Применение импульсного поляризованного света и топического ингибитора кальциневрина у больных красным плоским лишаем тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.11, кандидат наук Федотова, Ксения Юрьевна

• Федотова, Ксения Юрьевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Федотова, Ксения Юрьевна

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ, ИСТОРИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

1.2. ИММУНОПАТОГЕНЕЗ

1.3. ЭТИОЛОГИЯ И ТРИГГЕРНЫЕ ФАКТОРЫ

1.3.1. Иммуногенетические факторы

1.3.2. Клинические триггерные факторы

1.4. КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ. ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА КРАСНОГО ПЛОСКОГО ЛИШАЯ

1.5. КАЧЕСТВО ЖИЗНИ ПАЦИЕНТОВ С КПЛ

1.6. ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ КРАСНЫМ ПЛОСКИМ ЛИШАЕМ

1.6.1. Фототерапия

1.6.2. Медикаментозная терапия

1.7. ТЕРАПИЯ ИМПУЛЬСНЫМ ШИРОКОПОЛОСНЫМ СВЕТОМ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ

2.2. КЛИНИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.2.1. Определение индекса красного плоского лишая

2.2.2. Дерматологический индекс качества жизни

2.2.3. Лабораторные методы исследования

2.2.4. Специальные методы исследования

2.2.5. Гистологическое исследование

2.2.6. Фотографирование пациентов

68

2.2.7. Дерматоскопия

69

2.3. МЕТОДЫ И МЕТОДИКИ ЛЕЧЕНИЯ

69

2.4. МЕТОДЫ СТАТИСТИЧЕСКОМ ОБРАБОТКИ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

71

ГЛАВА 3. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ФАРМАКО-ФИЗИОТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО МЕТОДА У ПАЦИЕНТОВ С КРАСНЫМ ПЛОСКИМ ЛИШАЕМ

3.1. Влияние комбинированного применения импульсного поляризованного света и ингибитора кальциневрина на клиническую симптоматику с учетом показателей индекса дерматологического статуса при красном плоском

лишае

3.2 Влияние различных методов лечения на изменение показателей качества жизни больных красным плоским лишаем

3.3. Сравнительная оценка интенсивности зуда у больных красным плоским лишаем под влиянием различных методов терапии

3.4. Влияние комбинированного применения импульсного поляризованного света и топического ингибитора кальциневрина на отдельные показатели врожденного иммунитета

3.5. Влияние комбинированного применения импульсного поляризованного света и топического ингибитора кальциневрина на отдельные показатели иммунного статуса

3.6. Изучение безопасности применения комбинированного метода

3.7. Влияние на клинико-биохимические показатели больных красным плоским лишаем

3.8. Терапевтическая эффективность разработанного метода комбинированного применения импульсного поляризованного света и топического ингибитора кальциневрина

3.9. Гистологические изменения до и после применения импульсного поляризованного света и топического ингибитора кальциневрина

ГЛАВА 4. СРАВНЕНИЕ ОТДАЛЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ПОСЛЕ РАЗЛИЧНЫХ МЕТОДОВ ТЕРАПИИ

4.1. Отдаленные результаты после различных методов лечения

4.2. Анализ эффективности профилактического применения комбинированной терапии импульсным поляризованным светом и топическим ингибитором кальциневрина в межрецидивный период

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Список сокращений

ВГС (HCV) - вирус гепатита С

ВПЧ (HPV) - вирус папилломы человека, папилломавирус

ДИКЖ - дерматологический индекс качества жизни

ИЛ - интерлейкины

КПЛ - красный плоский лишай

ПУВА-терапия (PUVA) - фотохимиотерапия (ФХТ)

ре-ПУВА- сочетание ФХТ с приемом витамина А или его синтетических производных — ретиноидов

УФА (UVA) - длинноволновое ультрафиолетовое излучение (спектр А) УФБ (UVB) - средневолновое ультрафиолетовое излучение (спектр Б) УФ - ультрафиолетовое излучение ФТ - фототерапия

ФНО-б - фактор некроза опухоли альфа

BRS (Behavioral Rating Scores) - индекс степени выраженности зуда

ß-дефенсины (HBD2) - пептиды иммунной системы

CZXCR3, CCR5 - хемокиновые рецепторы

IPL -терапия импульсным широкополосным светом

ILP (index lichen planus) - индекс дерматологического статуса при красном

плоском лишае

TLR (толл-подобные рецепторы) - класс клеточных рецепторов, которые активируют клеточный иммунный ответ, играют ключевую роль во врожденном иммунитете (TLR2, TLR4, TLR9)

NK(Natural killer cells) - естественные киллеры, натуральные киллеры, большие гранулярные лимфоциты, обладающие цитотоксичностью против опухолевых клеток и клеток, зараженных вирусами

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Применение импульсного поляризованного света и топического ингибитора кальциневрина у больных красным плоским лишаем»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности проблемы

Непрерывное развитие медицинской науки открывает широкие возможности для повышения эффективности диагностических, профилактических и лечебных мероприятий в практическом здравоохранении. Применительно к кожным заболеваниям одним из перспективных направлений можно считать применение фототехнологий, многие из которых показали свою высокую терапевтическую и профилактическую эффективность при распространенных дерматозах (Корчажкина Н.Б., 2010; Жукова О.В., 2014; Круглова Л.С., 2015).

Красный плоский лишай (КПЛ) - это хроническое воспалительное заболевание, которое наиболее часто поражает лиц среднего возраста. Элементы сыпи при красном плоском лишае локализуются на коже и слизистых оболочках, в том числе полости рта, гениталий, пищевода, гортани, конъюнктивы, в ряде случаев в процесс вовлекаются дериваты кожи (ногти, волосы).

Точная распространенность КПЛ неизвестна. Тем не менее, по оценкам ряда исследований, заболеваемость КПЛ находится в диапазоне от 0.22% до 5% по всему миру (McCartan B. E., Healy C. M., 2008; Kanwar A. J., De D., 2010; Schlosser B. J., 2010). К сожалению, в эпидемиологических исследованиях отсутствуют четкие диагностические критерии и единая методология, кроме того, разнообразная клиническая картина, в ряде случаев бессимптомный характер течения заболевания порой остаются не диагностированными, что составляет большую медицинскую проблему.

Этиология и патогенез КПЛ остаются до конца не изученными, в тоже время основными механизмами развития считаются иммуноопосредованное воспаление и нарушение вегетативной регуляции (Shiohara T., Kano Y., 2008; Turan H, Baskan EB, Tunali S et al., 2009). Воспалительные клетки, участвующие

в этом процессе состоят из Т-хелперов и Т-цитотоксических лимфоцитов, естественных киллеров (NK-клетки), и дендритных клеток. Т-клеточная активация занимает основополагающее место в патогенезе КПЛ (Spandau U., Toksoy A., Goebeler M., Bro cker E., Gillitzer R., 1998; Iijima W., Ohtani H., Nakayama T. et al., 2003). Цитотоксическая Т-клеточная инфильтрация в эпителии является результатом апоптоза базальных кератиноцитов. Теоретически, это может быть вызвано CXCR3 и CCR5 опосредованных сигнальных путей, инициированных как Т-лимфоцитами, так и кератиноцитами (Ichimura K., Hiratsuka N., Ogura et al., 2006). На ранних стадиях, Т-клетки находятся преимущественно в глубоких слоях эпидермиса и в эпидермально-дермальном соединении. ТЫ-ответ регулируется через toll-подобные рецепторы (TLR). TLR в основном активируют врожденный иммунитет, но могут также активировать и адаптивный иммунитет. Активация TLR2 индуцирует ТЫ активацию. Однако, можно предположить, что происходит подавление активности TLR2 и усиление активности TLR4 у больных оральным КПЛ (Janardhanam S. B., Prakasam S., Swaminathan V. T., Kodumudi K. N., Zunt S. L., Srinivasan M., 2012). Однако механизмы активации TLR2 при кожной форме КПЛ изучены недостаточно и носят единичный характер. В этом плане весьма актуальным является дальнейшее изучение патогенетических механизмов в том числе нарушений в адаптивном иммунитете.

Основными методами терапии КПЛ на сегодняшний день остаются кортикостероидные препараты, которые обладают прогнозируемыми побочными эффектами и не могут применяться длительное время. Таким образом, учитывая ненадежность существующих методов, склонность дерматоза к рецидивирующему течению возникает потребность в новых терапевтических подходах с высокой доказательной базой, профилем безопасности и длительным эффектом. Одним из основных патогенетических механизмов КПЛ является увеличение апоптоза кератиноцитов и снижение

апоптоза Т-клеток (Lei L., Tan W.X., Zhou X.L., Zheng P.E., 2010). Измененный иммунный ответ приводит к апоптозу базальных кератиноцитов, что в конечном счете приводит к «растворению» всего базального слоя. Эти изменения в виде апоптоза могут также быть отражением активности заболевания (Brant J. M. C., Vasconcelos A. C., Rodrigues L. V., 2008). Одним из современных иммуносупрессивных препаратов, обладающих активностью в отношении апоптоза является ингибитор кальциневрина - такролимус, что определяет возможность его применения в терапии КПЛ. Применение такролимуса — альтернативная возможность эффективного наружного лечения у пациентов с отсутствием адекватного клинического ответа на применение топических глюкокортикоидов или развитием тяжелых побочных реакций на фоне их применения.

Одним из основных симптомов КПЛ является зуд, интенсивность которого варьирует в значительных пределах от умеренного до пульсирующего, что в значительной степени снижает качество жизни пациентов. Известно, что под действием ингибиторов кальциневрина уменьшается количество нервных С-волокон в эпидермисе и наблюдается эффект купирования зуда, что обосновывает включение в терапевтический комплекс применения данного препарата, а также сказывается положительно на качестве жизни пациента.

Среди методов фототерапии весьма привлекательным можно считать IPL-технологии - лечение с применением импульсного поляризованного света, которая может рассматриваться как терапия выбора, благодаря терапевтическим эффектам, позволяющим воздействовать на основные звенья патогенеза, особенно в случаях упорного течения красного плоского лишая и толерантности к традиционным терапевтическим методам. В исследованиях доказано, что использование этого метода нормализует функционирование нейрогуморальной системы, иммунологические показатели, повышает адаптационные возможности организма, улучшает кровообращение и метаболизм кожи

(Круглова Л.С., Дзыбова Э.М., 2015; Kasche A, Luderschmidt S, Ring J, Hein R., 2006; Smits T, Moor AC., 2009).

В литературе имеются единичные данные о применении терапии импульсным поляризованным светом и топического ингибитора кальциневрина для лечения пациентов с красным плоским лишаем. Таким образом, комплексная терапия красного плоского лишая с использованием импульсного света в сочетании с наружным лечением ингибитором кальциневрина (такролимус) имеет все теоретические предпосылки для включения в терапевтический комплекс данного дерматоза.

Все вышеперечисленные доводы определили цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования:

Научное обоснование целесообразности комбинированного применения терапии импульсным поляризованным светом и топическим ингибитором кальциневрина у больных красным плоским лишаем.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительный анализ влияния разработанного фармако-физиотерапевтического метода на факторы врожденного и адаптивного иммунитета у больных красным плоским лишаем.

2. Выявить особенности влияния комбинированного метода на механизмы развития зуда по данным динамики индекса BRS, Пруриндекс и с учетом содержания биохимических маркеров зуда в сыворотке крови.

3. В сравнительном аспекте изучить влияние комбинированного применения импульсного поляризованного света и топического ингибитора

кальциневрина на показатели качества жизни и комплаентность пациентов с красным плоским лишаем.

4. Оценить терапевтическую и профилактическую эффективность применения разработанного комбинированного метода у больных красным плоским лишаем с учетом показателей индекса дерматологического статуса.

Научная новизна

Впервые в работе разработан и научно обоснован метод лечения пациентов с красным плоским лишаем с различными клиническими формами, основанный на применении импульсного поляризованного света и топического ингибитора кальциневрина.

По данным динамики индекса дерматологического статуса установлено, что терапия импульсным поляризованным светом и ингибитором кальциневрина у пациентов с КПЛ, вне зависимости от степени выраженности клинических симптомов и формы заболевания, способствует более быстрому и выраженному регрессу клинической симптоматики (91%), по сравнению с применением только импульсного поляризованного света (71%) или медикаментозного лечения (64%).

Высокий эффект разработанного метода базируется на устранении иммунного дисбаланса как в адаптивном, так и во врожденном иммунитете. После комбинированного применения импульсного поляризованного света и ингибитора кальциневрина отмечалось снижение общего содержания Т-лимфоцитов, хелперной субпопуляции и увеличение цитотоксических Т-лимфоцитов, нормализация иммунорегуляторного индекса CD4/CD8. Впервые было выявлено, что терапия импульсным поляризованным светом, в большей степени в виде комбинированного метода способствует снижению экспрессии Толл 2 - рецепторов, что свидетельствует о купировании воспалительного процесса в коже.

Результатами работы доказано десенсибилизирующее и противовоспалительное действие комбинированного метода, о чем свидетельствует достоверное снижение уровня гистамина в периферической крови.

Продемонстрировано выраженное положительное влияние комбинированной терапии на качество жизни у пациентов с красным плоским лишаем, что подтверждалось редукцией индекса ДИКЖ на 92% и было достоверно лучше, чем в группах сравнения - 65% и 72% соответственно.

Теоретическая и практическая значимость

Ценность данной работы заключается в том, что практическому здравоохранению предложен новый высокоэффективный фармако-физиотерапевтический метод лечения больных красным плоским лишаем, который доступен в применении, позволяет сократить продолжительность лечения, увеличить период ремиссии и улучшить качество жизни больных.

В работе раскрыты механизмы воздействия импульсного поляризованного света (IPL-терапии), при котором можно избирательно воздействовать на хромофоры (гемоглобин, меланин), нагревая их до заданной температуры, при этом не повреждая поверхностных слоев кожи. Дано подробное обоснование комбинированного применения и механизмы воздействия IPL-терапии и топического ингибитора кальциневрина при лечении пациентов с красным плоским лишаем. На основании расширения представлений о патогенетических механизмах красного плоского лишая, о механизмах воздействия импульсного широкополосного поляризованного света и топического ингибитора кальциневрина дано подробное обоснование применения разработанной методики в лечении пациентов с красным плоским лишаем.

Установлена высокая профилактическая эффективность терапии импульсным поляризованным светом. Разработанный комбинированный метод является высоко безопасным, о чем свидетельствует отсутствие побочных эффектов.

Доказана целесообразность применения разработанного метода в клинической дерматологической практике в различных лечебно-профилактических учреждениях дерматологического и физиотерапевтического профиля.

Разработаны показания к применению импульсного поляризованного света и топического ингибитора кальциневрина у больных красным плоским лишаем.

Полученные результаты открывают достаточно широкие перспективы не только для применения разработанного метода в дерматологии при дерматозах, сопровождающихся зудом, но и для дальнейшего совершенствования предложенного комбинированного метода и разработки новых показаний для использования.

Методология и методы диссертационного исследования

В ходе исследования был использован клинико-диагностический комплекс, включающий изучение анамнеза, осмотр с оценкой дерматологического статуса ILP, определение индексов зуда - Пруриндекса и BRS, определение индекса качества жизни ДИКЖ, данные дерматоскопии и исследования лабораторных показателей (общий анализ крови, биохимия крови), оценку иммунологических показателей и изучения уровня экспрессии гена толл-подобного рецептора второго типа в соскобах кожи из

патологических очагов, исследование уровня гистамина в сыворотке крови и гистологическое исследование.

Использованная методология не только позволила выделить ключевые звенья в патогенезе красного плоского лишая, но и показать значимые клинико-лабораторные отличия отдельных показателей клеточного звена иммунитета, а также показателей врожденного иммунитета с изучением уровня экспрессии гена толл-подобного рецептора второго типа (ТЬК2) в коже при различных формах и течениях дерматоза. На основании полученных данных была подтверждена высокая терапевтическая эффективность разработанного метода пациентов с красным плоским лишаем с применением импульсного широкополосного света и топического ингибитора кальциневрина.

Положения, выносимые на защиту

1. Комбинированное применение импульсного поляризованного света и топического ингибитора кальциневрина в большей степени, чем применение составляющих метода способствует коррекции нарушений в адаптивном и врожденном иммунитете, лежащих в основе воспалительного процесса и имеющих важное патогенетическое значение в развитии данного заболевания.

2. Разработанный фармако-физиотерапевтический метод способствует быстрому и полному купированию зуда - основного клинического симптома заболевания, устраняя парасимпатическую гиперактивность и способствует снижению выработки биохимических маркеров зуда.

3. Использование комбинированного метода у больных красным плоским лишаем вызывает высокий терапевтический и профилактический эффекты, что подтверждается улучшением индекса дерматологического статуса и повышением качества жизни, по данным непосредственных и отдаленных наблюдений.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов подтверждена достаточным числом обследованных пациентов с диагнозом красный плоский лишай в динамике, с использованием современных инструментальных и лабораторных методов исследования, применением апробированного научно-методического подхода, обеспечивающего представительность и достоверность данных, корректность методик исследования и проведённых расчётов, а также аналитическими (статистическими) методами описания полученных результатов и последующей статистической обработкой полученных данных. Полученные в ходе работы результаты не только согласуются с данными других авторов, но и отвечают современным представлениям о данной проблеме.

Апробация диссертации проведена 14.04.2016г., протокол №11-3 на заседании кафедры восстановительной медицины, спортивной медицины, курортологии и физиотерапии Института последипломного профессионального образования ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России.

Материалы диссертации были доложены и обсуждены на:

- IV Московском Форуме «Дерматовенерология и косметология: синтез науки и практики» (Москва, 2014);

- V Московском Форуме «Дерматовенерология и косметология: синтез науки и практики» (Москва, 2015);

- VIII Международном Форуме дерматовенерологов и косметологов (Москва, 2015).

- IX Международном Форуме дерматовенерологов и косметологов «Перспективы дерматовенерологии и косметологии XXI века - приоритет эффективности и персонализированной медицины» (Москва, 2016).

- 5th EAAD CONGRESS "United for dermatology" (Riga, Latvia, 2015).

- 24th EADV CONGRESS (Copenhagen, Denmark, 2015).

- 13th EADV Spring Symposium (Athens, Greece, 2016).

- 25th EADV CONGRESS (Vienna, Austria, 2016).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 24 печатных работы, 6 из которых в журналах, рекомендованных ВАК.

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационной работы применяются в работе отделения физиотерапии, лазеротерапии и других аппаратных методов лечения, отделения антицитокиновой терапии и эфферентных методов лечения Московского научно-практического Центра дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения г. Москвы, а также в образовательном процессе на кафедре а также в образовательном процессе на кафедре восстановительной медицины, спортивной медицины, курортологии и физиотерапии с курсом сестринского дела Института последипломного профессионального образования ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России, кафедре медицинской реабилитации, спортивной медицины, лечебной физкультуры, курортологии и физиотерапии с курсами акушерства и гинекологии, офтальмологии, педиатрии, сестринского дела и кафедре дерматовенерологии и косметологии Федерального государственного бюджетного учреждения дополнительного профессионального образования «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента Российской Федерации.

Личный вклад автора

Диссертантом самостоятельно подготовлен обзор современной научной литературы, как отечественных, так и зарубежных источников для освещения основных направлений, затрагивающих диссертационное исследование. Лично был проведен набор пациентов, проанализированы клинико-анамнестические данные, которые позволили сформулировать и предложить новую концепцию лечения пациентов с красным плоским лишаем с учетом клинической формы и

степени тяжести заболевания. Автор разработал дизайн исследования и в зависимости от планируемого лечения были сформированы группы пациентов с адекватным контролем с использованием клинических и специальных методов исследования. Лично диссертантом проводились процедуры, включая терапию импульсным поляризованным светом и забор биопсийного материала. Проведен анализ полученных результатов клинических и специальных методов обследования, включая определение индекса красного плоского лишая, дерматологического индекса качества жизни, фотографирование. Выполнена статистическая обработка полученного цифрового материала с применением пакета программ для медицинских исследований. Сформулированы выводы и практические рекомендации по применению разработанных методов. По результатам проведенного исследования написаны научные статьи и доложены материалы на конференциях и симпозиумах.

Проведено внедрение разработанных методик и результатов исследования в работу клинических учреждений.

Соответствие специальности

Диссертационная работа «Применение импульсного поляризованного света и топического ингибитора кальциневрина у больных красным плоским лишаем» соответствует специальности 14.03.11 - Восстановительная медицина, спортивная медицина, лечебная физкультура, курортология и физиотерапия (медицинские науки).

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 138 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, 3 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 25 таблицами, 29 рисунками. Список литературы включает 135 источников (36 отечественных и 99 зарубежных).

1 ГЛАВА. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ, ИСТОРИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Красный плоский лишай (КПЛ) - это хроническое воспалительное иммуноопосредованное заболевание, которое наиболее часто поражает лиц среднего возраста. Красный плоский лишай может поражать кожу, ногти, волосы и слизистые оболочки, в том числе полости рта, вульвовагинальную, пищевода, гортани, конъюнктивы. Термин «красный плоский лишай» в переводе с греческого языка leichen= treemoss означает «дерево, покрывать мхом» и латинского слова planus, означающего «плоский» (Daoud M., Pittelkow M., 2012).

Впервые определение заболевания было дано в 1869 году доктором Уилсоном, как дисфункция многослойного плоского эпителия воспалительного характера неизвестной этиологии. Доктор Уилсон, вероятно, ссылался на состояние, которое было первоначально описано Herba как «Lichen ruber» (Wilson E., 1869; Pindborg J. J., Reichart P. A., Smith C. I., 1997). Первоначально заболевание называли не «lichen ruber planus» красным плоским лишаем, а «lichen psoriasis» псориазиформным лихеном (Stelwagon H.W., Sauders W.B., 1914). Weyl описал характерные маркеры на поверхности папул, известные как «сетка Уикхема» (Wickham striae) в 1885 году (Weyl A., 1885), а Wickham объяснил это позднее в 1895 году (Wickham L. F., 1895).

Darier коррелировал наличие сетки Уикхема с увеличением толщины зернистого слоя клеток (Darier J., 1909). В 1937 году, Guogerot и Burnier описали высыпания на слизистой ротовой полости, цервикального канала и желудка без поражения кожи как «plurimucosal lichen planus» (Gougerot H., Burnier R., 1937). А в 1982 году, Pelisse и коллеги описали подобный вариант поражения

слизистых оболочек КПЛ как вульвовагинально-гингивальный синдром в виде эрозивных высыпаний на слизистой ротовой полости и вульвовагинальной области (Pelisse M., Leibowitch M., Sedel D., Hewitt J., 1982).

Точная распространенность КПЛ неизвестна. Тем не менее, по оценкам различных авторов заболеваемость КПЛ находится в диапазоне от 0.22% до 5% по всему миру (Shiohara T., Kano Y., Bolognia J. L., Jorizzo J., Rapini R. P., 2008; Miller C. S., Epstein J. B., Hall E. H., Sirois D., 2001; Bouquot J. E., Gorlin R. J., 1986; Ax'ell T., Rundquist L., 1987; Alabi G. O., Akinsanya J. B., 1981). К сожалению, в эпидемиологических исследованиях отсутствуют четкие диагностические критерии и единая методология. Кроме того, разнообразная клиническая картина, а под час не типичная симптоматика течения заболевания наиболее распространенного подтипа слизистой формы КПЛ остаются не диагностированными, что составляет большую медицинскую проблему (Schlosser B. J., 2010).

Маккартан и Хили (2008) проанализировали 45 исследований, в которых рассчитали показатель распространенности или заболеваемости КПЛ. Они пришли к выводу, что общая возрастная распространенность КПЛ составляет 1.27% (0.96% у мужчин и 1,57% у женщин) в Швеции (Carrozzo M., 2008), 0.032%- 0.037% в Британской популяции (Pannell R. S., Fleming D. M., Cross K.W., 2005). КПЛ обычно поражает лиц среднего возраста обоего пола. Гендерная зависимость отсутствует, но некоторые сообщения указывают на преобладание заболевания у женщин в соотношении 2 : 1 (Eisen D., 2002). Интересно, что в 3-х случаях КПЛ в детском возрасте, соотношение женщин и мужчин составляет 1 : 2 в американской популяции (Sharma R., Maheshwari V., 1999), 1 : 1.5 в Индийской когорте (Kanwar A. J., De D., 2010), и 2 : 1 в канадских исследованиях (Walton K. E., Bowers E. V., Drolet B. A., Holland K.E., 2010). Такая вариабельность может быть объяснена различными критериями

включения и исключения в рамках исследования.

Относительное преобладание больных мужского пола в детском возрасте является необычным для аутоиммунной природы заболевания и предполагает, что другие возможные до сих пор неизвестные механизмы могут быть задействованы в патогенезе КПЛ.

В одном исследовании было показано, что детские формы КПЛ чаще встречаются у афроамериканского населения [132]. Кроме того, гипертрофический и актинический варианты, а также пигментная форма более распространены среди афроамериканцев или у темнокожих больных (Kanwar A. J., Dogra S., Handa S., Parsad D., Radotra B. D., 2003; Salman S. M., Kibbi A.G., Zaynoun S., 1989) [80].

Поствоспалительная гиперпигментация является характерным исходом КПЛ, что является более распространенным преимущественно в афроамериканской популяции [57]. У Азиатов фолликулярная форма встречается реже, чем у других национальностей по данным канадского эпидемиологического исследования (Tan E., Martinka M., Ball N., Shapiro J., 2004).

1.2. ИММУНОПАТОГЕНЕЗ

На современном этапе развития медицинской науки КПЛ рассматривается Т-клеточно-опосредованное аутоиммунное заболевание. Воспалительные клетки, участвующие в этом процессе преимущественно состоят из Т-хелперов и Т-цитотоксических лимфоцитов, естественных киллеров (NK-клетки), и дендритных клеток. Т-клеточная активация занимает основополагающее место в патогенезе КПЛ. Цитотоксическая Т-клеточная инфильтрация в эпителии является результатом апоптоза базальных кератиноцитов. Теоретически, это может быть вызвано CXCR3 и CCR5 опосредованных сигнальных путей,

инициированных как Т-лимфоцитами, так и кератиноцитами (Ichimura K., Hiratsuka N., Ogura et al., 2006).

На ранних стадиях, Т-клетки находятся преимущественно в глубоких слоях эпидермиса и в эпидермально-дермальном соединении [1, 80]. CCR5-связанные хемокины, а также CXCR3-таргетные хемокины существенно преобладают в высыпаниях, что в дальнейшем ведет к увеличению оборота мононуклеарных клеток в высыпаниях (Iijima W., Ohtani H., Nakayama T. et al., 2003; Spandau U., Toksoy A., Goebeler M., Bro cker E., Gillitzer R., 1998). Эта корреляция или совпадение свидетельствует о том, что оба кератиноцит-индуцированные и собственно индуцированные механизмы участвуют в Т - клеточной миграции в рамках высыпаний. Кроме того, клетки Лангерганса индуцируются CCR6-связанными хемокинами [80]. Активированные Т-клетки стимулируют Т-хелперы 1 типа (Тh1) ответ, в результате чего кератиноциты удаляются иммунными клетками [2, 81].

ТЫ-ответ регулируется через toll-подобные рецепторы (TLR) [81]. TLR в основном активируют врожденный иммунитет, но могут также активировать и адаптивный иммунитет. Активация TLR2 индуцирует ТЫ активацию. Однако, можно предположить, что происходит подавление активности TLR2 и усиление активности TLR4 у больных оральным КПЛ (Janardhanam S. B., Prakasam S., Swaminathan V. T., Kodumudi K. N., Zunt S. L., Srinivasan M., 2012). Кроме того, у пациентов с оральной формой КПЛ, TLR4 и TLR9 активированы в поверхностных и базальных слоях, соответственно (Siponen M., Kauppila J. H., Soini Y., Salo T., 2012). NK-клетки могут мигрировать в участки поражения намного чаще, чем в здоровой коже (Carbone T., Nasorri F., Pennino D. et al., 2010). Эти клетки могут вносить вклад в патогенез КПЛ из-за их цитотоксической активности и их способности секретировать провоспалительные цитокины [14, 53].

Одним из основных патогенетических механизмов КПЛ является увеличение апоптоза кератиноцитов и снижение апоптоза Т-клеток (Lei L., Tan W.X., Zhou X.L., Zheng P.E., 2010). Активированные цитотоксические Т-клетки активируют Ig класса G и индуцируют апоптоз кератиноцитов в надбазальном слое клеток путем связывания с IgG на поверхности кератиноцитов (Hadzi-Mihailovic M., Raybaud H., Monteil R., Jankovic L., 2010). NK-клетки и цитотоксические Т-клетки могут также индуцировать апоптоз через гранзим Б/ перфорин пути. Этот аутодеструктивный иммунологический механизм является более выраженным при оральном КПЛ, чем при кожной форме (Santero A., Majorana A., Bardellini E. et al., 2004). Измененный иммунный ответ приводит к апоптозу базальных кератиноцитов, что в конечном счете приводит к «растворению» всего базального слоя. Эти изменения в виде апоптоза могут также быть отражением активности заболевания (Brant J. M. C., Vasconcelos A. C., Rodrigues L. V., 2008).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Федотова, Ксения Юрьевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ганковская Л.В., Шахнович А.А., Ганковская О.А. Факторы врожденного иммунитета в патогенезе красного плоского лишая. //Вестник Россииского Государственного Медицинского Университета. 2011. - No6. - С. 17-18.

2. Довжанский С.И., Слесаренко Н.А. Клиника, иммунопатогенез и терапия красного плоского лишая.// РМЖ. - 1998. - С. 348-350.

3. Жукова О.В., Круглова Л.С. Сочетанная ультрафиолетовая терапия в лечении больных красным плоским лишаем. Актуальные вопросы дерматовенерологии и дерматоонкологии. - 2014.-С.22-25.

4. Жукова О.В., Круглова Л.С., Бебякина Л.В., Финешина Е.И., Шарапова Е.Н., Финешина В.И. Опыт применения фотофореза у пациентов с веррукозной формой красного плоского лишая. VII Международный Форум дерматовенерологов и косметологов.-Москва.-2014.-С.82.

5. Жукова О.В., Круглова Л.С., Корчажкина Н.Б., Понич Е.С. Фолликулярный дискератоз: комбинированное применение фототехнологий и ингибитора кальциневрина. Вестник последипломного медицинского образования.-2014.-№4.-С.5-7.

6. Кончугова Т.В., Финешина В.И., Круглова Л.С. Фототерапия в комплексном восстановительном лечении красного плоского лишая. Материалы I Московского Форума «Дерматовенерология и косметология: синтез науки и практики.-М.-2011.-С.56-57.

7. Круглова Л.С. Современные аспекты фототерапии в дерматологии//Мат. Международного конгресса «Индустрия красоты: от прикладной эстетики до коррекции патологии».- М.-2008.-с.51-54.

8. Круглова Л.С. Физиотерапия кожных болезней. М.-2007.-206с.

9. Круглова Л.С., Анофриева Н.В., Шахнович А.А. Современные методы фототерапии в комплексном лечении хронических дерматозов// Материалы международной конференции «Современные технологии восстановительной медицины».- Сочи.-2010.- С.157.

122

10.Круглова Л.С., Дворников А.С., Шахнович А.А. Современные фармако-физиотерапевтические методы в комплексном лечении дерматозов. //Материалы IV научно-практическои конференции Санкт-Петербургские Дерматологические чтения. Санкт-петербург 2010.-С.88-89.

11.Круглова Л.С., Жукова О.В., Бебякина Л.В., Шарапова Е.Н., Финешина В.И., Финешина Е.И. Применение сочетанной ультрафиолетовой терапии при лечении больных красным плоским лишаем. VII Международный Форум дерматовенерологов и косметологов.-Москва. -2014.-С.92.

12.Круглова Л.С., Жукова О.В., Финешина Е.И., Финешина В.И., Шарапова Е.Н., Бебякина Л.В. Методические рекомендации по применению сочетанной ультрафиолетовой фототерапии в восстановительном лечении больных красным плоским лишаем.-М.-2012.-14с.

13.Круглова Л.С., Финешина В.И., Шахнович А.А. Современные методы фототерапии в комплексном лечении хронических дерматозов. //Материалы Всероссииского форума «Развитие санаторно-курортнои помощи, восстановительного лечения и медицинскои" реабилитации». Москва 2010.- С.464.

14.Круглова Л.С., Фриго Н.В, Жукова О.В. Методические рекомендации по применению узкополосной средневолновой фототерапии у больных хроническими дерматозами. -М. -2012.-14с.

15.Круглова Л.С., Шахнович А.А., Абрамян Г.О., Леванович Т.В. Современные методики ультрафиолетового облучения в комплексном лечении больных красным плоским лишаем // Материалы VII международного конгресса «Восстановительная медицина и реабилитация».2010.С.58.

16.Круглова Л.С., Шахнович А.А., Навасардян М.Г. и др. Фотофорез лонгидазы в комплексном восстановительном лечении веррукознои"

формы красного плоского лишая. //Материалы XI Всероссийского съезда дерматовенерологов и косметологов. Екатеринбург 2010-С.55.

17.Круглова Л.С., Шахнович А.А., Шептий О.В., Ляшенко А.Ю. Влияние сочетанной фототерапии на уровень диффенсинов сыворотке крови у больных красным плоским лишаем. // Физиотерапия, бальнеология и реабилитация.- 2011.-№ 3.-С.32-33.

18.Навасардян М.Г., Круглова Л.С., Шахнович А.А Фототерапия в комплексном восстановительном лечении веррукознои формы красного плоского лишая. //Материалы VII международного конгресса «Восстановительная медицина и реабилитация 2010». 2010.-С.63.

19.Навасардян М.Г., Круглова Л.С., Шахнович А.А., Леванович Т.В. Фототерапия в комплексном восстановительном лечении веррукозной формы красного плоского лишая // Материалы VII международного конгресса «Восстановительная медицина и реабилитация».2010.С.74.

20.Пашинян А.Г., Джаваева Д.Г., Шахнович А.А. и др. Современные средства ухода за чувствительнои кожеи. //Вестник дерматологии и венерологии. 2011. -No3 - С.138-140.

21.Пашинян А.Г., Шахнович А.А., Круглова Л.С. и др. Сочетанная фототерапия в комплексном лечении больных красным плоским лишаем. //Материалы XI Всероссииского съезда дерматовенерологов и косметологов. Екатеринбург 2010.-С.61.

22.Потекаев Н.Н. Дерматоскопия в клинической практике. Руководство для врачей. М.-МДВ.-2011.

23.Потекаев Н.Н., Дзыбова Э.М., Круглова Л.С., Понич Е.С., Варданян К.Л., Василевская Е.А. Перспективы применения фотодинамической терапии в дерматокосметологии.//Физиотерапевт. -2015. -№2. -С.40-51.

24.Потекаев Н.Н., Жукова О.В. Блестящий лишай (lichen nitidus) // Клиническая дерматология и венерология, 2008. т.№ 6.-С.40-43

25.Потекаев Н.Н., Жукова О.В., Лукашева Н.Н., Овчинникова А.Ю., Сапожникова Ю.А. Неинвазивные методы диагностики в оценке

эффективности наружной терапии хронических воспалительных дерматозов // Клиническая дерматология и венерология, 2010, № 2, стр. 35-40.

26.Потекаев Н.Н., Казанцева И.А., Лысенко А.И., Лысенко Л.В., Пальцев М.А. Клинико-морфологическая диагностика заболеваний кожи. М.-Медицина.-205.

27.Потекаев Н.Н., Круглова Л.С. Гиперпигментация: причины возникновения и методы коррекции. Клиническая дерматология и венерология.-2012.-№6.-С.65-70.

28.Потекаев Н.Н., Круглова Л.С. Лазер в дерматологии и косметологии.-Москва.-МДВ.-2012.-280с.

29.Потекаев Н.Н., Круглова Л.С. Результаты и перспективы применения методов физиотерапии в дерматологии. - Материалы Московского Форума «Здоровье столицы».-М.-2012.-С.98-99.

30.Потекаев Н.Н., Круглова Л.С., Жукова О.В., Серов Д.Н., Методические рекомендации по применению мази такролимус в лечении больных атопическим дерматитом. -М. -2014. -24с.

31.Ткаченко С.Б., Потекаев Н.Н., Гуткин Д.В., Белышева Т.С. Локальная воздушная криотерапия

при лазеротерапиии импульсной фототерапии // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология, 2007. т.№ 2.-С.2-6

32.Шахнович А.А., Абрамян Г.О., Навасардян М.Г. Физиотерапия в комплексном лечении хронических дерматозов. //Материалы IV научно-практическои конференции Санкт-Петербургские дерматологические чтения. Санкт-Петербург 2010. - С.163-164.

33.Шахнович А.А., Круглова Л.С. Изменение экспрессии гена HBD-2 и TLR2 в коже больных красным плоским лишаем под влиянием ультрафиолетовой фототерапии.//Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебном физкультуры. 2011.-No3- С.34-36.

34.Шахнович А.А., Навасардян М.Г., Гаидина Т.А. Современные методы физиотерапии хронических дерматозов. //Вестник Российского Государственного Медицинского Университета. 2010.-No5.-C. 50- 52.

35.Шахнович А.А., Шептии О.В., Ляшенко А.Ю. Влияние сочетаннои фототерапии на уровень дефенсинов в сыворотке крови больных красным плоским лишаем. //Физиотерапия, бальнеология и реабилитация. - 2011.- No3-C. 32-33.

Зб.Эктова Т.В., Абрамян Г.О., Шахнович А.А. и др. Светолечение хронических дерматозов. //Материалы IV научно-практическои конференции Санкт-Петербургские дерматологические чтения. Санкт-Петербург 2010, - С.166.

37.Alabi G. O., Akinsanya J. B., "Lichen Planus in tropical Africa," Tropical and Geographical Medicine, vol. 33, no. 2, pp.143-147, 1981.

38.Assouly P., Reygagne P., "Lichen planopilaris: update on diagnosis and treatment," Seminars in Cutaneous Medicine and Surgery, vol. 28, no. 1, pp. 3-10, 2009.

39.Ax'ell T., Rundquist L., "Oral Lichen Planus—a demographic study," Community Dentistry and Oral Epidemiology, vol. 15, no.1, pp. 52-56, 1987.

40.Badri T., Kenani N., Benmously R., Debbiche A., Mokhtar I., Fenniche S., "Isolated genital annular, Lichen Planus," Acta Dermatovenerologica Alpina, Pannonica et Adriatica, vol. 20, no.1, pp. 31-33, 2011.

41.Balci D.D., Inandi T., "Dermatology life quality index scores in Lichen Planus: comparison of psoriasis and healthy controls," Turkderm Deri Hastaliklari ve Frengi Arsivi, vol. 42, no. 4, pp. 127-130, 2008.

42.Batra P., Wang N., Kamino H., Possick P., "Linear Lichen Planus," Dermatology Online Journal, vol. 14, no. 10, p. 16, 2008.

43.Bermej o-Fenoll A., Lo pez-Jornet P., "Familial oral Lichen Planus: presentation of six families," Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology and Endodontology, vol. 102, no. 2, pp. e12-e15, 2006.

44.Bouquot J. E., Gorlin R. J., "Leukoplakia, Lichen Planus, and other oral keratoses in 23,616 white Americans over the age of 35 years," Oral Surgery Oral Medicine and Oral Pathology, vol.61, no. 4, pp. 373-381, 1986.

45.Brant J. M. C., Vasconcelos A. C., Rodrigues L. V., "Role of apoptosis in erosive and reticular oral Lichen Planus exhibiting variable epithelial thickness," Brazilian Dental Journal, vol. 19, no. 3, pp. 179-185, 2008.

46.Braun R. P., Barua D., Masouye I., "Zosteriform Lichen Planus after herpes zoster," Dermatology, vol. 197, no. 1, pp. 87- 88, 1998.

47.Busm K. J., Dermatopathology: A Volume in the Foundations in Diagnostic Pathology Series, Expert Consult-Online and Print, Saunders, New York, NY, USA, 1st edition, 2009.

48.Carbone T., Nasorri F., Pennino D. et al., "CD56highCD16- NK cell involvement in cutaneous Lichen Planus," European Journal of Dermatology, vol. 20, no. 6, pp. 724-730, 2010.

49.Carrozzo M., "How common is oral Lichen Planus?" Evidence-Based Dentistry, vol. 9, no. 4, pp. 112-113, 2008.

50.Chiang Y.Z., Tosti A., Chaudhryetal I.H., "Lichenplanopilaris following hair transplantation and face-lift surgery," British Journal of Dermatology, vol. 166, no. 3, pp. 666-670, 2012.

51.Criso stomo M. R., Criso stomo M. G. R., Criso stomo M. R., Criso stomo M. C. C., Gondim V. J. T., Benevides A. N., "Hair loss due to lichen planopilaris after hair transplantation: a report of two cases and a literature review," Anais Brasileiros de Dermatologia, vol. 86, no. 2, pp. 359-362, 2011.

52.Daoud M., Pittelkow M., "Lichen Planusin" in Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine, Goldsmith L., Katz S. I., Gilchrest B. A., Paller A. S., Leffell D. J., Wolff K., Eds., McGraw-Hill, New York, NY, USA, 2012.

53.Darier J., Precis de Dermatologie, Masson, Paris, France, 1909.

54.Davari P., Gorouhi F., Fazel N.,"Treatmentoflichenplanus," in Evidence Based Dermatology, H. Maibach and F. Gorouhi, Eds., PMPH-USA, Shelton, Conn, USA, 2nd edition, 2011.

55.Dekio I., Matsuki S., Furumura M., Morita E., Morita A., "Actinic Lichen Planus in a Japanese man: first case in the East Asian population," Photodermatology Photoimmunology and Photomedicine, vol. 26, no. 6, pp. 333-335, 2010.

56.Dvornikov A. Investigation of gene expression in HBD-2 and TLR2 in the skin of patients with lichen planus cranes. /A. Dvornikov, L. Kruglova, A. Shachnovich //XXX Congress of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology. Istanbul, Turkey - 2011; 1276.

57.Eisen D., "The clinical features, malignant potential, and systemic associations of oral Lichen Planus: a study of 723 patients, "Journal of the American Academy of Dermatology, vol. 46, no. 2,pp. 207-214, 2002.

58.Eisen D., "The evaluation of cutaneous, genital, scalp, nail, esophageal, and ocular involvement in patients with oral Lichen Planus," Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology, and Endodontics, vol. 88, no. 4, pp. 431-436, 1999.

59.Elder D. E., Elenitsas R., Johnson B. L., Murphy G. F., Xu X., Lever's Histopathology of the Skin, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa, USA, 10th edition, 2008.

60.Ellis F. A., "Histopathology of Lichen Planus based on analysis of one hundred biopsy specimens," Journal of Investigative Dermatology, vol. 48, no. 2, pp. 143-148, 1967.

61.Frieling U, Bonsmann G, Schwarz T et al. Treatment of severe lichen planus with mycophenolate mofetil. J Am Acad Dermatol 2003; 49: 1063-6.

62.Gaertner E., Elstein W., "Lichen Planus pigmentosus-inversus: case report and review of an unusual entity," Dermatology Online Journal, vol. 18, no. 2, p. 11, 2012.

63.Garc 'ia-Pola Vallejo M. J., Huerta G., Cerero R., Seoane J. M., "Anxiety and depression as risk factors for oral Lichen Planus," Dermatology, vol. 203, no. 4, pp. 303-307, 2001.

64.Ghodratnama F., Riggio M. P., Wray D., "Search for human herpesvirus 6, human cytomegalovirus and varicella zoster virus DNA in recurrent aphthous stomatitis tissue," Journal of Oral Pathology and Medicine, vol. 26, no. 4, pp. 192-197, 1997.

65.Ghosh S. K., Bandyopadhyay D., Chatterj ee G., Saha D., "Wolf 's isotopic response: large annular polycyclic Lichen Planus occurring on healed lesions of dermatophytosis," Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, vol. 23, no. 3, pp. 355-356, 2009.

66.Girardi C., Luz C., Cherubini K., Figueiredo M. A. Z. D., Nunes M. L. T., Salum F. G., "Salivary Cortisol and dehydroepiandrosterone (DHEA) levels, psychological factors in patients with oral Lichen Planus," Archives of Oral Biology, vol. 56, no. 9, pp. 864-868, 2011.

67.Gorouhi F., Firooz A., Khatami A. et al., "Interventions for cutaneous Lichen Planus," Cochrane Database of Systematic Reviews, no. 4, Article ID CD008038, 2009.

68.Gorsky M., Epstein J. B., "Oral Lichen Planus: malignant transformation and human papilloma virus: a review of potential clinical implications," Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology and Endodontology, vol. 111, no. 4, pp. 461-464, 2011.

69.Gougerot H., Burnier R., "Lichen plan du col uterin, accompagnant un lichen plan jugal et un lichen plan stomacal: lichen plurimuqueux sans lichen cutane," Bulletin de la Soci'et'eFrancaise de Dermatologie et de Syphiligraphie, vol. 44, pp. 637-640, 1937.

70.Gougerot H., Civatte A., "Clinical and histologic criteria of cutaneous and mucosal Lichen Planus; delimitation," Annales de Dermatologie et de Syphiligraphie, vol. 80, no. 1, pp. 5-29, 1953.

71.Guitart J., Peduto M., Caro W. A., Roenigk H. H., "Lichenoid changes in mycosis fungoides," Journal of the American Academy of Dermatology, vol. 36, no. 3, part 1, pp. 417-422, 1997.

72.Gunduz K., Sacar T., Inanir I., Demireli P, "Flexuralfollicular Lichen Planus" Clinical and Experimental Dermatology, vol. 34, no. 7, pp. e297-e298, 2009.

73.Hadzi-Mihailovic M., Raybaud H., Monteil R., Jankovic L., "Expression of Fas/FasL in patients with oral Lichen Planus," Journal of B.U.ON., vol. 14, no. 3, pp. 487-493, 2009.

74.Happle R., "Linear Lichen Planus of the face and neck versus amalgam-induced "isotopic" cutaneous Lichen Planus," Journal of the American Academy of Dermatology, vol. 52, no. 2, p. 375, 2005.

75.Ichimura K., Hiratsuka N., Ogura et al., "Expression profile of chemokines and chemokine M. receptors in epithelial cell layers of oral Lichen Planus," Journal of Oral Pathology and Medicine, vol. 35, no. 3, pp. 167-174, 2006.

76.Iij ima W., Ohtani H., Nakayama T. et al., "Infiltrating CD8+ T cells in oral Lichen Planus predominantly express CCR5 and CXCR3 and carry respective chemokine ligands RANTES/CCL5 and IP-10/CXCL10 in their cytolytic granules: a potential self-recruiting mechanism," American Journal of Pathology, vol. 163, no. 1, pp. 261-268, 2003.

77.Ioannis Manousaridis, Kleanthis Manousaridis, Wiebke Katharina Peitsch, Stefan Werner Schneider1: Individualizing treatment and choice of medication in lichen planus: a step by step approach. JDDG. 2013, pp. 981991, 2013.

78.Janardhanam S. B., Prakasam S., Swaminathan V. T., Kodumudi K. N., Zunt S. L., Srinivasan M., "Differential expression of TLR-2 and TLR-4 in the epithelial cells in oral Lichen Planus," Archives of Oral Biology, vol. 57, no. 5, pp. 495-502, 2012.

79.Kang H., Alzolibani A. A., Otberg N., Shapiro J., "Lichen planopilaris," Dermatologic Therapy, vol. 21, no. 4, pp. 249-256, 2008.

80.Kanwar A. J., De D., "Lichen Planus in childhood: report of 100 cases," Clinical and Experimental Dermatology, vol. 35, no.3, pp. 257-262, 2010.

81.Kanwar A. J., Dogra S., Handa S., Parsad D., Radotra B. D., "A study of 124 Indian patients with Lichen Planus pigmentosus," Clinical and Experimental Dermatology, vol. 28,no. 5, pp. 481-485, 2003.

82.Kim M. J., Choi M., Na S. Y., Lee J. H., Cho S., "Two cases of palmoplantar Lichen Planus with various clinical features," Journal of Dermatology, vol. 37, no. 11, pp. 985-989, 2010.

83.Kolb-Mäurer A, Sitaru C, Rose C et al. Treatment of lichen planus pemphigoides with acitretin and pulsed corticosteroids. Hautarzt 2003; 54: 268-73.

84.Kossard S., Lee M. S., Wilkinson B., "Postmenopausal frontal fibrosing alopecia: a frontal variant of lichen planopilaris," Journal of the American Academy of Dermatology, vol. 36, no. 1, pp. 59-66, 1997.

85.Kruglova L., Dvornikov A., Shahnovich A., Doncova E.V. Investigation of gene expression in HBD-2 and TLR-2 in the skin of patients with lichen planus cranes // 30 Congress of the European Academy of Allergy and Clinical Immunolog .Istanbul 2011.- Poster-dermatology, p1276.

86.Kumar V., Abbas A., Aster J., Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease, Saunders, Philadelphia, Pa, USA, 8th ededition, 2009.

87.Lartitegui-Sebastian M. J., Mart inez-Revilla B., Saiz-Garcia C., Eguizabal-Saracho S., Aguirre-Urizar J. M., "Oral lichenoid lesions associated with amalgam restorations: a prospective pilot study addressing the adult population of the Basque Country," Medicina Oral, Patologia Oral, Cirugia Bucal, vol. 17, no. 4, pp. e545-e549, 2012.

88.Lei L., Tan W.X., Zhou X.L., Zheng P.E.,"Expression of Fas and Fas ligand in infiltrating lymphocytes in patients with oral Lichen Planus," Zhonghua Kou Qiang Yi Xue Za Zhi, vol. 45, no. 4, pp. 219-222, 2010.

89.Levell NJ, Munro CS, Marks JM. Severe lichen planus clears with very low-dose cyclosporin. Br J Dermatol 1992; 127: 66-7.

90. Lin L., Lu S., Lu S., "Seroprevalence of anti-HCV among patients with oral Lichen Planus in Southern Taiwan," Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology and Endodontology, vol. 109, no. 3, pp. 408414, 2010.

91.Liu S., Yao S., Wei W., Tian W., Zhang H., Wang B., "Hepatitis C virus and Lichen Planus: a reciprocal association determined by a meta-analysis," Archives of Dermatology, vol. 145, no. 9, pp. 1040-1047, 2009.

92.Manolache L., Seceleanu-Petrescu D., Benea V., "Lichen Planus patients and stressful events," Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, vol. 22, no. 4, pp. 437-441, 2008.

93.McCartan B. E., Healy C. M., "The reported prevalence of oral Lichen Planus: a review and critique," Journal of Oral Pathology and Medicine, vol. 37, no. 8, pp. 447-453, 2008.

94.Mehregan D. A., Van Hale H. M., Muller S. A., "Lichen planopilaris: clinical and pathologic study of forty-five patients," Journal of the American Academy of Dermatology, vol. 27, no. 6, part 1, pp. 935-942, 1992.

95.Miller C. S., Epstein J. B., Hall E. H., Sirois D., "Changing oral care needs in the United States: the continuing need for oral medicine," Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology, and Endodontics, vol. 91, no. 1, pp. 34-44, 2001.

96.Mohamadi Hasel K., Besharat M. A., Abdolhoseini A., Alaei Nasab S., Niknam S., "Relationships of personality factors to perceived stress, depression, and oral Lichen Planus severity," International Journal of Behavioral Medicine, pp. 1-7, 2012.

97.Morales-Callaghan Jr. A., Mart înez G., Aragoneses H., Miranda-Romero A., "Annular atrophic Lichen Planus," Journal of the American Academy of Dermatology, vol. 52, no. 5, pp. 906- 908, 2005.

98.Morison WL. PUVA combination therapy. Photodermatology 1985; 2: 229236.

99.Ohshima N., Shirai A., Saito I., Asahina A., 2012; Gaertner E., Elstein W., "Lichen Planus pigmentosus-inversus occurring extensively in multiple intertriginous areas," Journal of Dermatology, vol. 39, no. 4, pp. 412-414, 2012.

100. Pai V.V., Kikkeri N., Sori T., Dinesh U. S., "Graham-little piccardi lassueur syndrome: an unusual variant of follicular Lichen Planus," International Journal of Trichology, vol. 3, no. 1, pp. 28-30, 2011.

101. Pandey A., Setty S., Rao R., Radhakrishnan R., "Assessment of Langerhans cells in oral Lichen Planus by ATPase histochemistry: a clinicopathologic correlation," Quintessence International, vol. 42, no. 3, pp. 225-234, 2011.

102. Pannell R. S., Fleming D. M., Cross K.W., "The incidence of molluscum contagiosum, scabies and Lichen Planus," Epidemiology and Infection, vol. 133, no. 6, pp. 985-991, 2005.

103. Pasricha JS. Dexamethasone pulse for generalized lichen planus. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2000; 66: 107.

104. Pelisse M., Leibowitch M., Sedel D., Hewitt J., "Anewvulvovaginogingival syndrome. Mucosal erosive Lichen Planus,"Annales de Dermatologie et de Venereologie, vol. 109, no. 9, pp.797-798, 1982.

105. Perry D., Fazel N., "Zosteriform Lichen Planus," Dermatology Online Journal, vol. 12, no. 5, p. 3, 2006.

106. Pindborg J. J., Reichart P. A., Smith C. I., "WHO international histological classification of tumours", in Histological Typing of Cancer and Precancer of the Oral Mucosa, Pindborg J. J., P. A. Reichart, Smith C. I., Eds., Springer, Berlin, Germany, 1997.

107. Pitche P, Saka B, Kombate K et al. Treatment of generalized cutaneous lichen planus with dipropionate and betamethasone disodium phosphate: an open study of 73 cases. Ann Dermatol Venereol 2007; 134: 237-40.

108. Ragaz A., Ackerman A. B., "Evolution, maturation, and regression of lesions of Lichen Planus. New observations and correlations of clinical and histologic findings," American Journal of Dermatopathology, vol. 3, no. 1, pp. 5-25, 1981.

109. Ragaz A., Ackerman A. B., "Evolution, maturation, and regression of lesions of Lichen Planus. New observations and correlations of clinical and histologic findings," American Journal of Dermatopathology, vol. 3, no. 1, pp. 5-25, 1981.

110. Reich H. L., Nguyen J. T., James W. D., "Annular Lichen Planus: a case series of 20 patients," Journal of the American Academy of Dermatology, vol. 50, no. 4, pp. 595-599, 2004.

111. Sa nchez-Pe rez J., Buceta L. R., Fraga J., Garc ia-D iez A., "Lichen Planus with lesions on the palms and/or soles: preva- lence and clinicopathological study of 36 patients," British Journal of Dermatology, vol. 142, no. 2, pp. 310-314, 2000.

112. Salman S. M., Kibbi A.G., Zaynoun S., "Actinic Lichen Planus. A clinicopathologic study of 16 patients," Journal of the American Academy of Dermatology, vol. 20, no. 2, part 1, pp.226-231, 1989.

113. Santoro A., Maj orana A., Bardellini E. et al., "Cytotoxic molecule expression and epithelial cell apoptosis in oral and cutaneous Lichen Planus," American Journal of Clinical Pathology, vol. 121, no. 5, pp. 758764, 2004.

114. Santos-Juanes J., Mas-Vidal A., Coto-Segura P., S'anchez Del Rio J., Galache Osuna C., "Pigmented actinic Lichen Planus successfully treated with intense pulsed light," British Journal of Dermatology, vol. 163, no. 3, pp. 662-663, 2010.

115. Schlosser B. J., "Lichen Planus and lichenoid reactions of the oral mucosa," Dermatologic Therapy, vol. 23, no. 3, pp. 251-267, 2010.

116. Sharma R., Maheshwari V., "Childhood Lichen Planus: a report of fifty cases," Pediatric Dermatology, vol. 16, no. 5, pp.345-348, 1999.

117. Shiohara T., Kano Y., "Lichen Planus and lichenoid dermatoses," in Dermatology, Bolognia J. L., Jorizzo J., Rapini R. P., Eds., pp. 159-180, Mosby Elsevier, New York, NY, USA,2008.

118. Singal A., "Familial mucosal Lichen Planus in three successive generations," International Journal of Dermatology, vol. 44, no. 1, pp. 8182, 2005.

119. Siponen M., Kauppila J. H., Soini Y., Salo T., "TLR4 and TLR9 are induced in oral Lichen Planus," Journal of Oral Pathology & Medicine, vol. 41, no. 10, pp. 741-747, 2012.

120. Spandau U., Toksoy A., Goebeler M., Bro cker E., Gillitzer R., "MIG is a dominant lymphocyte-attractant chemokine in Lichen Planus lesions," Journal of Investigative Dermatology, vol. 111, no. 6, pp. 1003-1009, 1998.

121. Stelwagon H. W., Treatise on Diseases of the Skin for the Use of Advanced Students and Practitioners, Sauders W. B., Philadelphia, Pa, USA, 7th edition, 1914.

122. Tan E., Martinka M., Ball N., Shapiro J., "Primary cicatricial alopecias: clinicopathology of 112 cases," Journal of the American Academy of Dermatology, vol. 50, no. 1, pp. 25-32, 2004.

123. Tosti A., Piraccini B. M., Cambiaghi S., Jorizzo M., "Nail Lichen Planus in children: clinical features, response to treat- ment, and long-term follow-up," Archives of Dermatology, vol. 137, no. 8, pp. 1027-1032, 2001.

124. Tosti A., Piraccini B. M., Cambiaghi S., Jorizzo M., "Nail Lichen Planusin," in Color Atlas of Nails, pp. 83-85, Springer, Berlin, Germany, 2010.

125. Turan H, Baskan EB, Tunali S et al. Methotrexate for the treatment of generalized lichen planus. J Am Acad Dermatol 2009; 60: 164-6.

126. Wackernagel A, Legat FJ, Hofer A et al. Psoralen plus UVA vs.UVB-311 nm for the treatment of lichen planus. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2007; 23: 15-9.

127. Walton K. E., Bowers E. V., Drolet B. A., Holland K.E.,"Childhood Lichen Planus: demographics of a U.S. population,"Pediatric Dermatology, vol. 27, no. 1, pp. 34-38, 2010.

128. Welsh J. P., Skvarka C. B., Allen H. B., "A novel visual clue for the diagnosis of hypertrophic Lichen Planus," Archives of Dermatology, vol. 142, no. 7, p. 954, 2006.

129. Weyl A., "Bemerkungen zum Lichen Planus," Deutsche Medizinische Wochenschrift, vol. 11, pp. 624-626, 1885.

130. Wickham L. F., "Sur un signe pathognomonique du lichen de Wilson (lichen plan) Stries et ponctuations grisatres," Annales de Dermatologie et de Syphiligraphie, vol. 6, pp. 517-520, 1895.

131. Willsteed E., Bhogal B. S., Das A. K., Wojnarowska F., Black M.M., McKee P. H., "Lichen Planus pemphigoides: a clinicopathological study of nine cases," Histopathology, vol. 19,no. 2, pp. 147-154, 1991.

132. Wilson E., "On leichen planus", Journal of Cutaneous Medicine and Surgery, vol. 3, no. 10, pp. 117-132, 1869.

133. Woo TY. Systemic isotretinoin treatment of oral and cutaneous lichen planus. Cutis 1985; 35: 385-6, 390-1, 393.

134. Yiannias J. A., El-Azhary R. A., Hand J. H., Pakzad S. Y., Rogers III R. S., "Relevant contact sensitivities in patients with the diagnosis of oral Lichen Planus," Journal of the American Academy of Dermatology, vol. 42, no. 2, part 1, pp. 177-182, 2000.

135. Zinkernageland M.S., Tru eb R.M., "Fibrosingalopeciainapat- tern distribution: patterned lichen planopilaris or androgenetic alopecia with a lichenoid tissue reaction pattern?" Archives of Dermatology, vol. 136, no. 2, pp. 205-211, 2000.