Применение глюкозаменилмурамилдипептида для лечения интерферон-индуцированной нейтропении у больных хроническим гепатитом С тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Парфентева, Ирина Вадимовна

• Парфентева, Ирина Вадимовна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Парфентева, Ирина Вадимовна

Глава 3.5. Влияние глюкозаменилмурамилдипептид на характер вирусологического ответа у больных ХГС на фоне противовирусной терапии стИФН-а/ПегИФН-а в сочетании с

рибавирином

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Применение глюкозаменилмурамилдипептида для лечения интерферон-индуцированной нейтропении у больных хроническим гепатитом С»

Введение

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

На данный момент хронический вирусный гепатит С наиболее частая причина заболеваний печени у человека. Частота выявляемости НСУ-инфекции достигает 3% в популяции [69]. Число инфицированных вирусом гепатита С людей в мире может превышать 200 миллионов и большинство из них не знают о своем заболевании, и о его возможных последствиях [94,120]. Особая актуальность хронического гепатита С (ХГС) обусловлена не только его широкой распространённостью, но также поражением наиболее социально активных групп населения и прогнозируемым в ближайшие 20 лет значительным ростом числа больных с циррозом и раком печени [53,37]. В данное время есть полное понимание патогенеза хронического гепатита С, который имеет ряд особенностей. Вирус попадая в кровь может связывается с липопротеидами низкой плотности, тем самым защищая себя от антител хозяина и проникать в клетки хозяина путем эндоцитоза [13]. Течение ХГС характеризуется постоянным повреждением гепатоцитов, избыточным образованием и накоплением в печени соединительной ткани с замещением ею паренхимы органа [5,36]. Как следствие у 30% больных ХГС в течение 10-30 лет формируется цирроз печени, у 5% гепатоцеллюлярная карцинома [35,103,83].

В течение последних двух десятилетий лечение пациентов с заболеваниями печени, связанными с ИСУ-инфекцией, значительно продвинулось в результате накопленных знаний о механизмах данного заболевания, разработки методов диагностики и новых подходов к лечению и профилактике. Настоящее время ХГС - это курабельное заболевание, так как достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) ассоциировано с возможностью полной элиминации вируса и прекращением прогрессирования заболевания [69]. Тем не менее, некоторые проблемы в лечении данной болезни всё ещё не решены. Терапия ХГС представляет сложную задачу, включающую учёт различных факторов вируса и человека. Обеспечение быстрой кинетики снижения вирусной нагрузки и достижение УВО, считается основной задачей противовирусной

терапии ХГС [69,41]. Сочетание пегилированного альфа-интерферона (ПегИФН-а) и рибавирина в настоящее время является самой распространенной и доступной схемой лечения хронического гепатита С [68,8,16]. Национальные рекомендации по диагностике и лечению ХГС допускают также применение стандартных (коротких, не пегилированных) альфа-интерферонов (стИФН-а в сочетании с рибавирином [45,16], хотя в зарубежной практике они уже не используются [68,69]. Среди факторов терапии нужно выделить правильно подобранную дозу препаратов и регулярность их применения без снижения дозы и перерывов в лечении. Современные рекомендации по ведению пациентов с ХГС разработаны с учётом рандомизированных регистрационных исследований, но в каждом конкретном случае необходимо придерживаться баланса между риском и ожидаемой пользой от противовирусной терапии [16,69]. Основные факторы ХГС, влияющие на эффективность противовирусной терапии (ПВТ) - это генотип, исходная вирусная нагрузка и кинетика снижения виремии через 4 недели после начала терапии. Продолжительность терапии ИФН-а и рибавирином составляет от 16 до 72 недель (обычно 24-48 недель) в зависимости от генотипа вируса и динамики вирусной нагрузки в процессе лечения [16,68]. Показаниями для назначения лечения являются наличие РНК ИСУ в сыворотке крови, особенно в сочетании с повышение уровня аланиламинотрансферазы (АЛТ) в 1,5 раза и более, и признаками формирующегося и прогрессирующего фиброза печени [69,23]. Основные предикторы благоприятного ответа на лечение стИФН-а/ПегИФН-а и рибавирином - генотип 2 и 3 ИСУ, низкий исходный уровень РНК ВГС, отсутствие или легкий фиброз печени, быстрый вирусологический ответ, отсутствие избыточной массы тела и инсулинорезистентности [71,106].

Во время всего курса ПВТ важно сохранение полных доз противовирусных препаратов, особенно интерферона. Так снижение суммарной дозы ПегИФН-а в первые 20 недель 60% и менее всегда вызывает снижение получения частоты вирусологического ответа (ВО) к 20-й неделе с 35 до 12% и частоты УВО с 17 до 5%[9]. Снижение дозы рибавирина по сравнению с полной (>98%) менее 60% не оказывало влияния достижение ВО и УВО, если перерыв в приёме препарата был

не более 7 дней. Преждевременная отмена рибавирина даже при полной дозе ПегИФН-а сопровождалась снижением частоты ВО к 20-й неделе до 19% и УВО до 4,2% [9].

ИФН-а и рибавирину характерны различные побочные эффекты, в следствие которых 5% больных прекращают ПВТ в начале курса, а 20% начав лечение не могут завершить его. [11,119]. Преимущественно в ходе терапии встречаются гриппоподобный синдром (более 50%) и психические расстройства в виде бессонницы, депрессии и раздражительности (22-31%) [6,22,127]. К одним из частых нежелательных явлений (НЯ) относится развитие лейкопении и/или нейтропении периферической крови [14]. Частота встречаемости данного НЯ составляет 30-50% [3]. Клинически значимая нейтропения (нейтрофилы < 750 клеток/мкл) наблюдается у 6-24% пациентов [32,34,40,97]. Развитие клинически значимой нейтропении требует модификации дозы ИФН-а или его временной отмены, что может негативно повлиять на достижение устойчивого вирусологического ответа [6,16]. Для лечения ИФН-индуцированной лейкопении и нейтропении традиционно используются препараты гранулоцитарного колоний стимулирующего фактора - филграстима [22,25,92,93]. Однако их применение имеет ряд существенных недостатков: высокая стоимость, парентеральный путь введения, ряд побочных эффектов, непродолжительное действие после отмены. Лекарственный препарат глюкозаменилмурамилдипептид (№

ацетилглюкозаминил-^ацетилмурамоилаланил^-изоглутамин; ГМДП), впервые был охарактеризован в 1977 г. при изучении противоопухолевого препарата бластолизина-лизоцимногогидролизата LactobacШusbulgaricus. ГМДП представляет собой универсальный минимальный компонент пептидогликана клеточных стенок практически всех известных бактерий и является естественным стимулятором иммунной системы человека. В организме здорового человека источником ГМДП служит нормальная микрофлора кишечника[7]. С ГМДП связано иммуностимулирующее действие многих препаратов бактериального происхождения[7,10]. Глюкозаменилмурамилдипептид выпускается в форме

таблеток по 1 мг и 10 мг для перорального применения и разрешен к применению у больных хроническими вирусными гепатитами.

Его известное стимулирующее действие на нейтрофильные гранулоциты, пероральный способ применения, практически отсутствие побочных эффектов и не высокая стоимость делают глюкозаменилмурамилдипептид перспективным в изучении коррекции ИФН-индуцированной нейтропении у больных ХГС. Возможности применения ГМДП у данной категории пациентов остаются малоизученными [47].

Цель исследования

Изучить клиническую эффективность и безопасность применения глюкозаменилмурамилдипептида для лечения интерферон-индуцированной лейкопении и нейтропении у больных хроническим вирусным гепатитом С.

Задачи исследования

1. Определить сроки противовирусной терапии у больных ХГС на которых наиболее часто происходит развитие нейтропении средней и тяжелой степени при назначении стИФН-а/ПегИФН-а в сочетании с рибавирином.

2. Оценить эффективность применения глюкозаменилмурамилдипептида для коррекции нейтропении у больных ХГС без цирроза печени.

3. Выработать наиболее оптимальный режим назначения глюкозаменилмурамилдипептида (доза, продолжительность терапии) у данной категории пациентов.

4. Оценить безопасность применения глюкозаменилмурамилдипептида для коррекции нейтропении у больных ХГС.

5. Оценить возможное влияние глюкозаменилмурамилдипептида, как иммуномодулирующего препарата, на получение устойчивого вирусологического ответа у больных ХГС на фоне противовирусной терапии стИФН-а/ПегИФН-а и рибавирином.

Методология и методы исследования

Диссертационное исследование проведено в федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего образования «Тюменский

государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации на кафедре госпитальной терапии с курсами эндокринологии и фтизиатрии, в государственном автономном учреждении здравоохранения Тюменской области ГАУЗ ТО «Консультативно-диагностический центр «Эндос» г. Тюмени с 2012 по 2014 годы на базе отделения гастроэнтерологии и отделения инфекционных болезней. Для проведения данного научного исследования использовался комлексный подход, включающий специфические лабораторные методы (ПЦР), неспецифические лабораторные методы (клинические, иммуноферментные, биохимические), инструментальные методы (эластометрия печени, ультразвуковое исследование органов брюшной полости), биостатистические методы.

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора

В работе использованы современные методы сбора и обработки исходной информации. Достоверность и обоснованность исследований обеспечена системностью процедур с использование современных способов статистической обработки полученного материала выполнена на персональном компьютере c помощью программы BioStat 5.8.4.

Результаты работы были доложены на Межрегиональной научно-практической конференции "Актуальные вопросы гепатологии" (Тюмень, 2014); На Конгрессе Уральского федерального округа «Человек и лекарство, Урал-2014» (Тюмень, 2014г.);

Апробация работы состоялась 29 февраля 2016 года на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Западно-Сибирского территориально-промышленного комплекса»

государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Тюменский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Автором совместно с научным руководителем определены цели и задачи, разработана методология и дизайн исследования. Личный вклад автора

диссертационного исследования состоит в непосредственном участии на всех этапах исследования - сбор, систематизация и анализ полученных результатов с последующей статистической обработкой. Получение материала для исследования осуществлялось совместно с врачами ГАУЗ ТО «Консультативно-диагностического центра «Эндос» - Соколов С.А., Шарапова Л.П., Шарапова К.О., Игошина О.В., Селезнев Д.О., Григорьева Т.Л., Триодина О.В., Воробьев И.А. Впервые на основании фактических данных продемонстрирована совокупность новых знаний о возможности применения

глюкозаменилмурамилдипептида у больных ХГС с различной степенью тяжести ИФН-индуцированной нейтропении.

Положения диссертации выносимые на защиту

1. Применение глюкозаменилмурамилдипептида у больных хроническим вирусным гепатитом С и интерферон-индуцированной нейтропенией средней и тяжелой степени в дозировке 10-20 мг/сут достоверно повышает уровень нейтрофилов периферической крови к 10-му дню приема препарата.

2. Оптимальной схемой назначения глюкозаменилмурамилдипептида для лечения интерферон-индуцированной нейтропении средней и тяжелой степени у больных хроническим гепатитом С можно считать его применение в дозе 20 мг/сутки (по 10 мг 2 раза в день) в течение 20 дней.

3. Применение глюкозаменилмурамилдипептида у больных хроническим гепатитом С, получающих лечение препаратами стИФН-а/ПегИФН-а и рибавирина является безопасным.

4. Применение глюкозаменилмурамилдипептида у больных хроническим гепатитом С, получающих лечение препаратами стИФН-а/ПегИФН-а достоверно не оказывает влияние на достижение устойчивого вирусологического ответа.

Научная новизна

Впервые изучено применение глюкозаменилмурамилдипептида у больных ХГС с различной степенью тяжести ИФН-индуцированной нейтропении.

Впервые изучены различные по дозировке и продолжительности назначения схемы применения глюкозаменилмурамилдипептида с целью выбора наиболее оптимального режима лечения данной категории больных.

Впервые проведена оценка влияния различных доз глюкозаменилмурамилдипептида на безопасность и характер вирусологического ответа больных ХГС получающих противовирусную терапию стИФН-а/ПегИФН-а и рибавирином.

Теоретическая и практическая значимость работы

1. Предложено три схемы лечения ИФН-индуцированной нейтропении препаратом глюкозаменилмурамилдипептид у больных хроническим гепатитом С без цирроза печени.

2. Определена наиболее оптимальная схема назначения глюкозаменилмурамилдипептида для лечения ИФН-индуцированной нейтропении (20 мг/сут в течение 20 дней), одинаково эффективно действующая у больных хроническим гепатитом С не зависимо от генотипа вируса, исходной величины вирусной нагрузки и типа применяемого интерферона -а.

3. Показана клиническая безопасность применения глюкозаменилмурамилдипептида в дозировке 10-20 мг/сутки в течение 10-20 дней у больных хроническим гепатитом С, получающих лечение препаратами стИФН-а/ПегИФН-а и рибавирина.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность гастроэнтерологического отделения и отделения инфекционных болезней ГАУЗ ТО «Консультативно-диагностического центр «Эндос», в учебный процесс на кафедре госпитальной терапии с курсом эндокринологии ФГБОУ ВО

«Тюменского государственного медицинского университета» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ (статьи), из них 4 в изданиях рекомендуемых перечнем ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

Структура и объем диссертации

Материал диссертации изложен на 109 страницах машинописного текста, включает введение, далее 3 главы: обзор литературы, характеристики методов и материалов исследования, глава описания результатов собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы из 55 отечественных и 72 иностранных источников. В работе представлены содержит 14 таблиц и 12 рисунков.

ГЛАВА I. Обзор литературы

Глава 1.1. Иммунопатогенез хронического вирусного гепатита С.

Вирус гепатита С (НСV) представляет собой вирус одноцепоченой РНК положительной полярности состоящей из около 9600 нуклеотидов, имеющий липидную оболочку, диаметром 50 нм; HCV-относится к семейству Flaviviridae [28,20,61]. Он был выявлен в 1989г., как возбудитель для посттрансфузионного на А, ни В гепатита [82]. Вирус гепатита С включает 6 основных генотипов и многочисленные их подтипы [116]. На территории России преимущественно циркулируют 4 подтипа HCV - 1а, 1Ь, 2 и 3 а, доминирующим является подтип 1Ь, распространённость которого составляет 52,8%. Подтип 3а является вторым по распространённости, на его долю приходится 36,3% [4,50]. Однако в различных регионах России соотношение частоты встречаемости 1 и 3 генотипов могут различаться [49]. Заражение HCV происходит парентерально при попадании в организм (в кровь, слизистые или на повреждённую кожу) крови или продуктов крови, инфицированных HCV [8,51,114]. Вирионы HCV по кровотоку попадают в печень, основное место репликации HCV, где заражёнными могут быть до 73% клеток. Вирус также может размножаться в периферических мононуклеарных клетках крови, лимфатических узлах, поджелудочной железе, щитовидной железе, надпочечниках, селезёнке и костном мозге [20,27].

Cпонтанное выздоровление на ранних стадиях инфекции происходит у 1050% больных, на поздних наблюдается крайне редко [111,100]. Защита организма от вирусной инфекции включает взаимодействие с попавшим возбудителем факторов врождённого и приобретённого иммунитета, представляющих собой общий функциональный комплекс [26]. Оптимальный вариант защиты организма от влияния посторонних антигенов проходит в форме опосредованных и прямых взаимодействий клеток иммунной системы [28]. Неспецифический врождённый иммунитет представляет собой - гранулоциты, естественные клетки - киллеры (NK и N0), макрофаги, дендритные клетки [20,95]. Клетки-киллеры лизируют клетки-мишени, впрыскивая в них перфорин, а также стимулируют выработку противовоспатительных цитокинов: фактора некроза опухоли а (Т№а),

гранулоцитарного-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) и Р-хемокинов [51,59]. Активация компонентов врождённого ответа иммунной системы продуктами первого контакта вируса с организмом формируют адаптивный, специфический антивирусный иммунный ответ [95]. Непосредственно после инфицирования вирусы индуцируют выработку значительного количества интерферонов 1-го типа - и Ш^Р, интерлейкина-12[59]. Важнейшим компонентом врождённого иммунитета является система комплемента. Она способна распознать и уничтожить частицы вируса, а также маркировать поверхность заражённых вирусом клеток для их дальнейшего уничтожения другими компонентами. NK и NKT- лизируют клетки мишени, в первые часы проникновения вируса в организм, до того, как инфекция получит дальнейшее распространение [20,95]. При ХГС наблюдается стойкий вторичный иммунодефицит - Т-лимфоцитопения, снижение содержания CD4, умеренное повышение CD8, относительное повышение В-лимфоцитов в фазу репликации [33]. После проникновения в организм хозяина HCV начинает менять микроокружение с целью сохранить способность к репликации, на фоне врождённого, а затем и специфического иммунного ответа [20]. Если вирусу удаётся преодолеть барьеры врождённого иммунитета, он вызывает развитие приобретённого иммунного ответа[33]. Приобретённый иммунный ответ делят на клеточный (Т-клеточный) и гуморальный (В-клеточный). При формировании Т-клеточного ответа происходит возникновение популяций антигенспецифических Thl-хелперов и антигенспецифических цитотоксических Т-лимфоцитов. Клеточный ответ иммунитета играет ключевую роль в эрадикации вируса, а также в патологии печени при хроническом вирусном гепатите С[101,115]. При формировании гуморального ответа иммунной системы СD3+CD4+-клетки дифференцируются в ^2-хелперы под действием ГЬ-4, являющегося альтернативным Ш№у[26]. С формированием хронического заболевания печени связано слабого сфокусированного CD4+Т-клеточный ответа на протеины HCV[51]. CD4+Т-клеточный ответ проявляется способностью к пролиферации и продукции ^N-7, и оказывает влияние на небольшое число эпиотов мишеней. В

патогенезе развития ГЦК может сыграть снижение количества Т-клеток и CD-56+NK-клеток, которым отводится роль в механизмах противоопухолевой защиты. [26, 51,58].

МЫК-клетки есть в большом количестве в ткани печени, им отводится ведущая роль в возникновении неспецифической клеточной защиты при НСУ-инфекции. В раннюю фазу инфекции уже эти клетки активированы[95]. С нарушением функция МК-клеток происходит хронизация процесса и быстрое поражение гепатоцитов. Во многом иммунопатогенез НСУ-инфекции определяет взаимосвязь белка оболочки вируса Е2 с CD81, являющегося рецептором для HCV, в соотношение (E2/CD81)[20]. Снижению клиренса вируса гепатита С также способствует взаимодействие Е2 с МК-клетками, которые ингибирует функцию печени, далее вызывают хронический процесс [38]. Для хронического гепатита С характерно нарушение баланса между активацией и подавлением цитотоксической функции различных клеточных популяций, что может приводить к длительному вялотекущему процессу, либо к бурной неконтролируемой гибели клеток. В первом случае избыточная супрессия заканчивается развитием первичного рака печени, а во втором, при её недостатке, - интенсивным цитолитическим синдромом с последующим замещением ткани печени соединительной тканью и быстрым формированием цирроза печени, печёночной недостаточности [42].

Интерфероногенез - это воздействие на рецепторы клеток-эффекторов, идущие друг за другом этапы индукция и продукция. Интерфероногенез - это цепная реакция на вирусное влияние, для которого характерно персистенция возбудителя в чувствительных клетках. Разнообразные эффекты системы интерферонов являются контрольно-регуляторной функцией интерферонов в иммунной системе [38,30]. Для интерферонов ИФН 1 типа (ИФН-а), характерна противовирусная и иммуномодулирующая активность, участвующих в защите организма от инфекции[34]. ИФН-а повышает клеточную цитотоксичность Т-лимфоцитов и естественных киллеров, ингибируя их пролиферативную активность. ИФН-а способствует преимущественной дифференцировке Т-

хелперов в ТЫ-лимфоциты. ИФН-2-го типа (ИФН -у) в иммунной системе оказывает влияние на процессы специфического и неспецифического клеточного иммунитета[58]. Под влиянием ИФН-у Т-лимфоциты с хелперной направленностью, синтезируют цитокины и интерлейкин 2, усиливающих клеточный иммунитет. В зависимости от интенсивности продукции интерферонов в организме будет проявляться их биологическая роль и соответственно клеточная чувствительность к ИФН [34, 58].

Исход HCV-инфекции обусловлен широким спектром генетических характеристик организма хозяина - расовая принадлежность, пол, тип НЬА, а также наличием некоторых генных полиморфизмов [2]. Установлено, что у лиц европеоидной расы чаще наблюдается спонтанное выздоровление и УВО на противовирусную терапию по сравнению с афроамериканцами, однако реже, чем у представителей монголоидной расы. Молекулы НЬА играют важнейшую роль в регуляции иммунного ответа на чужеродные антигены и сами являются сигнальными молекулами [2]. Достижение УВО при противовирусной также терапии во многом зависит от генетических факторов больного и вируса. Их комбинации создаёт разнообразие форм течения ХГС, вариабельность достижения вирусологического ответа в процессе лечения и длительности ремиссии после лечения [41]. Идентификация таких генетических полиморфизмов может иметь большое прогностическое значение [20]. Одним из главных детерминантов исхода HCV-инфекции является врождённый иммунитет. Его эффективность в борьбе с инфекцией определяется способностью организма развить мощную воспалительную реакцию, обеспечить резкий подъём уровня цитокинов в крови, сосредоточить активированные противовоспалительные клетки в очаге инфекции, быстро выработать гормоны стресса[33]. Все эти изменения генетически детерминированы. Существенную роль в иммунопатогенезе вирусного гепатита С играет продукция про- и противовоспалительных цитокинов: Ш^, Т№а, ГЬ-10, ГЬ-4, 1Ь-12[34]. Важнейшую роль в хронизации и прогессировании ХГС играет дисбаланс продукции цитокинов и развитие иммунного ответа в сторону

противовоспалительных реакций [2,35]. В результате неполноценного иммунного ответа при острой НСV-инфекции более чем у половины больных развивается ХВГС. При нарушениях в структурах иммунной системы, в одном или в нескольких участках, выполняющих защитную функцию организма от инфекции, происходит формирование хронического инфекционного процесса [43]. Хронический ВГС характеризуется выработкой антигенов в организме, это способствует к увеличению образования циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) [42]. На результат лечения может влиять наличие крупных ЦИК, и при их наличии необходимо стимулировать фагоцитоз для их удаления. Если больше мелких и средних ЦИК нужны мероприятия по их укреплению (плазмаферез,УФ -облучение крови), и последующее стимуляция систем, отвечающих за клиренс ЦИК[34]. Следовательно, ПВТ при ХГС должна осуществляться с проведением иммунореабилитационных мероприятий, направленных на процессы удаления ЦИК и стимуляцию клеточного звена иммунной системы [43]. Снижение воспалительной активности может задержать развитие цирроза [26].

Последние открытия в изучении иммунопатогенеза HCV-инфекции, кроме общих гуморальных и клеточных механизмах иммунных реакция, показали существование внутриклеточных механизмов противовирусной защиты гепатоцита (рис.1) [80,81]. Белки и нуклеиновая кислота вируса, связываясь с рецепторами гепатоцита, запускают механизм противовирусной защиты клетки [80]. Пусковыми факторами, или так называемыми, патоген-ассоциированными молекулярными структурами (РАМР), могут быть белки оболочки вируса или сегменты двойной цепи РНК в геноме HCV [112]. При HCV-инфекции вирус запускает защитные механизмы клетки двумя путями: через ген-1, индуцируемый ретиноевой кислотой (КЮ-1) или связываясь с толл-подобными рецепторами (ТЬЯ3) (рис.1,а) [125,84]. Активация этих путей с помощью РАМР выводит из латентного состояния клеточные факторы транскрипции, которые индуцируют экспрессию генов раннего ответа: ИФН-регулирующий фактор 3 (ЮТ-3) и ядерный фактор кВ (№-№), которые являются основными агентами, инициирующими противовирусный ответ, хотя, возможно, в этом участвуют и

другие ИФН-регулирующие факторы [96,56,89]. С помощью протеикиназ TBK1 и IKK-s происходит фосфорилирование IRF-3 и образование димера [113,73,104]. Димер IRF-3 взаимодействует с транскрипционными факторами ДНК гепатоцита, включая CBP/p300, и активирует промоутерную часть гена (PRD), ответственную за синтез ИНФ-ß [88]. Результатом такого взаимодействия является увеличение продукции ИНФ-ß (рис.1,Ь), который связываясь с ИНФ-a/ß рецепторами на поверхности гепатоцита (INFAR-1 и INFAR-2), активирует путь передачи сигнала JAK-STAT (рис.1,с). Далее протеинкиназы Tyk2 и Jakl фосфорилируют факторы активации транскрипции STAT1 и STAT2 с последующим присоединением к ним ИФН-регулирующего фактора 9 (IRF-9) и образованием тримерного комплекса ИФН-стимулирующего гена фактора 3 (ISGF3) [112]. Комплекс ISGF3 взаимодействует с ИФН-стимулирующим участком (ISREs) промоутерной зоны ИФН-стимулирующего гена (ISGs). Активация ISGs сопровождается выработкой многих защитных факторов, в том числе ИФН-регулирующего фактора 7 (IRF-7), который после образования гетеродимера с IRF-3, связывается с участком VRE ДНК, запуская экспрессию ИНФ-a [99] (рис.1,ё). ИФН-a модулирует иммунный ответ, усиливая экспрессию антигенов клеточной поверхности, стимулирует иммунные эффекторные клетки и выработку провоспалительных цитокинов [112,81]. В настоящее время установлено, что на поверхности гепатоцитов имеются также специфические рецепторы (IL10-R2 и IFNA-R1) к ИФН-As, включающего в себя несколько классов интерлейкинов ИФН-А1 (IL29), ИФН-А2 (IL28A) и ИФН-А3 (IL28B). Взаимодействие ИФН-As с рецепторами активирует путь передачи сигнала JAK-STAT, также как через рецепторы к ИНФ-a/ß [115]. Участие ИФН-As в противовирусной защите продолжает изучаться. Регуляция внутриклеточных механизмов противовирусной защиты генетически обусловлена, но и сам вирус может регулировать сигнальный путь ИФН, индукцию генов ИФН и адаптивный иммунный ответ [76].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Парфентева, Ирина Вадимовна, 2016 год

Список литературы

1. Алибаев, Г.Ф. Влияние Ликопида на иммунные процессы у больных хроническим пиелонефритом на фоне сахарного диабета/ Алибаев, Г.Ф. [и др]. - Терапевт, 2014, №1 - с. 45-54.

2. Арсентьева, Н.А. Роль полиморфизма генов цитокинов при вирусном гепатите С/ Арсентьева, Н.А. [и др]. Инфекция и иммунитет 2012, т. 2, №4 -с. 687-698.

3. Бакулин, И.Г.Клиническое значение лейко - и нейтропении у больных хроническим гепатитом С при проведении различных режимов противовирусной терапии/ Бакулин, И.Г. Шарабанова А.С. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология №5, 2010.- с.27-31.

4. Бацких, С.Н. и соавт. Вирус гепатита С 3-го генотипа: такой "простой", такой "сложный"/. Бацких, С.Н. [и др]. Терапевтический архив 11, 2012.-с.4-8.

5. Бацких, С.Н. Перспективы лечения хронического гепатита С у сложных категорий больных/. Инфекционные болезни, 2012, т.10, № 2- с.70-74.

6. Богомолов, П.О. Эффективность лечения больных хроническим гепатитом С с 1 -м генотипом вируса стандартным интерфероном альфа / Богомолов, П.О., Буеверов, А.О., Дубинина, Н.В. [и др]. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2011. - №6. - С. 17-22.

7. Гайсина, Э.Ш. и соавт. Клиническая эффективность отечественного иммуномодулятора глюкозамилмурамилпептида (ликопид) в комплексной терапии пожилых больных стабильной стенокардией/ Гайсина, Э.Ш. [и др]. Практическая медицина. 2011. №4 (52).- с. 80-85.

8. Гепатиты. Рациональная диагностика и терапия / под ред. Михаэля Фукса; пер. с нем. под ред. А.О. Буеверова. - М.: ГЭОТАРД - Медиа, 2010. - 240с.

9. Голованова, Е.В. Лечение хронических вирусных гепатитов: достижения и перспективы/. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.- № 06/2012.- с.3-12.

10. Горский, В.С. Влияние иммуномодулятора Ликопида на содержание фактора некроза опухоли - альфа в сыворотке крови больных псориазом/ Горский, В.С. [и др] Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. - 2012,№1.- с.51.

11. Еналеева, Д.Ш. Сравнительная характеристика нежелательных явлений на противовирусную терапию у пациентов с хроническим гепатитом С. /Инфекционные болезни и антимикробная терапия.- 1 (56) февраль 2012.- с. 41-44.

12.Еналеева, Д.Ш. и соавт. Хронические вирусные гепатиты В,С и Э/ Еналеева, Д.Ш. [и др]. Руководство для врачей.- Москва. «ГЭОТАР - Медиа».- 2015.-с.15-17.

13. Жданов, К. В. и соавт. Вирусные гепатиты/ Жданов, К. В. [и др] - Санкт-Петербург.- "Фолиант".- 2011.- с. 148-155.

14. Жданов, К.В. и соавт. Лейкопения и нейтропения у больных хроническим гепатитом С на фоне различных вариантов комбинированной противовирусной терапии/ Жданов, К.В. [и др]. Журнал инфектологии.- том 3.- №2.- 2011. - с.74-80.

15. Знойко, О.О. Эффективность цепэгинтерферона альфа-2Ь в терапии хронического гепатита С/ Знойко, О.О. [и др].- Фарматека.- №14 (267).-2013.- с. 79-84.

16. Ивашкин, В.Т. и соавт. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С/ Ивашкин, В.Т. [и др]. - РЖГГК.- 2, 2013.- с.41-70.

17. Ивашкин, В.Т. Эффективность и безопасность 48-недельной комбинированной терапии пэгинтерфероном а-2а и рибавирином у первичных больных хроническим гепатитом С/ Ивашкин, В.Т. [и др].-Многоцентровое российское исследование.- Клин. фармакол. тер. 2007.-16(1).- с.22-26.

18. Ивашкин, В.Т. Фиброз печени/ Ивашкин, В.Т. [и др].- М.: ГЭОТАР-Медиа.-2011. - 168с.

19. Ивашкин, В.Т. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитами В и С/Ивашкин, В.Т., Ющук, Н.Д.- Москва. «ГЭОТАР-Медиа».-2015.- с.101- 102.

20. Исагулянц, М.Г. Роль организма хозяина в спонтанном выздоровлении от вирусного гепатита С: генетически предопределенные факторы/ Исагулянц, М.Г., Озерецковская, Н.Н. - Вопросы вирусологии - №6.- 2008.- с.40-45.

21. Конорев, М.Р. Применение иммуномодулятора Ликопида при проведении антихеликобактерной терапии первого выбора/. Иммунопатология, аллергология, инфектологии - 2012.- №1.- с. 45-50.

22. Корочкина, О.В. Эффективность и безопасность препарата «Альтевир» при лечении больных хроническим гепатитом С / Корочкина, О.В., Гейвандова, Н.И., Ратникова, Л.И. [и др]. - Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2009. - №4. - С.1-7.

23. Кузнецов, С.Д. и соавт. Противовирусная терапия хронического гепатита С/ Кузнецов, С.Д. [и др]. - Инфекционные болезни.- 2010.- т.8.- №2.- с.50-54.

24. Лапшин, А.В. и соавт. Влияние генетических полиморфизмов гена 1Ь28В на эффективность противовирусной терапии хронического гепатита С стандартным интерфероном-а/ Лапшин, А.В. [и др]/- РЖГГК 1.- 2013.-Гепатология.- с.23-28.

25. Лечение вирусных гепатитов по Джею Сэнфорду. /под ред. М. Сааг в пер. с англ. Н.В. Первуховой. - Москва. Грант. -2016.- с.49-54.

26. Лобзин, Ю.В. Иммунопатогенез вирусного гепатита С. Иммунологические маркеры прогрессирования заболевания/ Лобзин, Ю.В. [и др].- Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии.- 6.- 2007.- с.75-82.

27. Лопаткина. Т.Н. Латентная HCV-инфекция / Клиническая гепатология.-2009.- 5 (4).- с 19-23.

28. Маев, И.В. Хронический вирусные гепатит С - этиология, патогенез, лечение/ Маев, И.В. [и др].- Клиническая медицина.- №11.- 2009.- с. 12-17.

29. Максимов, В.А. Лечение хронического гепатита С (опыт использования различных схем) Максимов, В.А. [и др]. Справочник врача общей практики.- №3.- 2013.- с.34-40.

30. Мангушева, Я.Р. Влияние альфа-интерферона на фагоцитарные механизмы защиты при хроническом гепатите С/ Мангушева, Я.Р. [и др]. Инфекционные болезни.- 2009.- т.7.- №1.- с.26-32.

31. Мангушева, Я.Р. Фагоцитарные механизмы защиты при естественном течении хронического вирусного гепатита С на фоне противовирусной терапии: клинико-патогенетические аспекты. Диссертация канд.мед. наук/Я.Р. Мангушева.- Казань, 2010.- с.12-22.

32. Моисеев, С.В. Как улучшить результаты стандартной противовирусной терапии у пациентов с хроническим гепатитом С: роль кроветворных факторов роста/ Моисеев, С.В., Абдурахманов, Д.Т. Клиническая фармакология и терапия. - 2011.- 20 (2).- с. 2-7.

33. Нагоев, Б.С. Роль цитокиновой системы в патогенезе хронического гепатита С/ Нагоев, Б.С., Понежева, Ж.Б. - Инфекционные болезни.- 2009.-т.7.- №4.- с.12-17.

34. Наровлянский, Н.Н. Иммунопатогенетические асекты назначения иммунотропных препаратов при HCV-инфекции/ Наровлянский, Н.Н. [и др]. - Вестник Санкт-И.И.- Мечникова.- 2008.- №3.- с. 160 - 164.

35. Николаева, Л.И. Вирус гепатита С: мишени для терапии и новые лекарственные препараты/ Николаева, Л.И. [и др].- Вопросы вирусологии.-№5.- 2012.- с.10-14.

36. Опио, К. Лечение хронического гепатита С: текущие проблемы и новые возможности.Лечение/ Опио, К., Сагид, М.- Казанский медицинский журнал.- том 92.- №5.- 2001.- с.717-726.

37. Пименов, Н. Н. Гепатит С в России: эпидемиологическая характеристика и пути совершенствования диагностики и надзора / Пименов, Н. Н., Чуланов, В. П. [и др]. - Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2012. - №3. - С. 410.

38. Попова, Л. Л. Клинико - патогенетическое обоснование стратегии и тактики иммунотерапии при хроническом вирусном гепатите С/. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук.-2009.- Самара.- с.25-407.

39. Притулина, Ю.Г. Изучение побочных эффектов противовирусной терапии хронического гепатита С/ Притулина, Ю.Г. [и др]. Вестник новых медицинских технологий. -2013. -Т.ХХ.- №2. - с.250-253.

40. Самсонова, С.Е. Достижения и перспективы в лечении гепатита С/ Самсонова, С.Е. [и др].- Российский медицинский журнал.- №.2.- 2012.- с. 43-47.

41. Сапронов, Г.В. Новые перспективы персонифицированной терапии хронического вирусного гепатита С/ Сапронов, Г.В. [и др].- Эпидемиология и инфекционные болезни.- №3.- 2013.- с.27-34.

42. Селькова, М.С. Особенности содержания Т-регуляторных лимфоцитов и NK-клеток у пациентов с хроническим гепатитом С/ Селькова, М.С. [и др].-Инфекция и иммунитет 2012.- т.2.- №4.- с. 715-722.

43. Скляр, Л.Ф. Эффективность иммуннокоррекции хронического вирусного гепатита С на фоне противовирусной терапии/ Скляр, Л.Ф. [и др].-Инфекция и иммунитет.- 2013.- т. 3.- №1.- с.59-64.

44. Соколов, С.А. Рекомбинантные интерлейкины в лечении больных хроническим вирусным гепатитом С. Тюменский филиал ГУ «НИИ клинической иммунологии» СО РАМН. Тюменский научный центр СО РАМН/ Соколов, С.А, Чесноков, Е.В., Орлова, Т.В.- Методические рекомендации.- Тюмень. -2005.- с.16.

45. Стандарт медицинской помощи больным с хроническим активным гепатитом в сочетании с хроническим гепатитом С. Приказ №634 Минздравсоцразвития России от 13.10.2005г / Врач (специальный выпуск). -2008. - С. 13-20.

46. Сюткин, В.Е. Противовирусная терапия хронического гепатита С: вчера, сегодня, завтра, послезавтра/ Инфекционные болезни.- 2013.- т. 11.- №1.- с. 61-70.

47. Фазылов, В.Х. Коррекция нейтропении и нарушений функциональной активности нейтрофилов при проведении противовирусной терапии хронического гепатита С/ Фазылов, В.Х. [и др].- Инфекционные болезни.-

2012.- т.10.- №1.- с. 80-83.

48. Чучкова, Н.Н. Влияние иммуномодулятора «Ликопид» на тучноклеточную популяцию «атеросклеротического» сердца/ Чучкова, Н.Н. [и др].-Астраханский медицинский журнал.- 2013.- Т.8.-№1.- с.313-316.

49. Шарапова, Л.П. Опыт ведения регистра больных хроническим вирусным гепатитом в Тюменской области: от учета заболеваемости к управлению инфекцией/ Шарапова, Л.П, Чесноков, Е.В., Игошина, О.В. [и др]. Клиническая гепатология. - 2010,- 6(4),- с. 1-48.

50. Шахгильдян, И. В. Эпидемиологическая характеристика хронических гепатитов В и С в Российской Федерации / Шахгильдян, И. В., Ясинский, А.

A., Михайлов, М. И. [и др].- Мир вирусных гепатитов.- 2008.- 5.-с. 11-16.

51. Шифф, Ю.Р., Соррел, М.Ф., Мэддрей, У.С. Вирусные гепатиты и холестатические заболевания печени / пер. с англ. В.Ю. Халатова; под ред.

B.Т. Ивашкина, Е.А. Климовой, И.Г. Никитина, Е.Н. Широковой. - Москва,

- ГЭОТАР-Медиа.- 2010. - 397с.

52. Эсауленко, Е.В. Обоснование необходимости тройной терапии хронического гепатита С/ Эсауленко, Е.В. [и др].- Инфекционные болезни.-

2013.- т.11.- №2.- с. 69-73.

53. Ющук, Н.Д. Социально-экономическое бремя гепатита С: методология оценки и трудности расчета в Российской Федерации / Ющук, Н.Д., Знойко, О.О., Дудина, К.Р., Шутько, С.А. [и др]. - Мед. технологии. Оценка и выбор.

- 2012. - №4. - С. 29-37.

54. Ющук, Н.Д. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение/. Ющук, Н.Д., Климова, Е.А., Знойко, О.О. [и др]. - Москва.- ГЭОТАР-Медиа.- 2012. - 160 с.

55. Яковлева, А.А. и соавт. Гематологические нежелательные эффекты в процессе противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С/ Яковлева, А.А. [и др]. - Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии.- 4.- 2010.- с.19-24.

56. Barnes, B.J.Virus-specific activation of a novel interferon regulatory factor, IRF-5, results in the induction of distinct interferon alpha genes/. Barnes B.J., Moore P.A., Pitha P.M. J. - Biol. Chem.- 2001.- 276. - 23382-23390.

57. Barritt, A.S. Maximizing opportunities and avoiding mistakes in triple therapy for hepatitis C virus/. Barritt A.S., Fried M.W.- Gastroenterology. -2012.142:1314-1323.

58. Baumert, T.F. Antibodies against hepatitis С virus-like particles and viral clearance in acute and chronic hepatitis С / Baumert T.F., Wellnitz S., Aono S. et al. - Hepatology. - 2000. - Vol. 32. - P. 610-617.

59. Cacciarelli, T.V. Immunoregulatory cytokines in hepatitis С virus infection: pre-and post treatment with interferon alfa/. Cacciarelli T.V., Martinez O.M., Villanueva J.C. et al. - Hepatology. - 1996. - Vol. 24. - P. 6-9.

60. Ch.Sarrazin, Индивидуальный подбор длительности терапии Пега^ и рибавирином в течение 24-72 недель улучшает ответ на лечение/. Ch.Sarrazin, S.Schwendy et al. - с.17-25.

61. Choo, Q.L. Genetic organization and diversity of the hepatitis C virus / Choo Q.L., Richman K.H., Han J.H. et al.- Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1991. - Vol. 88 - P. 2451-2455.

62. Cornberg, M. New direct-acting antiviral agents for the treatment of chronic hepatitis C in 2014/. Cornberg M., Honer zu S.C, Maasoumy B., Manns M.P.Internist (Berl).- 2014.- Apr.-55(4).-390-400.

63. Davis, G.L. Treatment of chronic hepatitis C with recombinant interferon alfa. A multicenter randomized controlled study/. Davis G.L., Balart L.A., Sniff E.R. et al.- N. Engl. J. Med. - 1989. - Vol.321. - P.1501-1506.

64. Department of Health and Human Services U.S. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0. Published: May 28, 2009 (v4.03: June 14, 2010).

65. Di Bisceglie, A.M. Early virologic response after peginterferon alpha-2a plus ribavirin or peginterferon alpha-2b plus ribavirin treatment in patients with chronic hepatitis C /. Di Bisceglie A.M., Ghalib R.H., Hamzeh F.M., Rustgi V.K.

- J Viral Hepat.- 2007.-14:721.-729.

66. Dieterich, D.T. Management of chronic hepatitis C patients who have relapsed or not responded to pegylated interferon alfa plus ribavirin/. - Dieterich D.T., Rizzetto M., Manns M.P. - J Viral Hepat.- 2009.-16:833.-843.

67. Dorr, R.T. Interferon-alfa in malignant and viral diseases. A review/. Dorr R.T. Drugs,- 1993,- 45:177.-211.

68. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection. J. Hepatol.- 2011.- vol. 55:245.-264.

69. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection. Journal of Hepatology.- 2014.- vol. 60: 392.-420.

70. Fan, X. High diversity of associated with early virological respon therapy/. Fan X., Mao Q., Zhou D. et al. - Hepatology.- 2009.-50:1765.-1772.

71. Fattovich, G. IL28B Polymorphisms, IP-10 and Viral Load Predict Virological Response to Therapy in Chronic Hepatitis C/. Fattovich G., Covolo L., Bibert S. et al.- Alimentary Pharmacology & Therapeutics. - 2011.- 33(10): 1062.-1072.

72. Fattovich, G. A survey of adverse events in 11,241 patients with chronic viral hepatitis treated with alfa interferon / Fattovich G., Giustina G., Favarato S. et al.

- J. Hepatol. - 1996. - Vol. 24. - P. 38-47.

73. Fitzgerald, K.A. IKK and TBK1 are essential components of the IRF3 signaling pathway/. Fitzgerald K.A. et al.- Nature Immunol. - 2003.- 4.- 491-496.

74. Foy, E. Control of antiviral defenses throught hepatitis С virus disruption of retinoic acid-inducible gene-1 signaling / Foy E., Li K., Sumpter R. et al. - Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2005. - Vol. 102. - P. 2986-2991.

75. Fried, M.W. Peg-interferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis С virus infection / Fried M.W., Shiffman M.L., Reddy R. et al. - N. Engl. J. Med. - 2002.

- Vol. 347. - P. 975-982.

76. Gale, M. Evasion of intracellular host defense by hepatitis С virus / Gale M., Foy E. - Nat. Med. - 2005. - Vol. 436. - P. 939-945.

77. Georgel, P. Virus-host interactions in hepatitis С virus infection: implications for molecular pathogenesis and antiviral strategies/. Georgel P., Schuster C., Zeisel M.B., Stoll-Keller F., Berg T. Bahram S. et al. -Trends Mol. Med. - 2010.- 16.277-286.

78. Ghany, M.G. An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection: 2011 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases/. Ghany M.G., Nelson D.R, Strader D.B. -Hepatology.- 2011.-Vol. 54.- №4.- Р. 1433-1444.

79. Glue, P. Pegylated interferon-alpha2b: pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety, and preliminary efficacy data / Glue P., Fang J.W., Rouzier-Panis R. et al.

- Clin. Pharmacol. Ther. -2000. -Vol. 68.- P. 556-567.

80. Hadziyannis, S.J. Peginterferona2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C. A randomized study of duration and ribavirin dose/. Hadziyannis S.J., Sette H. Jr,Morgan T.R. et al. - Ann. Intern. Med.- 2004.-140.- 346-355.

81. Honda, K. IRF-7 is the master regulator of type-I interferon-dependent immune responses/. Honda K. et al. - Nature.- 2005.- 435.- 772-777.

82. Houghton, M. Hepatitis non A, non B - virus /. Houghton M., Wiener A., Han J.

- Hetatology.- 1989.- 381:388.

83. IOM (Institute of Medicine). Hepatitis and liver cancer: a national strategy for privet control of hepatitis B and C. Washington. - DC: The National Academies Press.- 2010.

84. Iwasaki, A. Toll-like receptor control of the adaptive immune responses / Iwasaki A., Medzhitov R.- Nat. Immunol. - 2004. - Vol. 5. - P. 987-995.

85. Jacobson, I.M. ADVANCE Study Team. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection/. Jacobson I.M., McHutchison J.G., Dusheiko G. et al. - N Engl J Med. -2011.-364:2405.-2416.

86. Jamma, S. Current Concepts of HBV/HCV coinfection: coexistence, but not necessarily in harmony/. Jamma S., Hussain G., Lau D.T. Curr.- Hepat. Rep.-2010.-9.-260-269.

87. Jimenez, G.R. New drugs in the treatment of chronic hepatitis C/. Jimenez G.R., Albacete R.A., Borrego I.Y., Morillo V.R.- Farm Hosp.- 2014.- May 1.- 38(3).-231-47.

88. Kanazawa, N. Regulation of hepatitis C virus replication by interferon regulatory factor 1/. Kanazawa N. et al. - J. Virol.- 2004.- 78.- 9713-9720.

89. Kawai, T. Interferon-induction through Toll-like receptors involves a direct interaction of IRF7 with MyD88 and TRAF6/. Kawai T. et al. - Nature Immunol.-2004.- 5.- 1061-1068.

90. Keating, G.M. Peginterferon alpha-2a (40kD) plus ribavirin: a review of its use in the management of patient with chronic hepatitis C and persistently "normal" ALT level / Keating G.M., Plosker G.L. - Drugs. - 2005. - Vol.65. - P.521-536.

91. Koff R.S. Review article: the efficacy and safety of sofosbuvir, a novel, oral nucleotide NS5B polymerase inhibitor, in the treatment of chronic hepatitis C virus infection /. Koff R.S. - Aliment Pharmacol Ther. - 2014.- Mar.- 39(5).-478-487.

92. Koirala, J. Granulocyte colony-stimulating factor dosing in pegylated interferon alpha induced neutropenia and its impact on outcomeof anti-HCV therapy/. Koirala J., Gandotra S., Rao S. et al. - J Viral Hepat.- 2007.- 14.- 782-787.

93. Koskinas, J. Granulocyte colony stimulatingfactor in HCV genotype-1 patients who develop Peg-IFN-alpha2b related severeneutropenia: a preliminary report on treatment, safety and efficacy/. Koskinas J., Zacharakis G., Sidiropoulos J. et al. -J Med Virol 2009.- 81 (5).- 848-882.

94. Lavanchy D. The global burden of hepatitis C/. Lavanchy D. - Liver Int. - 2009.29.- 74-81.

95. Li, Y. Natural killer cells inhibit hepatitis C virus expression / Li Y., Shang T., Ho C. et al. - J. Leukoc. Biol. - 2004. - Vol. 76. - P. 1171-1179.

96. Malmgaard, L. Induction and regulation of IFNs during viral infections // J. Interferon/. Malmgaard L. - Cytokine. Res. - 2004. - Vol. 24. - P. 439-454.

97. McHutchinson, J. Peginterferon alfa-2b or alfa-2a with ribavirin for treatment of hepatitis C infection/. McHutchinson J., Lawitz E., Shiffman M. et al. - N Engl J Med.- 2009.- 61.-580-93.

98. McHutchison, J.G. Combination therapy with interferon plus ribavirin for the initial treatment of chronic hepatitis C / McHutchison J.G., Poynard T.- Semin. Liver. Dis. -1999. - Vol. 19. - P. 57-65.

99. McWhirter, S.M. IFN-regulatory factor 3-dependent gene expression is defective in Tbk1-deficient mouse embryonic fibroblasts/. McWhirter S.M. et al.- Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2004.- 101.- 233-238.

100. Morin, T. Acute hepatitis C: analysis of a 126-case prospective, multicenter cohort/. Morin T., Pariente A., Lahmek P. et al. - Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.- 2010.- 22.- 157-166.

101. Mueller, M. Virus-specific CD4+ T cell in chronic HCV infection in blood and liver identified by antigen-specific upregulation of CD154 / Mueller M., Spangenberg H., Kersting N. et al. - J. Hepatol. - 2010. - Vol. 52. - P. 800-811.

102. Patterson, J.L. Molecular action of ribavirin / Patterson J.L., Fernandez-Larson R. - Rev. Infect. Dis. -1990. - Vol. 12. - P. 1132-1146.

103. Perz, J.F. The contribution of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer worldwide /. Perz J.F., Armstrong G.L., Farrington L.A. et al. - J Hepatol.- 2006.- 45.- 529-538.

104. Pflugheber, J. Regulation of PKR and IRF-1 during hepatitis C virus RNA replication/. Pflugheber J. et al. - Proc. Natl Acad. Sci. USA.- 2002.- 99.- 46504655.

105. Poordad, F. SPRINT-2 Investigators. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection/. Poordad F., McCone J. Jr., Bacon B.R. et al. - N Engl J Med.- 2011.-364:1195.-1206.

106. Poordad, F.F. Review article: the role of rapid virological response in determining treatment duration for chronic hepatitis C/. Poordad F.F. Aliment Pharmacol. Ther.- 2010.- 31: 12511267.

107. Poynard, T. Randomised trial of interferon alpha2b plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon alpha2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus/. Poynard T., Marcellin P., Lee S.S. et al. - Lancet 1998.- 352:1426.-1432.

108. Reddy, K.R. Impact of ribavirin dose redaction in hepatitis C virus genotype 1 patients completing peginterferon alfa-2a/ribavirin treatment/. Reddy K.R., Shiffman M.L., Morgan T.R. et al. - Clin Gastroenterol Hepatol.- 2007.5:124-129.

109. Reichard, O. Randomised, double-blind, placebo-controlled trial of interferon alfa-2b with and without ribavirin for chronic hepatitis C/. Reichard O., Nokrans G., Fryden A. et al. - Lancet 1998.- 351:83-87.

110. Romero, G. M. Insulin resistance impairs sustained response rate to peginterferon plus ribavirin in chronic hepatitis C patients/ Romero G. M., Del Mar V. M., Andrade R.J. et al. - Gastroenterology.- 2005.- 128: 636-641.

111. Santantonio, T. Acute hepatitis C: current status and remaining challenges/. Santantonio T., Wiegand J., Gerlach J.T. - J Hepatol.- 2008.-49.- 625-633.

112. Sen, G.C. Viruses and interferons / Sen G.C. - Annu. Rev. Microbiol. -2001. - Vol. 55. - P. 255-281.

113. Sharma, S. Triggering the interferon antiviral response through a novel IKK-related pathway/. Sharma S. et al. - Science.- 2003.- 300.- 1148-1151.

114. Shepard, C.W. Alter M.J. Global epidemiology of hepatitis C virus infection/. Shepard C.W., Finelli L.- Lancet Infect. Dis.- 2005.-5:558.-567.

115. Sheppard P.tIL-28, IL-29 and their class II cytokine receptor IL-28R/. Sheppard P., Kindsvogel W., Xu W. et al. - Nat. Immunol.- 2003.- 4:63.-68.

116. Simmonds, P. Viral heterogeneity of the hepatitis C virus. / Simmonds P. J. -Hepatol.- 1999.- 31.- Suppl 1:54-60.

117. Soza, A. Neutropenia during combination therapy of interferon alfa and ribavirin for chronic hepatitis C/. Soza A., Everhart J.E., Ghany M.G. et al.-Hepatology.- 2002 Nov.- 36(5).-1273-1279.

118. Sterling, R.K. Development of a Simple Noninvasive Index to Predict Significant Fibrosis in Patients With HIV/HCV Coinfection/. Sterling R.K., Lissen E., Clumeck N. et al.- Hepatology.-Vol. 43.- No. 6.-2006.- P.1317-1325.

119. Sulkowski, M.S. Management of adverse effects of Peg-IFN and ribavirin therapy for hepatitis C/. Sulkowski M.S., Cooper C., Hunyady B. et al.- Nat Rev Gastroenterol Hepatol.-2011.- 8:212.-223.

120. Sun, J.The impact of hepatitis C virus infection on work absence, productivity, and healthcare benefit costs/. Sun J., Brook R.A., Kleinman N.L., Corey-Lisle P. T.- Hepatology.- 2010.- 52(2).- 436-442.

121. Swain, M. Sustained virologic response resulting from treatment with peginterferon alfa-2a alone or in combination with ribavirin is durable and constitutes a cure: an ongoing 5-year follow-up/. Swain M., Lai M, Shiffman M.L. et al. - Gastroenterology.- 2007.-132: 741A.

122. Thomson, B.J. Response rates to combination therapy for chronic HCV infection in a clinical setting and derivation of probability tables for individual patient management/. Thomson B.J., Kwong G., Ratib S. et al. - J Viral Hepat.-2008.-15:271.-278.

123. Tilg, H. New insights into the mechanisms of interferon alfa: an immunoregulatory and anti-inflammatory cytokine/. Tilg H. - Gastroenterology.-1997.- 112.- 1017-1021.

124. Vallet-Pichard, A. FIB-4: an Inexpensive and Accurate Marker of Fibrosis in HCV Infection. Comparison with Liver Biopsy and FibroTest/. Vallet-Pichard A., Mallet V., Nalpas B. - Hepatology.- Vol. 46.- No. 1.- 2007.- 32-36.

125. Yoneyama, M. The RNA helicase RIG-I has an essential function in double-stranded RNA-induced innate antiviral responses / Yoneyama M., Kikuchi M., Natsukawa T. et al.- Nat. Immunol. - 2004. - Vol. 5. - P. 730-737.

126. Zeuzem, S. Telaprevir for retreatment of HCV infection/. Zeuzem S., Andreone P., Pol S. et al. - N. Engl. J. Med.- 2011.-364:2417.-2428.

127. Zeuzem, S. Efficacy and safety of albinterferon alfa-2b in combination with ribavirin in treatment-naive, chronic hepatitis C genotype 1 patients/. Zeuzem S., Sulkowski M., Lawitz E et al. - J Hepatol.- 2009.- 50: 377.