Иммунопатогенетическое обоснование различных методов фототерапии больных псориазом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.10, кандидат наук Пинегин Владимир Борисович

• Пинегин Владимир Борисович
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Пинегин Владимир Борисович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 Обзор Литературы

1.1 Определение и эпидемиология

1.2Этиопатогенез псориаза

1.2.1 Этиопатогенетические теории развития псориаза

1.2.2 Роль клеток иммунной системы и цитокинов в развитии псориаза

1.3 Качество жизни у больных псориазом

1.4 Лечение псориаза

1.5 Фототерапия псориаза

1.5.1 Механизм действия ультрафиолетового излучения. Патогенетическое действие фототерапии на псориатический процесс. ... 40 1.5.2. Методики ультрафиолетовой терапии, используемые при лечении псориаза

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1 Клиническая характеристика больных

2.2 Методы исследования

2.2.1 Дерматологические индексы

2.2.2. Методы лабораторной диагностики

2.2.3 Техническая характеристика методов лечения

2.3 Статистическая обработка результатов

Глава

3.1. Результаты лечения

3.2. Особенности субпопуляционного состава лимфоцитов и цитокинового профиля у больных псориазом при лечении различными методами фототерапии

3.3. Взаимосвязь между уровнем антимикробного пептида ЬЬ-37, показателями иммунитета и развитием рецидивов у больных псориазом, леченных различными методами фототерапии

3.4. Примеры клинических случаев

Глава 4. Заключение

Выводы:

Практические рекомендации

Список используемой литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АМП - антимикробные пептиды

ГКС - глюкокортикостероиды

ДИКЖ - дерматологический индекс качества жизни

ДК - дендритные клетки

ИФА - иммуноферментный анализ

ЛПС - липополисахарид

МАТ - моноклональный антитела

МФД - минимальная фототоксическая доза

МЭД - минимальная эротичная доза

НК - нуклеиновые кислоты

ПУВА - псорален-ультрафиолет А-терапия

ПЦР - полимерная цепная реакция

сФТ - селективная фототерапия

УФ - ультрафиолет

УФА - длинноволновые ультрафиолетовые лучи

УФБ - средневолновые ультрафиолетовые лучи

CLA - кожный лимфоцитассоциированный антиген

CMKLR1- хемокинподобный рецептор

mDC - миллионные дендритный клетки

pDC - плазмоцитоидные дендритный клетки

DNCB - динитрохлоробензол

EGF - эпитермальный фактор роста

FITC - флюоресцеин изотиоционат

FL - флуоресценция

G-CSF - агранулоцитарный колониестимулирующий фактор

IFN - интерферон

IL - интерлейкин

KIR - иммуноглобулиноподобный рецептор килечных клеток

MHC - главный комплекс гистосовместимости

NK - естественные киллеры

iNOS - индуцибельная NO-синтаза

PASI - индекс охвата и тяжести псориаза

PC5 - фикоэритрин - Су5

PE - фикоэритрин

PUVA - псорален-ультрафиолет А - терапия

Tc - цитотоксический Т-лимфоциты

TGF - трансформирующий ростовой фактор

Th - Т-хелперы

TLR - толл-подобные рецепторы

TNF - фактор некроза опухолей

Treg - Т-регуляторные хелперы

УЕОБ - сосудистый эпидермальный фактор роста УЬЛ - очень поздний антиген -бета 1-интегрин

ВВЕДЕНИЕ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунопатогенетическое обоснование различных методов фототерапии больных псориазом»

Актуальность проблемы.

Псориаз - хроническое вопалительное заболевание кожи, характеризующееся рецидивирующим течением, генетической предрасположенностью, мультифакторной природой. Псориатический процесс обусловлен гиперпролиферацией кератиноцитов и нарушением их дифференцировки, воспалительной реакцией в дерме, иммунными нарушениями [14, 90, 137].

Псориаз относят к ТЫ -опосредованным заболеваниям. В коже больных псориазом выявляют высокий уровень Ш^у и Т№-а, продуцируемых Т-клетками [32]. При количественной оценке установлено, что на 1 мм2 эпидермиса в области бляшки при псориазе и эпидермиса нормальной кожи приходится 97±22 и 4,4±1,2 ТЫ-клеток соответственно [176].

В свою очередь активирует дендритные клетки и кератиноциты

синтезирующие ГЬ-1р, и ГЬ-23, которые являются индукторами ТЫ7-клеток. Абсолютное количество ТЫ7-клеток на 1 мм2 поражённой кожи при псориазе существенно выше, чем на 1 мм2 здоровой кожи [141]. ТЫ7-клетки синтезируют ГЬ-17, 1Ь-21, 1Ь-22 и ГЬ-26 [83], а также классические провоспалительные цитокины IL-6 и Т№-а. [170, 32]. 1Ь-17 является мощным провоспалительным цитокином, привлекая в воспалительный очаг большое количество нейтрофилов, дендритных клеток, ТЫ- и ТЫ7-клеток [119,120]. Индукторами важнейшего эффекторного цитокина псориатического воспаления ГЬ-22 являются 1Ь-23 и ГЬ-6 [177]. Основное свойство 1Ь-22 - его способность непосредственно действовать на эпителиальные клетки кожи, кишечника, лёгких и почек, вызывая их пролиферацию [171,172].

Таким образом, в развитии псориаза принимают три основные популяции клеток иммунной системы: ТЫ-, ТЫ7- и ТМ2-клетки. Количество

этих клеток и уровень цитокинов, связанных с ними, коррелирует с тяжестью заболевания, отражает эффективность проводимого лечения.

В настоящее время существует много различных методов лечения псориаза: системные глюкокортикоиды, цитостатики, иммуносупрессоры, ароматические ретиноиды, топические аналоги витамина Д3 и так называемые биологические препараты (ремикейд, устекинумаб, адалинумаб) [7,8,14]. Однако разработка индивидуальной тактики ведения больного с псориазом остается актуальной.

Ведущим методом лечения псориаза является светолечение. Фототерапия обладает противовоспалительным, иммуносупрессивным и антипролиферативным действием. Фотоиммунологическое воздействие связано с глубиной проникновения ультрафиолетовых лучей. УФБ-лучи воздействуют на эпидермальные кератиноциты и клетки Лангерганса, УФА-лучи проникают в более глубокие слои кожи и оказывают действие на дермальные фибробласты, дендритные клетки и клетки иммунной системы. Положительный эффект ультрафиолетового излучения обусловлен апоптозом Т-клеток, снижением количества клеток Лангерганса, изменением продукции цитокинов, факторов роста (EGF, VEGF), молекул адгезии и нейропептидов [14;168].

При лечении псориаза используется: фотохимиотерапия (ПУВА-терапия) - сочетанное применение длинноволновых ультрафиолетовых лучей (УФА) (320-400 нм) и фотосенсибилизатора (8-метоксипсоралена); селективная фототерапия - комбинация средневолнового излучения (295-330 нм) и длинноволнового ультрафиолетового облучения и узковолновая УФБ-терапия с пиком эмиссии на длине волны 311 нм [14, 168].

Исследования показали, что высоко эффективным по воздействию на псориатические высыпания является диапазон от 300 до 312 нм, так как именно этот диапазон воздействует на Т-клеточное звено иммунитета [131].

Для более эффективного лечения псориаза и предотвращении побочных эффектов фототерапии был разработан метод локальной фототерапии УФБ-308 нм с помощью ксенон-хлоридного (ХеС1) эксимерного лазера [45]. Данная методика наиболее хорошо зарекомендовала себя для лечения ограниченного бляшечного псориаза в стационарной стадии, в связи с тем, что лазер позволяет доставлять монохроматический свет высокой интенсивности длиной волны 308 нм только на пораженный участок кожного покрова [78,125].

Таким образом, в настоящее время существует большой выбор терапевтических методик для лечения псориаза, каждая из которых имеет свои плюсы и минусы. Совершенствование методов лечения псориаза остается важной задачей. В связи с тем, что фототерапия позволяет лечить распространенные формы вульгарного псориаза и относительно системной терапии не обладает столь тяжелыми побочными эффектами - фототерапия является «золотым стандартом» лечения. Однако для предотвращения ранних и отдаленных побочных эффектов целесообразно совершенствовать существующие методики путем их сочетания.

Цель исследования - разработка лечения комбинированными методами фототерапии (ПУВА-терапия и узкополосная фототерапия 308 нм, узкополосная УФБ-311 нм фототерапия и узкополосная фототерапия 308 нм) больных псориазом на основании результатов клинического и иммунологического обследования.

Задачи:

1. Изучить клиническую эффективность различных методов фототерапии псориаза (ПУВА-терапия, узкополосная УФБ-311 нм фототерапия, ПУВА-терапия + узкополосная фототерапия 308 нм., узкополосная УФБ-311 нм фототерапия + узкополосная фототерапия 308 нм.).

2. Исследовать в динамике субпопуляционный состав лимфоцитов (СЭ3, СВ3+СБ4, СВ3+СБ8+, СВ3+ИЬО-ОК+, СВ4+СБ25+, СВ3+СВ4+СБ161+, CD19) при лечении псориаза различными видами ультрафиолетового облучения.

3. Исследовать в динамике синтез 1Ь-17, 1Ь-22, Т№-а, и при лечении псориаза различными видами ультрафиолетового облучения.

4. Исследовать в динамике синтез КЬ-37 и его коррелляцию с иммунологическими показателями при лечении псориаза различными видами ультрафиолетового облучения.

5. Изучить отдаленные результаты лечения псориаза различными видами ультрафиолетового облучения и их связь с иммунологическими показателями.

Научная новизна исследования

Впервые показана терапевтическая эффективность применения комбинированных методов фототерапии (ПУВА-терапия и узкополосная фототерапия 308 нм, узкополосная УФБ-311 нм фототерапия и узкополосная фототерапия 308 нм) при лечении псориаза на основании результатов клинического и иммунологического обследования.

Впервые изучены отдалённые результаты комбинированных методов фототерапии (ПУВА-терапия и узкополосная фототерапия 308 нм, узкополосная УФБ-311 нм фототерапия и узкополосная фототерапия 308 нм) при псориазе.

Впервые в России изучена динамика уровней ключевых патогенетических звеньев псориатического процесса - ТЬ-17 клеток (CD3+CD4+CD161+) при псориазе.

Впервые в России изучена динамика уровней ключевых цитокинов ТЬ-17, 1Ь-22 при псориазе.

Впервые в России изучена динамика синтеза антимикробного пептида ЬЬ-37 и его корреляцию с иммунологическими показателями при лечении псориаза различными видами ультрафиолетового облучения.

Впервые показана патогенетическая обоснованность применения ультрафиолетового облучения при лечении псориаза.

Практическая значимость:

Разработан и внедрён в практическое здравоохранение метод комбинированной фототерапии путем сочетания ПУВА-терапии с эксимерной лампой 308 нм при лечении больных псориазом, который у 90% пациентов привёл к клинической ремиссии, а у 10% - к значительному улучшению. Разработан и внедрён в практическое здравоохранение метод комбинированной фототерапии путем сочетания УФБ-311 нм терапии с эксимерной лампой 308 нм при лечении больных псориазом, который у 100% пациентов привёл к клинической ремиссии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных псориазом использование комбинированных методов фототерапии в сравнении с использованием монометодик фототерапии не уступает в эффективности, однако применение комбинированных методик приводит к снижению фототоксического воздействия.

2. Применение фототерапии приводит к нормализации субпопуляционного состава Т-лимфоцитов и цитокинового профиля.

3. Оценка динамики КЬ-37 в динамике позволяет выделить пациентов с особым иммунопатогенетическим фенотипом псориаза, характеризующимся стойким повышением Т^17 клеток, быстрым наступлением рецидива, рефрактерностью к проводимой терапии и требует сеансов поддерживающей фототерапии.

Апробация диссертации:

Основные результаты исследования были доложены и представлены на: III Московском форуме «Дерматовенерология и косметология: синтез

науки и практики», Москва, 2013; XXXI научно-практической конференции «Рахмановские чтения: иммунозависимые дерматозы», Москва 2014; IV Московском форуме «Дерматовенерология и косметология: синтез науки и практики», Москва, 2014.

Апробация диссертации состоялась на научно-практической конференции кафедры кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России 27 августа 2015 года.

Личный вклад автора:

Автором лично проведён тщательный анализ отечественной и зарубежной литературы по проблеме псориаза. Проведён набор 60 пациентов с диагнозом псориаз и их глубокое клинико-анамнестическое обследование. Автор лично контролировал и участвовал в проведении лабораторных исследований пациентов с себорейным дерматитом и группы здоровых добровольцев. Автором была создана база данных, содержащая информацию о 60 пациентах, произведена статистическая обработка данных, интерпретация и изложение полученных результатов, формулировка выводов и практических рекомендаций. Опубликованные научные статьи и основные результаты исследования, представленные на научно-практических конференциях, подтверждают личный вклад автора в научно-исследовательскую работу.

Внедрение результатов исследования:

Полученные результаты внедрены в практику лечебную деятельность клиники кожных и венерических болезней имени В.А. Рахманова УКБ № 2 Клинического Центра ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России, клинике «Президентмед», а также в учебный процесс кафедры кожных и венерических болезней лечебного факультета Первого МГМУ им. И. М. Сеченова.

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 5 в изданиях, утверждённых перечнем ВАК РФ, 1 работа в зарубежном издании.

Структура и объем диссертации:

Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, главы собственных данных, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, содержащего 177 источников, из них 23 отечественных и 154 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 12 рисунками и 12 таблицами.

Глава 1 Обзор литературы

1.1 Определение и эпидемиология.

Псориаз - аутоиммунное мультифакторное заболевание кожи,

характеризующееся рецидивирующим течением, генетической предрасположенностью. Псориатический процесс обусловлен гиперпролиферацией кератиноцитов и нарушением их дифференцировки, воспалительной реакцией в дерме, а также инфильтрацией поражённых участков кожи нейтрофилами и лимфоцитами. Клинически псориаз характеризуется наличием эритемы и папул, покрытых серебристо-белыми чешуйками. В развитии заболевания играют роль иммунологические, генетические, психологические факторы и факторы окружающей среды [14, 90, 137].

Актуальность изучения этиопатогенеза псориаза высока, несмотря на то, что в последнее время в данной область отмечаются существенные достижения. Согласно эпидемиологическим показателям проблема терапии псориаза весьма актуальна в связи с его высокой распространенностью: псориазом страдают 4-6% населения Земли [3, 4, 6, 46, 86, 138]. Доля псориаза от всех остальных дерматозов составляет 12-15% [56]. Частота встречаемости псориаза в России составляет около 1 % [20]. Отмечается тенденция распределения заболеваемости псориазом по географическим широтам, так самая низкая заболеваемость этой болезнью отмечается на экваторе и повышенной частотой к полюсам [56, 60, 129, 130].

Частота заболеваемости псориазом у мужчин и женщин примерно одинакова. Исследования показали, что 2,5% популяции больных псориазом составляют женщины, и 3,2% - мужчины [48]. Дебют псориаза не коррелирует с возрастом, однако чаще развивается в возрасте 20-30 лет [16, 18, 95, 99, 104]. Выделяют два фенотипа псориаза: ранний (псориаз начинается в 16-22 лет) и поздний тип с первыми проявлениями в 40-50 лет. Больные с ранним фенотипом имеют отягощенный семейный анамнез по псориазу и тяжелое

рефрактерное к терапии течение [11, 48]. При позднем типе заболевание характеризуется более доброкачественным течением, часто связано с обменными заболеваниями [48, 95].

В настоящее время отмечается рост заболеваемости и изменения структуры псориаза с преобладанием тяжелых, инвалидизирующих и рефрактерных к терапии форм, что отрицательно влияет на качество жизни пациентов [22, 104].

1.2 Этиопатогенез псориаза.

1.2.1 Этиопатогенетические теории развития псориаза

Дебют болезни или обострение обычно развивается после воздействия триггерного фактора, но может быть идиопатическим. К триггерным факторам относят психоэмоциональный стресс, повреждение кожи, травматизацию, перенесенную стрептококовую инфекцию, смену климата, обменные нарушения, изменения микроциркуляции, хронические болезни внутренних органов, лекарственные препараты (бета-блокаторы, противосудорожные средства и др.), злоупотребление алкоголем [12, 14, 28, 97].

Обменные нарушения, изменения микроциркуляции, хронические болезни внутренних органов, избыточный вес, злоупотребление алкоголем, курение способствуют тяжелому течению псориаза и его рефрактерности к проводимой терапии [100, 139, 140, 141, 142].

По данным литературы существует несколько гипотез патогенеза псориатического процесса, среди них генетическая, вирусная, нейрогенная, обменная, иммунная.

Согласно генетической концепции, псориаз это аутосомнорецессивное заболевание. Отмечается ассоциация с некоторыми антигенами тканевой совместимости: ИЬЛ-Б13, ИЬЛ-Б1^^, ИЬЛ-Б1Ш7, ИЬЛ-С1^, ИЬЛ-0-Б1 [5, 164]. Однако ни одно исследование по изучению заболеваемости однояйцевых близнецов не достигало 100% заболеваемости [104]. Таким образом, псориаз -

заболевание с гетерогенным генетическим наследованием, развитие которого провоцируют определенные триггерные факторы.

В пользу нейрогенной теории развития псориаза указывает обнаружение у больных псориазом функциональных отклонений в периферической и центральной нервной системы. Однако данная теория не является общепризнанной [1, 21, 23].

Инфекционная теория является спорной. Однако теория влияния стрептококовой инфекции на развитие каплевидного псориаза является общепринятой [133]. Отмечалась роль вирусных агентов в патогенезе псориаза [157]. Высказывалось предположение о возможности влияния вирусной инфекции на генетический аппарат клетки, что позволило выдвинуть вирусо-генетическую теорию развития псориаза [6].

Таким образом, в настоящее время не сформировалось единого представления о причинах и патологических механизма псориаза, но не вызывает сомнений иммунная природа данной нозологии [14,15]. В последние годы особое значение в развитии псориаза придаётся ^-17 клеткам и вырабатываемым ими провоспалительным цитокинам таким как ГЬ-1р, ГЬ-17, ГЬ-22, TNF-a [8, 14, 90, 137].

1.2.2 Роль клеток иммунной системы и цитокинов в развитии псориаза.

В данной разделе приводится анализ роли клеток иммунной системы и цитокинов, синтезируемых ими, в патогенезе псориаза. Так как в иммунопатогенеза псориаза в большей или меньшей степени принимают участие практически все клетки иммунной системы, то в обзоре в связи с чем рассматривается роль в этом процессе клеток как врождённого, так и адаптивного иммунитета. В иммунопатогенезе псориаза принимают участие практически все клетки иммунной системы, в связи с чем далее представлена роль клеток как врождённого, так и адаптивного иммунитета. анализ клеток иммунной системы соответствует логике развития иммунного ответа.

Инициация любого иммунного ответа начинается с активации врождённого иммунитета, следствием чего является развитие адаптивного иммунитета.

Клетки врожденного иммунитета.

Тучные клетки. Поражённые участки кожи больных псориазом инфильтрированы клетками врождённого иммунитета. Первыми клетками, которые инфильтрируют поражённую кожу, являются тучные клетки и нейтрофилы [48]. В количественном отношении тучные клетки превалируют над ТЫ7-лимфоцитами. Под влиянием 1Ь-23 и 1Ь-1р тучные клетки образуют внеклеточные "ловушки" и при дегрануляции выделяют большое количество 1Ь-17 [41]. Они также продуцируют 1Ь-1р, 1Ь-6 и ТОБ-а.

Нейтрофилы. На ранних этапах воспаления эпидермис поражённой кожи интенсивно инфильтрирован СЭ15+ нейтрофилами. В результате миграции в роговом слое эпидермиса образуются скопления нейтрофилов, так называемые микроабсцессы Мипго. Нейтрофилы экспрессируют 1Ь-17. В количественном отношении нейтрофилы и 1Ь-17-содержащие нейтрофилы превалируют над ТЫ7-лимфоцитами [41]. Нейтрофилы синтезируют 1Ь-1р, 1Ь-6, 1Ь-8, 1Ь-17 и ШР-а. 1Ь-17Л, 1Ь-17Р и ТМР-а, синтезируемые нейтрофилами и другими клетками иммунной системы, индуцируют в кератиноцитах синтез 1Ь-8, вызывающий приток нейтрофилов в эпидермис. В эпидермисе нейтрофилы находятся в тесном контакте с кератиноцитами, миелоидными дендритными клеткам и МК-клетками [14]. Эти контакты существенно повышают устойчивость нейтрофилов к апоптозу.

Макрофаги. В поражённой коже больных псориазом в 3 раза повышено количество СЭ163+макрофагов. После лечения этанерцептом, антагонистом ТОБ-а, их количество возвращается к норме [167]. Как известно, экспрессия СЭ163+ является характерной чертой альтернативно активированных макрофагов, индуцированных противовоспалительными цитокинами 1Ь-4 и 1Ь-13. Однако после обработки 1РК-у СБ163+ макрофаги, выделенные из дермы больных, приобретают черты классически активированных макрофагов. Сохраняя маркёр СЭ163, такие макрофаги синтезируют

провоспалительные молекулы IL-23pl9, IL12/23p40, TNF, iNOS, способствуя тем самым развитию воспаления. Кроме того, CD163+ макрофаги, обработанные IFN-y, экспрессируют ряд IFN-у-индуцибельных генов, как-то: STAT1, CXCL9, Mx1, HLA-DR [19].-это in vitro. о чем свидетельствует in vivo?

В поражённой коже выявлена популяция CD11c+CD14+CD163- клеток, практически отсутствующая в здоровой коже. Вероятно, эти клетки являются промежуточными формами при трансформации моноцитов/макрофагов в дендритные клетки под влиянием провоспалительных цитокинов, прежде всего, TNF-a, находящегося в избытке в воспалительном очаге. Другой особенностью поражённой кожи являются макрофаги CD163+CD14+, экспрессирующие маркёр миелоидных дендритных клеток CD11c. Такие клетки в здоровой коже встречаются крайне редко [21]

Миелоидные дендритные клетки. По сравнению с нормальной кожей в воспалённой дерме больных псориазом в 30 раз повышено количество CD11c+ миелоидных дендритных клеток (ДК), синтезирующих провоспалительные цитокины IL-12/IL-23. Но большинство этих ДК не являются классическими миелоидными ДК, так как не несут маркёра CD1c. Эта популяция CD1c^K обозначена как воспалительная и составляет 2/3 от популяции CD11c+ клеток. Часть CD11c+CD1c-ДK синтезирует TNF-a, IL-6 и экспрессирует индуцибельную NO-синтазу, которая является фактором воспаления. Кроме того, эти клетки стимулируют дифференцировку и активацию Th17-клеток [73].

В дерме поражённой кожи выявлена другая популяция миелоидных дендритных клеток - slаnДK (от 6-sulfoLacNAc), характеризующаяся наличием модифицированной адгезионной молекулы CD162 и являющаяся основным лигандом селектинов. Эти клетки в поражённой составляют 1/3 от CD11c+ ДК. SlanДK экспрессируют модифицированную молекулу CD162 (6-sulfoLacNAc+), имеют фенотип CD 1 c-CD 11 c+CD 16+CD 14-C5aR+CD45RA+; индуцируют Th1-дифференцировку; продуцируют IL-23/IL-12p40; в отличие от CD^+ДК отвечают на лиганды TLR7 и TLR8 [21]. Плазмацитоидные

дендритные клетки (рРС). В дерме при псориазе находится повышенное количество рБС с фенотипом ВБСА-2+ (СБ303), СD123+ и ИЬА-ВЯ+. Большинство рЭС экспрессирует молекулу СИешК23, являющуюся рецептором для хемотаксического фактора хемерина (сИешепп). В среднем процент рЭС от всех мононуклеаров в воспалённой коже составляет 8,6%; в коже, не вовлечённой в воспалительный процесс - 3,1; в коже здоровых людей - <0.03. В крови как больных псориазом, так и здоровых людей выявляются рЭС, но у первых их количество значимо ниже, чем у вторых. Это, вероятно, является результатом миграции рЭС из крови в кожу [39].

Миграция рЭС в кожу, так же как нейтрофилов и тучных клеток, происходит на ранних этапах псориатического воспаления. На этих этапах фибробласты дермы, тучные клетки, клетки эндотелия синтезируют повышенные количества хемотаксического агента хемерина. Как отмечалось выше, СВ123+БОСЛ+ рБС экспрессируют рецептор СИешЯ23 и их миграция в дерму является результатом СЬеш/СИешК23-взаимодействия [2].

В пораженной коже, в отличие от непоражённой, рЭС активированы. Они экспрессируют костимуляторные молекулы СЭ80 и СЭ86 и повышенный уровень СБ83. В поражённой коже синтез 1РЫ-а осуществляют ВБСА-2+ клетки, т.е. рЭС. Однако, повышенный синтез 1РЫ-а в поражённой коже происходит только на самых ранних этапах развития псориатической бляшки. Но этого времени, вероятно, достаточно для активации патогенных Т-клеток [39]. В целом, инфильтрация кожи нейтрофилами, тучными клетками, пДК и синтез фибробластами хемерина являются ранними событиями в развитии псориатического воспаления. При хроническом псориазе эти клетки сравнительно редки. Синтез хемерина существенно снижен. В поражённой коже преобладают клетки адаптивного иммунитета.

ЫК-клетки. Псориатическая бляшка инфильтрирована СВ161оСВ56ь и СВ16ЬСВ5610 СБ3- ЫК-клетками, при этом существенно преобладают первые. Большинство СВ161оСВ56ь клеток располагается в сосочковом слое участке дермы, ближе к базальной мембране, в зонах, богатых Т-клетками. Как

правило, эти клетки экспрессируют CD69. При тяжёлых формах псориаза CD16loCD56hi клеток значительно больше, чем при лёгких. In vitro при стимуляции IL-2 CD16loCD56hi-клетки, выделенные из псориатичесой бляшки, синтезируют большие количества IFN-y. CD16loCD5hi клетки экспрессируют хемокиновые рецепторы CXCR3 и CCR5. Лигандами для этих рецепторов являются хемокины CXCL10 и CCL5 соответственно, синтезируемые активированными кератиноцитами [46]. Взаимодействие CXCR3/CXCL10 и CCR5/CCL5 является основным путём миграции CD16loCD56hi NK-клеток из крови в кожу.

Минорная популяция NK-клеток, CD16hiCD56low экспрессирует рецептор CMKLR1 (chemokine-like receptor 1 или ChemR23) для хемоаттрактанта хемерина, синтезируемого дермальными фибробластами [55]. Вероятно, эта популяция NK-клеток привлекается в кожу Chem/CMKLR1 взаимодействием.

По всей видимости, NK-клетки играют важную роль в развитии псориаза. При активации эти клетки продуцируют большое количество таких цитокинов, как TNF-a, IFN,-y, и IL-22 [12], играющих ведущую роль в патогенезе псориаза. В связи с этим не удивительным является факт развития типичных псориатических поражений на трансплантатах непоражённой псориатической кожи человека у мышей линии SCID при переносе им аутологичных NK-клеток больного [20]. Фактом, доказывающим важную роль NK-клеток в патогенезе псориаза является их связь с генетической предрасположенности к псориазу. Как отмечалось выше, развитие псориаза ассоциировано с экспрессией молекулы-HLA-Cw6. Эта молекула распознаётся KIR-рецепторами NK-клеток. С полиморфизмом KIR-рецепторов, вероятно, связана генетическая предрасположенность к псориазу [60].

Кератиноциты. В настоящее время основные клетки - эпидермиса кератиноциты рассматривают как один из компонентов врождённой иммунной системы []. Эти клетки являются не только механическим

препятствием для внедрения в организм различных патогенов. Кератиноциты синтезируют и секретируют конститутивно ряд антимикробных пептидов (АМП), кателицидин ИСАР-18/ЬЬ-37, р-дефензины НВБ2 и ИБ03 [32], обладающих антибактериальными, антигрибковыми и противовирусными свойствами. При псориазе уровень всех АМП в кератиноцитах повышен по сравнению с кожей больных атопическим дерматитом или здоровых людей. С этим, вероятно, связано практически полное отсутствие инфекционных поражений кожи при псориазе. Помимо защиты от инфекций, АМП играют роль в развитии воспалительных заболеваний кожи: они являются хемоаттрактантами для нейтрофилов, моноцитов, дендритных клеток, Т-лимфоцитов. АМП способствуют созреванию дендритных клеток и развитию Т-клеточного иммунного ответа.

Кератиноциты обладают рядом свойств клеток врождённой иммунной системы. При активации они экспрессируют молекулы МНС II класса, молекулы адгезии СЭ40Ь, участвующие в образовании иммунологического синапса, являются АГ-презентирующими клетками.

В кератиноцитах нормальной кожи экспрессируется мРНК рецепторов врождённого иммунитета ТЪЯ1, ТЬЯ2, ТЬЯ3, ТЬЯ4, ТЬЯ5, ТЬЯ6, ТЬЯ9 [4,31,56], преимущественно в базальном слое. Стимуляция кератиноцитов лигандами ТЬЯ3,4,5 и 9 вызывает синтез цитокина ТЫБ-а, хемокинов СХСЬ8, ССЬ2 и ССЬ20. Помимо этого, лиганды ТЬЯ3 и ТЬЯ9 вызывают синтез 1РЫ-а. При псориазе ТЬЯ1 и ТЬЯ2 экспрессируются преимущественно в верхних слоях эпидермиса, а экспрессия ТЬЯ5 несколько понижается [4].

Кератиноциты участвуют в привлечении (хоуминге) клеток иммунной системы в кожу. Экспрессируя на своей поверхности рецептор Е-кадгерин, взаимодействующий с интегринами аЕР7 (СЭ103) Т-клеток памяти, кератиноциты способствуют накоплению этих клеток в коже [13].

Кератиноциты конститутивно экспрессируют 1Ь-18 мРНК. Этот цитокин в небольших количествах выявляется в цитоплазме базальных кератиноцитов нормальной кожи. При псориазе его количество в кератиноцитах резко

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Пинегин Владимир Борисович, 2016 год

Список используемой литературы

1. Бердникова Э.Р. Современные клинико-ананестические, иммунологические особенности вульгарного псориаза II типа, автореф. дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук, - М.,2005.-с.24

2. Будихина А.С., Макаров Е.А., Пинегин Б.В. Применение проточной цитометрии для оценки противомикробной активности кателицидина LL-37 // Иммунология.- 2011.-т.32.-№1.- с.35-37.

3. Василевская Е.А., Гейниц А.В., Ткаченко С.Б. Изменения морфофункционального состояния кожи при псориазе под влиянием излучения эксимерного ХеС1 UVB-лазера // Экспер. и клин, дерматокосмет. -2004 - № 4 - с. 28-33. 8.

4. Владимиров В.В. Современные методы терапии псориаза. // Consilium medicum. - 2002 - т. 4 - №5.-с.23-26.

5. Довжанский СИ., Пинсон ИЛ. Генетические и иммунные факторы в патогенезе псориаза// Российский журнал кожных и венерических болезней. -2006.-№1.-с. 14-19.

6. Довжанский С. И., Утц С. Р. Псориаз или псориатическая болезнь. В 2 ч. -Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1992. -Ч. 1. -176 с.

7. Кочергин Н.Г., Кондратов Г.В., Румянцева Е.Е. Инфликсимаб - новые биотехнологии в терапии псориаза// Клиническая дерматология и венерология. - 2003. - № 3. - с. 65 - 68

8. Кочергин Н.Г., Потекаев Н.Н., Смирнова Л.М. и др. Наш первый опыт применения адалинумаба при псориазе// Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2012. - №5. - с. 37-41,

9. Кочергин Н.Г., Смирнова Л.М. Современная иммуннотропная терапия рефрактерных дерматозов// Москва.- Из-во «Триада». - 2004. - с. 9 -45.;

10. Кулаков В.В., Макаров Е.А., Пащенков М.В. и др. Цитотоксический эффект пептида LL-37 на перевиваемые миело- и лимфобластоидные клетки человека.// Иммунология.- 2011.- т.32.- №2- с 75-77

11. Мордовцев В.Н., Алиева П.М., Сергеев А.С, Заболевания кожи с наследственным предрасположением.// Вестник дерматологии и венерологии. -2002.-с.127-129

12. Олисова О.Ю. Современные подходы к ведению больных псориазом// Русский медицинский журнал,- 2004,-№4.- с 182-185.;

13. Олисова О.Ю. Циклоспорин А в дерматологической практике// Фарматека. - 2008. - 19(173). - с.74-78.

14. Олисова О.Ю. Псориаз: эпидемиология, патогенез, лечение. // Consilium medicum. -2010- №5.-с.34-37.

15. Олисова О.Ю., Смирнов К.В., Пинсон И.Я. Фототерапия псориаза// Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2006. - №3.-с.38-42 16.Опарин Р.Б. Оптимизация терапии псориаза у детей по клинико-иммунологическим показателям. Автореферат дисс. на соиск. уч.ст. к.м.н., Москва, 1998.-с. 29.

17. Пирузян Е.В., Тогоева Л.Т., Аветикян С.С. и др. Этапы наружной терапии разных форм псориаза// Клиническая дерматология и венерология- 2007 -. №2,- с.71-74.

18. Скрипкин Ю.К. Псориаз: лечение и профилактика рецидивов//. Терапевтический архив,- 1993 - №10 - с.67-71.

19. Скрипкин Ю.К., Богуш П.Г., Круглова Л.С. и др.Новые возможности наружной терапии псориаз // Вестник дерматологии и венерологии.- 2006 -№3,- с.33-37.

20. Скрипкин Ю.К. , Мордовцев В.Н. Кожные и венерические болезни. // Москва, Медицина- 1999г.-с.140.

21. Смирнова И.О., Кветной И.М., Князышн И.В., Нейроиммуноэндокринология кожи и молекулярные маркеры ее старения. СПб.,- 2005.-с.288.

22.Филимонкова Н.Н. Псориатическая болезнь: клиникоиммунологические варианты, патогенетическое обоснование дифференцированной терапии// автореф. дисс. док.мед. наук. — Челябинск. 2001.-с. 44.

23.Фицпатрик Т., Джонсон Р., Вулф К и др, Дерматология.- Москва,- 1999.-с.1248.

24. Abou EL-Ela M, Nagui N, Mahgoub D, et al. Expression of cyclin D1 and p16 in psoriasis before and after phototherapy.// Clin Exp Dermatol.- 2010 -№35-р781-785.

25. Acosta-Rodriguez EV, Napolitani G. Lanzavecchia .et al. Inteleukin 1beta and 6 but not transforming growth factor-beta are essential for the differentiation of interleukin 17-producing human T helper cells.// Nat.Immunol.- 2007.- №8.-р 942948.

26. Afshar M, Martinez AD, Gallo RL^t al. Induction and exacerbation of psoriasis with Interferon-alpha therapy for hepatitis C: a review and analysis of 36 cases.// J Eur Acad Dermatol Venereol.- 2013.-v 27(6).- р 771-778

27. Albanesi CC, Scarponi S, Pallotta R et al. Chemerin expression marks early psoriasis skin lesions and correlates with plasmacytoid dendritic cell recruitment//J.Exp.Med-. 2009.-№ 206.р 249-258.

28.Altmann E.M. Kim T., Kripke M., Immunosuppression by factors released from UV-irradiated epidermal cells: selective effects on the generation of contact and delayed hypersensitivity after exposure to UVA and UVB radiation// Invest. DermatoL-1990.-v.94.-р.26-32.

29. Antiga E, Volpi W, Chiarini C, et al.The role of etanercept on the expression of

markers of T helper 17 cells and their precursors in skin lesions of patients with psoriasis vulgaris.// Int J Immunopathol Pharmacol- 2010.- v 23(3)- р767-774.

30. Armstrong EJ, Harskamp CT, Armstrong AW. Psoriasis and major adverse cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis of observational studies. //J Am Heart Assoc -2013-v 2(2).-e000062.

31. Asadullah K, Sterry W, Stephanek K, et al. IL-10 is a key cytokine in psoriasis. Proof of principle by IL-10 therapy: a new therapeutic approach.// J Clin Invest.-1998.-№101- p783-794.

32. Austin LM, Ozawa M, Kikuchi T et al. The majority of the epidermal T cells in psoriasis vulgaris lesions can produce type I cytokines, interferon-y, interleukin-2, and tumor necrosis factor-a, defining TC1 (1cytotoxic T lymphocyte) and TH1 effector populations: a type 1 differentiation bias is also measured in circulating blood T cells in psoriatic patients.// J.Invest.Dermatol.- 1999.-№ 113-p 752-759

33.Azizi G, Yazdani R, Mirshafiey A. Th22 cells in autoimmunity: a review of current knowledge. //Eur Ann Allergy Clin Immunol.- 2015.-v 47(4)-p108-117.

34. Baker BS, Ovigne JM, Powles AVet al. Normal keratinocytes express Toll-like receptors (TLRs) 1, 2, 5: modulation of TLR expression in chronic plaque psoriasis.// Br.J.Dermatol.- 2003.- v. 148(4).- p. 670-679.

35. Barr RM, Walker SL, Tsang W, et al. Suppressed alloantigen presentation, increased TNF-alpha, IL-1, IL-1Ra, IL-10, and modulation of TNF-R in UV-irradiated human skin.// J Invest Dermatol.-1999.-v.112(5).-p.692-698.

36. Bennett SR, Carbone FR, Karamalis F еt al.Help for cytotoxic-T-cell responses is mediated by CD40 signalling.// Nature-. 1998- v.393(6684)-p478-480.

37. Bianchi M.E. DAMPs, PAMPs and alarmins: all we need to know about danger.// J.Leukoc.Biol.- 2007.-№ 81.-p 1-5.

38. Black AP, Ardern-Jones MR, Kasprowicz Vet al. Human keratinocyte induction of rapid effector function in antigen-specific memory CD4+ and CD8+T cells.// Eur.J.Immunol.- 2007.-№ 37-p 1485-1493

39. Blumberg H, Conklin D, Xu WF et al. Interleukin 20: discovery, receptor identification, and role in epidermal function.// Cell.- 2001.-№ 104.-p 9-19.

40. Boehncke WH, Boehncke S, Schon MP. Managing comorbid disease in patients with psoriasis.// BMJ- 2010-340.-b5666.

41.Boehncke WH, Boehncke S, Tobin AMеt al. The 'psoriatic march': A concept of how severe psoriasis may drive cardiovascular comorbidity.// Exp Dermatol -2011.-№20-p303- 307.

42.. Boehncke S, Thaci D, Beschmann H et al Psoriasis patients show signs of insulin resistance.// Br J Dermatol.- 2007.-№157.-p.1249-1251.

43. Boniface K, Bernard EX, Garcia M et al. IL-22 inhibits epidermal differentiation and induces proinflammatary gene expression and migration of human keratinocytes.// J.Immunol.- 2005.-№174.-p. 3695-3702.

44. Boniface K, Cuignouard E, Pedrretti N et al. A role for T cell-derived interleukin 22 in psoriasis skin inflammation.// Clin.Exp.Immunol. -2007.-№ 150.-p.407-415.

45. Bonis В., Kemeny L., Dobozy A. et al. 308 eximer laser for psoriasis// Lancet.-1997.-v. 350.-p.1522.

46. Bos J. D. andDe Rie M. A. The pathogenesis of psoriasis: immunological facts and speculations.//Immunol Today.- 1999 - v.20- №l .- P.40-46.

47. Bronsard V, Paul C, Prey S et al. What are the best outcome measures for assessing quality of life in plaque type psoriasis systematic review of the literature.// J Eur Acad Dermatol Venereol.-2010- №24( Suppl 2)-p. 17-22.

48. Burden A.D. JavedS., Bailey M. et al. Genetics of psoriasis. //J Invest Dermatol. - 1999 - v.112 - №4 - P: 514 - 516.

49. Cesare A, MeglioP, Nestle FO. The IL-23/Th17 axis in the immunopathogenesis of psoriasis.// J.Invest.Dermatol.- 2009.-№ 129.-p. 1339-1350.

50. Chamorro CI, Weber G, Gronberg A et al.The human antimicrobial peptide LL-37 suppresses apoptosis in keratinocytes. //J Invest Dermatol.- 2009.- v.129(4)-p.937-944.

51. Christophers E Psoriasis-epidemiology and clinical spectrum. //Clin Exp Dermatol.- 2001.-v.26(4)-p.314-320.

52. Conrad C, Boyman O, Tonel G et al. Alpha1beta1 integrin in crucial for accumulation of epidermal T cells and the development of psoriasis.// Nat.Med.-2007.-№ 13.-p. 836-842.

53. Cosmi L, De Palma R, Santarlasci Vet al. Human interleukin 17-producing cells originate from a CD161+CD4+ T cell precursor.// J.Exp.Med.- 2008,-v. 205(8).-p. 1903-1916.

54. Dombrowski Y, PerikM, Koglin S et al. Cytosolic DNA triggers inflammasome activation in keratinocytes in psoriatic lesions.// Sci.Transl.Med.- 2011.-№ 3.-p.1-9.

55. Dorschner RA, PestniamaspVK, Tamakuwata S et al. Cutaneous injury induces the release of cathelicidin antimicrobial peptides active against group A Steptococcus.// J.Invest.Dermatol.- 2001.-v. 117(1).-p. 91-97.

56. Duffy D. L., Spelman L. S. and Martin N. G. Psoriasis in Australian twins.// J Am Acad Dermatol.- 1993 - v.29 - №3.- p.428-434.

57. DuhenT, Geiger R, Jarrossay D et al. Production of interleukin 22 but not interleukin 17 by a subset of a human skin-homing memory T cells.// Nat.Immunol.-2009.-№ 10.p. 857-863.

58. Durham LE, Kirkham BW, Taams LS. Contribution of the IL-17 Pathway to Psoriasis and Psoriatic Arthritis.// Curr Rheumatol Rep.- 2015.-v. 17(8)-p.529.

59. Enk CD, Sredni D, Blauvelt A еt al. Induction of IL-10 gene expression in human keratinocytes by UVB exposure in vivo and in vitro.// J Immunol. -1995.-№154.-p.4851-4856.

60. Farber E. M., Nail M. L. Watson W. Natural history of psoriasis in 61 twin pairs.//Arch Dermatol.- 1974 - v. 109- №2.- p.207-211.

61 Feldmeyer L, Keller M, Niklaus G et al. The inflammasome mediates UVB-induced activation and secretion of interleukin-1ß by keratinocytes.// Curr Biol-2007.-v.17(13). —p. 1140-1145.

62. Fernandes-Alnemri T, Yu JW, Datta P et al. AIM2 activates the inflammasome and cell death in response to cytoplasmic DNA.// Nature.- 2009.-№ 458.-p. 509-513.

63. Fits L, Mourits S, Voerman JS еt al.Imiquimod-induced psoriasis-like skin inflammation in mice is mediated via the IL-23/IL-17 axis.// J Immunol. -2009.-v.182(9).-p. 5836-5845.

64. Frohm M, Agerberth B, Ahangari G et al.The expression of the gene coding for the antibacterial peptide LL-37 is induced in human keratinocytes during inflammatory disorders.// J Biol Chem.- 1997. -v.272(24).-p.15258-15263 65 Gallo RL, Ono M, Povsic T at al.Syndecans, cell surface heparan sulfate proteoglycans, are induced by a proline-rich antimicrobial peptide from wounds. //Proc Natl Acad Sci U S A.- 1994.-v. 91(23).-p.11035-11039.

66. Ganguly D, Chamilos G, Lande R et al.Self-RNA-antimicrobial peptide complexes activate human dendritic cells through TLR7 and TLR8.// J Exp Med.-2009.-v. 31;206(9).-p.1983-1994

67. Gisondi P, Cazzaniga S, Chimenti S et al. Metabolic abnormalities associated with initiation of systemic treatment for psoriasis: evidence from the Italian Psocare Registry.// J Eur Acad Dermatol Venereol.- 2013,-№ 27.-p.30-41.

68. Goodman WA, Levine AD, MAssari JVet al. IL-6 signaling in psoriass prevents immune suppression by regulatory T cells.// J.Immunol.- 2009.-№ 183.-p. 31703176.

69. Gregorio J, Meller S, Conrad C et al.Plasmacytoid dendritic cells sense skin injury and promote wound healing through type I interferons.// J Exp Med.- 2010. -v.207(13).-p.2921-2930.

70. Grine L, Dejager L, Libert C, Vandenbroucke RE. An inflammatory triangle in psoriasis: TNF, type I IFNs and IL-17.// Cytokine Growth Factor Rev.- 2015.-v.26(1).-p.25-33.

71. Gudjonsson JE1, Ding J, Johnston A et al. Assessment of the psoriatic transcriptome in a large sample: additional regulated genes and comparisons with in vitro models.// J Invest Dermatol.- 2010.- v.130(7).-p.1829-1840.

72. Guiducci C, Ott G, Chan JH et al. Properties regulating the nature of the plasmacytoid dendritic cell response to Toll-like receptor 9 activation.// J.Exp.Med.-2006.-№ 203.-p. 1999-2008.

73. Gupta MA, Gupta AK, Watteel GN Perceived deprivation of social touch in psoriasis is associated with greater psychologic morbidity: an index of the stigma experience in dermatologic disorders.// Cutis.-1998.-№ 61.-p. 339-342.

74. Harper EG, Guo C, Rizzo H et al. Th17 cytokines stimulate CCL20 expression in keratinocytes in vitro and in vivo: implication for psoriasis pathogenesis.// J.Invest.Dermatol.- 2009. -№129.-p. 2175-2183.

75. Hasan M, Ruksznis C, Wang Y et al. Antimicrobial peptides inhibit polyinosinic-polycytidilic acid-induced immune responses.// J.Immunol. -2011. -№187.-p. 56535659.

76. Heilborn JD, Nilsson MF, Kratz G et al. The cathelicidin anti-microbial peptide LL-37 is involved in re-epithelization of human skin wounds and is lacking in chronic ulcer epithelium.// J.Invest.Dermatol.- 2003.-№ 120.-p. 379-389.

77. Hida S, Ogasawara K, Sato K et al. CD8(+) T cell-mediated skin disease in mice lacking IRF-2, the transcriptinal attenuator of interferon-alpha/beta signaling. //Immunity.- 2000.-№ 13.-p. 643-655.

78..Hofer A, Hassan AS, Legat FJ et al. Optimal weekly frequency of 308-nm excimer laser treatment in vitiligo patients.// Br J Dermatol.- 2005.-№ 152.-p. 981985.

79. Horn EJ, Fox KM, Patel V et al. Are patients with psoriasis undertreated? Results of National Psoriasis Foundation survey.// Journal of the American Academy of Dermatology.-2007.-№ 57.-p. 957-962.

80. Hornung V, Ablasser A, Charrel-Dennis M et al. AIM2 recognizes cytosolic dsDN and forms a caspase-1-activating inflammasome with ASC.// Nature.- 2009. -№458.-p. 514-519.

81. Hurtado P, Chen AP. LL-37 promotes rapid sensing of CpG oligodeoxynucleotides by B lymphocytes and plasmacytoid dendritic cells. //J.Immunol.- 2010. -№184. -p.1425-1435.

82. Hwang YJ, Jung HJ, Kim MJ et al.Serum levels of LL-37 and inflammatory cytokines in plaque and guttate psoriasis.// Mediators Inflamm. -2014. -2014.-p.268257.

83. Ivanov II, Zhou L, Littman DR. Transcriptional regulation of Th17cell differentiation.// Semin.Immiunol.- 2007. -№19.-p. 409-417.

84. Johansen C, Moeller K, Kragballe K,et al. The activity of caspase-1 is increased in lesional psoriaticdermis.// J.Invest.Dermatol.- 2007.-№ 127.-p. 2857-2864.

85. Johansson J, Gudmundsson GH, Rottenberg ME et al. Conformation-dependent antibacterial activity o the naturally occurring human peptide LL-37. //J.Biol.Chem.-1998.-№ 273.-p. 3718-3724

86. Jukic Z, Rucevic I, Barisic-Drusko V, et al. Historical development of local therapy of psoriasis vulgaris. // Acta Dermatovenerol Croat. - 2004 - v.12 - № 3 -p.191-195

87. .Kahlenberg JM,Kaplan MJ. Little peptide, big effects: the role of LL-37 in inflammation and autoimmune disease.// J.Immunol.-2013,-v. 191(10).-p. 48954901.

88. Karrer S, Eholzer C, Ackermann G,et al.. Phototherapy of psoriasis: Comparative experience of different phototherapeutic approaches.// Dermatology .-2001.-№ 202.-p. 108-115.

89. Khan D, Ansar Ahmed S. Regulation of IL-17 in autoimmune diseases by transcriptional factors and microRNAs.// Front Genet.- 2015.-№ 6.-p.236.

90. Kim IH1, West CE, Kwatra SG et al. Comparative efficacy of biologics in psoriasis: a review.// Am J Clin Dermatol.- 2012.- v. 13(6).-p.365-374.

91. Kimball AB, Gladman D, Gelfand JM, et al. National Psoriasis Foundation clinical consensus on psoriasis comorbidities and recommendations for screening.// J Am Acad Dermatol.- 2008.-№58.-p.1031-1042.

92. Kimball AB, Yu AP, Signorovitch J et al. The effects of adalimumab treatment and psoriasis severity on self-reported work productivity and activity impairment for patients with moderate to severe psoriasis.// J Am Acad Dermatol .-2012.-№66.-e67-76.

93.Krueger G The impact of psoriasis on quality of life: Results of a 1998 National Psoriasis Foundation patient-membership survey.// Arch Dermatol. - 2001,-№137.-p.280.

94. Lande R, Gregorio J, Facchinetti Vet al. Plasmacytoid dendritic cells sense self-DNA coupled with antimicrobial peptide.// Nature.- 2007.-№ 449.-p. 564-569.

95. Langley RG, Krueger GG, Griffiths CE. Psoriasis: epidemiology, clinical features, and quality of life. // Ann Rheum Dis. - 2005 - v.64 ( Suppl 2).-ii18-23

96. Lapolla W, Yentzer BA, Bagel J et al. A review of phototherapy protocols for psoriasis treatment. // J Am Acad Dermatol.- 2011,-v. 64(5).-p.936-949.

97. Lebwohl A. New developments in the treatment of psoriasis//Arch. Dermatol.-2002.-v.l38.-№5.-p. 686-688.

98. Lee PHA, Ohtake T, Zaiou M et al. Expression of an additional cathelicidin antimicrobial peptide protects against bacterial skin infection.// PNAS.- 2005.-№ 102. -p.3750-3755.

99. Lee Y. A., Ruschendorf F., Windemuth C. et al. Genomewide scan in german families reveals evidence for a novel psoriasissusceptibility locus on chromosome 19pl3.// Am J Hum Genet.- 2000 - .6v7 - № 4.-p. 1020-1024.

100. Lewis-Beck C, Abouzaid S, Xie L et al. Analysis of the relationship between psoriasis symptom severity and quality of life, work productivity, and activity impairment among patients with moderate-tosevere psoriasis using structural equation modeling. // Patient Prefer Adherence.- 2013.-№7.-p.199-205.

101. Li XB, Zang ZR, Schluesener HJ et al. Role of exosomes in immune regulation.// J.Cell.Mol.Med.- 2006. -№10.-p. 364-375.

102. Lingen RG, Körver JE, Kerkhof PC et al.Relevance of compartmentalization of T-cell subsets for clinical improvement in psoriasis: effect of immune-targeted antipsoriatic therapies.// Br J Dermatol.- 2008.-v. 159(1).-p.91-96.

103. Lippens S, Hoste E, Vandenabeele Р et al. Cell death in the skin.// Apoptosis.-2009.-№14.-p.549-569.

104.Liu Y, Krueger JG, Bowcock AM. Psoriasis: genetic associations and immune system changes.// Genes Immun.- 2007 - v.8 - №l.-p.l-12.

105. Loves MA, Chamian F, Abello MVet al. Increase an TNF-alpha and inducible nitric o xide synthase-expressing dendritic cells in psoriasis and reduction with efalizumab (anti-CD11a).// PNAS.- 2005. -№102. -p.19057-19062.

106. Ma HL, Liang S, Li J et al. IL-22 is required for Th17 cell-mediated pathology in mouse model of psoriasis-like skin inflammation.// J.Clin.Invest. -2008.-№ 118.-p. 597-607.

107. Manel N, Unutmaz D, Littman DR. The differentiation of human Th-17 cells requires transforming growth factor-ß and induction of the nuclear receptor RORyi. //Nat.Immunol.- 2008. -№9.-p. 641-649.

108. Marinoni B, Ceribelli A, Massarotti MS et al.The Th17 axis in psoriatic disease: pathogenetic and therapeutic implications.// Auto Immun Highlights. -2014.-v. 5(1).-p.9-19.

109. Menter A, Korman NJ, Elmets CA, et al. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis: section 4. Guidelines of care for the management and treatment of psoriasis with traditional systemic agents.// J Am Acad Dermatol.-2009.-№ 61.-p.451-485.

110. Miller LS, Sorensen OE, Liu PT et al. TGF-alpha regulates TLR expression and function on epidermal keratinocytes.// J.Immunol. -2005.-№ 174.-p. 6137-6143.

111. Mirshafiey A, Simhag A, El Rouby NM et al.T-helper 22 cells as a new player in chronic inflammatory skin disorders.// Int J Dermatol.- 2015.-v. 54(8).-p. 880888.

112. Miyakawa Y, Matsushime H. Rapid downregulation of cyclin D1 mRNA and protein levels by ultraviolet irradiation in murine macrophage cells.// Biochem Biophys Res Commun.- 2001.-№284.-p.71-76.

113.. Monteleone G, Pallone F, McDonald TT Intereukin-21: a critical regulator of the balance between effector and regulatory T-cell responses.// Trends Immunol. -2008.-№ 29.-p. 290-294.

114. Monteleone G, Pallone F, McDonald TT et al. Psoriasis from pathogenesis to novel therapeutic approaches.// Clin.Sci.- 2011. -№120.-p. 1-11.

115. Morizane S, Yamasaki K, Muhleisen B et al. Cathelicidin antimicrobial peptide LL-37 in psoriasis enables keratinocyte reactivity against TRR9 ligands. //J.Invest.Dermatol.- 2012.-v. 132(1),-p. 135-143.

116. Naik SM, Cannon G, Burbach GJ et al. Human keratinocytes constitutively express interleukin-18 and secrete biologically active interleukin-18 after treatment with pro-inflammatory mediators and dinitrochlorobenzene.// J.Invest.Dermatol. -1999.- №113.-p. 766-772.

117. Nestle FO, Curdin C, Tun-Kyi A et al. Plasmacytoid predendritic cells initiate psoriasis through interferon-a production.//J.Exp.Med.- 2005.-№ 202. -p.135-143.

118. Nestle FO, Kaplan DH, Barker J. Psoriasis. //N.Engl.J.Med.- 2009.-№361.-p.496-509.

119. Nograles KE, Zaba LC, Guttman-Yassky E et al. Th17 cytokines interleukin (IL)-17 and IL-22 modulate distinct inflammatory and keratinocyte-resonse pathways.// Br.J.Dermatol.- 2008.-№ 159.-p. 1092-1102.

120. Nograles KA, Zaba LC, Shemer A et al. IL-22-producing "T22" T cells account for upregulated IL-22 in atopic dermatitis despite reduced IL-17-producing T(H)17 T cells.// J.Allergy Clin.Immunol.- 2009.-№ 123.-p. 1244-1252.

121. Ong PY, Ohtake T, Brandt C et al.Endogenous antimicrobial peptides and skin infections in atopic dermatitis. //N Engl J Med.- 2002.-v. 347(15).-p.1151-1160.

122. Ortega C, Fernandez-A S, Carrelo JM et al. IL-17 producing CD8+ T-lymphocytes from psoriasis skin plaques are cytotoxic effector cells that secrete Th17-related cytokines.// J.Leukoc.Biol.- 2009.-№ 86.-p. 435-443.

123. Ortonne JP, Ganslandt C, Tan J et al. Quality of life in patients with scalp psoriasis treated with calcipotriol/betamethasone dipropionate scalp formulation: a randomized controlled trial.// J Eur Acad Dermatol Venereol.- 2009.-№ 23.- 919926.

124. Otkjaer K, Kragballe K, Funding AT et al. The dynamics of gene expression of interleukin-19 and interleukin-20 and their receptors in psoriasis.// Br.J.Dermatol.-2005. -№153.-p. 911-918.

125. Ozawa M, Ferenczi K, Kikuchi T et al 312-nanometer ultraviolet B light (narrow-band UVB) induces apoptosis of T cells within psoriatic lesions.// Lab Invest Dermatol.- 1999.-№ 189.- p.711-718.

126. Ozdamar SO, Seckin D, Kandemir B et al. Mast cells in psoriasis. //Dermatology.- 1996.-v. 192(2). -p.190.

127. Palota T, Szepietowski JC, Pec J et al. A survey of disease severity, quality of life, and treatment patterns of biologically naive patients with psoriasis in central and eastern Europe.// Acta Dermatovenerol Croat.- 2010,-№ 18.-p. 151-161.

128. Pariser DM, Bagel J, Gelfand JM et al. National Psoriasis Foundation clinical consensus on disease severity.// Archives of dermatology.- 2007.-№ 143.-p.239-242.

129. Parisi R, Symmons DP, Griffiths CE et al. Global epidemiology of psoriasis: a systematic review of incidence and prevalence. // J Invest Dermatol. - 2013 - v.133 - №2 - p.377-385.

130.Parrish L. Psoriasis: symptoms, treatments and its impact on quality of life. // Br J Community Nurs. -2012.-v. 17(11).-p.524-528.

131. Parrish J.A., Jaenicke K.F. Action spectrum for phototherapy of psoriasis// J Invest Dermatol. - 1981.-№ 76.-p. 359 - 362.

132. Pauls K, Schon M, Kubitza R et al. Role integrin aE(CD103)ß7 for tissue-specific epidermal localization of CD8+t lymphocytes.// J.Invest.Dermatol.- 2001.-№117.-p. 569-575.

133. Perez-Lorenzo R., Zambrano-Zaragoza J.F., Moo-Castillo K. et al. IgG class antibodies to heat shock- induced streptococcal antigens in psoriatic patients // Int. J. Dermatol. — 2003.-v.42(2).-p.110-115.

134. Peric M, Koglin Y, Dombrowski Y. et al. Vitamin D analog differentially control antimicrobial peptide «alarmin» expression in psoriasis.// PloS One.- 2009. -v.4(7).-eb340.

135. Qu N, Xu M, Mizoguchi I.et al.Pivotal roles of T-helper 17-related cytokines, IL-17, IL-22, and IL-23, in inflammatory diseases.// Clin Dev Immunol. -2013.-№2013.-p.968549.

136. Ramgolam VS, Sha Y, Jin J et al. IFN-ß inhibits human Th17 cell differentiation.// J.Immunol. -2009. -№183.-p. 5418-5427.

137. Ravic-Nikolic A1, Radosavljevic G, Jovanovic I. et al. Systemic photochemotherapy decreases the expression of IFN-y, IL-12p40 and IL-23p19 in psoriatic plaques.// Eur J Dermatol.- 2011.-v.21(1).-p.53-57.

138. Raychaudhuri SP, Farber EM The prevalence of psoriasis in the world.// J Eur Acad Dermatol Venereol.- 2001.-№ 15.-p. 16-17.

139.Reich K. The concept of psoriasis as a systemic inflammation: implications for disease management.// JEADV.- 2012.-№ 26 (Suppl. 2).-p. 3-11

140. Reich K, Griffiths CE The relationship between quality of life and skin clearance in moderate-to-severe psoriasis: lessons learnt from clinical trials with infliximab.// Arch Dermatol Res ,-2008.-№300.-p. 537-544.

141. Res PMC, Piskin G, de Boer OJ et al. Overrepresentation of IL-17A and IL-22 producing CD8 T cells in lesional skin suggests their involvement in the pathogenesis psoriasis.// PloS ONE.- 2010.-№ 5.-p. 1-11.

142. Revicki DA, Menter A, Feldman S et al. Adalimumab improves health-related quality of life in patients with moderate to severe plaque psoriasis compared with the United States general population norms: results from a randomized, controlled Phase III study.// Health Qual Life 0utcomes.-2008.-№ 6.-p. 75.

143. Rosenberg P, Urwitz H, Johannesson A et al. Psoriasis patients with diabetes type 2 are at high risk of develop- ing liver fibrosis during methotrexate treatment. //J Hepatol .-2007.-№ 46.-p. 1111-1118.

144. Saad AA, Ashcroft DM, Watson KD et al. Improvements in quality of life and functional status in patients with psoriatic arthritis receiving anti-tumor necrosis factor therapies.// Arthritis Care Res (Hoboken).- 2010.-v. 62(3).-p. 345-353.

145. Sandgren S, Wittrup A, Chen et al. The human antimicrobial peptide LL-37 transfers extracellular DNA plasmid in nuclear compartment of mammalian cells via lipid rafts and proteoglycan-dependent endocytosis.// J.Biol.Chem.-2004.-№ 27.-p. 17951-17958.

146. Sano S et al. Stat3 links activated keratinocytes and immunocytes required for development of psoriasis in a novel transgenic mouse model.// Nat.Med.- 2005.-№11.-p. 43-49.

147. Schauber J, Ruzicka T, Rupec RA. Cathelicidin LL-37. A central factor in the pathogenesis of inflammatory dermatoses?// Hautarzt.- 2008.-v. 59(1).-p.72-74.

148. Schlaak JF, Buslau M, Jochum W et al. T cells involved in psoriasis vulgaris belong to the Th1 subset.// J Invest Dermatol.- 1994.-№102.-p. 145-149.

149. Shepherd J, Little MC, Nicklin J et al. Psoriasis-like cutaneous inflammation in mice lacking interleukin-1 receptor antagonist.// J.Invest.Dermatol.- 2004.-№ 122.-p. 665-669.

150. Sigmundsdottir H, Johnston A, Gudjonsson JE.et al.Narrowband-UVB irradiation decreases the production of pro-inflammatory cytokines by stimulated T cells.// Arch Dermatol Res.- 2005.-№297.-p.39-42.

151. Singh TP, Schon MP, Wallbrecht K et al. 8-methoxypsoralen plus ultraviolet A therapy acts via inhibition of the IL-23/Th17 axis and induction of Foxp3+ regulatory T cells involving CTLA4 signaling in a psoriasis-like skin disorder.// J Immunol.- 2010.-№184.-p.7257-7267.

152. Skov L, Hansen H, Allen N et al. Contrasting effects of ultraviolet A1 and ultraviolet B exposure on the induction of tumour necrosis factor-alpha in human skin.// Br J Dermatol.- 1998.-№138.-p.216-220.

153. Soyland E, Heier I, Rodriguez-Gallego C et al. Sun exposure induces rapid immunological changes in skin and peripheral blood in patients with psoriasis.// Br J Dermatol.- 2011.-№164.-p.344-355.

154. Spandonaro F, Altomare G, Berardesca E et al. Health-related quality of life in psoriasis: an analysis of Psocare project patients.// G Ital Dermatol Venereol.-2011.-№ 146.-p. 169-177.

155. Stenderup K, Rosada C, Worsaae A et al. Interleukin-20 plays a critical role in maintenance and development of psoriasis in the human xenograft transplantation model.// Br.J.Dermatol.- 2009.-№ 160.-p. 284-296.

156.Stern RS, Nijsten T, Feldman SR et al. Psoriasis is common, carries a substantial burden even when not extensive, and is associated with widespread treatment dissatisfaction.// J Investig Dermatol Symp Proc.- 2004.-v. 9(2).-p. 136-139.

157. Tidman MJ. Improving outcomes in patients with psoriasis.// Practitioner. -2013.-v. 257(1757).-p.27-30.

158. Tohyama M, Hanakawa Y, Shiraka.ta Y.et al IL-17 and IL-22 mediate IL-20 subfamily cytokine production in cultured keratinocytes via increased IL-22 receptor expression.// Eur J Immunol. -2009. -v.39(10).-p. 2779-2788.

159. Tohyama M, Yang L, Hanakawa Y.et al. IFN-a enhances IL-22 receptor expression in keratinocytes: a possible role in the development of psoriasis.// J Invest Dermatol.- 2012. -v.132(7).-p. 1933-1935.

160. Uyemura K, Yamamura M, Fivenson DF et al. The cytokine network in lesional and lesion-free psoriatic skin is characterized by a T-helper type 1 cell-mediated response.// J Invest Dermatol.- 1993.-№101.-p.701-705.

161. Vahavihu K, Ala-Houhala M, Peric Met al. Narrowband ultraviolet B treatment improves vitamin D balance and alters antimicrobial peptide expression in skin lesions of psoriasis and atopic dermatitis.// Br.J.Dermatol.- 2010.-№ 163. -p.321-328.

162. Valdimarsson H, Thorleifsdottir RH, Sigurdardottir SL et al. Psoriasis as an autoimmune disease caused by molecular mimicry.// Trends Immunol.- 2009.-№ 30.-p. 494-501.

163. Vekony MA, Holder JE, Lee AJ et al.Selective amplification of T-cell receptor variable region species is demonstrable but not essential in early lesions of psoriasis vulgaris: analysis by anchored polymerase chain reaction and hypervariable region size spectratyping.// J Invest Dermatol.- 1997.-v. 109(1).-p.5-13.

164. Villanova F, Di Meglio P, Nestle FO. Biomarkers in psoriasis and psoriatic arthritis. // Ann Rheum Dis.- 2013.- v.72( Suppl 2).-ii104-110.

165. Volpe E, Servant N, Zollinger R et al. A critical function for transforming growth factor-beta, interleukin-23 and proinflammotory cytokines in driving and modulating human //Nat Immunol.-2008.-v.9(6).-p.650-657.

166. Wang Y, Agerberth B, Lothgren A et al. Apolipoprotein A-1 binds and inhibits the antibacterial/cytotoxic peptide LL-37.// J.Biochem.Chem.- 1998.-№273. -p.33115-33118.

167. Weatherhead SC, Farr PM, Jamieson D et al. Keratinocyte Apoptosis in Epidermal Remodeling and Clearance of Psoriasis Induced by UV Radiation.// J Invest Dermatol.- 2011.-v.131(9).-p.1916-1926.

168. Weatherhead SC1, Farr PM, Reynolds NJ. Spectral effects of UV on psoriasis.// Photochem Photobiol Sci.- 2013.- v.12(1).-p.47-53.

169. Weiss S. C., Kimball A. B., Liewehr D. J. et al. Quantifying the harmful effect of psoriasis on health-related quality of life // J Am Acad Dermatol.- 2002.-№ 47.-p. 512-518.

170. Wilson NJ, Boniface K, Chan et al. Development, cytokine profile and function of human interleukin 17-producing helper T-cells.// Nat.Immunol.- 2007. -№8.-p. 950-957.

171. Wolk K, Haugen HS, Xu W et al. IL-22 and IL-20 are key mediators of the epidermal alterations in psoriasis while IL-17 and IFN-y are not.// J.Mol.Med. -2009.-№ 87.-p. 523-536.

172. Wolk K, Witte E, Wallace E et al. IL-22 regulates the expression of genes responsible for antimicrobial defense, cellular differentiation and mobility keratinocytes: a potential role in psoriasis. //Eur.J.Immunol.- 2006.-№ 36.-p. 13091323.

173. Wrone-Smith T, Nickoloff BJ. Dermal injection of immunocytes induces psoriasis.// J.Clin Invest.- 1996.-№ 98.-p.1878-1887.

174. Yang XO, Pappu BP, Nurieva R et al. T helper 17 lineage differentiation is programmed by orphan nuclear receptors RORa and RORy.// Immunity.- 2008. -№28. -p.29-39.

175. Yawalkar N, Karlen CD, Hunger R et al. Expression of interleukin-12 is increased in psoriatic skin.// J.Invest.Dermatol. -1998.-№ 111. -p.1053-1057.

176. Zaba LC, Krueger JC, Lowes MA. Resident and inflammatory dendritic cells in human skin.// .Invest.Dermatol.- 2009.-№ 129.-p.302-308.

177. Zheng Y, Danilenko DM, Valdez P et al. Interleukin-22, a T(H)-17 cytokine, mediates IL-23-induced dermal inflammation and acantosis.// Nature.- 2007.-№ 445.-p. 648-651.