Влияние комбинированной противовирусной терапии на показатели периферической крови у больных хроническим гепатитом С тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат наук Шекуров, Андрей Валерьевич

• Шекуров, Андрей Валерьевич
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Шекуров, Андрей Валерьевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЯВЛЕНИЯХ НА ФОНЕ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Этиотропное лечение хронического гепатита С

1.2 Нежелательные явления этиотропной терапии больных

хроническим гепатитом С

Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 3 ДИНАМИКА РАЗВИТИЯ ЛЕЙКОПЕНИИ И НЕЙТРОПЕНИИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С НА ФОНЕ

ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ

Глава 4 ДИНАМИКА ЭРИТРОЦИТОВ И ГЕМОГЛОБИНА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИОМ С НА ФОНЕ

ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ

Глава 5 ДИНАМИКА ТРОМБОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ

ГЕПАТИТОМ С НА ФОНЕ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние комбинированной противовирусной терапии на показатели периферической крови у больных хроническим гепатитом С»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. На сегодняшний день, HCV - инфекция остается актуальной проблемой современной медицины, что обусловлено широким стабильно высоким уровнем заболеваемости и повсеместным распространением, а также существенными экономическими затратами на диагностический и лечебный процессы. По данным всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в только в 2010 году число носителей вируса гепатита С в мире составляло более 170 млн. человек. При этом ежегодно регистрируют 3-4 млн. новых случаев гепатита С (ВГС ) и ситуация вероятнее всего продолжит ухудшаться [10 ].

Особенностью течения хронического гепатита С (ХГС) является длительное бессимптомное течение, что позволяет вирусу на протяжении большого промежутка времени оставаться не распознанным, тем самым оказывая большое эпидемиологическое и клиническое значение. Протекая в скрытой форме десятилетиями, хроническая HCV - инфекция последовательно переходит от острого гепатита с отсутствием признаков фиброза до хронического гепатита с тяжелыми фибро-тическими изменениями в печени и в 20 - 30 % случаев к таким тяжелым состояниям как цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома. [37]. Согласно расчетным данным ВОЗ, смертность от заболеваний печени вирусной природы составляет 2,7%, 78% цирроза печени и 57% гепатоцеллюлярного рака приходится на HBV и HCV-инфекцию. [10, 11, 18].

Начало XXI века ознаменовано существенным повышением эффективности ПВТ больных ХГС. На сегодняшний день основным этиотропным методом лечения больных хроническим гепатитом С является комбинированная терапия стандартным или пегилированным интерфероном-а в сочетании с рибавирином [2, 4, 8]. Создание пегилированного интерферона (ПИФН) и применение его в комбинации с рибавирином повысило частоту формирования устойчивого вирусологического ответа (УВО) до 60-80%, который определяется как отсутствие РНК ви-

руса гепатита С в течение 24 недель после завершения лечения. У больных, инфицированных 1 генотипом ВГС, УВО регистрировался у 52- 60% , а у пациентов 2 или 3 генотипом - 76-88. [2, 26, 27 ,39 ,67].

Несмотря на довольно высокую эффективность ПВТ, у значительной части пациентов возникает ряд нежелательных явлений (НЯ), которые могут ухудшать качество жизни, приверженность к лечению и приводить в конечном итоге к уменьшению дозы противовирусных препаратов или их отмене, что сопровождается достоверным снижением частоты формирования УВО. [83 ,84 ,89 ].

Степень ее разработанности. В клинической практике наиболее значимыми являются нежелательные явления со стороны системы крови и кроветворения. В зависимости от их генеза, выделяют ИФН-индуцированные цитопении (лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения) и рибавирин-индуцированную анемию. Патогенез лейкопении и нейтропении обусловлен миелосупрессивным действием ИФН. На сегодняшний день считается, что ИФН-индуцированные нейтропении являются фактором риска развития инфекционных осложнений. В тоже время, рядом исследований было показано отсутствие достоверной взаимосвязи между содержанием нейтрофилов в крови и частотой развития инфекционных осложнений на фоне ПВТ у больных ХГС. [11 ,18 ,19 ,78]. Возникновение гемолитической анемии, главным образом, связано с воздействием рибавирина, которое заключается в накоплении его метаболитов в эритроцитах, что приводит к снижению продолжительности жизни клеток, вследствие активации механизмов перекисного окисления. [7 ,8 ,112]. Нарушение тромбопоэза связано с подавлением костномозгового кроветворения, а также со снижением активности и уровня тромбопоэтина. Подавление костномозгового кроветворения является основной причиной тром-боцитопении при ХГС вследствие прямого действия ВГС на мегакариоциты и ми-елосупрессивного ИФН. [9 ,13].

Таким образом, актуальность и клиническая значимость изучаемых нежелательных явлений (нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения), развивающихся на фоне ПВТ больных ХГС, вопросы их коррекции и предопределили необходимость проведения настоящего исследования.

Цель исследования.

Оценить влияние современных схем комбинированной противовирусной терапии на показатели периферической крови у больных хроническим гепатитом С.

Задачи исследования.

1. Изучить частоту возникновения и динамику развития нейтропении и лейкопении на фоне различных вариантов комбинированной противовирусной терапии хронического гепатита С.

2. Оценить частоту возникновения и динамику развития анемии на фоне различных вариантов комбинированной противовирусной терапии хронического гепатита С.

3. Оценить частоту возникновения и динамику развития тромбоцитопе-нии на фоне различных вариантов комбинированной противовирусной терапии хронического гепатита С.

4. Определить взаимосвязи между выраженностью основных гематологических нежелательных явлений этиотропной терапии и основными клинико-лабораторными показателями течения хронического гепатита С.

5. Оценить влияние основных гематологических нежелательных явлений на эффективность комбинированной противовирусной терапии.

Научная новизна исследования. Впервые на основании комплексного динамического клинико-лабораторного и морфологического обследования больных хроническим гепатитом С и анализа клинической эффективности современной этиотропной терапии, дана комплексная характеристика основных гематологических нежелательных явлений (лейко- и нейтропения, анемия и тромбоцитопения).

Установлены факторы развития гематологических нежелательных явлений, для лейкопении и нейтропении (возраст старше 45 лет), для анемии ( женский пол, индекс массы тела менее 20 кг/м2, 1 генотип вируса гепатита С), для тромбо-цитопении (индекс массы тела менее 20 кг/м", возраст старше 45 лет ).

Показано, что развитие гематологических нежелательных явлений (лейко- и нейтропении, анемии и тромбоцитопении) на фоне различных схем противови-

русной терапии может рассматриваться, как фактор раннего прогнозирования устойчивого вирусологического ответа.

Теоретическую и практическую значимость работы. Проведенное исследования позволило описать особенности клинической картины и показателей периферической крови при комбинированной противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С, а также влияяние нежелательных явлений на эффективность терапии.

На основании результатов исследования установлена взаимосвязь между гематологическими няжелательными явлениями (лейко- и нейтропения, анемия, тромбоцитопения) и клинико-лабораторными показателями, которая позволяет прогнозировать нежелательные явления

Установленно, что развитие наблюдаемых гематологических реакций может рассматриваться в качестве одного из факторов раннего прогнозирования достижения УВО на лечение. В этой связи, полученные результаты целесообразно использовать при планировании, а также мониторинге эффективности и безопасности этиотропной терапии больных хроническим гепатитом С.

Результаты исследований используются в практической деятельности клиники инфекционных болезней и в педагогическом процессе кафедры инфекционных болезней (с курсом медицинской паразитологии и тропических заболеваний) Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова.

Методология и методы исследования. В работе использована общенаучная методология, основанная на системном подходе с применением формальнологических, общенаучных и специфических методов. Методологическое исследование проводилось с целью изучения комплексного взаимодействия эпидемического процесса, этиопатогенеза и иммунопатогенеза с учетом особенностей планирования исследования, которые оказывали влияние на достоверность результатов и выводов.

Диссертационное исследование выполнено в рамках открытого исследования с использованием фундаментальных клинических, инструментальных, вирусологических, серологических, иммунологических, лабораторных, статистических

методов. При сравнении использовали результаты исследований качественно проведенных мета-анализов, обзоры и публикации рандомизированных контролируемых исследований с низким риском систематических ошибок.

Положения, выносимые на защиту.

1. Терапия пегилированным интерфероном-а в сочетании с рибавирином приводит к более выраженным изменениям со стороны периферической крови (анемия, лейко- и нейтропения, тромбоцитопения) по сравнению с лечением стандартным интерфероном-а и рибавирином.

2. Факторами, указывающими на возможное развитие анемии, лейко-, нейтропении и тромбоцитопении являются: возраст на момент начала противовирусной терапии (> 45 лет), женский пол, 1 генотип вируса, индекс массы тела < 20 кг/м 2.

3. Развитие на фоне комбинированной противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С нежелательных явлений (лейко-, нейтропении, анемии и тромбоцитопении) ассоциируется с высокой частотой формирования устойчивого вирусологического ответа.

Степень достоверности и апробацию результатов. В работе использованы современные методики сбора и обработки информации. Проведенные исследования являются репрезентативными, о чем свидетельствуют представленные выборочные совокупности с обоснованием критериев подбора объектов изучения. Достоверность и обоснованность результатов исследования обеспечена системностью исследовательских процедур и использованием современных способов статистической обработки информации с применением пакета прикладных программ «Statistica for Windows» (версия 8,0), проверкой статистических гипотез.

Результаты исследований доложены на V международной научно-практической конференции: «Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики инфекционных и паразитарных заболеваний » (г. Ташкент, 2009); Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 115-летию первой в России кафедры инфекционных болезней Военно-медицинской академии имени

С.М. Кирова, (Санкт-Петербург, 2011)

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работы, 3 из которых в периодических изданиях, рекомендованных высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 114 страницах компьютерного набора, состоит из введения, 5 глав (обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трёх глав результатов собственных исследований), заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 121 источник, в том числе 39 отечественных и 82 зарубежных. Текст содержит 30 таблиц и 40 рисунка.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЯВЛЕНИЙ НА ФОНЕ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Система интерферонов при хроническом гепатите С

В настоящее время основным этиотропным методом лечения хронического гепатита С является комбинированная терапия стандартным интерфероном-а (ИФН-а) или пегилированным интерфероном-а (ПИФН-а) в сочетании с риба-вирином [5,11,12,22,23,24, 29]. Несмотря на значительные успехи в ПВТ больных ХГС, на фоне лечения могут возникать нежелательные явления, которые вынуждают либо уменьшить дозировку препаратов, либо вовсе прекратить лечение^,77]. Наиболее частые поводы для уменьшения дозы - депрессия, цитопении, нарушение тиреоидной функции [72,79,86,96,116]. Среди нежелательных явлений (НЯ) противовирусной терапии хронического гепатита С, по своей важности, на первом месте стоят гематологические изменения — анемия, нейтропения, тром-боцитопения [40,43,58,61,84,99,110]. Гематологические нарушения как причина снижения дозы и прекращения комбинированной противовирусной терапии ХГС встречаются в 25% и 3% случаев, соответственно [96]. Развитие гематологических НЯ на фоне ПВТ снижает качество жизни больных, иногда сопровождается развитием осложнений, требующих временного или постоянного уменьшения дозы противовирусных препаратов или их отмены. При этом частота формирования УВО снижается. [6,27,40,99,84]. В этой связи проведение ПВТ требует профилактики и коррекции гематологических НЯ. В настоящее время для профилактики и коррекции НЯ используются препараты, стимулирующие различные ростки гемо-поэза. Однако среди специалистов в области лечения ХВГ, нет единого мнения о

влиянии факторов роста на достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО), а также на частоту развития инфекционных и других осложнений ПВТ.

Перед изложением материала о НЯ, сопровождающих больных ХГС, целесообразно остановиться на механизмах действия системы интерферонов при хронических вирусных заболеваний печени и современных представлений о противовирусной терапии НСУ-инфекции.

На сегодняшний день в мире основным противовирусным препаратом для лечения вирусных гепатитов является интерферон-альфа, в частности его реком-бинантные препараты.[3,5,12,23]

Интерфероны относятся к системе цитокинов и представляют собой низкомолекулярные пептиды, обладающие антивирусной, иммуномодулирующей, противоопухолевой и антипролиферативной активностью, что позволяет считать их полифункциональными биорегуляторами с весьма широким спектром биологических эффектов. Выделяют три класса интерферонов:

1. Интерферон-а (лейкоцитарный, синтезируется активированными моноцитами и В-лимфоцитами).

2. Интерферон-Р (фибробластный, синтезируется фибробластами и эпителиальными клетками, макрофагами).

3. Интерферон-у (иммунный, синтезируется активированными Т-лимфоцитами).

По преобладающему механизму действия интерфероны делятся на 2 типа. К первому типу относятся интерфероны-а и -(3, которые осуществляют неспецифическую защиту всех типов клеток организма от проникновения и репродукции биологических объектов - носителей чужеродной генетической информации (вирусов и некоторых других возбудителей, склонных к внутриклеточному парази-тированию). Они вырабатываются немедленно после встречи с патогеном, их действие направлено на локализацию возбудителя и предотвращение его распространения в организме. Главное действие ИФН-Р локальное, направленное на предотвращение распространения возбудителя инфекции из места его внедрения. Если не происходит инактивации инфекционного агента в месте внедрения и он цирку-

лирует в организме, его контакт с лимфоцитами и макрофагами индуцирует выработку ИФН-а. Последний быстро распространяется током крови и проникает в окружающие ткани, поскольку его главной функцией является защита отдаленных органов.

Второй тип включает интерферон-у, который участвует в регуляции развития основных стадий адаптивного иммунного ответа. Он начинает вырабатываться на последующих этапах инфекционного процесса уже сенсибилизированными Т-лимфоцитами и активно участвует в каскаде специфического иммунного ответа [3,18,29].

С момента открытия интерферонов (Айзеке А., Линденман Д., 1957) по сегодняшний день было выявлено множество биологических эффектов этих соединений. Прежде всего, установлена способность подавления репликации различных внутриклеточных инфекционных агентов (вирусов, бактерий, риккетсий, простейших). Обнаружены антипролиферативные, антитоксические, антимутагенные, а также широкий спектр иммунорегуляторных эффектов интерферонов. Вместе с тем, биологическое действие интерферонов характеризуется как универсальностью, так и специфичностью. Существенный вклад в понимание механизмов действия интерферонов был внесен при анализе опыта применения препаратов интерферона как природного происхождения, так и полученных на основе рекомби-нантных технологий. Взаимодействие интерферонов с клетками начинается на уровне поверхностных рецепторов. В настоящее время доказано наличие общих специфических рецепторов для а- и ß-интерферонов, тогда как у-интерферон имеет собственные рецепторы. Следует отметить, что разные клетки на своей поверхности экспрессируют различное количество интерфероновых рецепторов, чем и объясняется неодинаковая клеточная чувствительность к препарату. Проникнув внутрь клетки, интерферон-а активирует гены, кодирующие продукцию эф-фекторных белков, которые в конечном счете и реализуют противовирусные эффекты. Важную роль в механизме интерферон-ассоциированной супрессии костного мозга играет Jak-Stat сигнальный путь. Сигнальный путь включает активацию янускиназы (Jak 1) и тирозинкиназы (Тук 2), которая инициируется связыва-

нием интерферонов альфа с гетеродимерным комплексом интерферона. Следовательно, активируются передатчики сигнала и активаторы транскрипции Stat 1 и Stat 2, проникающие в ядро, где происходит промоция интерферонстимулирован-ных генов. В результате чего, запускается механизмы апоптоза стволовых клеток костного мозга (КМ), снижения синтеза белка в клетках гемопоэза, происходит усиление продукции стволовых клеток КМ и их истощения. Все это влечет к снижению продукции, дифференцовки и созреванию клеток КМ, что в конечном итоге, выражается в формировании цитопений [87,119]. Таким образом, интерфероны не обладают прямым противовирусным действием, а влияют на репликацию возбудителя путем активного включения в обменные процессы вируссодержащих клеток. Ряд тех же событий, которые ведут к антивирусному эффекту ИФН-а, лежит в основе его антипролиферативного действия. Это крайне важно, поскольку антифибротический эффект препарата имеет огромное значение при лечении больных ХВГ. Одновременно под влиянием ИФН-а увеличивается экспрессия антигенов главного комплекса гистосовместимости I класса, которые представляют вирусные антигены Т-лимфоцитам. Это ведет к более легкому распознаванию вируссодержащих клеток и уничтожению их иммунокомпетентными клетками организма.

Сегодня в широкой клинической практике лечения хронических вирусных гепатитов применяются преимущественно рекомбинантные интерфероны-а-2а и -а-2Ь. Они созданы благодаря генно-инженерной технологии с использованием гена человеческого интерферона-а2 и кишечной палочки в качестве продуцента. Для достижения терапевтического эффекта необходимо создание, а главное, поддержание необходимой дозы препарата в организме больного. В связи с этим, в последние годы были созданы пегилированные (пролонгированные) формы ИФН-а (ПИФН-а-2а и ПИФН-а-2Ь). Благодаря присоединению к ИФН-а крупной инертной молекулы полиэтиленгликоля значительно увеличилась молекулярная масса препарата. Это позволило замедлить его клиренс из организма и сохранить высокую концентрацию лекарства в крови на протяжении недели после инъекции (рис. 1.1).

Рисунок 1 - Фармакокинетика стандартных и пегилированных препаратов реком-

бинантного ИФН-а.

Целью противовирусной терапии ХГС является достижение стойкого подавления репликации вируса и ремиссии хронического вирусного гепатита. Основным критерием для назначения этиотропной терапии больным ХГС является активная вирусная репликация (РНК НСУ) на фоне активного воспалительного процесса в печени (повышение АлАТ, гистологические признаки) и/или внепеченоч-ных проявлений. К настоящему времени накопилось большое количество данных по оценке терапевтического эффекта ИФН-а при ХГС. Современное лечение хронического вирусного гепатита С представляет собой комбинированную терапию стандартным интерфероном-а или пегилированным интерфероном-а в сочетании с рибавирином в сроки, определяемые генотипом вируса (Таблица. 1).

Положительно отвечают на лечение в зависимости от различных исходных факторов от 40 до 80% больных, но некоторая часть пациентов либо изначально не реагируют на терапию, либо эффект оказывается временным, и после отмены препарата развивается рецидив НСУ-инфекции. Работы по оптимизации уже существующей терапии продолжаются, так как проблема не может считаться решенной. Изучение вирусной кинетики при проведении противовирусной терапии позволило изменить взгляды на длительность терапии в зависимости от варианта вирусологического ответа и уровня исходной виремии. Так, наличие «быстрого» вирусологического ответа при условии низкой виремии до лечения позволило сократить сроки ПВТ до 16 недель у больных генотипом 2/3, а у больных ге-

нотипом 1 - до 24 недель. При наличии «медленного» вирусологического ответа увеличение сроков терапии до 72 недель у больных генотипом 1 позволило значительно повысить эффективность лечения у данной категории пациентов.[27,36]

Таблица 1- Современные схемы терапии хронического вирусного гепатита С

Генотип вируса Препарат интерферона Доза рибавирина, Длительность терапии, нед

1,4 ПИФН-а-2а 180 мкг/нед ПИФН-а-2Ь 1,5 мкг/кг/нед ИФН-а Змлн ЕД 3 раза/нед 1000-1200 мг/сут 48

2,3 ПИФН-а-2а 180 мкг/нед ПИФН-а-2Ь 1,5 мкг/кг/нед ИФН-а Змлн ЕД 3 раза/нед 800 мг/сут 24

Значительное внимание уделяется факторам (предикторам), которые обусловливают положительный ответ на интерферонотерапию. К ним относятся: небольшая длительность инфекционного процесса, молодой возраст, женский пол, неотягощенный преморбидный фон (алкоголизм, наркомания, иммунодефицит-ные, аутоиммунные и сопутствующие хронические заболевания), повышенная активность АлАТ, исходно невысокие показатели РНК НСУ, отсутствие микст-гепатита, признаков выраженного холестаза, тяжелого фиброза и цирроза печени, побочного действия интерферона [15,54,80, 85, 91].

1.2 Нежелательные явления этиотропной терапии больных хроническим

гепатитом С

На фоне интерферонотерапии больных ХГС возникает целый ряд нежелательных побочных эффектов, которые снижают качество жизни, приверженность к лечению и частоту достижения УВО. Побочные эффекты встречаются у 25-50% больных уже в первые дни терапии. Частота их возрастает при наличии цирроза печени у людей среднего и пожилого возраста, при более длительных сроках лечения (48 или 72 недель) и высоких дозах ИФН-а. У некоторых больных ХГС не-

желательные эффекты терапии являются причиной ее отмены. У больных, получающих комбинированное лечение ИФН-а и рибавирином, частота отмены составляет 14%, у находящихся на монотерапии ИФН-а - 13% [43,99]. Применение ПИФН-а (2а и 2Ь) в комбинированной противовирусной терапии ХГС не добавило новых нежелательных эффектов, однако отмечено более частое снижение массы тела, появление местных реакций на введение препарата и развитие гематологических нарушений (анемия, нейтропения, тромбоцитопения), обусловливающих необходимость изменения дозы ИФН-а и/или рибавирина у 32-42% больных или их отмены у 10-14%. При длительности комбинированной терапии до 24 недель и дозы рибавирина до 800 мг частота серьезных нежелательных явлений составляет 3-5%. Частота отмены препарата у пациентов с циррозом печени не отличается от таковой у пациентов без цирроза.

Нежелательные побочные эффекты подразделяются на четыре группы: в первую группу входят частые (более чем у 20% больных), не требующие изменения доз и режима лечения; в вторую группу - относительно нечастые (у 10-20% больных), которые могут потребовать снижения дозы или отмены терапии; третью группу составляют редкие тяжелые (частота менее 1% случаев) или опасные для жизни (менее 0,1% случаев), которые требуют обязательной отмены лечения; четвертую группу - необратимые побочные явления, которые значительно ухудшают качество жизни больных ХГС, приводя к потере трудоспособности [13,18,29,56].

Наиболее частыми нежелательными эффектами интерферонотерапии являются гриппоподобный синдром, астения, депрессия, снижение массы тела, раздражения в месте инъекций. Гриппоподобный синдром характеризуется повышением температуры тела, недомоганием, головной болью, снижением аппетита, ломотой в мышцах и суставах, потливостью. Максимальная температура тела возникает примерно через 4 часа после инъекции ИФН-а. При применении ПИФН-а возможна «вторая волна» через 24-72 ч. Данный симптомокомплекс развивается, как правило, в начале терапии. По мере увеличения ее продолжительности, через 2-3 недели выраженность указанных явлений уменьшается. Гриппо-

подобный синдром эффективно устраняется путем назначения парацетамола (0,5-2г/сут) или других нестероидных противовоспалительных препаратов, рекомендуется активный приём жидкости. Введение ИФН-а в вечернее время позволяет часть побочных эффектов перенести на период сна. Данный побочный эффект редко требует прекращения лечения. При появлении кожного зуда и сыпи, раздражения в месте инъекции используют кортикостероидные или цинксодержащие мази, НПВП для наружного применения. Смена места введения препарата и назначение антигистаминных средств уменьшают выраженность кожного синдрома. Частота появления кашля при проведении противовирусной терапии колеблется от 5-7% до 22-23%, независимо от схемы лечения (монотерапия или комбинированное лечение) и варианта интерферонотерапии (ПИФН-а или ИФН-а; 2а или 2Ь). Прием не менее 2 л жидкости в сутки, применение корня солодки, травы чабреца могут быть полезны в контроле данного симптома, однако у отдельных больных приходится отказываться от противовирусной терапии в связи с нарастающим при проведении лечения кашлем. Выпадение волос уменьшается при наружном применении цинк- или миноксидилсодержащих средств (пиритион цинка), приеме препаратов цинка внутрь. Диспепсический синдром (анорексия, тошнота, рвота, диарея, боли в животе) наблюдается в 20% случаев. Слабость отмечается у 53% больных, получающих противовирусную терапию, причем у 17% больных она значительная. Среди факторов риска ее возникновения выделяют женский пол, возраст старше 50 лет, цирроз печени, депрессию, сосудистую пурпуру, анемию. В 10% случаев слабость сочетается с внепеченочными проявлениями — артралгией, миалгией, парестезией, синдромом Шегрена, зудом кожи и отражает наличие смешанной криоглобулинемии. Имеющаяся до лечения у больных ХГС с криоглобулинемией триада Мельтцера (слабость, артралгия, кожная пурпура) обусловливает усиление астении в период проведения противовирусной терапии. При развитии слабости, выраженного астенического синдрома рекомендуются физическая активность, физические упражнения в режиме аэробного дыхания и увеличение объема принимаемой жидкости.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шекуров, Андрей Валерьевич, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Балаян, М. С. Вирусные гепатиты. Энциклопедический словарь. / М. С. Балаян, М. И. Михайлов. - 2-е изд., перераб. и доп.- М.: 1999. - 42 с.

2. Виноградова, E.H. Вирусный гепатит С. / E.H. Виноградова. - СПб.: Фе-дер. НИИ мед. проблем формиров. здоровья. - 1996. - 24 с.

3. Волкова, М. А. Интерфероны и их противовирусное действие // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. — 1999. — № 2. — С. 3-11.

4. Воронкова, Н.В. Характер морфологических изменений печени у пациентов с HCV-инфекцией при различных генотипах HCV / Н.В. Воронкова, Е.И. Келли, H.A. Малышев и др. // Гепатит В, С и D - проблемы диагност., леч. и про-филакт: Тез. докл. III Рос. науч.-практ. конф. с междунар. участием. - М. - 1999. -43 с.

5. Гусев, Д.А. Хронический гепатит С: течение, прогноз и лечение больных в военно-медицинских учреждениях: автореф. дис. ... д-ра. мед. наук: 14.01.09 / Д.А. Гусев. - СПб., 2006. - 46 с.

6. Жданов, К.В. Латентные формы вирусных гепатитов В и С у лиц молодого возраста: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.09 / К.В. Жданов. - СПб., 2000.-44 с.

7. Жданов, К.В. Лейкопения и нейтропения у больных хроническим гепатитом С на фоне различных вариантов комбинированной противовирусной терапии/ К.В. Жданов, Д.А.Гусев, К.В.Козлов., А.В.Шекуров // Журнал инфектологии. -2011.-№ 2. - С. 74-80.

8. Жданов, К.В. Клинической значение анемии при хроническом гепатите С на фоне комбинированной противовирусной терапии пегилированным интерфероном альфа и рибавирином / К.В. Жданов, Д.А.Гусев, К.В.Козлов., А.В.Шекуров // Журнал инфектологии. - 2011.-№ 3. - С. 101 - 107.

9. Жданов, К.В. Клиничекое значение уровня тромбоцитов крови у больных хроническим гепатитом С на фоне различных вариантов комбинированной противовирусной терапии / К.В. Жданов, Д.А.Гусев, К.В.Козлов., А.В.Шекуров // Журнал инфектологии. - 2011.-№ 4. - С. 74 - 80.

10. Здравоохранение в России. 2009: Стат.сб./ Росстат.-М., 2009. - 365 с.

11. Ивашкин, В.Т. Опыт применения веро-рибавирина при лечении больных хроническим гепатитом С / В.Т. Ивашкин, М.В.Маевская, А.В.Лапшин и др. // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2003. - № 2. - С. 38-41.

12. Ивашкин, В.Т. Задаксин в лечении больных хроническим гепатитом В и С / В.Т. Ивашкин, С.Ф.Галимова, М.В.Маевская, А.О.Буеверов // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -2003. - № 4. - С. 50-57.

13. Ивашкин, В.Т. Безопасность и эффективность комбинированной терапии хронического гепатита С / В.Т. Ивашкин, Ю.В. Лобзин, Г.И. Сторожаков и др. // Клинические перспективы гастроэнтерологии и гепатологии. - 2007. - № 5. -С.3-13

14. Исаков, В.А. Рибавирин и его аналоги: будут ли они использоваться в новой комбинированной терапии? / В.А. Исаков // Программа научной конференции «Хронические вирусные гепатиты 2011: новые возможности диагностики и лечения» под эгидой европейской ассоциации по изучению печени. - Elsevier, Санкт-Петербург. - 2011. - С. 26-27.

15. Козлов, К.В. Патогенетическая характеристика метаболизма железа у больных хроническим гепатитом С: Автореф. дис. ... канд. мед. наук / К.В. Козлов. - СПб., 2009. - 18 с

16. Лейтин, В.Л. Стимуляция распластывания и агрегации тромбоцитов на иммобилизованном коллагене V типа: механизмы, зависящие от Са2+ и проте-инкиназы С / В.Л. Лейтин, Ф.Миссельвитц, П.В.Авдонин и др. // Биохимия. -1989. - Т.54, № 9. - С. 1565-1570.

17. Лейтин, В.Л. Роль тромбоцитарных простаноидов и продуктов, секре-тируемых из плотных гранул, в прикреплении, распластывании и агрегации тромбоцитов на коллагеновых субстратах / В.Л. Лейтин, Ф.Миссельвитц, Е.В.Любимова и др. //Биохимия. - 1989.-Т.54, № 11.-С. 1804-1813.

18. Лобзин, Ю.В. Вирусные гепатиты / Ю.В. Лобзин, К.В. Жданов, В.М. Волжанин, Д.А. Гусев. - СПб.: ИКФ «Фолиант», 2006. - 192 с.

19. Лобзин, Ю.В. Вирусные гепатиты в Российской армии / Ю.В. Лобзин, П.И. Огарков, К.В.Жданов // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. -1999.-№1.-С. 3-10.

20. Майер, К.П. Гепатит и последствие гепатита: Практич. рук.: Пер. с нем. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 720 с.

21. Некрасов, H.H. Усовершенствование системы Child-Pugh в целях повышения точности прогноза цирроза печени. / H.H. Некрасов, А.И. Хазанов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2002. -Т. 12, №2. - С. 16-20.

22. Никитин, И.Г. Хронический гепатит С: вопросы диагностики и лечения /И.Г. Никитин, Г.И. Сторожаков // Клин, перепек, гастро-энтерол., гепатол. -2001.-№3.-С. 7-11.

23. Никитин, И.Г. Лечение хронического гепатита С: вчера, сегодня, завтра / И.Г. Никитин // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2002. -№6.-С. 11-16.

24. Никитин, И.Г. Хронический гепатит С у пацинтов, перенесших трансплантацию печени: механизмы прогрессирования и подходы к лечении / И.Г. Никитин, Г.И. Сторожаков, И.Г. Федоров // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2003. - № 4. -С. 4-10.

25. Николаева, Л.И. Иммунитет при разных формах гепатита С / Л.И. Николаева, Л.В. Оленина, Е.Ф. Колесанова // Rus. J.of Immunol. - 1999. - T4, №2. - C.91-112.

26. Рахманова, А.Г. Хронические вирусные гепатиты (вопросы классификации и регистрации) / А.Г. Рахманова, A.A. Яковлев, E.H. Виноградова // Эпидемиология и инфекц. болезни. - 1999. - №1. - С. 38-42.

27. Рахманова, А.Г. Вирусные гепатиты (этиопатогенез, эпидемиология, клиника, диагностика и терапия) / А.Г. Рахманова, В.А. Неверов, Кирпичникова Г.И. и др.// - Кольцово, 2003. - 57 с.

28. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTIC А / О.Ю. Реброва. - М.: Ме-диаСфера, 2003. - 312 с.

29. Руководство по инфекционным болезням / Под ред. Ю.В. Лобзина. -СПб.: Фолиант, 2000. - 936 с.

30. Серов, В.В. Хронический вирусный гепатит / В.В. Серов, З.Г. Апро-сина. - М.: Медицина, 2002. - 383 с.

31. Сологуб, Т.В. Характер и особенности течения HCV-инфекции у внутривенных потребителей наркотиков / Т.В. Сологуб, Н.А. Семеняко, И.А. Ше-кералиева и др. // Проблема инфекции в клинической медицине: Тез. докл. науч. конф. - СПб., 2002. - С.328-329.

32. Соринсон, С.Н. Вирусные гепатиты / С.Н. Соринсон. - СПб.: ТЕЗА. -1997.-306 с.

33. Соринсон, С.Н. Гепатит С: механизмы многолетней персистенции вируса и фазы инфекционного процесса / С.Н. Соринсон, Н.А.Селиванов, О.В. Ко-рочкина, Ю.Е. Жданов и др. // Клиническая медицина. - 1997. - Т. 75, № 10. - С. 27-30.

34. Соринсон, С.Н. Латентная фаза хронического гепатита С: критерии диагностики и терапевтическая тактика / С.Н. Соринсон, О.В. Корочкина, Ю.Е. Жданов и др. // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. - 1999. - №1(5). - С. 17-21.

35. Хазанов, А.И. Эволюция этиологических факторов циррозов печени по результатам 58-летних наблюдений за больными в крупном многопрофильном стационаре / А.И. Хазанов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2004. - Т. 14, №3. - С.66-72.

36. Хронический вирусный гепатит / Под ред. В.В. Серова, З.Г. Апроси-ной. - М.: Медицина, 2002. - 384 с.

37. Шахгильдян, И.В. Вирусные гепатиты В и С в России: эпидемиологическая характеристика и основные направления их профилактики / И.В. Шах-

гильдян // Актуальные проблемы эпидемиологии вирусных гепатитов. Приложение к 323 тому "Военно-медицинского журнала". - М. - 2002. - С.12-20.

38. Юнкеров, В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев. - 2-е изд., доп. - СПб.: ВМедА, 2005 - 292 с.

39. Яковлев, А.А. Хронические вирусные гепатиты (клинико-лабораторные аспекты) / А.А. Яковлев, Е.Н. Виногрдова, А.Г. Рахманова. - СПб.: Изд-во НИИХ СПбГУ, 2002. - 290 с.

40. Afdhal, NH. Hemoglobin increase is independently associated with increased health-related quality of life in anemic interferon/ribavirin-treated hepatitis С virus-infected patients treated witch epoetin alfaJ N.H. Afdhal, A. Klopfer , L.Tang L, Z. Younossi // Hepatology 2003;V. 38 - P. 312.

41. Ahmed, A. Profound hearing impairment in patients with chronic hepatitis С treated with interferon alpha-2b /А. Ahmed, A.H. Khan, S. Abid et al. // J. Coll. Physicians. Surg. Рак. Dec. - 2001. - V. 11 (12).-P. 773-782.

42. Ahmed, F. Clinical significance of pegylated interferon-induced neutropenia: results from the WIN-R trial. / F. Ahmed, L.M Jacobson, R.S. Brown et al. // Gastroenterology, 2003. V. 124 - P. 700.

43. Antonini, M.G. Incidence of neutropenia and infections during combination treatment of chronic hepatitis С with pegylated interferon alfa-2a or alfa-2b plus ribavirin / M.G. Antonini, S.Babudieri, I. Maida et al. // Infection.- 2008.- V. 36(3) - P. 250-255.

44. Azzam, H. Delayed recovery of pegylat-'ed interferon and ribavirin induced anemia. / H. Azzam, F. Ahmed, B. Peterson et al. //Hepatology, 2003, V. 38 - P. 751.

45. Balan, V. Erythropoietic response to ane^-mia in chronic hepatitis С patients receiving combination pegylated interferon/ribavirin. /V. Balan, D. Schwartz et al. // Am. J. Gastroenterol., 2005,V 100 - P 299-307.

46. Benci, A. Thrombocytopenia in patients with HCV-positive chronic hepatitis: efficacy of leucocyte interferon-alpha treatment / A.Benci, M. Caremani, D. Tac-coni // Int. J. Clin. Pract. - 2003. - V. 57 (1). -P. 17-19.

47. Bernstein, D. Relationship of health-related quality of life to treatment adherence and sustained response in chronic hepatitis C patients. / D. Bernstein, L. Kleinman, C.M. Barker et al. //Hepatology, 2002.V. 35 - P. 704-708.

48. Beuthien, W. Vasculitic complications of interferon-alpha treatment for chronic hepatitis C virus infection: case report and review of the literature/ W. Beuthien, H.U. Mellinghoff, J. Kempis // Clin. Rheumatol.- 2005.- V.24. -P.507-515.

49. Caliceti, P. Pharmacokinetics of pegylated interferons: what is misleading? / P. Caliceti //Dig. Liver Dis., 2004,V. 36 - P. 334-339.

50. Carreno, V. Randomized controlled trial of recombinant human granulocyte macrophage stimulating factor for the treatment of chronic hepatitis C Cytokine, 2000,V. 12-P. 165-170.

51. Crippin, J.S. A pilot study of the tolerability and efficacy of antiviral therapy in hepatitis C virus-infected patients awaiting liver transplantation. / J.S. Crippin,T. McCashland, N. Terrault et al. //Liver Transpl.. 2002.V 1 - P. 350-355.

52. Ctamp, M.B. Hepatitis C virus (HCV) specific immune response in anti-HCV positive patients without hepatitis Cviraemia / M.B. Ctamp, P. Catucci, S. Rossol et al. // Gut. - 1999. - V.44. - P.424-429.

53. Curtis, L. Rate of Infectious Complications during Interferon-Based Therapy for Hepatitis C Is Not Related to Neutropenia /L. Curtis, Cooper et al. // Clinical Infectious Diseases. - 2006. - V.42 - P. 1674-1678

54. Dan, A.A. Depression, anemia and health-related quality of life in chronic hepatitis C /A.A. Dan, L.M. Martin, C. Crone et al. //. J. Hepatol. - 2006- V. 44. -P.491-498.

55. Davis, G.L. Early virologic response to treatment with peg interferon alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C. /G.L. Davis, J.B. Wong, J.G. McHutchison et al. //Hepatology, 2003.V. 38 - P. 645-652.

56. Franceschi, Dc L. Hemolytic anemia induced by ribavirin therapy in patients with chronic hepatitis C virus infection: role of membrane oxidative damage. /L. Dc Franceschi, G. Fattovich, F. Turrini et al. //Hepatology. 2000. V.31 - P. 997-1004.

57. Derbala, M.F. Treatment of hepatitis C virus genotype 4 with peginterfer-on alfa-2a: impact of bilharziasis and fibrosis stage / M.F. Derbala, S.R. Al Kaabi, N.Z. El Dweik et al. // World. J. Gastroenterol. - 2006. - V. 12 (35). - P. 5692-5698.

58. Deutsch, M. Hashimoto encephalopathy with pegylated interferon alfa-2b and ribavirin /M. Deutsch, J. Koskinas, K. Tzannos et al. // Ann. Pharmacother.- 2005.-V. 39.-P. 1745-1748.

59. Dieterich, D.T. Hematologic disorders associated with hepatitis C virus infection and their management / D.T. Dieterich, J.L. Spivak. // Clin. Infect. Dis. - 2003. -V. 37.-P. 533-541.

60. Dusheiko, G. Ribavirin treatment for patients with chronic hepatitis C: results of a placebocontrolled study. / G. Dusheiko, J. Main, H.A. Thomas et al. //J. Hepatol., 1996.V. 25-P. 591-598.

61. Dusheiko, G. Side effects of alpha interferon in chronic hepatitis C. / G. Dusheiko //Hepatology.- 1997.- V. 26 - P. 112-121.

62. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2011 V. 55.- P 245-264.

63. Farmer, D. Filgrastim for the Neutropenia Associated With Combination Therapy in Chronic Hepatitis C. D. Farmer // Gastroenterology, 2005, V. 128 - P. 1583.

64. Farooqi, J.I. Efficacy of conventional interferon alpha-2b plus ribavirine combination in the treatment of chronic hepatitis G naive patients /R.J. Farooqi. // Rawal. Med. J. - 2005. - V. 30 (l).-P 255-258.

65. Ferenci, P. Early prediction of response to 40kDa peginterferonalfa-2a plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C. /P. Ferenci, M.L. Shiftman, M.W. Fried et al. //Hepatology, 200l.V. 34. - P. 351.

66. Fontana, R.J. Noninvasive monitoring of patients with chronic hepatitis C / R.J. Fontana, A.S. Lok. // Hepatology. - 2002. - V. 36 - P. S57-64.

67. Fried, M.W. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection / M.W. Fried, M.L. Shiffman, K.R. Reddy et al. // N. Engl. J. Med. - 2002. - V. 347. - P. 975-982.

68. Fried, M.W. Side effects of therapy of hepatitis C and their management. M.W. Fried //Hepatology, 2002. - V 36 -. P. 237-244.

69. Gaeta, G.B. Premature discontinuation of interferon plus ribavirin for adverse effects: a multicentre survey in 'real world' patients with chronic hepatitis C. / G.B. Gaeta, D.F. Precone, F.M. Felaco et al. //Aliment. Pharmacol. Ther.. 2002. V. 16. -P. 1633-1639.

70. Garcia-Suarez, J. HCV-associated thrombocytopenia: clinical characteristics and platelet response after recombinant alpha2b-interferon therapy C. / J. Garcia-Suarez, Burgaleta, N.Hernanz et al. // Br. J. Haematol. - 2000. - V.l 10 (1). - P. 98-103.

71. Glue, P. Pegylated interferon a-2f: pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and preliminary efficacy data / P.Glue, W.S. Fang J, R. Rouzier-Panis et al. // Clin, Pharmacol. Ther. - 2000. - V. 68. -P. 556-567.

72. Hadziyannis, S.J. Pcgintcrferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. / S.J. Hadziyannis, HJr. Sette, T.R. Morgan et al. //Ann. Intern. Med., 2004,V. 140 - P. 346-355.

73. Heathcote, E.J. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C and cirrhosis. N. Engl. / E.J. Heathcote, M.L. Shiffman, W.G. Cookesly et al. // J, Med., 2000, V. 343 - P. 1673-1680.

74. Hemoglobin increase is independently associated with increased health-related quality of life in anemic interferon/ribavirin-treated hepatitis C virus-infected patients treated with epoetin alfa. Hepatology 2003; V. 38 - P. 312.

75. Homoncik, M. Short- and long-term effects of therapy with interferonalpha and pegylated in-terferon-alpha/ribavirin on platelet plug formation and von Wille-brand factor release in patients with chronic hepatitis C / M. Homoncik, A. Ferlitsch, P. Ferenci et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2005. - V. 21 (1). - P. 49-55.

76. Iga, D. Improvement of thrombocytopenia with disappearance of HCV RNA in patients treated by interferon-alpha therapy: possible etiology of HCV-associated immune thrombocytopenia / D.Iga, M.L. Tomimatsu, H. Endo et al. // Eur. J. Haematol. - 2005. -V. 75. - P. 417-423.

77. Janczewska-Kazek, E. Therapy with natural leukocyte interferon and rib-avirine in "difficult to treat" patients infected with HCV / E. Janczewska-Kazek, Pisula Arkadiusz, M. Kukla et al. // Exper. Clin. Hepatology. - 2006. - V. 2 (2). - P. 31-35.

78. Juarez-Navarro, A. Incidence and severity of infections according to the development of neutropenia during combined therapy with pegylated intcrferon-alpha2a ribavirin in chronic hepatitis C infection. / A. Juarez-Navarro, L. Vera-de-Leon, J.M. Navarro et al. // Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol., 2005.V. 27. - P. 317-322.

79. Kowdley, K.V. Hematologic side effects of interferon and ribavirin therapy / K.V. Kowdley // J. Clin. Gastroenterol. - 2005. - V. 39 - P. 3-8.

80. Lee, S.S. Prognostics factors and early predictability of sustained response with peginterferon alpha 2a (40 kD) / S.S. Lee, E.J. Heathcote, K.R. Reddy // J. Hepatol. - 2002. - V.37. - P.500-506.

81. Leroux-Roels, G. Lymphoproliferative responces to hepatitis C virus core El, E2, and NS3 in patients with chronic hepatitis C infection treated with interferon alfa / G. Leroux-Roels, Esquivel, R. De Leys et al. // Hepatology. - 1996. - V.23. - P.8-16.

82. Maddrey, W.C. Safety of combination interferon alfa-2b/ribavirin therapy in chronic hepatitis C-relapsed and treatment-naive patients. W.C. Maddrey // Semin. Liver Dis., 1999,V. 19 - P. 67-75.

83. Manns M,. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial / M. Manns, J.G. McHutchison, S.C. Gordon et al. // Lancet. - 2001. - V. 358. - P. 958-965.

84. Manns, M. Kinetic of virological response during Peg-IFNS in chronic hepatitis C / M. Manns, J. McHutchison, S. Gordon et al. // J. Hepatol. - 2004.- V. 40. -P 490.

Ill

85. Mark, A. Interferons play a central role in the natural defense and therapeutic management of hepatitis C: a review /A. Mark, R.N. Outzen // Internet J. Gastroenterol. - 2007. - V. 5 (2).

86. Martin, L.M. The impact of liver disease on health-related quality of life: a review of the literature. / L.M. Martin, M J. Sheridan, Z.M. Younossi //Curr. Gastroenterol. Rep., 2002, -V. 4 -,P. 79-83.

87. Masumi, A. Advances in Hematopoietic Stem Cell Research, 2012.

88. Mauss, S. Treatment of viral hepatitis in HIV-coinfected patients - adverse events and their management // J. Hepatol. - 2006.

89. McHutchison, J.G. Definition and management of anemia in patients infected with hepatitis C virus. / J.G. McHutchison, M.P. Manns, D.L. Longo //Liver International, 2006, V. 26 - P. 389-398.

90. McHutchison, J.G. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. / J.G. McHutchison, S.C. Gordon, E.R. Schiff et al. //N. Engl. J. Med.. 1998. V.339 - P. 1485-1492.

91. McHutchison, J. Adherence to combination therapy enhances sustained response in genotype-1-infected patients with chronic hepatitis C. / J.G. McHutchison, M. Manns, K. Patel et al. // Gastroenterologv. 2002. V. 123 - P. 1061-1069.

92. Mohammad, S.A. Interferon-ribavirin therapy for chronic hepatitis C: efficacy in Saudi patients / S.A. Mohammad , S.F. Mohammed, A.-A. Abdullah, AH Al-K. Mohammed // Saudi. J. Gastroenterol. - 2003. -V. 9(3).-P. 129-134.

93. Moriya, K. The core protein of hepatitis C virus induces hepatocellular carcinoma in transgenic mice / K. Moriya, H. Fujie, Y. Shintani et al. // Nat. Med. -1998.-V. 4.-P. 1065-1067.

94. Ong, J.P. Managing the hemotologic side effects of antiviral therapy for chronic hepatitis C: animia, neutropenia, and thrombocytopenia /J.P. Ong, Z.M. Younossi // Cleveland Clin. J. Med. - 2004. -V.71.-P. 17-.21.

95. Osna, N. Chronic hepatitis C: T helper 1/T helper 2 imbalance could cause virus persistence in peripheral blood / N. Osna, G. Silonova, N. Vilgert et al. // Scand. J. Clin. Lab. Invest. - 1997.- V.57. - P. 703-710.

96. Page, T. The metabolism of ribavirin in erythrocytes and nucleated cells. / T. Page, J.D. Connor //Int. J. Biochem., 1990, V. 22. - P. 379-383.

97. Peck-Radosavljevic, M. Rapid suppression of hematopoiesis by standard or pegylated interferon-alpha. / M. Peck-Radosavljevic, M. Wichlas, M. Homoncik-Kraml et al. //Gastroenterology. 2002. V. 123 - P. 141-151.

98. Peck-Radosavljevic, M. Blunted thrombopoietin response to interferon al-fa-induced thrombocytopenia during treatment for hepatitis C / M. Peck-Radosavljevic, M. Wichlas, J. Pidlich et al. // Hepatology. - 1998. -V. 28 (5).-P. 1424-1429.

99. Pellicano, R. Autoimmune manifestation during interferon therapy in patients with chronic hepatitis C: the hepatologist's view / R. Pellicano ,A. Smelide, S. Peyre et al. // Minerva gastroenterol. dietol.— 2005.— V. 51.— P. 55-61.

100. Pockros, P.J. Efficacy and safety of a 2-dosc regimens of peg interferon al-fa-2a compared with interferon alfa-2a in chronic hepatitis C: a multicentcr randomized controlled trial. / R. Carithers, P. Desmond et al. // P.J. Pockros, Am. J. Gastroenterol.. 2004,V. 99- P. 1298-1305.

101. Poniachik, J. Management of adverse reactions to chronic hepatitis C treatment./ J. Poniachik // Annals. Hepatol. - 2006. - V. 1. - P. 67-68.

102. Poynard, T. Impact of pegylated interferon alfa-2b and ribavirin on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C / T. Poynard, J. McHutchison, M. Manns // Gastroenterology. -2002. -V.122. -P.1303-1313.

103. Rajan, S. Treatment of hepatitis C related thrombocytopenia with interferon alpha / S. Rajan, H.A. Liebman // Am. J. Haematol. - 2001. -V. 68(3).-P. 202-209.

104. Rendo, P. Anemia in patients with chronic hepatitis treated with ribavirin and interferon. / P. Rendo, A. Rosso, F. Gomez et al. //Antivir. Ther., 2000, V. 5. - P. 96.

105. Rotman, Y. Low body weight predicts peginterferon alfa-2a induced neutropenia in chronic hepatitis C patients. / Y. Rotman, M. Braun, M. Cohen et al. // Hepatology. 2005, V. 42.-P 1190.

106. Russo, M.W. Side effects of therapy for chronic hepatitis C. / M.W. Russo, M.W Fried//Gastroenterology, 2003, V. 124 - P. 1711-1719.

107. Schmid, M. Suppression of haemotopoiesis during therapy of chronic hepatitis C with different interferon alpha mono and combination therapy regimens / M. Schmid, A. Kreil, W. Jessner et al. // Gut. -2005. - V. 54 (7). - P. 1014-1020.

108. Shiftman, M.L. Peginterferon alfa-2a and ribavirin in patients with chronic hepatitis C who have failed prior treatment. / M.L. Shiftman, A.M. Di Bisccglie, K.L. Lindsay et al. //Gastroenterology. 2004, V. 126. - P. 1015-1023.

109. Shiftman, M. In book Advanced Therapy for Hepatitis C./ M. Shiffman et al.- 2012 - P.160-168

110. Sieghart, W. Antiviral therapy decreases GpIIb/IIIa activation of platelets in patients with chronic hepatitis C/ / W. Sieghart, M. Homoncik, B. Jilma et al. // Thromb. Haemost. - 2006. - V. 95. - P. 260-266.

111. Soza, A. Neutropenia during combination therapy of interferon alia and ribavirin for chronic hepatitis C. / A. Soza, J.E. Everhart, M.G. Ghany et al. //Hepatology, 2002, V. 36 - P. 1273-1279.

112. Spiegel, B.M. Impact of hepatitis C on health elated quality of life: a systematic review and quantitative assessment. / B.M. Spiegel, Z.M. Younossi, R.D. Hays el al. //Hepatology, 2005.V. 41 - P. 790-800.

113. Sulkowski, M.S. Management of the hematologic complications of hepatitis C therapy/M.S. Sulkowski // Clin. Liver. Dis. - 2005. - V. 9. - P. 601-616.

114. Sulkowski, M. / M.S. Sulkowski et al. // Gastroenerology, 2010; V. 139 - P. 1602-1611.

115. Sulkowski, M.S. Changes in haemoglobin during interferon alpha-2b plus ribavirin combination therapy for chronic hepatitis C virus infection. / M.S. Sulkowski, R. Wasserman, L. Brooks et all. //J. Viral. Hepat., 2004,V. 11 - P. 243-250.

116. Takaki, S. Factors contributing to ribavirin dose reduction due to anemia during interferon alfa2b and ribavirin combination therapy for chronic hepatitis C. / S. Takaki, A. Tsubota, T. Hosaka et al. //J. Gastroenterol., 2004. V. 39 - P. 668-673.

117. Talal, A.H. A preliminary study of erythropoietin for anemia associated with ribavirin and interferon-alpha. / A.H. Talal, K. Weisz, T. Hau et al. Am. J.// Gastroenterol., 2001, V. 96 - P. 2802-2804.

118. Tanaka, N. Ribavirin-induced pure red-cell aplasia during treatment of chronic hepatitis C. / N. Tanaka, F. Ishida, E. Tanaka // N. Engl. J. Med., 2004,V 350 -P 1264-1265.

119. Tovey, M., Lallemand C.I M. Tovey, C. Lallemand // Pharmaceuticals, 2010, V 3(4)-P 1162- 1186.

120. Viscoli C Management of infection in cancer patients, studies of the EORTC International Antimicrobial Therapy Group. // Eur. J. Cancer, 2002. V38 - P 82-87.

121. Zeuzum, S. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin for treatment of chronic hepatitis C in previously untreated patients infected with HCV genotypes 2 or 3 / S. Zeuzum, R. Hultcrantz, M. Bourliere // J. Hepatol. - 2004. - V.40, N5. - P.993-999.