Морфохимическое обоснование применения альфа-липоевой кислоты при тяжелой черепно-мозговой травме тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, кандидат медицинских наук Полещук, Алексей Владимирович

• Полещук, Алексей Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Полещук, Алексей Владимирович

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Современные представления о травматической болезни головного мозга.

1.2. Нарушения микроциркуляции головного мозга в остром периоде ЧМТ.

1.3. Перекисное окисление липидов и повреждение клеточных мембран в остром периоде ЧМТ.

1.4. Оксид азота в норме и патологии.

1.5. Современные методы диагностики и мониторинга ЧМТ.

1.6. Современные подходы к терапии больных с повреждением головного мозга.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Характеристика модели черепно-мозговой травмы.

2.2. МРТ-диагностика.

2.3. Общеморфологические методы исследований.

2.4. Гистохимический метод изучения активности ЫАОРН-диафоразы.

2.5. Метод количественных морфометрических исследований.

Глава 3. Морфологическая характеристика тканей головного мозга экспериментальных животных при ЧМТ и использовании а-липоевой кислоты.

3.1. Характеристика очага ушиба.

3.2. Нейровизуализация тканей мозга с помощью магнитно-резонансной томографии.

3.3. Микроскопическая характеристика очага ушиба.

Глава 4. Морфохимическая характеристика сосудов микроциркуляторного русла головного мозга крыс при ЧМТ и использовании а-липоевой кислоты.

4.1. Морфометрия инъецированных тушью капилляров головного мозга крыс.

4.1.1. Изменения плотности инъецированных тушью капилляров головного мозга крыс.

4.1.2. Изменения диаметра инъецированных тушью капилляров головного мозга крыс.

4.1.3. Изменения площади обменной поверхности инъецированных тушью капилляров головного мозга крыс.

4.2. Морфометрия КАЕ)РН-с1-позитивных капилляров головного мозга крыс.

4.2.1. Изменения плотности КАЕ)РН-с1-позитивных капилляров головного мозга крыс.

4.2.2. Изменения диаметра КАЕ)РН-с1-позитивных капилляров головного мозга крыс.

4.2.3. Изменения площади обменной поверхности КАЕ)РН-с1-позитивных капилляров головного мозга крыс.

4.2.4. Активность ИАБРН-диафоразы в стенке сосудов микроциркуляторного русла коры больших полушарий головного мозга.

Глава 5. Динамика содержания метаболитов N0 в сыворотке экспериментальных животных.

Обсуждение результатов.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфохимическое обоснование применения альфа-липоевой кислоты при тяжелой черепно-мозговой травме»

Актуальность проблемы

Черепно-мозговая травма в настоящее время остается важнейшей медико-социальной проблемой вследствие сохраняющейся высокой распространенности, смертности и инвалидизациии населения в наиболее активном трудоспособном возрасте - 25-40 лет [46, 106]. По данным отечественных и зарубежных авторов, повреждения головного мозга составляют около 30-40% в общей структуре травматизма и занимают первое место среди причин инвалидизации [46, 75, 142].

В патофизиологической и клинической оценке состояния больных с острой черепно-мозговой травмой принципиально важным моментом считается выделение первичного и вторичного повреждения головного мозга. По материалам клинических наблюдений доказано, что большинство пострадавших поступает в стационар с клиническими признаками вторичного повреждения нервной ткани, ведущими патогенетическими механизмами которых являются нарушение локальной микроциркуляции, активация перекисных оксилительных процессов и инициация гибели нервных и глиальных клеток [3, 21, 88, 148].

Неизменным участником патофизиологических событий, определяющих глубину повреждения нервной ткани при черепно-мозговой травме, является оксид азота (N0), продуцируемый в мозге нервными, глиальными и эндотелиальными клетками [132, 133, 188]. При нарастании гипоксии и нарушении митохондриального дыхания происходит образование токсичных метаболитов и свободных радикалов, что приводит к нарушению синтеза и метаболизма оксида азота. Снижение вазомоции, нарушение транскапиллярного обмена и образование цитотоксичного пероксинитрита, возникающие в зоне вторичного повреждения, прямо пропорциональны степени активности свободных радикалов [68, 146, 198, 199].

Несмотря на значительное число работ, посвященных строению и функциям различных звеньев микроциркуляторного русла, ряд вопросов, связанных с особенностями реакции капиллярного звена в динамике травмы головного мозга, остается нерешенным. В некоторых исследованиях было показано обратное отношение между синтезом NO и активностью свободно-радикального окисления: при усилении процессов свободно-радикального окисления снижается активность эндотелиальной NOS [134, 145, 153, 166, 190], в результате чего значительно ухудшается состояние микроциркуляции в зоне ишемии [165]. Исследования на крупных сосудах показали увеличение активности свободно-радикального окисления на фоне вазоспазма, связанного со снижением продукции NO [135, 137, 152, 199, 222]. Фармакологическая активация эндотелиальной нитроксидсинтазы ведет к восстановлению тканевых функций после ишемии, в то время как экспрессия в зоне травмы индуцибельной нитроксидсинтазы приводит к чрезмерному производству NO и к углублению повреждения тканей [151, 163].

Многие патофизиологические механизмы вторичного повреждения мозга рассматриваются большинством авторов как потенциально обратимые, а их. выявление и устранение считаются основной мишенью фармакологического действия препаратов, применяемых для лечения пациентов с черепно-мозговой травмой [16, 109]. Терапия травматического повреждения мозга должна быть максимально ранней, активной и должна рассматриваться как комплексная церебропротекторная стратегия [1, 5]. Препараты, применяемые для устранения вторичного повреждения, должны обладать разнонаправленным действием, предупреждая, блокируя и исправляя как можно большее количество патологических цепей, приводящих к необратимым изменениям в тканях.

В последнее время сформулировано требование к идеальному нейропротектору — это средство, ослабляющее окислительный стресс, улучшающий энергетический метаболизм нейронов и адаптирующее локальные гемодинамические процессы уровню нейрональной активности [5]. Одним из таких препаратов является а-липоевая кислота, цитопротективное действие которой напрямую связано с ее антиоксидантными свойствами. Данный препарат способен прерывать цепь патологических оксилительно-восстановительных реакций, хелатировать свободные радикалы и опосредованно устранять вазомоторный дисбаланс в очаге травматического повреждения [117, 129, 169]. Альфа-липоевая кислота способна поддерживать естественный антиоксидантный статус, восстанавливать мембрану нервной клетки и ее энергетический метаболизм [179].

Ряд авторов высказал предположение об опосредованном устранении эндотелиальной дисфункции а-липоевой кислотой через улучшение антиоксидантного статуса [151, 198, 210], что позволяет говорить о возможности ее включения в комплексную терапию острой черепно-мозговой травмы с целью предупреждения ишемических и реперфузионных повреждений.

Экспериментально было обнаружено улучшение вазомоции крупных сосудов при лечении препаратами а-липоевой кислоты [172]. Механизм действия препарата связывают с уменьшением продукции макрофагального нитроксида при снижении активности индуцибельной нитроксидсинтазы и опосредованном угнетении процессов свободно-радикального окисления [160, 167, 198]. Другим важным компонентом действия препаратов а-липоевой кислоты считается активация биосинтеза N0 эндотелиальными клетками и последующим восстановлением моторной активности микрососудов [172]. Данный механизм вазо- и органопротекторного действия а-липоевой кислоты подтвержден в экспериментах in vitro на культуре эндотелиальных клеток, на стареющих животных, а также при экспериментальном моделировании атеросклероза, диабетической нефропатии и токсической патологии печени, то есть при хронических, длительно развивающихся дисфункциях [113, 115, 116, 172, 198].

Однако, несмотря на большое количество работ, посвященных использованию а-липоевой кислоты при различных хронических органных и тканевых патологиях, исследования, связанные с особенностями влияния данного препарата на состояние микроциркуляторного русла в остром периоде черепно-мозговой травмы, нам ранее не встречались.

Цель работы - обоснование реализации нейропротективного эффекта а-липоевой кислоты при экспериментальной черепно-мозговой травме с помощью морфометрических и гистохимических методов исследований.

Задачи

1. Методом магнитно-резонансной томографии оценить состояние нервной ткани в зоне вторичного повреждения головного мозга животных в острый период экспериментальной черепно-мозговой травмы на фоне применения а-липоевой кислоты.

2. Исследовать динамику морфологических изменений нервных клеток и элементов микроциркуляторного русла в головном мозге экспериментальных животных при тяжелой черепно-мозговой травме на фоне применения а-липоевой кислоты.

3. Охарактеризовать ТЧО-продуцирующую функцию эндотелия сосудов головного мозга при экспериментальной черепно-мозговой травме на фоне применения а-липоевой кислоты.

4. Оценить роль нитроксида в реализации нейропротективного действия а-липоевой кислоты при экспериментальной черепно-мозговой травме. Научная новизна

Настоящая работа является первым научным исследованием, посвященным оценке морфохимических изменений в капиллярах головного мозга крыс при использовании а-липоевой кислоты в острый период тяжелой черепно-мозговой травмы. Впервые показано, что влияние а-липоевой кислоты на состояние микроциркуляторного русла головного мозга обеспечивается ЫО-зависимым регулированием емкости капилляров и уменьшением степени перифокального отека. Получено экспериментальное подтверждение возможности и эффективности использования а-липоевой кислоты в клинической практике для коррекции микроциркуляторных расстройств при ТЧМТ. Практическая значимость

Данная работа расширяет представление о молекулярно-клеточных механизмах развития сосудистой дисфункции в острый период черепно-мозговой травмы и предлагает экспериментальное обоснование эффективности а-липоевой кислоты при данной патологии. Полученные в работе данные об изменениях морфологических и биохимических параметров микроциркуляторного русла при использовании а-липоевой кислоты у экспериментальных животных при черепно-мозговой травме обосновывают наличие нового механизма действия препарата. Полученные данные предлагают экспериментальное обоснование эффективности а-липоевой кислоты за счет влияния на >Ю-ергическую активность эндотелия сосудов головного мозга. Дальнейшие исследования в этом направлении позволят решить ряд вопросов, связанных с повышением эффективности лечения и улучшения прогнозируемых исходов.

Результаты работы изложены на УШ-й Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием, (Владивосток, 2007); на 1Х-й Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием, (Владивосток, 2008); на V Дальневосточном региональном конгрессе с международным участием «Человек и лекарство», (Владивосток, 2008); на Х-й Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием, (Владивосток, 2009).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 4 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК для защиты диссертацй на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Структура и объем диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований, обсуждения результатов и выводов. Текст изложен на 109 страницах и проиллюстрирован 2 таблицами и 27 рисунками. Список литературы включает 104 отечественных и 118 иностранных источников.

Заключение диссертации по теме «Клеточная биология, цитология, гистология», Полещук, Алексей Владимирович

Выводы

1. Использование а-липоевой кислоты у животных с черепно-мозговой травмой способствует уменьшению отека тканей головного мозга в зоне вторичного повреждения, достоверно подтверждаемым-морфологическими и нейровизуализационными методами;

2. На фоне применения а-липоевой кислоты у животных с: черепно-мозговой травмой достоверно сохраняется диаметр меченных тушью капилляров в: перифокальной зоне, увеличиваются их плотность распределения и площадь обменной: поверхности, улучшается состояние нейронов и капилляров коры головного мозга;

3. Альфа-липоевая кислота способствует сохранению перфузии ткани головного мозга в области пенумбры на достаточном уровне, о чем свидетельствуют увеличение плотности распределения; и площади обменной поверхности ИАОРН-с^позитивных капилляров без изменения их диаметра в. первые 24 часа, с последующей нормализацией этих показателей в последующий период исследования.

4. Одним из важных механизмов нейропротекции а-липоевой кислоты при черепно-мозговой травме является влияние препарата на ЫО-продуцирующую функцию микрососудов мозга, что подтверждается, повышением активности КАОРН-диафоразы (N0-синтазы) в эндотелии капилляров мозга и содержания метаболитов N0 в системном кровотоке экспериментальных животных на протяжение всего периода наблюдения.

5. Комплексное подтверждение эффективности а-липоевой кислоты при лечении ЧМТ у экспериментальных животных позволяет рекомендовать использование препарата в дальнейших клинических исследованиях на практике.

Практические рекомендации

Полученные в ходе настоящего исследования данные о морфологических, гистохимических и биохимических изменениях в тканях животных с ЧМТ на фоне введения альфа-липоевой кислоты могут служить экспериментальным обоснованием для проведения клинических исследований с целью дополнения существующих схем лечения больных с тяжелой ЧМТ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Полещук, Алексей Владимирович, 2011 год

1. Актуальные вопросы интенсивной терапии черепно-мозговой травмы на догоспитальном этапе / В.И. Горбачев, В.В. Ковалев, Г.И. Петров и др. // Скорая мед. помощь. — 2010. №2. — С. 18-24.

2. Альфа-липоевая кислота в лечении симптомной диабетической полиневропатии / A.C. Аметов, И.А. Строков, А.Н. Баринов и др. // Фарматека. 2004. - Т. 88, № 11. - С.69-73.

3. Амчеславский В.Г. Интенсивная терапия вторичных повреждений головного мозга в остром периоде черепно-мозговой травмы (диагностика, мониторинг, алгоритмы терапии): автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 2002. - 57 с.

4. Ананьева Н.И. Применение МРТ с контрастированием у больных с острыми ишемическими инсультами // Медицинская визуализация, 2001, №1. -С.81-85.

5. Астраков С. В. Коррекция окислительного стресса- стратегия защиты мозга в неотложной неврологии // Новые Санкт-Петербург, врачеб. ведомости. -2004. № 2. - С. 93-96.

6. Бархатова В. П., Суслина 3. А. Основные направления нейропротекции при ишемии мозга // Неврологический журнал. -2002. № 4. - С.42-50.

7. Башкатова В.Г., Раевский К. С. Оксид азота в механизмах повреждения мозга, обусловленных нейротоксическим действием глутамата // Биохимия. -1998. Т. 63, вып. 7. - С. 1020-1028.

8. Береговский В.Б., Посохина О.В., Карпова И.А. Предикторы эффективности лечения диабетической полинейропатии нижних конечностей а-липоевой кислотой // Терапевт, архив. 2005. - № 10. — С. 15-19.

9. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов. М.: Медицина, 1989. - 368 с.

10. Ю.Блинков С.М., Дралюк М.Г., Лукьянов В.И. Капилляры головного мозга после тяжелой черепно-мозговой травмы. Гипотеза "No reflow" (аннотация) // Журнал Вопросы нейрохирургии им. H.H. Бурденко. 1994. - № 4. - С.7-8.

11. Блинков С.М., Моисеев Г.Д. Определение плотности капиллярной сети в органах и тканях человека и животных независимо от толщины микротомного среза // Доклады АН СССР. 1961. - Т. 140, № 2. - С. 465-468

12. Болдырев A.A. Окислительный стресс и мозг // Соросовский образовательный журн. 2001. - Т. 7, № 4. - С. 21-28.

13. Брюне Б., Сандау К., фон Кветен. Апоптотическая гибель клеток и оксид азота: механизмы активации и антагонистические сигнальные пути // Биохимия. 1998. - Т. 63. - С. 966-975.

14. Валеев Е.К. Клиника и лечение тяжелой черепно-мозговой травмы в остром периоде: автореф. дис. д-ра. мед. наук. — М., 1988. — 40 с.

15. Ванин А.Ф. Оксид азота в биологии: история, состояние и перспективы исследований // Биохимия. 1998. - Т. 63. - С. 867-869.

16. Верещагин Е.И. Современные возможности нейропротекции при острых нарушениях мозгового кровообращения и черепно-мозговой травме // Интенсивная терапия 2006. - №3. - С.187-194.

17. Влияние гистохрома на динамику неврологических нарушений и МРТ-картины при экспериментальном геморрагическом инсульте / Е.И. Гусев, В.А. Стоник, М.Ю. Мартынов и др. // Инсульт. 2005. - № 15. - С. 61-66.

18. Внутристволовое микроциркуляторное русло в остром периоде тяжелой черепно-мозговой травмы / М.Г. Дралюк, A.A. Ермилов, Т.Д. Данилова и др. // Журн. Вопросы нейрохирургии им. H.H. Бурденко. — 1991. Вып. 6. - С. 22-24.

19. Волин М.С., Дэвидсон К.А., Камински П.М. Механизмы передачи сигнала оксидант-оксид азота в сосудистой ткани // Биохимия. 1998. - Т. 63. - С. 958-965.

20. Воскресенская О.Н., Терещенко C.B. Особенности функционирования системы антиоксидантной защиты в остром периоде сотрясения головного мозга // Журн. неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2003. - № 3. - С. 55-57.

21. Вторичные факторы повреждений головного мозга при черепно-мозговой травме / В.В. Крылов, А.Э. Талыпов, Ю.В. Пурас и др. // Рос. мед. журн. -2009. -ЖЗ.-С. 23-29.

22. Ганнушкина И.В. Патофизиологические механизмы нарушений мозгового кровообращения и новые направления в их профилактике и лечении // Журн. неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. — 1996. № 1. - С. 14-18.

23. Гематомы и скрытые сосудистые мальформации ствола мозга //

24. A.Н. Коновалов, В.Н. Корниенко, И.Н. Пронин и др. // Мед. визуализация. -2001.-№2.-С. 13-21.

25. Горбунов Н.В., Авророва Н.Ф. Основные направления и перспективы исследования метаболизма и функциональной роли оксида азота по материалам третьей Международной конференции «Биология окиси азота» // Нейрохимия. 1995. - Т. 12, вып. 1. - С. 9-18.

26. Горрен А.К.Ф., Майер Б. Универсальная и комплексная энзимология синтазы оксида азота // Биохимия. 1998. - Т.63. — С. 870-880.

27. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Платонова И.А. Терапия ишемического инсульта // Consilium medicum. 2003. - №5: Спецвып.: Неврология. - С. 18-25.

28. Дзюба А.В., Кладько А.В. Динамика формирования перифокального отека при контузионной травме головного мозга // Медицина в Кузбассе (Кемерово). 2005. - № 3. - С. 31-33.

29. Дзяк Л.А., Зозуля О.А. Современные представления о патофизиологии тяжелой' черепно-мозговой травмы и роли прогнозирования ее исходов на этапах лечения //Нейронауки: теоретичш та юишчш аспект. — 2005. №1. — С. 70-80.

30. Дифференцированная тактика анестезиолога-реаниматолога в остром периоде травматической болезни / Е.К. Гуманенко, С.В. Гаврилин,

31. B.В. Бояринцев, А. А. Гончаров, В.Н. Лопата // Анестезиология и реаниматология. 2005. - № 4. - С.26-29.

32. Диффузионно-взвешенная MPT в диагностике объемных образований задней черепной ямки / C.B. Серков, И.Н. Пронин, JI.M. Фадеева и др. // Медицинская визуализация. 2004. - №2. — С. 66-75.

33. Дубенко А.Е. Роль перекисного окисления липидов и активности энергетических ферментов в патогенезе острой закрытой черепно-мозговой травмы // Врачеб. дело. 1991. - № 12. - С. 68-71.

34. Зб.Значение определения нитритов-нитратов как маркеров дисфункции эндотелия при сердечно- сосудистой патологии // JI.A. Лапшина, П.Г. Кравчун, А.Ю. Титова и др. // Укр. мед. часопис. 2009. - № 6. - С.49-53.

35. Иванов К.П., Мельникова H.H. Морфодинамический анализ роли лейкоцитов в нарушении микроциркуляции в коре мозга // Морфология. 2003. — Т. 124, №6.-С. 61-65.

36. Кармен Н. Б. Динамика процессов свободно-радикального окисления в спинномозговой жидкости пострадавших с травматическим повреждением центральной нервной системы // Вестн. интенсивной терапии. 2005. - № 3. — С. 27-30.

37. Клигуненко E.H., Емельянова Е.А. Нейропротекция: настоящее и будущее // Нейронауки: теоретичш та юпшчш аспекта. 2008. - №1. - С. 75-81.

38. Клинико-морфологические параллели сосудистых реакций при тяжелой черепно-мозговой травме / Е.К. Валеев, H.A. Ибатуллин, B.C. Иванов, О.Г. Иванова // Казанский мед. журн. 1993. - Т. 74, №2. - С. 111-114.

39. Клиническое руководство по черепно-мозговой травме / под ред. А.Н. Коновалова, Л.Б. Лихтермана, A.A. Потапова. — М.: Антидор, 1998. -Т.1. — 550с.

40. Кондаков E.H., Кривецкий В.В. Черепно-мозговая травма: руководство для врачей неспециализированных стационаров. СПб.: СпецЛит, 2002. - 271 с.

41. Кондратьев А.Н. Неотложная нейротравматология М.: ГЭОТАР Медиа, 2009. - 192 с.

42. Коррекция артериальной гипертензии в практике интенсивной терапии у больных с черепно-мозговой травмой и сосудистыми заболеваниями головного мозга / C.B. Царенко, В.В. Крылов, Д.Н. Тюрин и др. // Медицина неотложных состояний. 2007. - № 3. - С. 71-74.

43. Крылов В.В., Лебедев В.В. Черепно-мозговая травма // Врач. 2000. - № 11. -С. 13-18.

44. Куликова М.А. Диагностика и коррекция нарушений микроциркуляции в остром периоде черепно-мозговой травмы у детей // Вестн. перинатологии и педиатрии. 2002. - № 2. - С. 27-32.

45. Лихтерман Л. Б. Принципы современной периодизации течения черепно-мозговой травмы // Журн. Вопросы нейрохирургии им. H.H. Бурденко -1990.-Вып.6.-С. 13-16.

46. Лихтерман Л.Б. Черепно-мозговая травма. -М.: Медицинская газета, 2003. 360 с.

47. Маеда X. Аканке. Оксид азота и кислородные радикалы при инфекции, воспалении и раке //Биохимия. 1998. - Т. 63. - С. 1007-1019.

48. Малышев И.Ю. Введение в биохимию оксида азота: Роль оксида азота в регуляции основных систем организма // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1997. - № 1. - С. 49-55.

49. Малышев И.Ю., Манухин Е.Б. Стресс, адаптация и оксид азота // Биохимия. -1998.-Т. 63.- С. 992-1006.

50. Манухина Е.Б., Малышев И.Ю. // Роль оксида азота в сердечно-сосудистой патологии: взгляд патофизиолога // Рос. кардиолог, журн. — 2000. № 5. — С. 55-63.

51. Манухина Е.Б., Малышев И.Ю., Архипенко Ю.В. Оксид азота в сердечнососудистой системе: роль в адаптационной защите // Вестник Рос. академии наук. 2000. - № 4. - С. 16-21.

52. Метаболизм липоевой кислоты в печени при различных формах патологии / Д. Бустаманте, Д. Лодж, Л. Маркоччи и др. // Международный мед. журн. -2001.-№2.-С. 133-142.

53. Метаболическая защита мозга карнитином (аплегином) / Е.И. Гусев, В.М. Кузин, Т.И. Колесникова и др. // Реаниматология, интенсивная терапия, анестезиология. 2003. - №3. - С. 18-22.

54. Модульная и локальная осморегуляция капиллярного кровотока специализированными эндотелиальными клетками / В.И. Кошев, Е.С. Петров, В.Д. Иванова и др. Самара: Самара, 2004. - 188 с.

55. Мотавкин П.А. Курс лекций по гистологии. Владивосток: Медицина ДВ, 2007.-360 с.

56. Мотавкин П.А., Ломакин A.B., Черток В.М. Капилляры головного мозга // Владивосток, 1983. 140 с.

57. Мотавкин П.А., Пиголкин Ю.И., Каминский Ю.В. Гистофизиология кровообращения в спинном мозге — М.: Наука, 1994. — 233 с.

58. Мчедлишвили Г.И. Роль микроциркуляции в патогенезе отека головного мозга // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1985. -№2.-С. 75-81.

59. Нечипуренко Н.И., Пашковская И.Д., Мусиенко Ю.И. Основные патофизиологические механизмы развития ишемии головного мозга // Медицинские новости. 2008. - № 1. - С. 7-13.

60. A.Г. Коноплянников, А.И. Иванников, В.Г. Скворцив, А.Ф. Цыб // Вопросы онкологии. 2001. - Т. 47, №3. - С. 257-269.67.0ксидантный стресс и кислородный статус при ишемическом инсульте //

61. B.И. Скворцова, Я.Р. Нарциссов, М.К. Бодыхов и др. // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2007. - № 1. - С. 30-36.

62. Орлов Ю.П., Долгих В.Т. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная терапия при критических состояниях // Вестн. интенсивной терапии. 2008. - № 1. - С.73-77.

63. Особенности свободнорадикального окисления при тяжелой черепно-мозговой травме у детей / Ю.С. Александрович, И.Ю. Аруцова, С.Н. Львов,

64. B.А. Казиахмедов // Анестезиология и реаниматология. 2007. - № 1. —1. C.49-51.

65. Патогенез, диагностика и лечение черепно-мозговой травмы и ее последствий / А.Н. Коновалов, A.A. Потапов, Л.Б. Лихтерман и др: // Журн. Вопросы нейрохирургии имени H.H. Бурденко. — 1994. № 4. - С. 18-25.

66. Патогенетическое обоснование периодов травматической болезни головного мозга / А.П. Ромоданов, О.В. Копьев, Е.Г. Педаченко и др. // Журн. Вопросы нейрохирургии им. H.H. Бурденко. 1990. - № 6. - С. 10-13.

67. Перфторан в интенсивной терапии критических состояний / E.H. Клшуненко, Л.А. Дзяк, В.И. Гришин и др.: метод, рекомендации Днепропетровск, 2004. - 60 с.

68. Петренко Ю.М., Шашурин Д.А., Титов В.Ю. Новые источники окиси азота, их возможная физиологическая роль и значение // Эксперим. и клинич. фармакология. 2001. - Т. 64, № 2. - С. 72-80.

69. Петрова М.Ю. Магнитно-резонансная томография в интенсивной диагностике черепно-мозговой травмы и её последствий: автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2004. - 21 с.

70. Пошатаев К.Е. Эпидемиологические и клинические аспекты черепно-мозговой травмы / Дальневост. мед. журн. — 2010. -№4. С. 125-128.

71. Применение тиоктацида и циклоферона в лечении больных ишемическим инсультом: пособие для врачей / C.B. Котов, О.П. Сидорова, Е.В. Исакова Лиждвой В.Ю. -М.: Российский писатель, 2003. 19 с.

72. Приоритеты визуализации внутримозговых гематом (обзор литературы) /

73. B. В. Брюхов М.Ю. Максимова, Р.Н. Коновалов и др. // Медицинская визуализация. 2007. - N 6 . - С. 9-17.

74. Различие реакций сосудов интактного и ишемизированного мозга на адренергические воздействия / P.C. Мирзоян, A.B. Топчян, М.И. Тимкина, М.Г. Баласанян // Эксперим. и клинич. фармакология. — 1999. № 5.1. C. 11-17.

75. Ремизова М.И. Роль окиси азота в норме и при патологии // Вестн. службы крови России. 2000. - № 2. - С. 53-57.

76. Реутов В.П. Медико-биологические аспекты циклов оксида азота и супероксидного анион-радикала // Вестник РосАМН. 2000. - № 4. - С. 35-41.

77. Розанов В.А. Современные представления о патогенезе необратимых повреждений нервных клеток при черепно-мозговой травме. (Обзор) // Вопр. нейрохирургии им. H. Н. Бурденко. 1998. - № 2. - С. 37-41.

78. Сафин A.M., Мадорский C.B., Парфенов А.Л. Нарушения мозгового кровотока при черепно-мозговой травме различной степени тяжести по данным транскраниальной допплерографии // Журн. Вопросы нейрохирургии им. H.H. Бурденко. 2007. - № 2. - С. 16-21.

79. Свадовский А. И., Туркин А. М. Динамика отека мозга при тяжелой черепно-мозговой травме (компьютерно-томографическое и магнитно-резонансное исследования) // Журн. Вопросы нейрохирургии им. H.H. Бурденко. 1991. - № 5. - С. 20-23.

80. Свободнорадикальные процессы и антиоксидантная терапия при ишемии головного мозга / Э.Ю. Соловьева, О.П. Миронова, O.A. Баранова и др. // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2008. - № 6. — С. 37-42.

81. Северина И.С. Растворимая гуанилатциклаза в молекулярном механизме физиологических эффектов оксида азота // Биохимия. 1998. - Т. 63. -С. 939-947.

82. Середа П.И. Динамика отека-набухания головного мозга у белых крыс на моделях механической и электрической черепно-мозговых травм // Фармакология и токсикология. 1989. - Вып. 64. - С. 22-26.

83. Скворцова В.И. Механизмы повреждающего действия церебральной ишемии и нейропротекция // Вестн. РосАМН. 2003. - № 11. - С. 74-81.

84. Скоромец Т.А. Гемодинамические механизмы вторичного повреждения головного мозга в остром периоде тяжелой и среднетяжелой черепно-мозговой травмы // Нейрохирургия — 2001. — № 1. — С. 18-21.

85. Современные рекомендации по диагностике и лечению тяжелой черепно-мозговой травмы / A.A. Потапов, В.В. Крылов, Л.Б. Лихтерман и др. // Журн. Вопросы нейрохирургии им. H.H. Бурденко. 2006. - № 1. -С. 3-7.

86. Соколова Т.Ф., Редькин Ю.В. Способ моделирования дозированной закрытой черепно-мозговой травмы у белых крыс // Журн. Вопросы Нейрохирургии им. H.H. Бурденко. 1986. - № 2. - С. 68-69.

87. Состояние микроциркулярного русла у больных с тяжелым травматическим поражением головного мозга / B.C. Иванов, Е.К. Валеев, В.Е. Крылов, И.А. Ибатуллин // Казанский мед. журн. 1991. - Т. 72, № 6. - С. 456-459.

88. Сосунов A.A. Оксид азота как межклеточный посредник // Соросовский образовательный журн. — 2000. № 12. - С. 27-34.

89. Старченко A.A. Клиническая нейрореаниматология: руководство для врачей. М.: МЕДпресс-информ, 2004. — 944 с.

90. Стокле Ж.К., Мюлле Б., Клещев А. Гиперпродукция оксида азота в патофизиологии кровеносных сосудов // Биохимия. 1998. - Т. 63. -С. 976-983.

91. Талыпов А.Э., Пурас Ю.В. Влияние артериальной гипотензии в догоспитальном периоде на исход хирургического лечения пострадавших с тяжелой черепно-мозговой травмой / Мед. катастроф. 2010. - №3. - С. 27-31.

92. Топчий И.И., Горбач Т.В., Бондарь Т.Н. Взаимосвязь изменений антиоксидантной системы и метаболизма оксида азота у больных прогрессирующими нефропатиями с артериальной гипертензией // Мистецтво лшування. 2005. - № 8. - С. 52-55.

93. Угрюмов В.М. Тяжелая закрытая травма черепа и головного мозга (диагностика и лечение) / М.: Медицина, 1974. — 303 с.

94. Унжаков В.В., Пошатаев К.Е. Методы интенсивной терапии лактат-ацидоза у больных с острой тяжелой черепно-мозговой травмой / Дальневост. мед. журн. 2009. -№1. - С. 40-41.

95. Участие аутоиммунных механизмов в развитии ишемического повреждения головного мозга / В.И. Скворцова, В.В. Шерстнев, H.A. Константинова и др. // Журн. Неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2005. - № 8. - С. 36-40.

96. Фадюкова O.E., Алексеев A.A., Башкатова В.Г. Семакс предупреждает повышение генерации оксида азота в мозге крыс, обусловленное неполной глобальной ишемией // Эксперим. и клинич. фармакология. — 2001. № 2. -С. 31-34.

97. Холин A.B. Магнитно-резонансная томография при заболеваниях центральной нервной системы. — СПб.: Гиппократ, 2007. 256 с.

98. Царенко C.B. Нейрореаниматология. Интенсивная терапия черепно-мозговой травмы. М.: Медицина, 2005. — 352 с.

99. Царенко C.B. Современные подходы к интенсивной терапии тяжелой черепно-мозговой травмы // Анестезиология и реаниматология. 2003. - № 2. - С. 45-49.

100. Циклические превращения оксида в организме млекопитающих / В.П. Реутов, Е.Г. Сорокина, В.Е. Охотин, Н.С. Косицын. М.: Наука, 1997. - 156 с.

101. Черепно-мозговая травма: проблемы и перспективы / А.А. Потапов, JI.M. Рошаль, Л.Б Лихтерман и др. / Журн. вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. 2009. - №2. - С. 3-8.

102. Шуматов В.Б., Балашова Т.В., Дюйзен И.В. Реактивность NO-ергических нейронов спинномозговых узлов при травме // Морфология. 1998. — Т. 113, №3.-С. 135.

103. Эффективность антиоксиданта берлитиона при ишемическом инсульте / Л.Б. Новикова, Г.Р. Иксанова, Э.М. Колчина, Ш.Н. Галимов // Неврологический журнал. 2006. - № 3. - С. 42-45.

104. Эффективность Семакса в остром периоде полушарного ишемического инсульта (клиническое и электрофизиологическое исследования) / Е.М. Гусев,

105. B.И. Скворцова, Н.Ф. Мясоедов и др. // Журн. неврологии и психиатрии им.

106. C.С. Корсакова. 1997. - № 6. - С. 26-34.

107. Яковлева О.О., Савченко Н.П., Стошнчук О.В. // Антиоксидантна корекщя ендотел1ально1 дисфунющ у хворих на 1шем1чну хворобу серця // Медицина свпу. 2004. - № 5. - С. 5-6.

108. Activation of endothelial nitric-oxide synthase by the p38 МАРК in response to black tea polyphenols / E. Anter, S.R. Thomas, E. Schulz et al. // J. Biol Chem. 2004. - Vol. - 279. - P. 46637^16643.

109. Adams D.R., Brochwicz-Lewinski M., Butler A.R. Nitric oxide: physiological roles, biosynthesis and medical uses // Fortschr. Chem. Org. Naturst. 1999. -Vol.76, №1.-P. 211.

110. A-Lipoic acid prevents endothelial dysfunction in obese rats via activation of AMP-activated protein kinase / W.J. Lee, I.K. Lee, H.S. Kim et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2005. - Vol. 25. - P. 2488-2494.

111. Alpha lipoic acid changes iron uptake and storage in lens epithelial cells / M. Goralska, R. Dackor, B. Holley, M.C. McGahan // Exp. Eye Res. 2003. -Vol. 76.-P. 241-248.

112. Alpha-lipoic acid increases insulin sensitivity by activating AMPK in skeletal muscle / W.J. Lee, K.H. Song, E.H. Koh et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. -2005.-Vol. 332.-P. 885-891.

113. Alpha-Lipoic acid prevents endothelial dysfunction in obese rats via activation of AMP-activated protein kinase / WJ. Lee, I.K. Lee, H.S. Kim et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2005. - Vol. 25. - P. 2488-2494.

114. Alpha-lipoic acid provides neuroprotection from ischemia-reperfusion injuiy of peripheral nerve / Y. Mitsui, J.D. Sshmelzer, P.J. Zollman et al. // J. Neurol. Sei. -1999.-Vol. 163, № l.-P. 11-16.

115. Anthes D.L., Theriault E., Tator C.H. Ultrastructural evidence for vasospasm after spinal cord trauma // Neurosergery. 1996. - Vol. 39, № 4. - P. 804.

116. Anti-apoptotic and neuroprotective effects of alpha-lipoic acid on spinal cord ischemia-reperfusion injury in rabbits / H. Emmez, Z. Yildirim, A. Kale et al. // Acta Neurochir.- 2010. -Vol. 152.-P. 1591-1601.

117. Antioxidant pyruvate inhibits cardiac formation of reactive oxygen species through changes in redox state / E. Bassenge, O. Sommer, M. Schwemmer et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2000. - Vol. 279. - P. 2431-2438.

118. Antioxidant role of alpha-lipoic acid in lead toxicity / H. Gurer, H. Ozgunes, S. Oztezcan, N. Ercal // Free Rad. Biol. Med. 1999. - Vol. 27, № 1-2. -P. 75-81.

119. Attenuation of renal injury in db/db mice overexpressing superoxide dismutase: Evidence for reduced superoxide-nitric oxide interaction / F.R. de Rubertis, P.A. Craven, M.F. Melhem et al. // Diabetes. 2004. - Vol. 53. -P. 762-768.

120. Barnes P.J., Raffestin B., Eddahibi S. Nitric oxide and airway diseases // Ann. med. 1995. - Vol. 27, № 3. - P. 389 - 393.

121. Bassoulet С., Lonchampt M., Canet E. Differential immunolocalization of type I, II, III nitric oxide synthase isoforms in marine lung epithelium // Eur. Respirat. J. 1996.-Vol. 9.-P. 123-124.

122. Bayir H.5 Kochanek P.M., Kagan V.E. Oxidative stress in immature brain after traumatic brain injury // Dev. Neurosci. 2006. - Vol. 28, № 4-5. - P. 420-431.

123. Bendo A.A., M. D. Анестезиологическое обеспечение пациентов с черепно-мозговой травмой электронный ресурс. // URL: http://www.rusanesth.com/Genan/cherepn.htm (Дата обращения 12.02.11).

124. Biewenga G.P., Haenen G.R., Bast A. The pharmacology of the antioxidant lipoic acid // Gen Pharmacol. 1997. - Vol. 29, N3. - P. 315—331.

125. Bilska A., Wlodek L. Lipoic acid — the drug of the future? // Pharmacol Reports. 2005. - Vol. 57. - P. 570-577.

126. Bolton Ch.F. Sepsis and the systemic inflammatory respons syndrome: neuromuscular manifestations // Crit. Care Med. 1996. - Vol. 24, №8. -P. 1408-1416.

127. Bonomi F., Pagani S. Removal of ferritin-bound iron by DL-dihydrolipoate and DL-dihydrolipoamide // Eur. J. Biochem. 1986. - Vol. 155. -P. 295-300.

128. Bredt D. S. Endogenous nitric oxide synthesis: biological functions and pathophysiology // Free Radic. Res. 1999. - Vol. 31.- P.577-596.

129. Bredt D.S. Nitric Oxide in the Nevous System. N.Y.: Academic Press, 1995. -P.1-21.

130. Cai H., Harrison D.G. Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases: the role of oxidant stress // Circ. Res. 2000. Vol. 87. - P.840-844.

131. Cameron N.E., Jack A.M., Cotter M.A. Effect of alpha-lipoic acid on vascular responses and nociception in diabetic rats // Free. Radic. Biol. Med. — 2001. -Vol. 31. -P.125-135.

132. Can patients with minor head injuries be safely discharged home? / P.A. Taheri, H. Karamanoukian, K. Gibbons et al. // Arch. Surgery. 1993. -Vol. 128, №3.-P. 289-292.

133. Chan N.N., Vallance P., Colhoun H.M. Nitric oxide and vascular responses in Type I diabetes // Diabetologia. 2000. - Vol. 43. - P.137-147.

134. Characterization of the expression of inducible nitric oxide synthase in rat and human liver during hemrragic shock / J.L. Collins, Y. Vodovotz C. Hierholzer et al. // Shock. 2003. - Vol. 19, № 2. - P. 117-122.

135. Characterization of three inhibitors of endothelial nitric oxide synthase in vitro and vivo / D.D. Rees, R.M.J. Palmer, R. Schulz et al. // Br. J. Pharmacol. 1990. -Vol. 101.-P. 746-752.

136. Clinical experience with diffusion-weighted MR in patients with acute stroke / Lovblad K.O., Laubach H.J., Baird A.E. et al. // Am J. Neuroradiol. 1998. - №19. -P. 1061 -1066.

137. Cowell R.M., Russell J.W. // Nitrosative injury and antioxidant therapy in the management of diabetic neuropathy // J. investigat. med. Vol. 52. - 2004. - P. 33-44.

138. Current Recomendations for Neurotrauma / I.R. Andrew Maas, M. Dearden, F. Servadei et al. // Curr. Opin. Crit. Care. 2000. - № 6. - P. 281-292.

139. Davies M.G., Hagen P.O. Systemic inflammatiory response syndrome // British. J. Surgery. 1997. - Vol. 84. - P. 920-935.

140. Dearden N.M. Mechanisms and prevention of secondary brain damage during intensive care // Clin. Neuropathol. 1998. - Vol. 17. - P. 221-228.

141. Diabetes and vascular disease: pathophysiology, clinical consequences, and medical therapy / M.A. Creager, T.F. Luscher, F. Cosentino et al. // Circulation. -2003.-Vol. 108.-P. 1527-1532.

142. Diabetic nephropathy is associated with oxidative stress and decreased renal nitric oxide production / Sh. Prabhakar, J. Starnes, Sh. Shi et al. // J. Am. Soc. Nephrol. 2007. - Vol. 18. - P. 2945-2952.

143. Differential activity of nitric-oxide sunthase in human nasal-mucosa and polyps // I. Ramis, J. Lorente, J. Rosellocatafau et al. // Europe Respirat. J. 1996. - Vol. 9, №2. - P. 202-206.

144. Dynamic changes in N-methyl-D-aspartate receptors after closed head injury in mice: implications for treatment of neurological and cognitive deficits / A. Biegon,

145. P.A. Fry, C.M. Paden et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 2004. - Vol. 101. -P. 5117-5122.

146. Effect of lipoic acid on biliary excretion of glutathione and metals / Z. Gregus, A.F. Stein, F. Varga, C.D. Klaassen // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1992. -Vol. 114, №1.-P. 88-96.

147. Effects of a-lipoic acid on endothelial function in aged diabetic and high-fat fed rats / C.M. Sena, E. Nunes, T. Louro et al. // Brit. J. Pharmacol. 2008. - Vol. 153. -P. 894-906.

148. Effects of a-lipoic acid on ischemia-reperfusion-induced renal dysfunction in rats / E.H. Bae, K.S. Lee, J.U. Lee, et al. // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2008. -Vol. 294. - P. 272-280.

149. Effects of diabetes on nitric oxide synthase and growth factor genes and protein expression in an animal model / A. el-Sakka, C.S. Lin, R.M. Chui et al. // Int. J. Imp. Res. 1999. - №11. - P. 123-132.

150. Enhanced oxidative stress in iNOS-deficient mice after traumatic brain injury: support for a neuroprotective role of iNOS / H. Bayir, V.E. Kagan, G.G. Borisenko et al. // J. Cerebr. Blood Flow Metabolism. 2005. - Vol. 25, Issue 6. - P. 673-684.

151. Evaluation of protective effects of the alpha lipoic acid after spinal cord injury: An animal study / N. Tas, B. Bakar, M.O. Kasimcan et al. // Injury. — 2010. -Vol. 41.-P. 1068-1074.

152. Expression of nitric-oxide synthase human nasal-mucosa / K. Furakawa, D.G. Harrison, D. Saleh et al. // Amer. J. Respirât. And Crit. Care Med. 1996. -Vol. 153, №2. - P. 847-850.

153. Fenofibrate activates AMPK and increases eNOS phosphor-ylation in HUVEC / H. Murakami, R. Murakami, F. Kambe et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006. - Vol. 341. -P. 973-978.

154. Gahm C., Holmin S., Mathiesen T. Nitric oxide synthase expression after human brain contusion // Neurosurgery. 2002. - Vol. 50. - P. 1319-1326.

155. Ghajar J. Traumatic brain injury // Lancet 2000. - Vol. 356. - P. 923-929.

156. Guo Q., Tirosh O., Packer L. Inhibitory effect of alpha-lipoic acid and its positively charged amide analogue on nitric oxide production in RAW 264.7 macrophages // Biochem. Pharmacol. 2001. - Vol. 61. - P. 547-554.

157. Hirano T., Akira S., Taga T. Biological and clinical aspects of interleukin-6 // Immunol. Today. 1990. - Vol. 11-12 .- P.443-449.

158. Hope, B.T., Vincent S.R. Histochemical characterization of neuronal NADPH-diaphorase // J. Histochem.Cytochem. 1989. - Vol.37. - P. 653-661.

159. In vivo targeting of inducible NO synthase with oligodeoxynucleotides protects rat kidney against ischemia / E. Noiri, T. Peresleni, F. Miller, M.S. Goligorsky. // J. Clin. Invest. 1996 - Vol. 97. - P. 2377-2383.

160. Inflammation and stroke: putative role for cytokines, adhesion molecules and iNOS in brain response to ischemia / G. del Zoppo, I. Ginis, J.M. Hallenbeck et al. // Brain Pathol. 2000. - № 10. - P. 95-112.

161. Inhibition of endothelial derived relaxing factor (EDRF) aggravates ischemic acute renal failure in anesthetized rats / M.S. Chintala, P.J. Chiu, S. Vemulapalli et al. // Naun. Schmiedeberg. Arch. Pharmacol. 1993. - Vol. 348. - P.305-310.

162. Insulin causes endothelial dysfunction in humans: sites and mechanisms // G. Arcaro, A. Cretti, S. Balzano et al. // Circulation. 2002. - Vol. 105. - P. 576-582.

163. Kiemer A.K., Muller CH., Vollmar A.M. Inhibition of LPS-induced nitric oxide and TNF-a production by a-lipoic acid in rat Kupffer cells and in RAW 264.7 murine macrophages // Immunol. Cell Biol. 2002. - Vol.80. - P. 550-557.

164. Lipoic acid and vitamin C potentiate nitric oxide synthesis in human aortic endothelial cells independently of cellular glu-tathione status / F. Visioli, A. Smith, W. Zhang et al. // Redox Rep. 2002. - Vol. 7, № 4. - P. 223-227.

165. Lipoic acid as a potential therapy for chronic diseases associated with oxidative stress / A.R. Smith, S.V. Shenvi, M. Widlansky et al. // Curr. Med. Chem. 2004. -Vol. 11.-P. 1135-1146.

166. Lipoic acid prevents oxidative stress in vitro and in vivo by an acute hyperphenylalaninemia chemically-induced in rat brain / T.B. Moraes, F. Zanin, A. da Rosa et al. // J. Neurologic. Sci. 2010. - Vol. 292. - P. 89-95.

167. Lipoic acid protects efficiently only against a specific form of peroxynitrite-induced damage / M.R. Bashir, R.M.M.H. Guido, W J.F. van der Vijgh, B. Aalt // J. Biolog. Chemistry. 2004. - Vol. 279, № 11. - P. 9693-9697.

168. Lipoic acid significantly restores, in rats, the age-related decline in vasomotion / A.R. Smith, F. Visioli, B. Frei, T.M. Hagen // Brit. J. Pharmacology. 2008. -Vol. 153.-P. 1615-1622.

169. Lipton P. Ischemic cell death in brain neurons // Physiol. Rev. — 1999. -Vol.70, № 4. P. 1431-1567.

170. Loesch A., Belai A., Burnstock G. Ultrastructural localization of NADPH-diaphorase and colocalization of nitric oxide synthase in endothelial cells of the rabbit aorta // Cell Tissue Res. 1993. - Vol. 274. - P. 539-545.

171. Lyn P. Mercury toxicity and antioxidants: part I: role of glutathione and alpha-lipoic acid in the treatment of mercury toxicity // Alternat. Med. Rev. 2002.- -Vol. 7, №6.-P. 456-471.

172. Martens P., Raabe A., Johnsson P. Serum S-100 and neuron-specific enolase for prediction of regaining consciousness after global cerebral ischemia // Stroke. -1998. Vol. 29. - P. 2363-2366.

173. Mashimo H., Kjellin A., Goyal R.K. Gastric stasis in neuronal nitric oxide synthase-deficient knockout mice // Gastroenterology. 2000. - Vol. 119, №3. -P. 766-773.

174. Measurements of Serum S-100B Protein: Effects of Storage Time and Temperature on Pre-Analytical Stability / A. Raabe, O. Kopetsch, U. Gror et al. // Clin. Chem. Lab. Med. 2003. - Vol. 41, № 5. - P. 700-703.

175. Moini H., Packer L., Saris N. Antioxidant and prooxidant activities of a- lipoic acid and dihydrolipoic acid // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2002. Vol. 182. - P. 84-90.

176. Moncada S., Palmer R.M.J., Higgs A. Nitric oxide: Physiology, pathophysiology and pharmacology // Pharmac. Rev. 1991. - Vol. 43. - P.87-90.

177. Morikawa T., Yasuno R., Wada H. // Do mammalian cells synthesize lipoic acid? Identification of a mouse cDNA encoding a lipoic acid synthase located in mitochondria//FEBS Lett. 2001.-Vol. 498.-P. 16-21.

178. Neuroprotection by resveratrol against traumatic brain injury in rats / O. Ates, S. Cayli, E. Altinoz et al. // Mol. Cell. Biochem. 2007. - Vol. 294, № 1-2. -P. 137- 144.

179. Neuroprotective effects of resveratrol against traumatic brain injury in immature rats / U. Sonmez, A. Sonmez, G. Erbil, I. Tekmen, B. Baykara // Neurosci. Lett. 2007. - Vol. 420, № 2. - P. 133-137.

180. Nijkamp F.P., Folkerts G. Nitric-oxide and bronchial reactivity // Clin. exp. allergy. 1994. - Vol. 24, №10. - P. 905-914.

181. Nitric oxide (NO) metabolism in the cerebrospinal fluid of patients with severe head injury. Inflammation as a possible cause of elevated no metabolites / M. Uzan, N. Tanriover, H. Bozkus et al. // Surg. Neurol. 2001. - Vol. 56. - P. 350-356.

182. Nitric oxide and cardiac parasympathetic control in human heart failure / S. Chowdhary, G.A. Ng, S.L. Nuttall et al. // Clin. Sci. 2002. - Vol. 102. -P. 397-402.

183. Nitric oxide synthase and NADPH-diaphorase are identical in brain and peripheral tissues / T.M. Dawson, D.S. Bredt, M. Fotuhi et al. // Proc. Nam. Fcfd. Sci. USA. 1991. - Vol. 88. - P. 7797-7801.

184. Nitric oxide synthase isozymes, characterization, purification, molecular cloning and function / U. Forstermann, E.I. Closs, J.S. Polloc et al. // Hypertension. 1994. - Vol. 23. - P. 1121 - 1131.

185. Nitric oxide synthesis and isoprostane production in subjects with type 1 diabetes and normal urinary albumin excretion / S. O'Byrne, P. Forte, L.J. Roberts II et al. // Diabetes. 2000. - Vol. 49. - P. 857-862.

186. Novel lipoic acid analogues that inhibit nitric oxide synthase / J.J. Harnett, M. Auguet, I. Viossat et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002. - Vol. 12. - P. 1439-1442.

187. Ou P., Tritschler H.J., Wolff S.P. Thioctic (lipoic) acid: a therapeutic metalchelating antioxidant? // Biochem Pharmacol. 1995. - Vol. 29, N 50. -P. 123-126.

188. Oxidative stress in diabetes-induced endothelial dysfunction involvement of nitric oxide and protein kinase C / F. Pricci, G. Leto, L. Amadio et al. // Free Radic. Biol. Med. -2003. Vol. 35. - P. 683-694.

189. Pannen B.N., Loop T. Evidence-based intensive care treatment of intracranial hypertension after traumatic brain injury // Anaesthes. 2005. - Vol. 54, № 2. -P. 127-136.

190. Pathophysiologic effects of nitric oxide (NO) and endothelin-1 in global cerebral ischemia in an animal model an overview / A. Strasser, Y. Yasuma, D.B. Stanimirovic, R.M. McCarron, M. Spatz // Z. Gerontol. Geriatr. - 1999. -Vol. 32, № 1.-P. 33-40.

191. Perfusion-weighted magnetic imaging thresholds identifying core, irreversibly infracted tissue / L.C. Shih, J.L. Saver, J.R. Alger et al. // Stroke. 2003. - № 34. -P. 1425-1430.

192. Prediction of stroke outcome with echoplanar perfusion- and diffusion-weighted MRI / P.A. Barber, D.G. Darby, P.M. Desmond et al. // Neurology. -1998.-№51.-P. 418-426.

193. Preservation of pressure-induced cutaneous vasodilation by limiting oxidative stress in short-term diabetic mice / C. Demiot, B. Fromy, J.L. Saumet, D. Sigaudo-Roussel // Cardiovasc. Res. 2006. - Vol. 69. - P. 245 - 252.

194. Preventing super-oxide formation in epineurial arterioles of the sciatic nerve from diabetic rats restores endothelium-dependent vasodilation. / L.J. Coppey, J.S. Gellett, E.P. Davidson et al. // Free Radic. Res. 2003. - Vol. 37. - P. 33-40.

195. Prooxidant activities of alpha-lipoic acid on oxidative protein damage in the aging rat heart muscle / U. Cakatay, R. Kayali, A. Sivas et al. // Arch. Gerontol. Geriatr. 2005. - Vol. 40. - P.231-240.

196. Protective effects of free radical inhibitors in intracerebral hemorrhage in rat. / J. Peeling, H.J. Yan, Sh.G. Chen et al. // Brain Res. 1998. - Vol. 795. - P. 63-70.

197. R-alfa-lipoic acid-supplemented old rats have improved mitochondrial function, decreased oxidative damage, and increased metabolic rate / T.M. Hägen, R.T. Ingersoll, J. Lykkesfeldt et al. // FASEB J. 1999. - Vol. 13, № 2. -P. 411-418.

198. R-alpha-lipoic acid action on cell redox status, the insulin receptor, and glucose uptake in 3T3-L1 adipocytes / H. Moini, O. Tirosh, Y.C. Park, K.J. Cho, L. Packer // Arch. Biochem. Biophys. 2002. - Vol. 397. - P. 384-391.

199. R-alpha-lipoic acid reverses the age-associated increase in susceptibility of hepatocytes to tert-butylhydroperoxide both in vitro and in vivo / T.M. Hägen, V. Vinarsky, C.M. Wehr, B.N. Ames // Antioxid. Redox. Signal. 2000. - Vol. 2. -P. 473-483.

200. Role of endogenous nitric oxide in airway microvascular leakage induced by inflammatory mediators / N. Kageyama, M. Miura, M. Ichinose et al. // Eur. Respir. J. 1996. - №9. - P. 13-19.

201. Role of nitrosative stress and peroxynitrite in the pathogenesis of diabetic complications: Emerging new therapeutical strategies / P. Pacher, I. Obrosova, J. Mabley, C. Szabo // Curr. Med. Chem. 2005. - Vol. 12. - P. 267-275.

202. Sies H. Antioxidants in Disease Mechanisms and Therapy // Advances In Pharmacology San Diego: Academic Press, 1997. - Vol. 38. - P. 1-415.

203. Smith A.R., Hagen T.M. Vascular endothelial dysfunction in aging: loss of Akt-dependent endothelial nitric oxide synthase phosphorylation and partial restoration by (R)-alpha-lipoic acid // Biochem. Soc. Trans. 2003. - Vol. 31. -P.1447-1449.

204. Synthesis and characteriztion of iron derivatives of dihydrolipoic acid and dihydrolipoamide / F. Bonomi, S. Pagani, F. Cariati et al. // Inorgan. Chim. Acta — 1992.-Vol. 195.-P. 109-115.

205. Tardif J.C., Rheaume E. Lipoic acid supplementation and endothelial function //Brit. J. Pharmacol. -2008. Vol. 153.-P. 1587-1588.

206. Taurousodeoxycholic acid reduces apoptosis and protects against neurological injury after acute hemorrhagic stroke in rats / C.M. Rodrigues, S. Sola, Zh. Nan et al. // PNAS. 2003. - Vol. 100. - P. 6087-6092.

207. The amount of thiolic antioxidant ingestion needed to improve several immune functions is higher in aged than in adult mice / M. de la Fuente, J. Miquel, M.P. Catalan et al. // Free Radic. Res. 2002. - Vol. 36. - P. 119- 126.

208. The protective effect of alpha lipoic acid against traumatic brain injury in rats / H.Z. Toklu, T. Hakan, N. Biber et al. // Free Radic. Res. 2009. - Vol. 43. -P. 658-667.

209. The Role of thiols in liver ischemia-reperfusion injury / G.K. Glantzounis, W. Yang, R.S. Koti et al. // Curr. Pharmaceutic. Design. 2006. - Vol. 12. -P. 2891-2901.

210. Thiol supplementation inhibits metalloproteinase activity independent of glutathione status / P. Bogani, M. Canavesi, T.M. Hagen et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007. - Vol. 363. - P.651-655.

211. Titheradge M.A. Nitric oxide in septic shock // Biochim. Biophys. Acta 1999. -Vol. 1411, №2-3.-P. 437-455.

212. Uptake, recycling, and antioxidant of a-lipoic acid in endothelial cells / W. Jones, X. Li, Z.C. Qu et al. // Free Radic. Biol. Med. 2002. - Vol. 33. -P. 83-93.

213. Vincent J.L., Berre J. Primer on medical management of severe brain injury // Crit. Care Med. 2005 - Vol. 33, № 6. - P. 1392-1399.

214. Yorek M.A. The role of oxidative stress in diabetic vascular and neural disease // Free Radic. Res. 2003. - Vol. 37. - P. 471-480.