Пренатальная диагностика хромосомной патологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, Староверова, Елена Германовна

• Староверова, Елена Германовна
• 2005

Оглавление диссертации Староверова, Елена Германовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДНИЕ.

ГЛАВА I

СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ПРЕНАТАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ

ХРОМОСОМНОЙ ПАТОЛОГИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1 Л.Современные представления об этиопатогенезе хромосомных аномалий.

1Л Л. Патогенез хромосомных аномалий

1Л .2. Пренатальная профилактика хромосомных аномалий.

1 Л.З. Современные цитогенетические аспекты в пренатальной диагностике.

1.2. Показания для проведения пренаталъного кариотипирования.

1.2.1. Возраст матери.

1.2.2. Отягощенный семейный анамнез.

1.2.3. Семейные хромосомные перестройки.

1.2.4. Ультразвуковые маркеры хромосомных аберраций и множественные аномалии развития у плода.

1.2.5. Биохимический скрининг на сывороточные маркеры крови.

1.2.6. Современные методы лабораторного анализа.

ГЛАВА II

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1. Клиническая характеристика обследованных беременных.

2.2. Методы исследований.

ГЛАВА III

ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ХРОМОСОМНОЙ ПАТОЛОГИИ, ВЫЯВЛЕННОЙ ПРИ ПРЕНАТАЛЬНОМ КАРИОТИПИРОВАНИИ.

ГЛАВА IV

ПРЕНАТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА НАИБОЛЕЕ РАСПРОСТРАНЕННОЙ

ХРОМОСОМНОЙ ПАТОЛОГИИ (СИНДРОМОВ ДАУНА, ЭДВАРДСА, ПАТАУ, Х-ХРОМОСОМНЫХ АНЕУПЛОИДИЙ).

ГЛАВА V

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ ВЫЯВЛЕНИЯ ХРОМОСОМНЫХ АБЕРРАЦИЙ В ГРУППАХ РИСКА.

5.1. Возраст матери старше 35 лет.

5.2. Эхографические маркеры хромосомной патологии у плода.

5.3. Отягощенный семейный анамнез как фактор риска хромосомных аберраций у плода.

5.4. Хромосомные аберрации у плодов супружеских пар с семейными транслокациями.

5.5. Цитогенетические исследования материала спонтанных выкидышей и неразвивающихся беременностей.

5.6. Биохимический скрининг материнских сывороточных маркеров.

5.7. Хромосомные аберрации у плода, обнаруженные в контрольной группе.

5.8. Хромосомные аберрации, обнаруженные при пренатальном кариотипировании по сочетанным показаниям.

ГЛАВА VI

ОПТИМИЗАЦИЯ КОМПЛЕКСА ИССЛЕДОВАНИЙ, НЕОБХОДИМЫХ ДЛЯ УСТАНОВЛЕНИЯ ХРОМОСОМНОЙ ПАТОЛОГИИ ПЛОДА.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Пренатальная диагностика хромосомной патологии»

Актуальность темы исследования

Врожденная и наследственная патология приобретает все большее медицинское и социальное значение в связи с возрастанием ее относительного вклада в структуру общей заболеваемости, младенческой смертности и детской инвалидности. Так по данным ВОЗ в странах мира ежегодная доля рождений детей с ВПР составляет 3-6 %. В половине случаев это летальные и тяжелые аномалии, лидирующие по ухудшению качества здоровья и неблагоприятному прогнозу жизнеспособности среди таких заболеваний, как онкологические и сердечно-сосудистые [21]. В России каждый десятый ребенок рождается с наследственными или врожденными дефектами, причем большая часть наследственных заболеваний представлена хромосомными аберрациями [49].

По данным Д.В.Залетаева [22], Н.П.Кулешова [37] популяционная частота хромосомных аберраций среди новорожденных составляет 0,6-0,8 %, а у новорожденных с пороками развития она достигает 40%.

Хромосомные аномалии приводят к нарушениям морфологической либо функциональной дифференцировки систем и органов плода, вследствие чего являются причиной значительного количества эмбриональных или плодовых потерь. Исследования Г.И. Лазюка (1991) [42] и Е.В.Юдиной (2002) [59] доказывают, что 95% зачатий с хромосомными аберрациями элиминируются до того момента, как ставится диагноз беременности; 50% плодов с аберрантным кариотипом погибают в I триместре. Оставшиеся беременности, будучи неперспективными с точки зрения человека, тем не менее продолжают развиваться, в этих случаях хромосомные нарушения проявляются различными аномалиями развития: множественными врожденными пороками (МВПР), умственной и физической отсталостью, нарушениями полового развития.

Огромное медицинское и социальное значение груза хромосомной патологии связано не только с повышенной детской смертностью, но и с частой и продолжительной госпитализацией, инвалидностью, социальной дезадаптацией больных, а также со значительными экономическими затратами. Так, по данным Г.Р. Мутовина общие затраты на медицинское обслуживание беременных и рожениц, родовспоможение, хирургическую помощь детям с врожденными пороками развития достигают 213 млн. рублей, а затраты на социальную помощь - 2,5 млрд. рублей в год [50]. По данным Н.П. Кулешова под государственной опекой в России находится около 350-400 тысяч больных с хромосомной патологией. При средней продолжительности их жизни 30-35 лет, на каждого такого пациента государство затрачивает не менее 20 тысяч в год [23].

По мнению JI.A. Жученко (2001) затраты на лечение и уход за детьми с хромосомной патологией не оправдываются и в силу тяжести последствий врожденных пороков развития для здоровья и жизнеспособности пораженного ребенка [21].

Очевидна необходимость перехода от использования сложнейших и очень дорогих технологий, направленных на продолжение жизни зачастую безнадежных больных к другим технологиям превентивной медицины - методам пренатальной диагностики врожденных и наследственных болезней, расширению программ массового и селективного скрининга на эти болезни.

Состояние проблемы свидетельствует об актуальности и своевременности интенсивных исследований, направленных на изучение хромосомной патологии в пренатальной диагностике, выявление факторов повышенного риска для развития врожденных дефектов на популяционном уровне по Нижегородскому региону.

Цель исследования

Определить эффективность пренатальной диагностики хромосомных аномалий у плода в Нижегородском регионе и усовершенствовать алгоритм цитогенетических исследований, необходимых для своевременного выявления хромосомной патологии у плода.

Задачи исследования

1. Провести ретроспективный анализ структуры хромосомных аберраций, выявленных в ходе пренатального кариотипирования и цитогенетиче-ского исследования материала спонтанных выкидышей и неразвивающихся беременностей.

2. Установить прогностическую значимость факторов риска в возникновении хромосомной патологии у плода.

3. Определить влияние пренатальной диагностики на частоту синдрома Дауна.

4. Определить оптимальный комплекс методов цитогенетической диагностики с целью своевременного выявления хромосомных аномалий у плода.

Научная новизна работы

Впервые на региональном уровне проведен анализ хромосомной патологии, выявленной у развивающихся плодов и спонтанных выкидышах.

Комплексное обследование беременных позволило выявить высокий процент (4,6 %) хромосомной патологии плода.

Проведена оценка эффективности цитогенетической пренатальной диагностики.

Определена эффективность пренатальной диагностики хромосомных аберраций в различных группах риска. Установлено, что наибольшая частота выявляемости хромосомной патологии у плода имеет место в группе беременных с сочетанными факторами риска (14 %), а также при обнаружении пороков развития у плода (14 %).

Практическая значимость

Полученные объективные данные о распространенности и структуре хромосомных аберраций в Нижегородской области послужили основанием для разработки проекта приказа «О совершенствовании пренатальной диагностики в профилактике наследственных и врожденных заболеваний у детей в Нижегородской области», методических рекомендаций по пренатальной диагностике врожденных пороков развития и их коррекции.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Хромосомная патология наиболее распространена у эмбрионов и плодов при неразвивающейся беременности. Выявление геномных мутаций, как причины самопроизвольных выкидышей и неразвивающихся беременностей, дает возможность прогноза вероятного исхода последующей беременности, а также формирует группу риска хромосомных аберраций у плода.

2. Все факторы риска хромосомных аберраций (возраст матери старше 35 лет, эхографические отклонения у плода, сывороточные маркеры, отягощенный семейный анамнез, семейные транслокации) обладают прогностической значимостью и каждый из них может быть единственным показанием к проведению цитогенетической пренатальной диагностики.

3. Сочетанные факторы риска позволяют повысить эффективность пренатальной диагностики хромосомной патологии.

4. Хромосомные аберрации, выявленные при цитогенетическом анализе клеток ворсин хориона и плаценты, должны быть подтверждены результатами исследований клеток плода.

Апробация работы

Основные положения диссертации отражены в материалах II (IV) Российского съезда медицинских генетиков (Курск, 2000 г.), ассоциации диагностических центров (Тула, 2000, 2001 г.), доложены на заседаниях общества неврологов и медицинских генетиков (2002 г.).

Материалы исследований по теме диссертации отражены в методических рекомендациях для студентов медицинских вузов и врачей «Пренаталь-ная диагностика врожденных пороков развития и перспективы их коррекции» (2000 г.).

Апробация работы проведена на межкафедральном заседании кафедр клинической лабораторной диагностики, патологической физиологии, неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики Нижегородской медицинской академии.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследований, трех глав собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Староверова, Елена Германовна

выводы

1. Ретроспективный анализ структуры хромосомных аберраций, выявленных в ходе пренатального кариотипирования и цитогенетического исследования материала спонтанных выкидышей и неразвивающихся беременностей, показал, что частота грубых ХА в группе неразвивающихся плодов и эмбрионов является самой высокой (24,4 %). Установление причины неразвивающихся беременностей формирует группу риска ХА у плода, а также дает возможность прогноза вероятного исхода последующих беременностей.

2. Самая высокая вероятность выявления хромосомных аберраций у развивающегося плода имеет место в группе беременных пациенток с сочетанными факторами риска (14 %), а также при обнаружении пороков развития у плода (14 %), самая низкая (1,8 %) - при наличии отягощенного семейного анамнеза.

3. Проведение дородовых цитогенетических исследований позволило сократить встречаемость трисомии 21 среди новорожденных в Нижегородской области на 17,7 %.

4. В ходе исследования установлено, что наиболее оптимальным методом пренатальной диагностики хромосомной патологии является «прямой» метод получения препаратов из ворсин хориона и плаценты, исключающий длительное культивирование.

5. Преимуществами «прямого» метода получения препаратов из ворсин хориона и плаценты являются возможность быстрого (через несколько часов) получения результата, его относительная простота и экономичность, высокая эффективность, практически не зависящая от срока беременности, а также возможность решения вопроса о прерывании беременности по генетическим показаниям в сроке до 12 недель беременности.

Практические рекомендации

1. Комплексное обследование беременных пациенток, включающее в себя УЗИ плода, биохимический скрининг материнских сывороточных маркеров ХА плода, медико-генетическое консультирование, позволяет сформировать группы риска хромосомной патологии плода и повысить эффективность пренатальной диагностики.

2. Возраст женщины старше 35 лет является изолированным показанием к проведению пренатального кариотипирования.

3. Сочетанные показания к пренатальному кариотипированию являются перспективным направлением в формировании групп риска по хромосомной патологии у плода.

4. Каждая женщина, обеспокоенная состоянием плода и не относящаяся к группе риска, может пройти пренатальное кариотипирование с использованием малоинвазивных вмешательств (плацентопункция в сроке 15-22 недель), так как вероятность выявления у нее ХА плода (1,4 %) выше риска антенатальной потери, связанной с инвазивной процедурой (0,8 %).

5. Установление цитогенетической причины самопроизвольных выкидышей и неразвивающихся беременностей дает возможность прогноза вероятного исхода последующих беременностей, а также формирует группу риска ХА у плода. В связи с этим считаем перспективным дальнейшее развитие этого направления в акушерской службе и медико-генетическом консультировании.

6. Хромосомные аберрации, выявленные при цитогенетическом анализе клеток ворсин хориона и плаценты, должны быть подтверждены результатами исследований клеток плода.

Список литературы диссертационного исследования Староверова, Елена Германовна, 2005 год

1. Айламазян Э. К., Михайлов А. В., Шелаева Е. В. и соавт. Кордоцентез: четырехлетний опыт применения в целях пренатальной диагностики и лечения плода // Ультразвук. Диагн. Акуш. Гин. Педиатр. 1993, № 3, с. 33 -39.

2. Айламазян Э. К. Антенатальная диагностика и коррекция нарушений развития плода // Росс. Вестник перинат. и педиат., 1999, № 3, с. 6 -11.

3. Баранов В. С., Вахарловский В. Г., Айламазян Э. К. Пренатальная диагностика и профилактика врожденных и наследственных заболеваний // Акуш. и гинек., 1994, № 6, с. 8 11.

4. Баранов В. С., Кузнецова Т. В., Иващенко Т. Э., Кащенко Т. К. // Медицинская лабораторная диагностика (программы и алгоритмы): Справочник- СПб., 1997, с. 180 227.

5. Баранов В. С. Ранняя диагностика наследственных болезней в России // Международные медицинские обзоры, 1994, т. 2, № 4, с. 236 243.

6. Барашнев Ю. И. Новые технологии в репродуктивной и перинатальной медицине: потребность, эффективность, риск, этика и право // Росс, вестник перинат. и педиат.," 2001, № 1, с. 6 -11.

7. Барашнев Ю.И., Руссу Г.С., Казанцева JI.3- Дифференциальный диагноз врожденных и наследственных заболеваний у детей Кишинев, 1984.

8. Бессонова Ю. В. Прогнозирование состояния новорожденного у беременных высокого риска // Российский мед. жур., 1996, № 6, с. 25 34.

9. Бочков Н.П., Лазюк Г.И. Вклад генетических факторов в перинатальную патологию и детскую смертность//Вестник АМН СССР, 1991, № 5, с.11- 13.

10. Бутомо И. В., Ковалева Н. В., Кузнецова Т. В., Давиденкова Е. Ф. Возрастные показания к пренатальной диагностике трисомии 21 // Эхография в перинатологии, гинекологии и педиатрии, IV Ежегодный сборник, Кривой Рог, 1997, с. 175 176.

11. Вельтищев Ю.В., Царегородцев А.Д., Казанцева Л.З. Прогресс генетики и его значение для педиатрии.// Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2001, № 5, с. 6 -13.

12. Ворсанова С. Г., Юров Б., Соловьев И. В. и др. Современные достижения молекулярной цитогенетики в диагностике хромосомной патологии у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии, 1998, № 1, с. 46-48.

13. Горин В. С., Серов В. Н., Жабин С. Г., Шин А. П., Горин Р. В. Пренатальная диагностика хромосомных заболеваний: новые направления и методы // Акуш. и гинек., 2001, № 1, с. 5 8.

14. Горин В. С., Серов В. Н., Жабин., Горин Р. В., Шин А. П., Маркдорф А. Г. Современные методы пренатальной диагностики хромосомных заболеваний // Вестник 3, 2000, с. 47 52.

15. Гойдинский Н. М., Кириллова Е. А., Красников Д. Г., Никифорова О. К., Лукаш Е. Н., Зарецкая Н. В. и др. Роль медико-генетического консультирования в акушерстве и педиатрии // Акуш. и гинек., 2000, № 4, с. 52 55.

16. Давиденкова Е. Ф., Бутомо И. В., Ковалева Н. В. Изучение происхождения дополнительной хромосомы 21 в семьях детей с болезнью Дауна // Генетика, 1988, т. 24, № 9, с.1671 1677.

17. Дубинина И. Г. Исследование альфа- фетопротеина для выявления групп с генетическим риском во время беременности // Генетика человека, 1990, т. 7, с.119 -158.

18. Жученко Л.А. Профилактика врожденных пороков развития у плода и новорожденного. Пособие для врачей. - М. - 2001, с. 33.

19. Залетаев Д. В. Хромосомная патология у детей с олигофренией и множественными признаками дизморфогенеза // Автореф. дис. канд. биол. наук, М., 1985.

20. Зелинская И. Д., Кулешов Н. П. Груз врожденной патологии и ее профилактика // Тезисы докладов научно- практической конференции «Медико-генетическое консультирование в профилактике наследственных болезней ». М., 1997, с. 9 13.

21. Золотухина Т. В., Кузнецов М. И. Использование кордоцентеза в профилактике врожденных и наследственных заболеваний // Ультразвук, диагн. акуш гинек. педиат.,1993, № 1, с. 27 35.

22. Золотухина Т. В., Костюк Э. В. Роль материнского сывороточного скрининга в профилактике врожденных и наследственных заболеваний // Сборник материалов семинара « Рош Москва», Звенигород, 1994, с. 4- 12.

23. Золотухина Т. В., Шилова Н. В. Хромосомный мозаицизм клеток внезародышевых оболочек, выявленный при проведении пренатальной диагностики //Генетика, 1995, т. 31, № 9, с. 1317 1321.

24. Золотухина Т. В., Кулиев А. М. Цитогенетические исследования плода в первом триместре беременности: надежность цитогенетической диагностики // Материалы конференции « Хромосомы человека в норме и патологии», Москва, 1989, с. 131 135.

25. Золотухина Т. В., Шилова Н. В., Чивилев И. В., Маркова Ж. Г., Евдокименков В. Н., Белковская М. Э. Профилактика синдрома Дауна // Ультразвук, диагн. акуш. гинек. педиат., 1999, № 4, с. 279 284.

26. Золотухина Т. В. Некоторые вопросы культивирования клеток амниотической жидкости // Медико-генетические исследования в акушерстве и гинекологии / Под ред. Персиянинова JI. С. М.: Медицина, 1977, с. 104-111.

27. Золотухина Т. В. Метод получения хромосомных препаратов плода из ткани хориона в I триместре беременности в целях пренатальной диагностики // Лаб. дело. 1988, № 5, с. 35 37.

28. Золотухина Т. В., Шилова Н. В. Клетки плода в крови матери: новый неинвазивный подход к пренатальной диагностике хромосомных болезней // Пренат. диагн. 2002, т. 1, № 1, с. 17-22.

29. Козлова С. И., Семанова Е., Демикова Н. С., Блинникова О. Е. Наследственные синдромы и медико- генетическое консультирование // М. Медицина, 1997, с. 89 90.

30. Козлова С.И. Генетическое консультирование в системе медицинской помощи населению. Врач. - 2002, с. 38-41.

31. Ковалева Н. В., Бутомо И. В., Берлинская Д. К., Ильяшенко Т. Н., Давиденкова Е. Ф. Увеличение частоты и риска рождения детей с болезнью Дауна в Ленинграде (1982 1989) // Генетика, 1994, т. 30, № 2, с. 265 - 270.

32. Кузнецова Т. В, Баранов А. Н., Киселева Н. В. и др. Пренатальная диагностика хромосомных болезней у плода: десятилетний опыт // Вестн. Рос. Ассоциации акуш- гинек., 1997, № 3, с. 95 99.

33. Кузнецова Т. В, Баранов B.C. Современные цитогенетические подходы к пренатальной диагностике // Материалы научно-практической конференции "Современные методы диагностики наследственных болезней", 2001, с. 48-60.

34. Кулешов Н. П. Частота возникновения и судьба хромосомных аномалий в популяции человека: Автореф. дис. доктора мед. наук, Москва, 1979.

35. Кулешов Н. П., Лурье И. В. Регистр хромосомных болезней человека, М.,1984, с. 218.

36. Кулешов Н. П., Макаров О. В., Макарова В. П., Марченко JI. Ф., Мутовин Г. Р., Чеботарев А. Н. Диагностика и профилактика врожденной патологии // Росс. мед. жур., 2000, № 1, с. 28 30.

37. Лазюк Г. И., Усова Ю. И., Ильина Е. Г. Некоторые вопросы эпидемиологических исследований врожденных пороков развития в Белоруссии // Актуальные вопросы детской патологии. Эндокринная патология. Минск, 1983, с.12- 73.

38. Лазюк Г. И., Лурье И. В., Щуплецова Т. С. Значение медико-генетической службы в профилактике детской инвалидности // Педиат., жур. им. Г.Н. Сперанского, № 6, 1991, с. 66 69.

39. Лазюк Г.И. Тератология человека.- М.: Медицина, 1991, с. 365.

40. Маринчева Г. С., Гаврилов В. И. Умственная отсталость при наследственных болезнях // М.: Медицина 1998.

41. Медведев М. В., Юдина Е. В. Задержка внутриутробного развития плода // М, 1998, РАВ УЗД ПГ, с. 208.

42. Медведев М. В., Алтынник Н. А. Воротниковое пространство у плодов в ранние сроки беременности: новые аспекты пренатальной диагностики // Ультразвук, диагн. акуш. гинек. педиат., 1999, № 1, с. 18-26.

43. Медведев М. В., Мальмберг О. JI. Новые пренатальные эхографические маркеры хромосомной патологии // Ультразвук, диагн. акуш. гинек. педиат., 1995, № 1, с. 13 21.

44. Медведев М. В., Юдина Е. В. Дифференциальная ультразвуковая диагностика в акушерстве // М. ВИДАР, РАВУЗДПГ, 1997, с. 20-21.

45. Мутовин Г.Р. Основы клинической генетики. М. Высшая школа, 2001, с. 204.

46. Мутовин Г.Р. Основы клинической генетики. М. Высшая школа, 2001, с. 234.

47. Нпатчина Т. В., Бариляк 1.3., Горд1енко И. Ю. // Цитология и генетика. 1996, т. 30, №5, с. 22- 26.

48. Побединский Н. М., Кириллова Е. А., Красиков Д. Г. Роль медико-генетического консультирования в акушерстве и гинекологии // Акуш. и гинек., 2000, № 4, с. 52- 55.

49. Снайдерс Р. Дж. М., Николаидес К. X. Ультразвуковые маркеры хромосомных дефектов плода: Пер. с англ. Медведева М. В., Михайлова А. В., М., 1997, с. 192.

50. Тарасенко Т. В. Эффективность скринингового обследования беременных на содержание ос- фетопротеина в диагностике врожденной и хромосомной патологии плода // Ультразвук, диагн. акуш. гинек. и педиат., 2001, № 1, с. 29 37.

51. Чивилев И. В. Влияние наследственных факторов на изменчивость уровней маркеров патологии плода ( АФП и ХГЧ ): Дисс. . канд. мед. наук. М., 1997, с. 21.

52. Юдина Е. В. Опыт применения диагностического кордоцентеза в клинической практике // Ультразвук, диагн. акуш. гинек. педиат., 1999, №2, с. 128- 133.

53. Юдина Е. В. Синдром Дауна: проблемы и ошибки диагностики в пренатальном периоде // Ультразвук, диагн. акуш. гинек. педиат., 1999, №4, с. 272-277.

54. Юдина Е. В. Роль эхографии в формировании показаний к пренатальному кариотипированию // Ультразвук, диагн. акуш. гинек. педиат., 1998, № 1, с. 42-50.

55. Юдина Е. В., Сыпченко Е. В., Варламова О. Л. и др. Инвазивные методы исследования в акушерской практике: итоги первого Российского мультицентрового исследования // Пренатальная диагностика. 2002, т. 1., № 1, с. 11-16.

56. Юдина Е. В. Что может пренатальная эхография // Ультразвук, диагн. акуш. гинек. педиат., 2000, т.8, № 1, с. 18 23.

57. Юдина Е.В. Трисомия 18: анализ 28 случаев пренатальной диагностики.// Пренатальная диагностика, 2002, т. 1. №1, с. 35 42.

58. Цирельников Н.И. Гистофизиология плаценты человека // Ред. Корочкин Д.И. Новосибирск: Наука. 1980, с. 10 - 35.

59. Alembilc Y., Doott В., Roth М.Р., Stoll С. Prevalenct of neural tube defects in northeastern France, (1979-1992). Impact of prenatal diagnosis. Ann. Genet. 1995. V.38.p. 49-53.

60. Beklas M., Duvak В., Ozkan O. et al. An artificial intelligent diagnostik system with neural networks to determine genetical disorders and fetal healthby using maternal serum markers I I Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. -1996.-V. 59.-P. 134-136.

61. Benn P., Hsu L., Carlson A., Tannenbaum H. The centralized prenatal genetics screening program of New York City III: first 7000 cases // Amer. J. Med. Genet. 1985. - 20. - P. 369 - 384.

62. Blakemore K.J., Samnelson J., Breg W., Mahoney M., Maternal metaphases on direct chromosome preparation of first trimester decidua // Hum. Genet. -1985.-69.-P. 380

63. Boue A., Gallano P. A collaborative study of the segregations of inherited chromosome structural rearrangements in 1356 prenatal diagnoses // Prenat. Diagn. 1984. - 4. - (Special Issue). - P. 45 - 67.

64. Brambati В., Lanzani A., Oldrini A. Transabdominal chorionic villus sampling. Clinical experience of 1159 cases // Prenat. Diagn. 1988. - 8. -P. 609-617.

65. Brambati B. //Hum. Reprod. Update. 1993.- Vol. 8, № 11.- P. 1983- 2000.

66. Bross K., Dittes H., Krone W., Schmid M., Vogel W. Biochemical and cytogenetic studies on the nucleolus organizing regions of man I. Comparison of trisomy 21 with balanced translocations t(DqGq).// 1973, Hum. Genet., 20, 223 229.

67. Butler M., Dev V., Shan D., Ulm J., Wilmot P., Shapiro L. The Use of early simultaneous percutaneous Umbilical Blood Sampling (PUBS) and Amniocentesis for Prenatal Fragile X Chromosome Diagnosis // Amer. J Med. Genet. 1988. - 31. - P. 775 - 778.

68. Cans C., Amblard., Devillard F. et al. Population screening for aneuploidy using maternal age and ultrasound // Prenat. Diagn. 1998.- V.18. - P. 683 -692.

69. Carothers A.D., Buckton K.E., Collyer S., de Mey R., Frackiewicz A., Piper J., Smith L. The effect of variant chromosomes on reproductive fitness in man // Clin. Genet. 1982. - 21. - P. 785 - 788.

70. CarterC., Evans K.A. Risk of parents who have had one child with Down's syndrome having another child similary affected // Lancet. 1981. - 2. -P. 785-788.

71. Clayton E., Feldhays W., Whitacare F. Fetal erythrocytes in maternal circulation of pregnant women // Obstet. Gynecol. 1964. - V.23. - P. 915919.

72. Crane J., Cheung s.W. An embriogenetic model to explain cytogenetic in consistencies observed in chorionic villus versus fetal tissue // Prenat. Diagn. -1988.-8.-P. 119-129.

73. Cuclcle H. Biochemical screening for Down syndrome // Amer. J. Hum. Genet. -1991.-49, №4.-P. 63.

74. Cuckle H., Wald N. HCG, estriol and other maternal blood markers of fetal aneuploidy // Maternal serum screening for fetal genetic disorders / Eds. Elias S., Simpson J. Churchill Livingstone: New York. 1992 - P. 87 - 107.

75. Cuckle H., Wald N., Stone R. Maternal serum thyroid antibodies in early pregnancy and fetal Downs syndrome // Prenat. Diagn. 1998.- V.8. - P. 439 -445.

76. Daniel A., Hook E., Wulf G. Risks of Unbalanced Progeny at Amniocentesis to Carriers of Chromosome Rearrangements: Data From United States and Canadian Laboratories // Amer. J. Med. Genet. 1989. - 31. - P.14 - 53.

77. Delhanty J, Handyside A. The origin of genetic defects in the human and their detection in the preimplantation embrio // Hum. Rep. Update. 1995. V. 1. P. 201-215.

78. Dittes H.,Brass K., Krone W., Schmid M., Vogel W. Biochemical and cytogenetic studies on the nucleolus organizing regions of man II. A family with the 15-21 translocation.// 1975, Hum. Genet., 26.- P. 47-59.

79. Egozoue J. Origen del chromosoma extra 21 en el sindrome de Down // Med. Clin. 1991. - V. 97. - P. 573 - 575.

80. Engel E. A new genetic concept: uniparental disomy and its potential effect, isodisomy//Am. J. Med. Genet.1991. V. 6. P. 137-147.

81. Erickson J. D., Bjerkedal T. Down syndrome associated with fathers age in Norway // J. of Med. Genet. 1981. - V.18. - P. 22- 28.

82. Evans E.P., Burtenshaw M.D., Ford C.E. Chromosome of mouse embryos and newborn young: preparation from membranes and tail tips // Stain Technot. -1972.-17.-P. 229-234.

83. Ferguson Smich M., Yates J. Maternal age specific rates for chromosome aberration and factors influencing then: Report of a collaborative European Study on 52965 amniocenteses // Prenat. Diagn. - 1984. - 4. - (Special Issue), P. 5-44.

84. Ferguson Smith M.A. Prenatal diagnosis // Med. Int. - 1988. - 58. P. 2376 -2380.

85. Flori E., Nisand J., Flori J., Dellenbach P., Ruch J.V. Direct fetal chromosome studies from chorionic villi // Prenat. Diagn. 1985. - 5. - P. 287 - 289.

86. Ford J.H., Russell J.A. Differences in the error mechanisms affecting sex and autosomal chromosomes in women of different ages within the reproductive age group // Amer. J. Hum. Genet. 1985. - 37. - P. 449 - 453.

87. Francke U., Benirschke K., Jones O.W.// Prenatal. Diagnosis of trisomy 9. // Hum. Genet., 1975, 29.- P. 243-250.

88. Gregson N., Seabright M. Handling chorionic villi for direct chromosome studies // Lancet. 1983. - II. - P. 1491.

89. Gustavii B. Miscarriage rate in women aged 35 years or more // Contrib. Cynecol. Obst. 1986. - 15. - P. 45 - 49.

90. Haddow J, Palomalci G. E., Knight G. J. et al. // N. Engl. J. Med. 1998. -V. 338.-P. 955-961.

91. Haddow J., Palomalci G. Prenatal screening for Down syndrome. Essentians of prenatal diagnosis. // Eds. Simpson J., Ehas S. 1994. - P. 112 - 203.

92. Haddow J., Palomalci G., Knight G. et al. Reducing the need for amniocentesis in women 35 years of age or older with serum markers for screening // N. Engl. J. Med. 1994. - V. 330. - P. 1114 - 1152.

93. Hahnemann N. Early prenatal diagnosis: A study of biopsy techniques and cell culturing from extra embryonic membrane // Clin. Genet. - 1974. - 6. -P. 294 - 306.

94. Hassold T.J., Chiu D. Maternal age specific rates of numerical chromosome abnormalities with special reference to trisomy // Hum. Genet. - 1985. - 70. -P. 11-17.

95. Hogge W., Schonberg S., Golbus M. Chorionic villus sampling: experience of the first 1000 cases //Amer. J. Obstet. And Cynecol. 1986. - 154. -P. 1249-1252.

96. Holzgreve W., Ginsberg N., Ammala P., Dumes Y. Risk evalution of CVS // Prenat. Diagn. 1993. - V. 13. - P. 197 - 209.

97. Hook E.B., Gross P.K. Paternal age and Down's syndrome genotypes diagnosed prenatally: No association in New York State data // Hum. Genet. -1982.-62.-P. 167-174.

98. Horovitz J., Saura R., Roux D. et al. Direkt chromosome analysis by transabdominal late CVS (14 to 37 WA); 1150 cases // Prenat. Diagn. 1992. -V. 12. S. 96.

99. Hsu L.Y.F. Prenatal diagnoses of 45, X/46, XY mosaicism a review and update // Prenat. Diagn. - 1989. 9. - P. 31 - 48.

100. Hunderford D. Leukocytes cultured from small inolcula of whole blood and the preparation of metaphase chromosomes by treatment with hypotonik KC1 // Stain Techn. 1965. -V. - 40. - P. 333- 338.

101. Jacobs P.A., Frackiewicz A., Law P. Incidence and mutation rates of structural rearrangement of the autosomes in man // Ann. Hun. Genet. 1972. -35. -P. 301 -319.

102. Jacobs P.A., Morton N.E. Origin of human trisomies and polyploids.// 1977, Hum.Hered., 27, 59-72.

103. Kaiser P. Pericentric inversions. Problems and significance for clinical genetics. // 1984, Hum. Genet., 68,1-47.

104. Kalousek (1997) Cs. Pediat. 52. -P. 523 529.

105. Kullcami R., Hawkins J., Bradford W. Prenatal Diagnosis of 45, X/46, XX mosaicism in the fetus. Should the Pregnancy be terminated? // Prenat. Diagn. -1989.-9.-P. 439-441.

106. Lauritsen J.G., Bolund L. Origin of triploidy in spontaneous abortusses. // 1979, Ann.Hum. Genet., 43, 1-6.

107. Lejeune J., Lafourcade J., Berger R., Vialatte J. Trois cas de deletion partielle du bras court d un chromosome 5. // 1963, CR Acad. Sci. (Paris), 257, 30983102.

108. Leonard C., Hazael-Massieux P., Boue J. Inversion pericentrique inv. 2 (pllql3) dans les familes non apparenless. // 1975, Hum. Genet., 28, 121-128.

109. Leschot H.J., Wolf H., Verjaal M., van Prooijen Knegr L.C., de Boer E.G., Kanhai H.H.H., Chistiaens G.C.M.L. Chorionic villi sampling: cytogenetic and clinical finding in 500 pregnancies // Brit. Med. J. - 1987. - 295. - P. 407 -410.

110. Luck C. A. // Brit. Med. J. 1992. - V. 304. - P. 1474 - 1478.

111. Ludomirsky A., Nemiroff R., Jonson A., Ashmead G.G., Weiner S., Bolognese R.J. Percutaneous umbilical blood sampling. A new technique for prenatal diagnosis // J. Reprod. Med. 1987. - 32. - P. 276 - 279.

112. Maroun L. E. Interferon action and chromosome 21 trisomy // J. Theor. Biol. 1980. - V. 86. - P. 603 - 606.

113. Matsunaga E., Tonomura A., Oishi H. et al. Reexamination of peternal age effect in Down syndrome // Hum. Genet. 1978. - 40. - P. 259 - 268.133

114. Maxwell D. J., Johnson P., Hurley P. // Br. Obstet. Gynecol. 1991. - V. 98. -P. 892-897.

115. Mikkelsen M., Stene J. Genetic counseling in Down's syndrome // Hun. Hered. 1970. - 20. - P.457 - 464.

116. Milunsky A. The prenatal diagnosis of chromosomal disorders // Genetic Disorders and the Ferns / Ed. Milunsky A. N.Y.: Plenum, 1979. - P.93 -156.

117. Milunsky A. The prenatal diagnosis of Hereditary // Illinois: Springfield, Charles a Thomas, 1973. P.252.

118. Munne S., Fung J., Cassel M. J. et al. // Hum. Genet.— 1998. -V. 102. P. 663 - 674.

119. Murer Orlando M., Llerena J., Megnire M., Zahed L., Crolla J., Bobras M., Sheredan R. Chromosome banding in direct preparations of chorionic villi // Prenat. Diagn. - 1988. - 8. - P. 461 - 469.

120. Nicolaides К. H., Cheng H., Abbas A. et al. Fetal renal defects: associated malformations and chromosomal defeccts. // Fetal Diagn. Ther. 1882. - V. 7. -P. 1-11.

121. Orlandi F., Damiani G., Hallahan T. W. et al. // Ultrasound Obstet. Gynecol. -1997. -V.10.-P. 381 -386.

122. Orlandi J. at al. First trimester fetal blood sampling // Acta Eur. Fertil. -1988.- 19(1).-P. 23-24.

123. Pauker S. P., Pauker S. G. Prenatal diagnosis- why is 35 years a magic number? // N. Engl. Y. Med. 1994. - V. 330. - P. 243 - 247.

124. Petrovslcy D.S., Borgaonlcar D.S. Segregation analysis in reciprocal translocation carriers. // Amer. J. Med. Genet. 1984. - 19. - P. 137 - 159.134

125. Polani P. Chiasmata, Down syndrome and nondisjunctions overview // Trisomy 21 (Down syndrome) research perspective / Eds. De la Cruz F., Gerald P. Baltimore: University Park Press, 1981. - P. 111 - 130.

126. Prenatal Diagnosis in Europ. // Europ. J.Hum.Genet. 1997. - V.5. - S.1.0035.

127. Qin N., Christiansen M., Nguyen T. Schwangerschaftsprotein 1 (SP-1) as a maternal serum marker for Down syndrome in the first and second trimesters // Prenat. Diagn. - 1997. - V.17. - P. 101 - 108.

128. Rase R.R., Sangger R. Xq and sex chromosome abnormalities. // 1969, Br.Med.Bull., 25, 99-103.

129. Rhodes A.M. / Legal Aspects of Prenatal Diagnosis // Clin. Obstet. and Cynecol. 1988. - 31. P. 233-252.

130. Richards B.W. Mosaic mongolism.//1969, J.Ment. Defic. Res., 13, 66-83.

131. Roecker G.L., Huether C.A. An analysis for parental age effect in Ohio Down'S syndrome briths, 1970 1980 // Amer. J. Hum. Genet. - 1982. - 34. -P. 191.

132. Romagnano A., Featherstone Т., Sun J., Crane J., Cheung S. Direct preparation from chorionic villi relartionship between villous morphology and mitotic index // Prenat. Diagn. - 1989. - 9. - P. 385 - 391.

133. Roth M. P., Feingold J., Baumgarten A., Bigel P., Stole C. Reexamination of paternal age effectin Down'S syndrome //Hum. Genet. - 1983. - 63. -P. 149- 152.

134. Sachs E., Pijpers L., Jahoda M. Results of 200 direct chromosome studies in the second and third trimester in chorionic villi // Clin. Genet. 1988. - 34. -P. 412.

135. Sarto G.E., Stubblefield P.A., Theman E. Endomitosis in human trophoblast // Hun. Genet. 1982. - 62. - P. 228 - 232.

136. Schaefer M. S. D. Segregation and Pathologie autosomaler familiarer Translokationen bein Menschen.// 1983, Diss. Univ. Kaiserslautern.

137. Schleiermacher E., Schliebitz U., Steffens C. Brother and sister with trisomy Юр: A new syndrome // 1974, Hum. Genet., 23, 163-172.

138. Schmidt W., Gahelmann J., Muller U. et al. Pranatall Diagnostik. Technik und Ergebnisse von 1000 Fruchw as serpunktionen // Geburtsh. Und Frauenheit. 1980. - 40. - S. 761 - 768.

139. Schreinemachers D.M., Cross P,K., Hook E.B. Rater of trisomies 21, 18, 13 and other chromosome abnomalities in about 20.000 prenatal studies compared with estimated rates in livedirths // Hum. Genet. 1982. - 61. -P. 318-324.

140. Simpson J.L. Disorders of sexual differentiation, etioloqy and clinical delineation. //1976, Academic Press, New York.

141. Spencer K., Noble P, Snijders R. J., Nicolaides К. H. // Ibid. 1997. - V. 17. -P. 525-538.

142. Stene J., Fischer G., Stene E., Mikkelsen M., Petersen E. Paternal age effect in Down's syndrome // Ann. Num. Genet. 1997. - V. 40. - P. 299 - 306.

143. Therkelsen A., Jensen P., Hertz J., Smidt Jensen S., Hahnemann N. Prenatal cytogenetic diagnosis after transabdominal chorionic villus sampling in the first trimester // Prenat. Diagn. -1988.-8. -P. 19-31.

144. Van Hemel J., Majoor Krakaner D., Jahoda M., Sachs E. First trimester diagnoses from chorionic villi of a der(15)t (9; 15) (q33; ql4)mat identified by DA/DAPI Staining //J. Med. Genet. - 1986. - 23. - P. 575 - 588.

145. Van Lith J. Markersfor Downs syndrome in early pregnancy // Early Human Develop. 1996. - V. 47. - P. S 105 - S 109.

146. Van Obstal D., Van den Berg C., Deelen W. H. et al. // Prenat. Diagn. 1998. -V. 18.-P. 35-44.

147. Vejerslev L., Mikkelsen M. The european collaborative study on mosaicism in chorionic villus sampling data from 1986 to 1987 // Prenat. Diagn. 1989. -9.-P. 575-588.

148. Verp M.S., Simpson J.L. Amniocentesis for cytogenetic studies // Human prenatal diagnosis / Eds. Filkiens R., Russo J.F. New York: Marcel Deltker, 1985.-P. 13-48.

149. Vintzeleous A., Campbell W., Rodis J. The use of second trimester genetic sonograin in guiding clinical management of patients at increased risk for fetal trison 21. // Obstet Gynec. 1996. - V.87. - P. 948 - 952.

150. Vogel F., Motulsky A.G. Human Genetics. // 1990, 1.- P. 62-114.

151. Vogel F.,Rohrborn G. Chemical mutagenesis in mammals and man. . // 1970, Springer, Berlin.

152. Wald N. J., George L., Smith D. Serum screening for Downs syndrome between 8 and 14 weeks of pregnancy // Br. J. Obstet. Gynecol. 1996. - V. 103.-P. 407-412.

153. Watanabe M. Ito Т., Yamamoto M., Watanabe G. Origin of mitotic cells of chorionic villi in direct chromosome analysis // Hun. Genet. 1978. - 44. -P. 191-193.

154. Williams III J., Medearis A., Chu W., Ко vacs G. Maternal cell contamination in cultured chorionic villi: comparison of chromosome Q polymorphisms derived from villi, fetal skin and maternal lymphocytes // Prenat. Diagn. -1987. - 7. - P.315 - 322.

155. Wilson G.N., Hall J.G., de la Cruz F. Genomic imprinting: summary of an NICHD Conference //Am. J. Med. Genet. 1993. V. 46. P. 675-680.

156. Wolstenholme et all (1994) Prenat. Diagn. 14.- P. 345 361.