fitzpatrick J.H. Jr, Sailor K.A. Gilboe D.D. 31P-MRS-based determination of brain intracellular and interstitial pH: its application to in vivo H+ compartmentation and cellular regulation during hypoxic/ischemic conditions // Neurochem. - 2000. - V. 25. P. 1385-1396.

134. Kleim J.A., Bruneau R., Vandenberg P., MacDonald E., Mulrooney R., and Pocock D. Motor cortex stimulation enhances motor recovery and reduces peri-infarct dysfunction following ischemic insult // Neurol. Res. - 2003- V. 25. P. 789-793.

135. Klockenkamper R. Total-Reflection X-Ray Fluorescence Analysis. - Chemical Analysis Series, New York: John Wiley & Sons. - 1997. - 330 p.

136. Koizumi J., Yoshida Y., Nakazawa T. and Ooneda G. Experimental studies of ischemic brain edema. 1. A new experimental model of cerebral embolism in rats in which recirculation can be introduced in the ischemic area // Jpn. J. Stroke. - 1986. - V. 8. - P. 1-8.

137. Kozlov A.V., Sobhian B., Duvigneau C., Gemeiner M., Nohl H., Redl H. and Bahrami S. Organ specific formation of nitrosyl complexes under intestinal

ischemia/reperfusion in rats involves NOSindependent mechanism(s) // Shock. - 2001. -V. 15. P. 366-371.

138. Lanier W.L., Stangland K.J., Scheithauer B.W. The effects of dextrose infusion and head position on neurological outcome after complete cerebral ischemia in primates // Anaesthesiology. - 1987. - V. 66. - P. 39-48.

139. Lauer K.K., Shen H., Stein E.A., Ho K.C., Kampine J.P., Hudetz A.G. Focal cerebral ischemia in rats produced by intracarotid embolization with viscous silicone // Neurol. - 2002. - V. 24. - P. 181-190.

140. Lauterbur P. C. Magnetic resonance zeugmatography. - Pure Appl. Chem. - 1974, -V. 40. - P. 149.

141. Lee W.J., Song K.H., Koh E.H. et al. Alpha-lipoic acid increases insulin sensitivity by activating AMPK in skeletal muscle // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2005. - V. 332.-P. 885-891.

142. Leite F.P., Tsao D., Vanduffel W., Fize D., Sasaki Y., Wald L.L. Repeated fMRI using iron oxide contrast agent in awake, behaving macaques at 3 T // Neuroimage. -2002. - V. 16(2). - P. 283-294.

143. Lenhard S.C., Strittmatter R., Price W.J., Chandra S., White R.F., Barone F.C. Brain MRI and neurological deficit measurements in focal stroke: rapid throughput validated with isradipine // Pharmacology. - 2008. - V. 81. - P. 1-10.

144. Liu H.T., Tashmukhamedov B.A., Inoue H., Okada Y. and Sabirov R.Z. Roles of two types of anion channels in glutamate release from mouse astrocytes under ischemic or osmotic stress // Glia. - 2006. - V. 54. P. 343-357.

145. Lundberg J. M., Terenius L., Hofkelt T., Goidstein M. High levels of neuropeptide Y in peripheral noradrenergic neurons in various mammals including man // Neurosci. -1983.-V. 42.-P. 167-172.

146. Ma J., Zhao L. and Nowak T.S. Jr. Selective, reversible occlusion of the middle cerebral artery in rats by an intraluminal approach. Optimized filament design and methodology // J. Neurosci Methods. - 2006. - V. 156. - P. 76-83.

147. Maher P. The effects of stress and aging on glutathione metabolism // Ageing Res. -2005.-V. 4.-P. 288—314.

148. Mashimo H., Kjellin A., Goyal R.K. Gastric stasis in neuronal nitric oxide synthase-deficient knockout mice // Gastroenterology. - 2000. - V. 119, N. 3. - P. 766-773.

149. Mayzel-Oreg O., Omae T., Kazemi M., Li F., Fisher M., Cohen Y. and Sotak C.H. Microsphere-induced embolic stroke: an MRI study // Magn. Reson. Med. - 2004. - V. 51.-P. 1232-1238.

150. Meister A. Mitochondrial changes associated with glutathione de Ficiency // Biochim Biophys Acta. -1995. -V. - 1271. - P. 35-42.

151. Meinig G., Deisenroth K. Dose-response relation for dexamethasone in cold lesion-induced brain edema in rats // Adv. Neurol. - 1990. - V. 52. - P. 295-300.

152. Metz G.A., Curt A., van de Meent H., Klusman I., Schwab M.E., Dietz V. Validation of the weight-drop contusion model in rats: a comparative study of human spinal cord injury // J. Neurotrauma. - 2000. - V. 17(1). - P. 1-17.

153. Moro M.A., Almeida A., Bolanos J.P. and Lizasoain I. Mitochondrial respiratory chain and free radical generation in stroke // Free Radic Biol. Med. - 2005. - V. 39. - P. 1291-1304.

154. Mueller M.J., Hastings M., Commean P.K. Forefoot structural predictors of plantar pressures during walking in people with diabetes and periphereral neuropathy // J. Biomech. - 2003. - V. 36, N. 7. - P. 1009-1017.

155. Negrisanu G., Rosu M., Bolte B. et al. Effects of 3-month treatment with the antioxidants alpha-lipoic acid in diabetic peripheral neuropathy // Rom. J. Intern. Med. -1999.-V. 37.-P. 297-306.

156. Nicholson J.K., Timbrell J.A., Sadler P.J. Proton NMR spectra of urine as indicators of renal damage mercury-induced toxicity in rats // Mol. Pharm. - 1985. - V. 27. - P. 644-651.

157. Noiri E., Peresleni T., Miller F., Goligorsky M.S. In vivo targeting of inducible NO synthase with oligodeoxynucleotides protects rat kidney against ischemia // J. Clin. Invest. - 1996. - V. 97. - P. 2377-2383.

158. Okada M., Tamura A., Urae A., Nakagomi T., Kirino T., Mine K. and Fujiwara M. Long-term spatial cognitive impairment following middle cerebral artery occlusion in rats. A behavioral study // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 1995. V. 15. - P. 505-512.

159. Olson J.E., Katz-Stein A., Reo N.V., Jolesz F.A. Evaluation of acute brain edema using quantitative magnetic resonance imaging. Effects of pre-treatment with dexamethasone // Magn. Reson. Med. - 1992. - V. 24. - P. 64-74.

160. Overgaard K. Thrombolytic therapy in experimental embolic stroke // Cerebrovasc Brain Metab. Rev. - 1994. - V. 6. - P. 257-286.

161. Packer L., Witt E.H., Trischler H.J. Alfa-Lipoic acid as a biological antioxidant // Free Radic Biol. Med. - 1995. - V. 19, N 2. - P. 227-250.

163. Packer L., Kraemer K., Rimbach G. Molecular aspects of lipoic acid in the prevention of diabetes complications // Nutrition. 2001. - V. 17. P. 888-895.

164. Panigrahi M., Sadguna Y., Shivakumar B.R. et al. Alpha-lipoic acid protects against reperfusion injury following cerebral ischemia in rats // Brain Res. - 1996. - V. 717. - P. 184-188.

165. Papadopoulos S.M., Chandler W.F., Salamat M.S., Topol E.J. and Sackellares J.C. Recombinant human tissue-type plasminogen activator therapy in acute thromboembolic stroke // J. Neurosurg. - 1987. - V. 67. - P. 394-398.

166. Pellegrini-Giampietro D.E. The distinct role of mGlul receptors in post-ischemic neuronal death // Trends Pharmacol. Sci. - 2003. - V. 24. - P. 461-470.

167. Petrosienko E.S., Cheremushnikiva I.I., Notova S.V. Specifics of chemical elements contents in brain cortex of laboratory animal with different characteristic of interhemispheric // Asymmetry. - 2011. - V: 6, N.l. - P. 35-45.

168. Purcell E.M., Torrey H.C., Pound R.V. Resonance absorption by nuclear magnetic moments in a solid // Phys. - 1946. - V. 69. - P. 37-38.

169. Rees D.D., Palmer R.M.J., Schulz R. et al.Characterization of three inhibitors of endothelial nitric oxide synthase in vitro and vivo // Br. J. Pharmacol. - 1990. - V. 101. -P. 746-752.

170. Robinson R.G., Shoemaker W.J., Schlumpf M., Valk T. and Bloom F.E. Effect of experimental cerebral infarction in rat brain on catecholamines and behaviour // Nature. -1975.-V. 255.-P. 332-334.

171. Roos A., Boron W.F. Intracellular pH // Physiol. - 1981. - V. 61. - P. 296-434.

172. Roy S., Sen C. K., Kobuchi H., Packer L. Antioxidant regulation of phorbol ester-induced adhesion of human jurkat T-cells to endothelial cells // Free Radie. Biol. Med. -1998.-V. 25.-P. 229-241.

173. Schmid-Elsaesser R., Zausinger S., Hungerhuber E., Baethmann A., Reulen H.J. A critical réévaluation of the intraluminal thread model of focal cerebral ischemia: evidence of inadvertent premature reperfusion and subarachnoid hemorrhage in rats by laser-Doppler flowmetry // Stroke. - 1998. - V. 29. - P. 2162-2170.

174. Scott B.C., Aruoma O.I., Evans P.J. et al. Lipoic and digydrolipoic acids as antioxidants. A clinical evaluation // Free Radie Res. - 1994. - V. 20, N. 2. - P. 119-133.

175. Sengpiel B., Preis E., Krieglstein J., Prehn J.H. NMDAinduced superoxide production and neurotoxicity in cultured rat hippocampal neurons: role of mitochondria // Eur. J. Neurosci. - 1998. - V. 10. - P. 1903-1910.

176. Serpa R.F.B., de Jesus E.F.O., Anjos M.J., Lopez R.T., do Carmo M.G.T., Rocha M.S., Moreira S., Martinez A.M.B. Elemental concentration analysis in brain structures

from young, adult and old Wistar rats by total reflection X-ray fluorescence with synchrotron radiation // Spectrochimica Acta Part, B 61. - 2006- P. 1205-1209.

177. Serpa R.F.B., de Jesus E.F.O., Anjos M.J., Lopez R.T., do Carmo M.G.T., Rocha M.S., Rodriges L.C., Moreira S., Martinez A.M.B. Congnitive impairment related changes in the brain of old rat // Spectrochimica. Acta - 2006. - Part B, N. 61. - P. 1219-1223.

178. Shen J., Zhong X.M., Duan X.H., Cheng L.N., Hong G.B., Bi X.B., Liu Y. Magnetic resonance imaging of mesenchymal stem cells labeled with dual (MR and fluorescence) agents in rat spinal cord injury // Acad. Radiol. - 2009. - V. 16(9). - P. 1142—1154.

179. Shigeno T., Teasdale G.M., McCulloch J., Graham D.I. Recirculation model following MCA occlusion in rats. Cerebral blood flow, cerebrovascular permeability, and brain edema // J. Neurosurg. - 1985. - V. 63. - P. 272-277.

180. Sies H. Antioxidants in Disease Mechanisms and Therapy. - Advances In Pharmacology, San Diego: Academic Press. - 1997. - V. 38. - 415 p..

181. Smith A.R., Shenvi S.V., Widlansky M. et al. Lipoic acid as a potential therapy for chronic diseases associated with oxidative stress // Curr. Med. Chem. - 2004. - V. 11.-P. 1135-1146.

182. Smith S.E., Hodges H., Sowinski P., Man C.M., Leach M.J., Sinden J.D., Gray J.A., Meldrum B.S. Long-term beneficial effects of BW619C89 on neurological deficit, cognitive deficit and brain damage after middle cerebral artery occlusion in the rat // Neuroscience. - 1997. - V. 77. - P. 1123-1135.

183. Struck A.T. et al. Nitric oxide donor compounds inhibit the toxicity of oxidized low-density lipoprotein to endothelial cells // FEBS Lett. - 1995. - V. 361. - P. 291-294.

184. Suzuki J., Yoshimoto T., Tnanka S., Sakamoto T. Production of various models of cerebral infarction in the dog by means of occlusion of intracranial trunk arteries // Stroke. - 1980.-V. 11.-P. 337-341.

185. Takano K., Carano R.A., Tatlisumak T., Meiler M., Sotak C.H., Kleinert H.D., Fisher M. Efficacy of intra-arterial and intravenous prourokinase in an embolic stroke model evaluated by diffusion-perfiision magnetic resonance imaging // Neurology. -1998.-V. 50.-P. 870-875.

186. Trujillo M., Folkes L., Bartesaghi S., Kalyanaraman B., Wardman P., Radi R. Peroxynitrite-derived carbonate and nitrogen dioxide radicals readily react with lipoic and dihydrolipoic acid // Free Radic Biol. Med. - 2005. - V. 39. - P. 279-288.

187. van der Zijden J.P., van der Toorn, A., van der Marel K., Dijkhuizen, R.M. Longitudinal in vivo MRI of alterations in perilesional tissue after transient ischemic stroke in rats // Exp Neurol. - 2008. - V. 212. - P. 207-212.

188. Virley D., Beech J.S., Smart S.C., Williams S.C., Hodges H., Hunter A.J. A temporal MRI assessment of neuropathology after transient middle cerebral artery occlusion in the rat: correlations with behavior // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2000. -V. 20. - P. 563-582.

189. Wei Liu, Junjie Chen, Songbai Ji, J. Stacy Allen, Philip V. Bayly, Samuel A. Wickline, Xin Yu. HARP MRI Tagging for Direct Quantification of Lagrangian Strain in Rat Hearts after Myocardial Infarction // J. Biomech. Eng. - 2004. - V. 126(4). - P. 523-528.

190. Whitehead Tracy L., Kieber-Emmons Thomas. Applying in vitro NMR spectroscopy and 1H NMR metabonomics to breast cancer characterization and detection // Progress in Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy. - 2005. V. 47. - P. 165-174.

191. Yang Y., Yang T., Li Q., Wang C.X., Shuaib A. A new reproducible focal cerebral ischemia model by introduction of polyvinylsiloxane into the middle cerebral artery: a comparison study // J. Neurosci Methods. - 2002. - V. 118. - P. 199-206.

192. Yonemori F., Yamada H., Yamaguchi T., Uemura A., Tamura A. Spatial memory disturbance after focal cerebral ischemia in rats // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 1996. -V. 16.-P. 973-980.

193. Zhang L., Timothy Schallert, Zheng Gang Zhang, Quan Jiang, Polly Arniego, Qingjiang Li, Mei Lu, Michael Chopp. A test for detecting long-term sensorimotor dysfunction in the mouse after focal cerebral ischemia // Journal of Neuroscience Methods. - 2002. - V. 00. - P. 207-214.

194. Zhao K., Luo G., Giannelli S., Szeto H.H. Mitochondriatargeted peptide prevents mitochondrial depolarization and apoptosis induced by tert-butyl hydroperoxide in neuronal cell lines // Biochem. Pharmacol. - 2005. - V. 70. - P. 1796-1806.

195. Zivin J.A., DeGirolami U., Kochhar A., Lyden P.D., Mazzarella V., Hemenway C.C., Henry M.E. A model for quantitative evaluation of embolic stroke therapy // Brain Res. -1987.-V. 435.-P. 305-309.

196. Zoppo G.J., Poeck K., Pessin M.S., Wolpert S.M., Furlan A.J., Ferbert A., Alberts M.J., Zivin J.A., Wechsler L., Busse O. et al. Recombinant tissue plasminogen activator in acute thrombotic and embolic stroke // Ann. Neurol. - 1992. - V. 32. - P. 78-86.