Пренатальный биохимический скрининг – система, принципы, клинико–диагностические критерии, алгоритмы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.46, доктор биологических наук Кащеева, Татьяна Константиновна

• Кащеева, Татьяна Константиновна
• доктор биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор биологических наук Кащеева, Татьяна Константиновна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.7.

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Связь между возрастом женщины и вероятностью рождения ребенка с хромосомной патологией.

1.2. Ультразвуковой метод оценки состояния плода.

1.3. Структура, метаболизм и свойства основных биохимических маркеров во 2-м триместре беременности.!.

1.3.1. Альфа-фетопротеин.к. л - "S

1.3.2. Хорионический гонадотропин человека.ГГТГТГ.

1.3.3. Неконъюгированный эстриол.>.

1.3.4. Ингибин А.!.

1.3.5. Ассоциированный с беременностью белок плазмы А.

1.3.6. Трофобластический p-гликопротеин.

1.3.7. Белок S100.::.

1.3.8. Супероксиддисмутаза (СОД)

1.3.9. Инвазивный трофобластический антиген.

1.3.10.Плацентарный лактоген.

1.3.11 .А дезинтегрин и металлопротеаза 12.

1.4. Влияние различных факторов на уровень исследуемых биохимических маркеров.

1.4.1. Влияние срока беременности на содержание биохимических маркеров

1.4.2. Биохимические маркеры при многоплодной беременности.

1.4.3. Зависимость уровня сывороточных маркеров от массы тела беременной.

1.4.4. Влияние курения матери на уровень сывороточных маркеров.

1.4.5. Сахарный диабет I типа и уровень сывороточных маркеров.

1.5. Алгоритмы биохимического скрининга.\.

1.5.1. Биохимический скрининг в профилактике врожденных пороков развития.

1.5.2. Биохимический скрининг в профилактике синдрома Дауна.

1.5.3. Оценка риска рождения ребенка с СД в зависимости от уровня сывороточных маркеров.

1.5.4. Оценка риска с учетом ультразвуковых маркеров.

1.5.5. Типы пренатального скрининга.

1.6. Биохимический скрининг и акушерская патология.

1.6.1. Содержание сывороточных маркеров в 14-20 недель и неблагоприятный исход беременности.

1.6.2. Содержание сывороточных маркеров в 9-13 недель и неблагоприятный исход беременности.

1.6.3. Новые маркеры и прогноз неблагополучного исхода беременности.

1.7. Биохимический скрининг и вспомогательные репродуктивные , технологии.

1.7.1. Содержание биохимических маркеров в крови матери после редукции плодов.

1.7.2. Содержание сывороточных маркеров беременных при использовании донорской яйцеклетки и в программе суррогатного материнства.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Биохимическое исследование сыворотки крови беременной.

2.1.1. Материал для исследования.

2.1.2. Имму но ферментный анализ.

2.1.3. Иммунофлуоресцентный анализ.

2.2. Цитогенетические методы исследования кариотипа.

2.3. Ультразвуковое исследование в 1-м триместре беременности.

2.4. Методы расчета риска рождения ребенка с болезнью Дауна.

2.5. Статистические методы обработки материала.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Обследование беременных с целью формирования группы высокого риска рождения детей с синдромом Дауна при сроке 14 — 20;недель.

3.1.1. Алгоритм обследования беременных во 2-м триместре.

3.1.2. Алгоритм расчета индивидуального риска.

3.2. Анализ распределения уровня биохимических маркеров во втором триместре беременности.

3.2.1. Распределение содержания АФП и ХГЧ в крови беременной в норме.•.

3.2.2.Распределение содержания АФП и ХГЧ в крови беременных при СД у плода во 2-м триместре.!.

3.2.3. Содержание АФП и ХГЧ в крови матери во-2-м триместре беременности при синдроме Эдвардсау плода.

3.2.4. Содержание АФП и ХГЧ в крови матери во 2-м триместре беременности при другой хромосомной патологии>: плода.'. 1.!

3.2.5. Распределение содержания НЭ во 2-м триместре беременности в ' норме.

3.2.5.Распределение содержания ингибина А во 2-м триместре беременности в норме.;.

3.3. Содержание биохимических маркеров в 9-13 недель беременности в норме и при хромосомной патологии плода.

3.3.1. Содержание РАРР-А в крови беременных при сроке 9-13 недель в норме.:.-.

3.3.2. Содержание свободной [3-субъединицы ХГЧ в крови беременных при сроке 9-13 недель в норме..

3.3.3. Толщина воротникового пространства при нормальном кариотипе плода.-'.■.

3.3.4. Содержание РАРР-А и свободной (3-субъединицьгХГЧ с 9 по 13 неделю в крови беременной при СД у плода.

3.3.5. Содержание РАРР-А и своб. р-ХГЧ в 9-13 недель в крови беременной при синдроме Эдвардсау плода.'.

3.4. Связь отклонений биохимических маркеров в крови беременных и неблагоприятных исходов беременности.

3.4.1. Высокий уровень АФП и ХГЧ в крови при сроке 15-18 недель и неблагоприятные исходы беременности.

3.4.2. Отклонения уровня РАРР-А и свободной (З-ХГЧ при сроке 9-13 недель и неблагоприятные исходы беременности.

3.5. Содержание биохимических маркеров в крови беременных при многоплодной беременности.

3.5.1. Содержание АФП и ХГЧ в крови матери в 15-18 недель при многоплодной беременности.

3.5.2. Содержание РАРР-А и свободной (З-ХГЧ при беременности двойней в 913 недель.

3.6. Содержание сывороточных маркеров при беременности, наступившей после ЭКО.

3.6.1. Содержание АФП и ХГЧ при беременности, наступившей после

3.6.2. Содержание РАРР-А и свободной (3-субъединицы ХГЧ в крови беременных после ЭКО.!.

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

4.1. Достоверность результатов скринингового теста.

4.2. Клинико-диагностические критерии и эффективность массового пренатального скрининга.

4.2.1. Исследование распределений сывороточных маркеров для установления лабораторных медиан.

4.2.2. Проблема применения метода «сглаживания» зависимости медиан от срока беременности в программах расчета риска.

4.2.3. Взаимодействие специалистов УЗД и медико-генетической службы при проведении массового биохимического скрининга.

4.3. Расчет риска рождения ребенка с синдромом Дауна в случае исследования крови матери в 1-м и во 2-м триместре беременности.

•;■• ' 6 ; , 4 А.Стратегия организации пренатального скрининга.

4.4.1. Разработка программного обеспечения для разных вариантов взаимодействия специалистов медико-генетической службы и диагностических лабораторий.

4.4.2. Программа расчета суммарного риска по результатам исследования маркеров 1 и 2-го триместра:;. —. .:.

4.5. Организационные причины, влияющие на эффективность пренатального скрининга.:. —.;.

4.5.1. Анализ организационных нричин рождения детей с СД в Санкт-Петербурге в 1997 — 2006 годах.

4.5.2. Оптимальные сроки проведения биохимического скрининга.

4.5.3. Программа повышения квалификации в области пренатальной диагностики для акушеров-гинекологов.

4.5.4. Перспективная модель организации регионального скрининга— клиника одного дня..

4.6. Содержание сывороточных маркеров крови матери: и прогнозирование осложнений беременности.;.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Пренатальный биохимический скрининг – система, принципы, клинико–диагностические критерии, алгоритмы»

Согласно официальной статистике в Российской Федерации частота врожденных и наследственных заболеваний (ВНЗ) среди всех новорожденных составляет 4-5 %, а их доля в структуре младенческой смертности достигает 3540 %. В РФ ежегодно на каждую тысячу рождается от 40 до 50 детей с ВНЗ [25]. Ежегодно регистрируемое в Петербурге число врожденных пороков развития (ВПР) с 1999 по 2003 гг. возросло с 902 до 1018, из них выявленных в возрасте до 1 года - с 568 до 884 [22]. В связи с этим особое значение приобретает профилактика врожденных и наследственных заболеваний плода, которая является главной задачей службы пренатальной диагностики (ПД). Острее всего стоит вопрос о выявлении синдрома Дауна (СД) как наиболее распространенной хромосомной патологии, совместимой не только с живорождением, но и приводящей к тяжелой инвалидизации в постнатальном периоде.

В настоящее время основным методом пренатальной диагностики хромосомных заболеваний является кариотипирование плода после инвазивного вмешательства и получения плодного материала. Проведение инвазивных вмешательств сопровождается определенным уровнем пренатальных потерь, поэтому операции осуществляются только при наличии показаний. С середины шестидесятых годов после установления хромосомной природы синдрома Дауна основным показанием для кариотипирования плода является возраст беременной более 35 лет. Тем не менее, после обследования всех беременных отобранной по возрасту группы, можно предупредить рождение не более 30-35% детей с СД. Основная масса родов (87 - 92%) приходится на молодых женщин. Несмотря на значительно более низкую частоту трисомии по хромосоме 21, большая часть детей с СД рождаются у женщин моложе 35 лет. В целях выявления женщин группы высокого риска по рождению ребенка с хромосомной патологией среди беременных моложе 35 лет предложены исследования, использующие ультразвуковой и биохимический скрининг, как в отдельности, так и в различных комбинациях. Наибольшая эффективность скринирующих программ, основанных на статистическом анализе большого числа косвенных признаков патологии плода, достигается при максимальном охвате беременных, при так называемом тотальном (массовом) обследовании [29].

В отечественной литературе в последние годы появились отдельные работы, касающиеся селективного биохимического скрининга во 2-м триместре [13, 14, 28], но по-прежнему актуальным является вопрос оптимизации клинико-лабораторных критериев массового биохимического скрининга в различные сроки беременности.

В свете реализации Национальной программы «Здоровье» особую роль играет организация четкого взаимодействия высокотехнологичных Федеральных и региональных медико-генетических центров, с одной стороны, и учреждений первичного звена, непосредственно наблюдающих за беременными, с другой.

Общеизвестно, что риск рождения ребенка с болезнью Дауна увеличивается с возрастом женщины. Однако 2/3 детей с болезнью Дауна рождаются у матерей моложе 35 лет, поскольку подавляющее число родов (90 % по итогам 2008 г. в СПб) приходится именно на эту группу беременных.

В настоящее время эффективным методом формирования групп высокого риска для ПД хромосомных болезней является комплексный ультразвуковой (УЗ) и биохимический скрининг (БС). В ряде стран проводится биохимический скрининг во втором триместре беременности по уровню маркеров в крови матери, включающих альфа-фетопротеин (АФП), тотальный (общий) хориальный гонадотропин (ХГЧ) или свободную |3-субъединицу ХГЧ с учетом или без учета содержания неконъюгированного эстриола (НЭ). В зарубежной литературе достаточно полно освещены вопросы эффективности биохимического скрининга во втором триместре (как с медицинской, так и с экономической точки зрения) [64]. Однако чувствительность и предсказательная величина отклонений сывороточных маркеров существенно различаются. Оценки эффективности скрининга маркерных белков варьируют в литературе от 57 до 70 % [340], при этом диапазон колебаний коррелирует скорее с демографическими особенностями обследуемой территории, чем с географическими различиями. Чувствительность биохимического скрининга может также зависеть от направляемого на обследование контингента беременных — в специализированном пренатальном центре, куда направляют женщин из групп высокого риска ВНЗ, чаще встречаются ВПР плода.

В начале 90-х годов массовый скрининг беременных в России не проводился, отсутствовали тест-системы для ряда сывороточных маркеров. Применение метода радиоиммунного анализа, например, для определения содержания АФП, резко ограничивало внедрение скрининга в связи со сложностью доступа к изотопному блоку в большинстве лабораторий. К настоящему времени массовый скрининг беременных с целью формирования группы высокого риска хромосомной патологии в городах РФ только начинает проводиться, и параметры распределения (а также методики их нахождения) уровня маркерных белков сыворотки крови для дифференциации нормы и патологии среди беременных РФ неизвестны. Использование результатов БС беременных, находящихся в иных географических и социальных условиях, приводит к увеличению группы риска или к снижению чувствительности метода.

Результаты исследований сывороточных маркеров в 1-м триместре беременности, хотя и обсуждаются в зарубежной литературе более 10 лет, носят противоречивый характер и их эффективность оценивается по-разному. В РФ скрининг в 1-м триместре беременности не проводится. Рекомендации, тактика и оптимальные условия проведения биохимического скрининга в 1-м триместре и комбинированного биохимического и ультразвукового скрининга не разработаны. Нормативные значения и параметры распределений биохимических маркеров 1 и 2 триместра для беременных РФ и, в частности, Северо-Западного региона России отсутствуют.

На уровень сывороточных маркеров оказывает влияние состояние самого плода, матери и, в целом, всего фетоплацентарного комплекса. Важным аспектом биохимического скрининга является то, что отклонения маркерных белков обнаруживаются не только при хромосомной патологии плода. После, исключения генетической патологии наблюдающиеся уровни сывороточных маркеров могут служить прогностическим признаком неблагоприятного течения беременности. Следовательно, массовый биохимический скрининг беременных в соответствующие сроки позволяет выявлять женщин группы высокого риска не только по хромосомным болезням и ВПР у плода, но и по акушерской патологии. Ранняя информация об осложненном течении беременности может привести к снижению перинатальной смертности в регионе.

Наличие определенных отклонений сывороточных маркеров у беременных при трисомии по хромосоме 21 и некоторых других хромосомных аномалиях плода сомнений не вызывает. Однако данные, имеющиеся в литературе, носят фрагментарный, иногда противоречивый характер, а рекомендации по организации и проведению биохимического скрининга не конкретизированы. Таким образом, до сих пор не разработана система массового биохимического скрининга, объединяющая усилия специалистов разного профиля в мониторинге беременных и решении проблемы профилактики ВПР, что и определяет актуальность исследования. Изложенное выше позволило сформулировать цель настоящей работы.

Цель исследования: разработать систему, принципы, клинико-диагностические критерии и алгоритмы пренатального биохимического скрининга, эффективного для выявления женщин группы-высокого риска по рождению детей с ВПР и/или хромосомными болезнями, а также по осложненному течению беременности.

Задачи исследования:

1. Разработать клинико-диагностические критерии проведения пренатального биохимического скрининга при сроке 9-13 и 15-17 недель беременности.

2. Предложить алгоритмы обследования беременных с помощью разработанных критериев и показать их эффективность при формировании групп высокого риска врожденных пороков развития плода.

3. Разработать систему пренатального биохимического скрининга беременных с использованием автоматизированных программ расчета индивидуального риска рождения ребенка с синдромом Дауна.

4. Сравнить эффективность массового биохимического скрининга 1-го и 2-го триместров беременности и определить оптимальные алгоритмы взаимодействия ЛПУ первичного звена и специалистов медико-генетической службы при обследовании беременных, в зависимости от срока постановки пациентки на учет в женскую консультацию.

5. Провести клинические испытания разработанных отечественных тест-систем для определения маркерных сывороточных белков и определить параметры распределения их уровней для использования в пренатальном биохимическом скрининге.

6. Разработать и внедрить автоматизированную программу расчета риска синдрома Дауна у плода по результатам исследования биохимических маркеров при сроке 9-13 и/или 15-17 недель беременности и ультразвуковых маркеров в 11-13 недель с расчетом суммарного индивидуального риска.

7. Проанализировать корреляцию уровня сывороточных маркеров в скрининговые сроки с различными осложнениями течения беременности у пациенток с нормальным кариотипом плода.

Научная новизна и теоретическая значимость. Впервые в массовом скрининге определены параметры распределения содержания альфа-фетопротеина (АФП) и хориального гонадотропина человека (ХГЧ) во 2-м триместре беременности в норме и при синдроме Дауна у плода для жительниц РФ. Разработаны собственные клинико-диагностические критерии биохимического скрининга на содержание АФП и ХГЧ с использованием оригинальной программы автоматизированного расчета риска. Впервые t изучены параметры распределения уровня плазменного ассоциированного с беременностью белка А (РАРР-А) и свободной Р-субъединицы ХГЧ (своб. Р~ ХГЧ) в крови беременных РФ в норме и при синдроме Дауна у плода. Показана эффективность использования комбинированного ультразвукового и биохимического скрининга при сроке 9-13 недель для выявления беременных высокого риска рождения детей с синдромом Дауна. Предложена автоматизированная программа расчета индивидуального риска, основанная на принципе использования имеющихся у беременной результатов скрининговых исследований в 1-м и 2-м триместрах беременности для определения суммарного риска рождения ребенка с синдромом Дауна. Предложена оригинальная формула расчета суммарного риска беременной по результатам скрининга в 1-ми 2-м триместрах. Разработан алгоритм поэтапного (контингентного) пренатального скрининга с уточнением индивидуального риска по результатам исследования АФП и ХГЧ у беременных с пограничными результатами комбинированного скрининга в 1-м триместре.

Практическая значимость. Разработана методика получения нормативных значений для тест-систем различных производителей и впервые получены медианы АФП, ХГЧ во 2-м триместре беременности для жительниц России с применением реагентов основных зарубежных поставщиков. Нормативные значения и параметры распределения исследованных сывороточных маркеров могут служить основой для внедрения биохимического скрининга с целью профилактики дефектов заращения нервной трубки и синдрома Дауна у плода в практику работы медико-генетических консультаций и клинико-диагностических лабораторий РФ. Разработанные клинико-диагностические критерии и алгоритмы взаимодействия лечебно-профилактических учреждений (ЛПУ) первичного звена, медико-генетической службы и Федерального медико-генетического центра при проведении массового скрининга беременных могут применяться в различных по численности населения регионах. Предлагаются разные формы организации скрининга в зависимости от числа лабораторий, их оснащенности и удаленности от кабинета генетика и центра пренатальной диагностики. Предложенные упрощенная и автоматизированная методики расчета суммарного индивидуального риска рождения ребенка с синдромом Дауна могут применяться в соответствии с диагностическими возможностями лабораторий или центров медико-генетической службы.

Внедрение в практику. Результаты работы более десяти лет используются в практической деятельности лаборатории пренатальной диагностики наследственных и врожденных болезней человека НИИАГ им. Д.О.Отта СЗО РАМН (Санкт-Петербург), Санкт-Петербургского городского диагностического центра (медико-генетического), а также в работе Медико1 генетической консультации г. Петрозаводска. С помощью разработанных программных средств осуществляется массовый биохимический скрининг беременных гг. Норильска, Благовещенска, Тверской и Калининградской областей. Результаты работы используются также отдельными лабораториями и диагностическими центрами ряда других городов РФ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Проведение массового биохимического скрининга в 15-17 недель беременности позволяет эффективно сформировать группу женщин высокого риска по рождению детей с некоторыми пороками развития и/или синдромом Дауна у плода. Высокая чувствительность выявления синдрома Дауна (до 74%) определяется корректностью установления нормативных значений и параметров распределения уровня сывороточных маркеров для жительниц обследуемого региона.

2. Биохимический скрининг с расчетом индивидуального риска рождения ребенка с синдромом Дауна в 9-13 недель беременности в полтора раза повышает чувствительность выявления плодов с синдромом Дауна у беременных моложе 35 лет по сравнению со скринингом во 2-м триместре. Общая чувствительность комбинированного скрининга превышает 90% и определяется корректностью оценки сроков беременности, установления нормативных значений (медиан) и параметров распределения биохимических (РАРР-А, своб. (З-ХГЧ) и ультразвуковых маркеров - толщины воротникового пространства (ТВП).

3. Взаимодействие специалистов УЗД, медико-генетической службы и стандартизация определения срока беременности и величины ТВП приобретает особое значение в 1-м триместре в связи со значительной корреляцией содержания биохимических маркеров и срока беременности.

4. Постоянный контроль девиации нормативных значений (медиан) биохимических маркеров, их корректировка при необходимости и анализ всех случаев пре- и постнатального выявления синдрома Дауна являются обязательными элементами системы мониторинга беременных и определяют качество биохимического скрининга.

Апробация работы и публикация материалов исследования. По теме диссертации опубликовано 65 работ, среди них 2 главы в монографиях, 7 учебно-методических пособий и руководств для врачей и специалистов по лабораторной диагностике и 24 статьи, включая 9 статей в изданиях, определенных перечнем ВАК.

Результаты исследований доложены и обсуждены на расширенном заседании коллектива лаборатории пренатальной диагностики НИИАГ им. Д.О. Отта РАМН, на 1 и 3 съездах медицинских генетиков России (Курск, 1994; Москва, 1997); на Международном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2001, 2003, 2005); на Всероссийской научно-практической конференции «Современные достижения клинической генетики» (Москва, 2003); на II Международном конгрессе «Невский радиологический форум-2005» (Санкт-Петербург, 2005); на научно-практической конференции по профилактике ВПР в Кемеровской области (Кемерово, 2005); на Всероссийской конференции с международным участием по пренатальному скринингу (Санкт-Петербург, 2006); на Всероссийской конференции по перинатальному скринингу и пренатальной диагностике (Санкт-Петербург, 2007); на 2-м Российском Форуме «Здоровье детей: профилактика социально-значимых заболеваний» (Санкт-Петербург, 2008); на научном семинаре главных акушеров-гинекологов Тверской области (Тверь, 2008); на международном научно-практическом симпозиуме «Современные достижения в пренатальной диагностике» (Донецк, 2008); на научно-практической конференции «Профилактика врожденной и наследственной патологии у детей», посвященной 20-летию МГК ГУЗ «Республиканская больница им. В.А. Баранова» МЗ и CP Республики Карелия (Петрозаводск, 2008); на IV съезде медицинских генетиков Украины (Львов, 2008); на 2-ой конференции по пренатальной диагностике PECO-EUCROMIC (Будапешт, 1997; Прага, 1999); на Международном семинаре по клинической генетике (Афины, 2004); на Международных Европейских и Всемирных съездах по генетике человека (Вена, 2001; Бирмингем, 2003; Мюнхен, 2004; Ницца, 2007; Барселона, 2008; Ванкувер, 2008); на 6, 7 и 8-м Международных конгрессах IDSSG (Лондон, 2003; Амстердам, 2006; Ванкувер, 2008).

Связь с темами НИР. Исследование выполнялось в соответствии с плановой тематикой научно-исследовательских работ ГУ НИИАГ им. Д.О.Отта РАМН (per. № 0120.0 602510).

Личный вклад автора. Автором лично выполнены биохимические исследования содержания сывороточных маркеров в крови более 10 тысяч пациенток в 1 и 2-м триместрах; разработаны нормативные значения уровня шести сывороточных маркеров у беременных; собраны коллекции образцов крови пациенток с известными сроками и исходами беременности для установления нормативных значений маркеров; проведены клинические испытания отечественных реагентов; выполнена статистическая обработка, анализ полученных данных и обобщение результатов исследований; разработаны алгоритмы пренатального биохимического скрининга беременных в 1-ми 2-м триместре; условия проведения биохимического скрининга в диагностических центрах, не входящих в медико-генетическую службу города; поставлены задачи по созданию и предложены алгоритмы автоматизированных программ расчета индивидуального риска рождения ребенка с синдромом Дауна для различных сочетаний биохимических и ультразвуковых маркеров, определенных до 18 недель беременности.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Клиническая лабораторная диагностика», Кащеева, Татьяна Константиновна

выводы

1. При массовом биохимическом скрининге беременных с использованием разработанных нормативных критериев и автоматических программ расчета риска в 15-18 недель чувствительность скрининга достигает 72,4% при 6,7% ложноположительных результатов.

2. Комбинированный биохимический и ультразвуковой скрининг беременных в 9-13 недель с использованием разработанных нормативных критериев и автоматических программ расчета риска позволяет выявить до 94,5% плодов с СД при 6,6% ложноположительных результатов.

3. Дискриминантный анализ показал, что максимальные различия, выявляемые при биохимическом скрининге между нормой и патологией, наблюдаются на 11-й неделе беременности в 1-м триместре беременности и на 16-й неделе - во втором.

4. Эффективность биохимического скрининга определяется корректностью используемых медиан и параметров автоматизированного расчета риска, соблюдением точных сроков проведения скрининговых мероприятий, охватом и четким выполнением организационного алгоритма скрининга.

5. Применение тест-систем отечественного производства во 2-м триместре беременности с учетом разработанных для них клинико-диагностических критериев позволяет осуществлять массовый биохимический скрининг, эффективность которого соответствует международным нормам.

6. Предложенная автоматизированная программа расчета суммарного риска позволяет оценить риск рождения детей с синдромом Дауна по результатам исследования от двух до семи скрининговых маркеров и предусматривает возможность использования дополнительных биохимических и ультразвуковых маркеров.

7. Оригинальная формула суммарного расчета риска рождения ребенка с СД позволяет снизить группу ЛПР и уточнить индивидуальный риск при наличии противоречащих друг другу результатов 1-го и 2-го триместра.

8. Пониженные уровни РАРР-А и свободной бета-субъединицы ХГЧ в 913 недель беременности, так же как и повышенные концентрации АФП и ХГЧ в 15-18 недель беременности, являются маркером раннего развития плацентарной недостаточности и других частых осложнений беременности.

9. Оптимальным вариантом скрининга является массовый комбинированный скрининг в 9-13 недель беременности с уточнением риска по уровню АФП и ХГЧ в 15-17 недель для пациенток с пограничными значениями индивидуального риска от 0,1 до 0,4%, которые составляют не более 17% обследованных.

10. Стандартизация биохимических и ультразвуковых исследований, контроль и корректировка медиан, анализ исходов беременности, чувствительности и эффективности - обязательные условия корректного применения пренатального биохимического скрининга.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ • Издания, определенные перечнем ВАК

1. КащееваТ.К. Биохимический скрининг маркерных белков в сыворотке крови беременных // Клин. лаб. диагн. — 2008. — Т.2. — С. 25 - 32.

2. КащееваТ.К. Перспективы использования дополнительных сывороточных маркеров в биохимическом скрининге беременных // Ж. акуш. жен. болезн. — 2007. — Т. LVI, Вып. 1. — С. 104 - 109.

3. Анализ случаев рождения детей с болезнью Дауна в Санкт-Петербурге в 1997-2006 гг. / Кащеева Т.К., Лязина Л.В., Вохмянина Н.В., Кузнецова Т.В., Романенко О.П., Баранов B.C. // Ж. акуш. жен. болезн. — 2007. — Т. LVI, Вып. 1. — С. 11 - 15.

4. Исследование маркерных сывороточных белков в пренатальной диагностике хромосомных болезней / Карева И.В., Кащеева Т.К., Вахарловский В.Г., Кузнецова Т.В., Айламазян Э.К., Баранов B.C. // Ж. акуш. жен. болезн. — 1998. — Т. XLVI. — Вып. 3 - 4. — С. 15 - 21.

5. Гагарина А.В. Гемодинамические параметры в функциональной системе мать-плацента-плод у женщин, имевших повышенные уровни альфа-фетопротеина и хорионического гонадотропина во втором триместре беременности / Гагарина А.В., Павлова Н.Г., Кащеева Т.К. // Ж. акуш. жен. болезн. — 2002. — Т. LI. — Вып. 4 — С. 22 - 26.

6. Внедрение алгоритма комбинированного скрининга хромосомной патологии плода в 1 триместре беременности. Опыт работы за 4 года / Некрасова Е.С., Николаева Ю.А., Кащеева Т.К., Кузнецова Т.В., Баранов B.C. // Ж. акуш. жен. болезн. — 2007 . — Т. LVI, Вып. 1. — С. 28 - 34.

7. Об обмене опытом в области пренатальной диагностики врожденных и наследственных заболеваний / Вахарловский В.Г., Кащеева Т.К., Иванова Е.В. Ахмадуллина М.К., Крюкова Н.И., Марданова А.К. // Ж. акуш. жен. болезн. — 2007. — Т. LVI, Вып. 1. — С. 153 - 155.

8. Вахарловский В.Г. Исследование содержания АФП в сыворотке крови беременных как критерия наличия врожденных пороков развития у плода / Вахарловский В.Г., Горбунова В.Н., КащееваТ.К. // Акуш. и тин. — 1995. — Т. 4. —С. 22-25.

9. Биохимические маркеры нарушения развития мозга плода человека / Арутюнян А.В., Павлова Н.Г., Константинова Н.Н., Павленко А.В., Кащеева Т.К., Лызлова Л.В., Козина Л.С., Русина Е.И., Михайлов А.В., Шелаева Е.В. // Нейрохимия. — 1996. — Т. 13, № 3. — С. 187 - 193.

• Монографии и главы в монографиях

10. КащееваТ.К. Биохимический скрининг маркерных белков при беременности / Кащеева Т.К. // Пренатальная диагностика наследственных и врожденных болезней /Ред. Э.К. Айламазян, B.C. Баранов. — М.: МЕДпресс-информ, 2006. —С. 125-171.

11. Лабораторные методы в пренатальной диагностике / Баранов B.C., Кузнецова Т.В., Иващенко Т.Э., Кащеева Т.К. // Основы пренатальной диагностики / Ред. Юдина Е.В., Медведев М.В. — М.: РАВУЗДПГ, Реальное Время, 2002. — С. 122 - 152.

• Методические пособия и руководства

12. Пренатальная диагностика / Баранов B.C., Горбунова В.Н., Кузнецова Т.В., Иващенко Т.Э., Кащеева Т.К. // Медицинская лабораторная диагностика (программы и алгоритмы). Т.2. / Ред. А.И. Карпищенко. — СПб.: Интермедика, 1997. — С. 180-201.

13. КащееваТ.К. Амниотическая жидкость / КащееваТ.К., Горбунова В.Н., Баранов B.C. // Медицинская лабораторная диагностика (программы и алгоритмы), Т.2. / Ред. А.И. Карпищенко. — СПб.: Интермедика, 1997. — С. 250 - 260.

14. Пренатальная диагностика в акушерстве: современное состояние, методы, перспективы: метод, пособие / Баранов B.C., Кузнецова Т.В., Вахарловский В.Г., Иващенко Т.Э., Кащеева Т.К., Асеев М.В., Коротеев А.Л. — СПб.: Изд-во Н-Л, 2002. — 64 с.

15. Принципы организации и состояние пренатальной диагностики наследственных болезней в Санкт-Петербурге / Баранов B.C., Кузнецова Т.В., Иващенко Т.Э., Кащеева Т.К., Асеев М.В., Коротеев A.JI. Вахарловский В.Г., Некрасова Е.С., Романенко О.П., Воронин Д.В., ВохмянинаН.В. // Частота, диагностика, профилактика наследственных болезней и врожденных пороков развития в Санкт-Петербурге: метод, рекомендации / Ред. Красильников И.А.

СПб, 2004. — С. 37 - 70.

16. Алгоритмы пренатальной диагностики в Санкт-Петербурге / Баранов B.C., Кузнецова Т.В., Иващенко Т.Э., Кащеева Т.К., Асеев М.В., Коротеев A.JL, Вахарловский В.Г., Некрасова Е.С., Романенко О.П., Воронин Д.В., ВохмянинаН.В./ Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике. — Вып. 5. — Новосибирск: Альфа-Виста, 2004. — С. 81-109.

17. Пренатальная диагностика в акушерстве / Баранов B.C., Кузнецова Т.В., Иващенко Т.Э., КащееваТ.К., Вахарловский В.Г., Коротеев A.JI. // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике / Ред. А.Б. Масленников. — Вып. 5 . — Новосибирск.: Альфа Виста.

2004. —С. 29-80.

18. Современные алгоритмы пренатальной диагностики наследственных болезней: метод, пособие / Баранов B.C., Кузнецова Т.В., Иващенко Т.Э., Кащеева Т.К., Николаева Ю.А., Вахарловский В.Г., Асеев М.В., Коротеев A.JI., Некрасова Е.С., , Кречмар М.В., Романенко О.П., Воронин Д.В., Вохмянина Н.В. — СПб.: Изд-во H-JI, 2009. — 130 с.

• Статьи и тезисы докладов и статей

19. КащееваТ.К. Биохимические методы пренатальной диагностики дефектов невральной трубки плода / КащееваТ.К., Лебедев В.М. // Тезисы докладов XIX научной сессии, посвященной памяти профессора Д.О.Отта. -Л, 1990.-С. 52-53.

20. О скринировании беременных на содержание альфа-фетопротеина в крови / Горбунова В.Н., Вахарловский В.Г., Кащеева Т.К., Шумилина М.А.,

Финберг Н.Г. // Мат. XX научной сессии НИИАГ им. Д.О.Отта. — JL, 1991. — С. 42-45.

21. Вахарловский В .Г Изменения уровня альфа-фетопротеина в крови беременных при врожденной патологии у плода / Вахарловский'В .Г., Кащеева Т.К., Романова JI.B. // 2-й Съезд педиатров и акушеров-гинекологов Молдовы. Кишинев. — 1993. — С. 87.

22. Возможные маркеры нарушения развития ЦНС в антенатальный период при анэнцефалии / Арутюнян А.В., Павлова Н.Г., Константинова Н.Н., Павленко А.В., КащееваТ.К., ЛызловаЛ.В., Козина Л1С., Русина Е.И., Михайлов А.В., Шелаева Е.В. // Тезисы докладов XXIII научной сессии НИИАГ РАМН им. Д.О.Отта / Ред. Э.К.Айламазян. — СПб, 1994. —С. 32-35.

23. КащееваТ.К. Некоторые белки амниотической жидкости в пренатальной диагностике врожденных пороков и муковисцидоза плода / Кащеева.Т.К., Горбунова В.Н., Баранов B.C. //Тезисы докладов Первого (третьего) Росс, съезда мед. генет. —М, 1994. — С. 29 — 30.

24. О ранней /пренатальной/ диагностике заболеваний нервной системы у детей / Вахарловский В.Г., КащееваТ.К., ВодейкоГ.М;, Романенко О.П., Баранов B.C. // Организационные и клинические проблемы детской неврологии. Тезисы докл. —М.: изд-во АО Руссомед, 1994. — С. 46 - 48.

25. Пренатальная диагностика хромосомных и моногенных заболеваний у плода / Баранов.В.С., Асеев М.В., Иващенко Т.Э., КащееваТ.К., Кузнецова Т.В., Вахарловский В.Г. // «Угрожающие состояния плода и новорожденного. Новые технологии в диагностике и лечении». 1-ый съезд Росс. асс. спец. перинат. медицины. Тезисы. 1995. Суздаль. С. 276.

26. Пренатальная диагностика врожденных заболеваний в Петербурге / Вахарловский В.Г., Асеев М.В., Иващенко Т.Э., Кузнецова Т.В., Кащеева Т.К., Баранов B.C. // 2 Съезд мед. генетиков Украины. Материалы. Львов. — 1995. С.31.

27. Кащеева Т.К. Биохимические сывороточные маркеры в формировании групп высокого риска рождения детей с хромосомными нарушениями и пороками развития плода / КащееваТ.К., Вахарловский В.Г. // 2 Съезд мед. генетиков Украины. Материалы. Львов. — 1995. — С.75.

28. Клинические признаки болезни Дауна у плода / Вахарловский В.Г., КащееваТ.К., Кузнецова Т.В., Макеев Е.Ю., Баранов B.C. // Актуальные вопросы физиологии и патофизиологии репродуктивной функции женщины. — СПб, 1995. —С. 49-50.

29. КащееваТ.К. Исследование белков сыворотки крови беременных и формирование групп высокого риска патологии у плода / Кащеева Т.К., Вахарловский В.Г., ФинбергН.Г. // Генофонд населения Санкт-Петербурга и прогнозирование его динамики. Тезисы докл. — СПб, 1996. — С. 27 - 28.

30. BB-Isoform of creatine kinase in amniotic fluid as a marker of brain development disorders / Arutjunyan A.V., Pavlova N.G., Konstantinova N.N., Pavlenko A.V., Kascheyeva Т.К., Lyzlova L.V., Kosina L.S., Rusina E.I., Mikhailov A.V., Shelayeva E.V. / In: A. Teelken, J. Korf Neurochemistry: cellular, molecular, and clinical aspects. Eur. Soc. Neurochem. Springer, 1997. — P. 457 -460.

31. Prenatal biochemical screening in S.-Petersburg federal medical center / Kascheeva Т.К., Vakharlovsky V.G., Kuznetzova T.V., Baranov V.S.// 2-nd PECO-EUCROMIC Conference on Prenatal Diagnosis. Budapest. Hungary. June 1-4, 1997. —P. 56.

32. Исследование содержания альфа-фетопротеина и хорионического гонадотропина в крови матери, опыт селективного скрининга / Кащеева Т.К., Вахарловский В.Г., ФинбергН.Г., КузнецоваТ.В., Баранов B.C. / Медико-генетическое консультирование в профилактике наследственных болезней. Росс, научно-практ. конф. / Сб. тезисов докл. стенд, сообщ. — М, 1997. — С. 141-142.

33. Особенности исследования сывороточных маркеров у беременных Санкт-Петербурга / КащееваТ.К., Вахарловский В.Г., Кузнецова Т.В., Акопова Ю.В., Гусева М.Е., Карева И.В., Баранов B.C. // V Съезд Росс. Асс. ультразвуковой- диагностики в перинатологии и гинекологии. СГГб. — 1998: — С.74. ' ; '•'.'".■•' ■ ■" ■ ■"•' "

34. КащееваТ.К. Опыт селективного скрининга маркерных сывороточных белков / КащееваТ.К., Вахарловский В.F., Кузнецова1 Т.В;, Баранов B.C. // Современные медицинские технологии. Сб. статей: — Новосибирск, 1999. — С. 281 - 282. ,'",.'.

35:, Paykacheva Yu.A. Prognostic significance of HCG measurements in 1VF program / Paykacheva Yu.A., Kascheeva Т.К., Korsak V.S. // Ж. акуш. жен. болезн. — 1999. — Т. XLVIIT, Suppl.l. — P. 76.

36. Кащеева Т.К. Использование сывороточных маркеров в оценке риска хромосомных нарушенину плода и патологического течения беременности / Кащеева Т.К., Вахарловский В .Г., Пайкачева Ю.А / Второй (Четвертый) Росс! съезд мед. генетиков; тезисы докл., ч.2. — Курску, 2000. — С. 139 — 140.

37. Кащеева Т.К. Синдром Дауна у плода после экстракорпорального оплодотворения / Кащеева T.Ki, Вахарловский B -F. // Проблемы репрод. — 2000. —№3.—С. 77-78. " '

38. Kascheeva Т. Serum, markers in pregnancy after in vitro fertilization / Kascheeva Т., Vakhatiovsky V., Paikacheva Yu. Arzhanova.O. // Eur. J. Hum. Genet. — 2001. — V. 9, Suppl. 1. — P. 228.

39. Клинические особенности синдрома Эдвардса у плода / Вахарловский В.Г., Кащеева Т.К., Кузнецова Т.В:, Гусева М.Е., Акопова Ю.В., Баранов B.C. //Акушерство и гинекология. Достижения и пути развития в XXI веке. Сб: научных трудов.—• 2002, СПб. — С. 35 -39.

40. Опыт использования автоматизированной системы расчета риска патологии плода , / Кащеева Т. К.,. Полынцев Д. Г., Шаповалов В.В., Вохмянина Н.В., Романенко O.IL, Баранов B.C., Симаходский А.С. 7/ Terra Medica. — 2002, —Т. 1. —С. 20-22.

41. Некрасова Е.С. Комбинированный ультразвуковой и биохимический скрининг хромосомной патологии плода в первом триместре беременности / НекрасоваЕ.С., Кащеева Т.К.,:Коротеев А.Л. // Мед. генет. — 2003. — Т. 10. С. 430.

42. Белки в пренатальной диагностике врожденных и наследственных заболеваний человека / Кащеева Т.К., Вахарловский В.Г., Некрасова Е.С., Гусева М.Е., Вохмянина Н.В., Романенко О.П., Баранов B.C. // Материалы 3-й научн. конф. «Белки — маркеры патологических состояний». Астрахань. —

2003. —С. 7-8.

43. Kascheeva Т. Pecularities of biochemical markers fluctuation in 130 Down syndrome cases / Kascheeva Т., Vakharlovsky V., Baranov V., Vokhmyanina N. // Eur.J.Hum.Genet. — 2003. — V. 11, Suppl. 1. — P. 150.

44. Maternal serum markers in North-West Russia / Kascheeva Т., Vakharlovsky V., Vokhmyanina N., Kuznetzova Т., Romanenko O., Baranov V. //Down's screening news.- 2003.- V.10, N2. - P.30 -31.

45. Prenatal first trimester screening in Saint-Petersburg / Kascheeva Т., Nekrasova E., Koroteev A., Kuznetzova Т., Baranov V. // Eur. J. Hum.Genet. —

2004. —V. 12. Suppl. 1.— P. 157.

46. Опыт биохимического скрининга маркерных сывороточных белков у беременных Санкт-Петербурга (1997-2002) / КащееваТ.К., Вахарловский В.Г., ГусеваМ.Е., ВохмянинаН.В., Романенко О.П. // Пренат. диагн. — 2004. — Т. 3, № 2. — С. 94 - 98.

47. Биохимический скрининг маркерных сывороточных белков у беременных / Кащеева Т.К., Вахарловский В.Г., Гусева М:Е., Некрасова Е.С., Вохмянина Н.В., Романенко О.П. // Медико-генетическая служба Санкт-Петербурга. К 35-летию организации медико-генетического центра. — СПб, 2004. —С. 188-194.

48. Вахарловский В.Г. Риск болезни Дауна у плода в зависимости от возраста матери / Вахарловский В.Г., Кащеева Т.К., Баранов B.C. // Современные проблемы формирования здоровья человека в перинатальном периоде и детском возрасте / Ред. НЛ.Шабалов. — СПб, 2004. — С. 52 - 54.

49. Prenatal Biochemical Screening In Saint-Petersburg / Kascheeva Т., Vakharlovsky V., Vokhmyanina N., Kuznetzova Т., Romanenko O., Baranov V. //

12-th Int. Clinical Genetics Seminar. 2004. Athens. Greece. Abstracts. P. 30 - 31.

50. First results combined ultrasound and biochemical screening of fetal chromosomal disorders in the first trimester of pregnancy in Russia / Nekrasova E., Kascheeva Т., Koroteev A., Kuznetzova Т., Baranov V. // 12-th Int. Clinical Genetics Seminar. 2004. Athens. Greece. Abstracts. P. 29.

51. КащееваТ.К. Первый опыт комбинированного биохимического и ультразвукового скрининга в 1-м триместре беременности / КащееваТ.К., Некрасова Е.С. // Лабораторная диагностика. — 2004. — Т. 3. —С. 24-25.

52. КащееваТ.К. О соблюдении принципов проведения биохимического скрининга беременных в Санкт-Петербурге / Кащеева Т.К., Вахарловский В.Г., Баранов B.C. // Лаборатория. — 2005. — № 2. — С. 16.

53. КащееваТ.К. Первый опыт комбинированного скрининга в 1-м триместре беременности / Кащеева Т.К., Некрасова Е.С. // Терра медика. — 2005. —Т.2. — С. 12-14.

54. Kascheeva T.K.The 1st and the 2nd trimesters DS-screening in Saint-Petersburg / Kascheeva Т.К., Nikolaeva Yu.A., Krechmar M.V., Nekrasova E.S. // The 7-th Int. Congress of Int. Down Syndrome Screening Group. Abstracts. Amsterdam. — 2006. — P.24.

55. Down's syndrome screening in Saint-Petersburg. Ten years experience (1997-2006) / Kascheeva Т.К., Nikolaeva Y.A., Vokhmyanina N.A. et al. // Eur. J. Hum. Genet. — 2007. — V.15, Suppl. 1. — P. 134.

56. Sequential combined ultrasound and biochemical screening of fetal chromosomal disorders in the first and second trimester of pregnancy in Russia / Koroteev A.L., Nikolaeva Y.A., Nekrasova E.S., Kascheeva Т.К. // Ultrasound in Obst. & Gynecol. Book of abstracts. Florence. 2007. — 2007. — V. 30, N 4. — P. 542.

57. КащееваТ.К. Современное состояние пренатального биохимического скрининга // Клинико-лабораторный консилиум. — 2007. — №15. — С. 37 — 41.

58. КащееваТ.К. Риск рождения ребенка с синдромом Дауна в случае исследования крови матерт в первом^ ш во втором триместре: беременности / Кащеева Т.К., Николаева ТО.А., Кузнецова Т.В;, Баранов B.C.,// Современные? медицинские технологии - / Ред. Масленников А.Б.; Вып. 12.; Новосибирск: Альфа-Виста II. — 2008.— С. 170 - 178.

591 КащееваТ.К. Пренатальныш биохимический? скрининг., и автоматизированный расчет риска патологии плода: . / Кащеева«Т.К.,, Баранов;В!С., ИолынцевуД.Е.,,Кубайчук,А1Б::// Справ: зав. КДЛ. — 2008.— 8. — с.24-28. ■". .• :,■ .:.■.' •.'

60. Кащеева Т.К. Использование* программ пренатального скрининга -возможности? ш перспективы / Кащеева Т.К., Ивашкина С.Г.,, Денисова О.В., Гордеев А.С.7/ Справ, зав; КДЛ. — 2008. — Т.: 1Ю: —С!27 - 34: • .

61. Иренатальныш биохимический скрининг в* Санкт-Петербурге: (jl 9972007) / Кащеева ТЛС, Николаева-Щ^А:, Кречмар M.Bt,, Вохмянитта Н:В1, Романенко О.П., Баранов B.C. // Сб; материалов IV съезда медицинских генетиков Украины. Львов. — 2008. — С32: ;

62. КащееваТ.К: Упрощенный^ метода расчета* индивидуального риска рождения, ребенка с синдромом Дауна по; результатам пренатального скрининга в V и 2-м триместрах // Клин:-лабор; консилиум. — 2008'.:—Т.;, 5^, —С. 33-37. \ \ " ' ■'

63. Sequential and Integrated prenatal? screening: for Down syndrome / Kascheeva Т.К., Nikolaeva Y.A., Kuznetzova T.V., Baranov V.S:. // - '' • a i . , 1

Bur.J.Hum.Genet.— 2008. —V.16, Suppl.2.—P.: 174.

64'.- Correction* of;' individual! risk estimation', for- prenatal Down; syndrome screening ; in Saint-Petersburg / Kascheeva Т.К., Nikolaevai Y. A.,, Kreclmiar; M;V., Baranov V.S. // IDSSG. 8-th Int.Congress., 20081 Abstracts? book: Vankouver, Canada. P^22 - 23. ;;

65. Prenatal biochemical; screening in Saint-Petersburg / Kascheeva Т., Nikolaeva; Yu., Koroteev A., Vokhmyanina N., Kuznetzova Т., Romanenko O., Baranov V // Prenat: Diagn. — 2008;.—V.28;,S-1. — S.60:

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется использовать разработанные нормативные значения и параметры распределения АФП, ХГЧ, РАРР-А и свободной (З-субъединицы ХГЧ в крови жительниц СЗФО для пяти типов наиболее часто используемых в России реагентов как основу для внедрения пренатального скрининга в других городах РФ.

2. Разработанный алгоритм биохимического скрининга в 15-18 недель беременности с использованием автоматизированной программы расчета индивидуального риска рождения ребенка с СД на основании анамнеза и измерения уровня АФП и ХГЧ в крови беременной может быть использован при проведении массового скрининга в разных по численности регионах.

3. Разработанный алгоритм биохимического скрининга в 9-13 недель беременности с использованием автоматизированной программы расчета индивидуального риска рождения ребенка с СД на основании анамнеза и измерния уровня РАРР-А и своб.бета-субъединицы ХГЧ в крови беременной рекомендуется для повышения эффективности выявления хромосомной патологии плода.

4. Предложенные программы расчета риска рождения ребенка с СД для диагностических центров с разным потоком беременных - рабочее место врача-генетика - «Счетчик риска СД», «Калькулятор риска СД» для небольшой лаборатории и автоматизированная база данных для массового биохимического скрининга могут быть основой для внедрения селективного или массового биохимического скрининга в отдельных диагностических центрах страны.

5. Оригинальный расчет суммарного риска рождения ребенка с СД рекомендуется использовать вручную или в автоматизированной программе, что позволит проводить скрининг как в 1-м, так и во 2-м триместре, а также уточнять индивидуальный риск в случае противоречащих друг другу результатов скрининга 1-го и 2-ого триместров.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Кащеева, Татьяна Константиновна, 2009 год

1. Автоматизированная комплексная программа пренатальной профилактики синдрома Дауна у плода «Прогноз»: Методические рекомендации / Золотухина Т.В. и др.. 1998. - С. 1 - 19.

2. Алтынник Н.А. Нормативные значения копчико—теменного размера и толщины воротникового пространства плода в ранние сроки беременности / Алтынник Н.А., Медведев М.В. // Ультразвук. Диагн. Акуш. Гин. Педиатр. 2001. - Т.9,№1 - С.38 - 40.

3. Анализ случаев рождения детей с болезнью Дауна в Санкт-Петербурге в 1997 2006 гг. / Кащеева Т.К. и др. // Ж. акуш. и жен. бол. - 2007. -Т. LVI, вып.1. — С. 11-15.

4. Базовые уровни альфа-фетопротеина в зависимости от срока беременности / Кулиев A.M. и др. // Вопр. охраны материнства и детства. 1990. - №9. - С.34 - 38.

5. Вахарловский В.Г. Исследование содержания АФП в сыворотке крови беременных как критерия наличия врожденных пороков развития у плода / Вахарловский В.Г., Горбунова В.Н., Кащеева Т.К. // Акуш. и гин. 1995. - Т.4. - С.22 - 25.

6. Внедрение алгоритма комбинированного скрининга хромосомной патологии плода в 1 триместре беременности. Опыт работы за 4 года / Некрасова Е.С. и др. //Ж.акуш. и женских бол. 2007 . — T.LVI, вып. 1. -С.28-34.

7. Гузеев Г.Г. Эффективность медико-генетического консультирования. -М. 2005. 240 с.

8. Дубинина И.Г. Исследование альфа-фетопротеина для выявления групп с генетическим риском во время беременности // Итоги науки и техники. Генетика человека. — Москва. 1990. - Т.7. - С.119 — 169.

9. Ю.Жабин С.Г. Ассоциированный с беременностью протеин А / Жабин С.Г., Зорин Н.А. // Акуш. и гинекол. 1988. -№4. — С. 14 - 18.

10. Здоровье. Создание и применение автоматизированных систем для мониторинга и скринирующей диагностики нарушений здоровья / Воронцов И.М., Шаповалов В.В., Шерстюк Ю.М. СПб: ИПК КОСТА. - 2006. - 429 с.

11. Значение определения трофобластического бета-1-гликопротеина (ТБГ) для ранней диагностики и прогнозирования плацентарной недостаточности у беременных с привычным невынашиванием / Мамедалиева Н.М. и др. // Акуш. и гин. -1991.-№11.- С.21 24.

12. Использование материнского сывороточного скрининга в пренатальной профилактике синдрома Дауна: метод, рекомендации / Золотухина Т.В., Чивилев И.В., Маркова Ж.Г. М. Ком.здравоохр. - 1997. - С. 1 - 12.

13. Исследование АФП и ХГ в сыворотке крови беременных, корреляция с состоянием плода и течением беременности / Кащеева Т.К. и др. // Медико-генетическая служба Санкт-Петербурга (к 30-летию медико-генетического центра). СПб. — 1999. С. 174 — 178.

14. Кащеева Т.К. Биохимический скрининг маркерных белков при беременности // Пренатальная диагностика наследственных и врожденных болезней / Ред. Э.К.Айламазян, В.С.Баранов. 2006. -Москва.: Медпресс-информ. — С. 125 — 171.

15. Наследственные болезни / Баранов B.C. и др. // Медицинская лабораторная диагностика (программы и* алгоритмы) / Ред. А.И.Карпищенко; Т.2. СПб: Интермедика, 1997. С.203 - 227.

16. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование / Козлова С.И.' и др.. 1996. М.: Практика. - 540 с.

17. Некрасова Е.С. Комбинированный ультразвуковой и биохимический скрининг хромосомной патологии плода в первом триместре беременности / Некрасова Е.С., Кащеева Т.К., Коротеев А.Л. // Мед.генетика. 2003. - Т.10. - С.430.

18. Николаидес К. Ультразвуковое исследование в 11—13+6 недель беременности. Пер. с англ. А.Михайлова, Е.Некрасовой. СПб: ИД «Петрополис», 2007. 144 с.

19. Новиков П.В. Принципы организации медико-генетической помощи детям с наследственной патологией // Диагностика и лечение врожденных и наследственных заболеваний у детей. Путеводитель по клинической генетике; М.: Триада X. - 2004. - С.489 - 504.

20. Опыт биохимического скрининга маркерных сывороточных белков у беременных Санкт-Петербурга (1997 2002) / Кащеева Т.К. и др. // Пренатальная диагностика . - 2004. - Т.З, №2. - С.94 - 98.

21. Основы пренатальной диагностики / Ред. Юдина Е.В., Медведев М.В. -М.: РАВУЗДПГ, Реальное время, 2002. 184с.

22. Пренатальная диагностика / Баранов B.C. и др. // Медицинская лабораторная диагностика (программы и алгоритмы) / Ред. А.И.Карпищенко. Т.2. СПб: Интермедика, 1997. С. 180 - 202.

23. Пренатальная диагностика в акушерстве: современное состояние, методы, перспективы: методическое пособие / Баранов B.C. и др.. — СПб.: Издательство Н Л., 2002. - 64 с.

24. Принципы организации и состояние пренатальной диагностики наследственных болезней в Санкт-Петербурге //

25. Профилактическая программа по снижению перинатальной смертности: метод, рекомендации / Светлаков А.В.,Красноярск. — 1997. 31 с.

26. Снайдерс Р.Дж.М. Ультразвуковые маркеры хромосомных дефектов плода / Снайдерс Р.Дж.М., Николаидес К.Х. М.:ВИДАР. - 1997. - 192 с.

27. Содержание трофобластического (3-1 -гликопротеина и а-фетопротеина в сыворотке крови при физиологически протекающей беременности / Побединский Н.М. и др. // Акуш. и гин. 1991. - №7. - С. 18 - 21.

28. Татаринов Ю.С. Обнаружение эмбриоспецифического альфа-глобулина в сыворотке крови больных первичным раком печени // Вопр.мед.химии. 1964. - Т.10. - С.90 - 91.

29. Ткаченко О.А. Иммунохимические исследования системы , специфических' белков плаценты человека / Ткаченко О.А., Петрунин Д.Д. // Весг. РАМН. - 1995. - Т.З. - С. 40 - 44.

30. Федорова М:В; Плацента и ее роль при=беременности / Федорова М.В., Калашникова Е.П: М.: Медицина, 1986. - 256 с.

31. Хохлов 11.П. Ассоциированный с беременностью белковый комплекс «РАРР А/PROMBP». Физико — химические свойства, молекулярное строение и физиологическая-роль / Хохлов ИЖ, Сельков С.А. // Журн. акуш. и женск. бол. — 2003. - T.LII., вып.2. - С. 130 - 138.

32. Частота, диагностика, профилактика наследственных болезней и врожденных пороков развития в Санкт-Петербурге: методические рекомендации;/ Под., ред: Красильникова; И1Ал / Баранов B.C. и др. H.JL- СПб, 2004. С. 37 - 70. ■

33. A firsts trimester trisomy 13/trisomy l8 risk algorithm combining fetal nuchal translucency thickness, maternal; serum free beta-hCG and PAPP-A / Spencer K, Nicolaides KH. // Prenat. Diagn. 2002a; - Vol. 22, №10.-p. 77 - 79.

34. A novel approach; to first — trimester screening for early pre-eclampsia combining serum PP 13 and Doppler ultrasound / Nicolaides K.Hi, Bindra R., Turan O.M. et al.'// Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2006. - Vol. 27. - P." 13-17. ;., ; '.'.■;'. ■■

35. A novel, secreted form of human ADAM 12 (meltrin alpha) provokes myogenesis in vivo / Gilpin B.J., Loechel F., Mattei M.G. et al . // JlBiol.Chem. 1998. - Vol; 273. - P. 157— 166.

36. Abnormal maternal level of hCG subunits in trisomy 18 / Ozturk M., Milunsky A., Brambati B. et al. // Am. J. Med. Genet. 1990. - Vol. 36. -P. 480-483.

37. Abraha H. Maternal serum SI00 protein in normal and Down syndrome pregnancies / Abraha H., Noble P., Nicolaides K., Sherwood R. // Prenat.Diagn. 1999. - Vol.19. - P.334 - 336.

38. AD AM 12 as a second-trimester maternal serum marker in screening for Down syndrome / Christiansen M., Spencer K., Laigaard J. et al. // Prenat. Diagn. 2007b. - Vol.27, № 7. - P.611-615.

39. AD AM 12, a disintegrin metalloprotease, interacts with insulin-like growth factor-binding protein-3 / Shi Z., Xu W., Loechel F. et al. // J. Biol. Chem.- 2000. Vol. 275. - P. 18574 - 18580.

40. ADAM-12 a novel first trimester maternal serum marker for Down's syndrome / Laigaard J. Sorensen Т., Frohlich K. et al. // Prenat. Diagn. -2003. - Vol.23. — P. 1086 — 1091.

41. ADAM-12 as a first-trimester maternal serum marker in screening for Down syndrome / Laigaard J., Spencer K., Christiansen M. et al. //Prenat. Diagn.- 2006. Vol.26. - P.973 - 979.

42. A1-Sebai M.A. The role of a single free beta-hCG measurement in the diagnosis of early pregnancy failure and the prognosis of fetal viability / Al-Sebai M.A., Diver M., Hipkin L.J. // Hum.Reprod. 1996. - Vol.11, № 4. -P.881 -888.

43. Amniotic fluid human chorionic gonadotrophin and alpha-fetoprotein levels in pregnancies conceived after assisted reproduction / Hui P.W. , Lam Y.H., Tang M.H.T. et al. // Prenat.Diagn. 2003. - Vol.23. - P.484 - 487.

44. Anderson A.B.M. Oestrogens and parturition / Anderson A.B.M., Webb R., Turnbull A.C.//J.Endocrinol. 1981. - Vol.89. Suppl. - P. 103 - 117.

45. Andress D.L. Heparin modulated the binding of insuline — like growth factor (IGF) binding protein 5 to a membrane protein in osteoblastic cells // J.Biol.Chem. 1995. - Vol.270. - P.28289 - 28296.

46. Aneuploidy screening in the first trimester / Spencer K, Yu CK, Sawidou M. et al. //Am. J. Med. Genet. C. Semin. Med. Genet. 2007a. - Vol. 145, N 1. -P. 18-32.

47. Antenatal maternal serum screening test for Down's syndrome: result of demonstration project / Wald N.J., Kennard A., Densem J.W. et al. // Br. Med. J. 1992a. - Vol. 305. - P. 391 - 394.

48. Association between fetal nuchal translucency thickness in first trimester and subsequent gestational hypertension and preeclampsia / Tsai M.S., Lee F.K., Cheng C.C. et al. // Prenat.Diagn. 2002. - Vol. 22. - P. 747 - 751.

49. Banerjee S. Placental morphogenesis in pregnancies with Down's syndrome might provide a clue to pre-eclampsia / Banerjee S, Smallwood A, Nargund G, Campbell S. // Placenta. 2002. - Vol.23, № 2 - 3. - P.172 - 174.

50. Barrera-Saldana H.A. Two structurally different genes produce the same secreted human placental lactogen hormone / Barrera-Saldana H.A., Seeburg P.H., Saunders G.F. // J.Biol.Chem. 1983. - Vol.258.-P. -3787 -3793.

51. Bartels I. Maternal levels of pregnancy-specific beta-1-glycoprotein (SP-1) are elevated in pregnancies affected by Down's syndrome / Bartels I., Lindemann A. // Hum.Genet. 1988. - Vol.80. - P.46 - 48.

52. Beekhuis J.R. Maternal serum screening for fetal Down's syndrome and neural tube defects. A prospective study, performed in the north of the Netherlands. Groningen. 1993. - 115p.

53. Benn P.A. Advances in prenatal screening for Down syndrome: I. general principles and second trimester screening // Clin.Chim.Acta. — 2002a. — Vol.323.-P.l -16.

54. Benn P.A. Practical strategies in contingent sequential screening for Down syndrome / Benn P, Wright D, Cuckle H. // Prenat Diagn. 2005. - Vol.25, №.8.- P. 645-652.

55. Benn P.A. Preliminary evidence for associations between human chorionic gonadotropin and unconjugated oestriol with pregnancy outcome in Down's syndrome pregnancies // Prenat.Diagn. — 1998. Vol.18. - P.319 - 321.

56. Benn P.A. Reproducibility of risk figures in 2nd-trimester maternal serum screening for Down syndrome: comparison of 2 laboratories / Benn P.A., Makowski G.S., Egan J.F., Wright D. //.Clin. Chem. 2006. - Vol.52, № 11.— P.2087 - 2094.

57. Biochemical markers of trisomy 21 and the pathophysiology of Down's pregnancies / Newby D., Aitken D.A., Crossley J.A. et al. // Prenat. Diagn. — 1997.-Vol. 17, № 10.-P. 941 -951.

58. Birken S. Chemistry of human choriogonadotropin // Ann.Endocrinol. 1984. - Vol.45. -P.297- 305.

59. Bischof P. Les proteins de la grossesse //Annales d'endocrinologie. 1987. -Vol.48, № 4. - P.289-299.

60. Bischof P. In vitro release of pregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A) in human endometrial cells / Bischof P., Tseng L. // Amer. J. Reprod. Immunol. Microbiol. 1986. - Vol.10. - P. 139 - 142.

61. Bischof P. Placental proteins // Contrib.Gynecol.Obstetr. 1984. - Vol.12. -P41 -73.

62. Blat C. In vivo proteolysis of serum insulin-like growth factor (IGF) binding protein-3 results in increased availability of IGF to target cells / Blat C., Villaudy J., Binoux M. // J.Clin.Invest. 1994. - Vol.93. - P.2286 - 2290.

63. Bogart M.H. Abnormal maternal serum chorionic gonadotropin levels in pregnancies with fetal chromosomes abnormalities / Bogart M.H., Pandian M.R., Jones O.W. // Prenat.Diagn. 1987. - Vol.7. - P.623 - 630.

64. Bohn N.G. Purification and characterization of two new soluble placental tissue proteins (PP13 and PP17) / Bohn N.G., Krause W., Winckler W. // OncodeVol.Biol.Med. 1983. - Vol.4. -P.343 - 350.

65. Boorstein W.R. Human chorionic gonadotropin p-subunit is encoded by at least eight genes arranged in tandem, inverted pairs / Boorstein W.R., Vamvakopoulos N.C., Fiddes J.C. // Nature. 1982. - Vol.300. - P.419 -422.

66. Boothby M. Imbalanced of human choriogonadotropin alpha, beta subunits reflects the steady state levels of the corresponding mRNAs / Boothby M., Kukowska J., Boime I. // JBC. 1983. - Vol.258. - P.9250 - 9253.

67. Branderburg H., Steegers E.A., Gittenberger-de Groot A.C. Potential involvement of vascular endothelial growth factor in pathophysiology of Turner syndrome // Med.Hypotheses. 2005. - Vol.65. - P.300 - 304.

68. Brazerol W.F. Unexplained elevated maternal serum a-fetoprotein levels and perinatal outcome in an urban clinic population / Brazerol W.F., Grover S., Donnenfeld A.E. //Am. J. Obstet. Gynecol. 1994. - Vol. 171.- P. 10301035.

69. Brizot M.L. Placental expression of alpha- and beta subunits of human chorionic gonadotrophs, in early pregnancies with Down's syndrome / Brizot ML, Jauniaux E, Mckie AT, Farzaneh F, Nicolaides KH. // Hum. Reprod. — 1995. Vol.10, № 9. - P. 2506 - 2509.

70. Brizot M.L., Hyett A., McKie A.T. et al. Gene expression of human pregnancy associated plasma protein A in placenta from trisomic pregnancies. Placenta 1996; 17: 33—36.

71. Brock D.H.J. Prenatal diagnosis of anencephaly through maternal serum alpha-fetoprotein measurement / Brock D.J.H., Bolton A.E., Monaghan J.M. // Lancet. 1973. - ii. - P.943 - 944.

72. Brock D.H.J. Alpha-fetoprotein in the antenatal diagnosis of anencefaly and spina bifida / Brock D.H.J., Sutcliffe R.G. // Lancet. 1972. - Vol.1. - P. 197 -199.

73. Bucher H. Does routine ultrasound scanning improve outcome in pegnancy? Meta-analysis of various outcome measures / Bucher H., Schmidt J. // Br.Med.J. 1993. - Vol.307. - P. 13 - 20.

74. Can antenatal clinical and biochemical markers predict the development of severe preeclampsia? / Stamilio D.M., Sehdev H.M., Morgan M.A. et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2000. - Vol. 182. - P. 589 - 594.

75. Canick J.A. Raised UE3 // DS News. 2006. - Vol.13, № 2. - P.37.

76. Caniek J.A. Second trimester serum markers / Canick J.A., MacRae A.R. // Semin. Perinatol. 2005. - Vol.29, № 4. - P.203 - 208.

77. Canick J.A. Urinary analyte screening: a noninvasive detection method for Down syndrom? / Canick J.A., Kellner L.H., Cole L.A., Cuckle H.S. // Mol.Med.Today. 1999. - Vol.5, № 2. - P.68 - 73.

78. Cardiac defects in chromosomally normal fetuses with abnormal ductus venosus blood flow at 10-14 weeks / Matias A., Huggon I., Areias J.C. et al. // Ultrasound Obstet. Gynecol. 1999. - Vol. 14. - P. 307 - 310.

79. Changes in the maternal serum concentrations of PAPP-A and SP-1 in Down's syndrome pregnancies between the first and second trimesters / Aitken D.A. [et al.] // J. Med.Genet. 1994. - Vol.31. - P. 170.

80. Chen H., Plouzek C.A., Liu J.L. et al. Characterization of a major member of the rat pregnancy specific glycoprotein family //DNA Cell.Biol. - 1992. -Vol.11, № 2. -P.139— 148.

81. Screening for Down's syndrome in early and late first and second trimester using six maternal serum markers / Christiansen M. et al. // Clin. Genet. — 2004. — Vol. 65. — P. 11 16.

82. Christiansen M. An increase in cost-effectiveness of first trimester maternal screening programmes for fetal chromosome anomalies is obtained by contingent testing / Christiansen M., Larsen S.O. // Prenat Diagn. 2002. -Vol.22, № .6. P. 482 - 486.

83. Christiansen M. Inhibin A is a maternal serum marker for Down syndrome early in the first trimester / Christiansen M., Norgaard-Pedersen B. // Clin.Genet. 2005. - Vol.68. - P.35 - 39.

84. Christiansen M. Human placental lactogen is a first trimester maternal serum marker of Down's syndrome / Christiansen M., Sorensen T.L., Norgaard-Pedersen B. // Prenat.Diagn. 2007a. - Vol.27. - P. 1 - 5.

85. Cigarette smoking and levels of maternal serum alpha fetoprotein, unconjugated estriol, and hCG: impact on Down syndrome screening /

86. Palomaki G.E., Knight G.J., Haddow J.E. et al. // Obstetr. Gynecol. 1993. -Vol. 81.-P. 675-678.

87. Clinical significance of first trimester crown — rump length disparity in dichorionic twin gestations / Kalish R.B., Gupta M., Perni S.C. et al. // Am. J. Obstetr. Gynecol. 2004. - Vol.191, № 4. - P.1437 - 1440.

88. Combined second — trimester biochemical and ultrasound screening for Down syndrome / Benn P.A. [et al.] // Obstet.Gynecol. 2002b. - Vol.100, №.6.-P.1168- 1176.

89. Comparison between disclosure and non-disclosure approaches for trisomy 21 screening tests / Herman A., Dreazen E., Tovbin J. et al. // Hum. Reprod. 2002. - Vol.17. - P.1358 - 1362.

90. Comparison of first trimester, second trimester and integrated Down's syndrome screening results in unaffected pregnancies / Canini S., Prefumo F., Famularo L. et al. // Clin.Chem.Lab.Med. 2002. - Vol.40, № 6. - P.600 -603.

91. Cotter A.M. Increased fetal DNA in the maternal circulation in early pregnancy is associated with an increased risk of preeclampsia / Cotter A.M., Martin C.M., O'Leary J.J., Daly S.F. // Am.J.Obstetr.Gynecol. 2004. -Vol.191, №2.-P.515-520.

92. Cowans N.J. First trimester ADAM12 and PAPP-A as markers of intrauterine fetal growth restriction through their roles in the insulin like growth factor system / Cowans N.J., Spencer K. // Prenat.Diagn. 2007. — Vol.27.-P.264-271.

93. Crystal structure of human chorionic gonadotropin / Lapthorn A.J., Hariris D.C., Littlejohn A. et al. // Nature. 1994. - Vol.369., № 9. - P. 455 - 461.

94. Cuckle H. Time for total shift to first — trimester screening for Down's syndrome//Lancet. -2001. Vol.358. -P.l658 - 1659.

95. Cuckle H.S. Appropriate biochemical parameters in first-trimester screening for Down's syndrome / Cuckle H.S., van Lith J.M. // Prenat.Diagn. 1999.-Vol.19.-P.505-512.

96. Cuckle H.S. Estimating a woman's risk of having a pregnancy associated with Down's syndrome using her age and serum AFP level / Cuckle H.S., Wald N., Thompson S.G. // Br.J.Obstet.Gynaecol. 1987. - Vol.94. - P.387 -402.

97. Cuckle H.S. HCG, estriol and other maternal blood markers of fetal aneuploidy / Cuckle H.S., Wald N.J. // Maternal serum screening for fetal genetic disorders / Ed Elias S., Simpson J.L. — Churchill Livingstone, New York etc. 1992. - P.87 - 107.

98. Cuckle H.S. Improved parameters for risk estimation in Down's syndrome screening //Prenat.Diagn. 1995. -Vol. 15. -P. 1057- 1065.

99. Cuckle H.S. Maternal serum alpha-fetoprotein measurement: a screening test for Down's syndrome / Cuckle H.S., Wald N.J., Lindenbaum R.H. //Lancet. 1984. -1. - P.926 - 929.

100. Currier R.J. Prenatal screening for Down syndrome in twin pregnancies / Currier R.J., Flessel M.C., Lorey F.W., Sherwin J.E. //7-th Int. Congr. of Int. Down's syndrome screening group (Abstracts) ; Amsterdam. 2006. - P. 15 -16.

101. Decreased alpha-fetoprotein in amniotic fluid and maternal serum in diabetic pregnancy / Henriques C.U., Damm P., Tabor A. et.al. // Obstetr.Gynecol. 1993. - Vol.82. - P.960 - 964.

102. Defect of villous cytotrophoblast differentiation into syncytiotrophoblast in Down's syndrome / Frendo J.L., Vidaud M., Guibourdenche J. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. - Vol.85. - P.3700 - 3707.

103. Delayed luteo-placental shift of progesterone production in IVF pregnancies / Costea D.M., Gunn L.K., Hargreaves C. et al. // Int.J.Gyneacol.Obstetr. — 2000.-Vol.68.-P.123-129.

104. DeMarini D.M. Genotoxicity of tobacco smoke and tobacco smoke condensate: a review // Mutat.Res. 2004. - Vol.567. - P.447 - 474.

105. Donnenfeld A.E., Icke К.VOL., Pargas C., Dowman C. Biochemical screening for aneuploidy in ovum donor pregnancies // Am. J. Obstetr. Gynecol. -2002. Vol.187, № .5. p. 1222 - 1225.

106. Down syndrome: toward a molecular definition of the phenotype / Korenberg J.R, Kawashima H., Pulst S.M. et al. // Am. J. Med. Genet., Suppl.- 1990.-Vol.7.-P. 91-97.

107. Down's syndrome screening marker levels following assisted reproduction / Barkai G. [et al.] //Prenat.Diagn. 1996. - Vol.16. - P.l 111 - 1114.

108. Effect of in in-vitro fertilization on human chorionic gonadotropinserum comcentrations and Down's syndrome screening / Heinonen S., Hippelainen M., Ryynanen M. et al. // Fertil. Steril. 1996. - Vol.66. - P.398 - 403.

109. Effect of smoking on the pregnancy associated plasma protein A, free (3 human chorionic gonadotropin and nuchal translucency / Yigiter A.B., Kavak Z.N., Bakirci N. et al.//Adv. Ther. 2006. - Vol. 23.-P. 131-138.

110. El Farra K. Will PAPP-A be a biochemical marker for screening of Down's syndrome in the first trimester? / El Farra K., Grudzinskas J.G. // Early Pregnancy.- 1995. Vol.1.-P. 4-12.

111. Elevated maternal second trimester alpha-fetoprotein as a risk factor for placental abruption / Tikkanen M., Hamalainen E., Nuutila M. et al. // Prenat. Diagn. 2007. - Vol. 27. - P. 240 - 243.

112. Elevated second-trimester free beta-HCG as an isolated finding and pregnancy outcomes / Brajenovic-Milic B. [et al.] // Fetal Diagn.Ther. -2004.-Vol.19.-P.483-487.

113. Embrional serum alpha-globulin in cancer patients: diagnostic value / Abelev G.I. [et al.] //Int.J.Cancer. 1967. - Vol.2. - P.551 - 558.

114. Evaluation of first trimester maternal serum and ultrasound screening for Down's syndrome in Eastern and Northern Finland / Niemimaa M., Suonpaa M., Perheentupa A. et al. // Eur. J. Hum. Genet. 2001. - Vol.9. - P. 404 -408.

115. Evidence that IGF binding protein 5 functions as a growth factor / Miyakoshi N., Richman C., Kasukawa Y. et al. // J. Clin. Investig. 2001. -Vol. 107.-P. 73-81.

116. Evolution of alpha-fetoprotein serum levels throughout life in humans and rats and during pregnancy in the rat / Masseyeff R., Gilli J., Krebs B. et al. // Ann. N.-Y. Acad. Sci. 1975. - Vol. 259. - P. 17 - 28.

117. Expression of pregnancy associated plasma protein A (PAPP-A) during human villous trophoblast differentiation in vitro / Guibourdenche J., Frendo J-L., Pidoux G. et al.'// Placenta. 2003. - Vol.24. - P.532 - 539.

118. Expression of recombinant human pregnancy — associated plasma protein — A and identification of the proform of eosinophil major basic protein / Overgaard M.T., Harming J., Boldt H.B. et al. // J. Biol. Chem. 2000. -Vol. 275.-P. 31128-31133.

119. First and second trimester antenatal screening for Down's syndrome: the results of the Serum, Urine and Ultrasound Screening Study (SURUSS) / Wald N.J., Rodeck C., Hackshaw A.K. et al. // Health. Technol. Assess. -2003.-Vol. 7.-P. 11-57.

120. First trimester Down's syndrome screening using dried blood biochemictry and nuchal translucemcy / Krantz D.A., Hallagan T.W., Orlandi F. et al. // Obstet. Gynecol. 2000. - Vol.96. -P.207 - 213.

121. First trimester maternal serum activin A in pre-eclampsia and fetal growth restriction / Ong C.Y., Liao A.W., Munim S. et al. // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2004. - Vol. 15, № 3. - P. 176 - 180.

122. First trimester maternal serum human chorionic gonadotropin as a predictor of adverse pregnancy outcome / Yaron Y., Ochshorn Y., Heifetz S. et al. // Fetal Diagn. Ther. 2002. - Vol. 17, N 6. - P. 352 - 356.

123. First trimester maternal serum pregnancy-associated plasma protein A and pregnancy-specific betal—glycoprotein in fetal trisomies / Bersinger N.A. [et al.] // Brit.J.Obstetr.Gynaecol. 1994. - Vol.101. - P.970 - 974.

124. First trimester screening for trisomy 21 in twin pregnancies: does the addition of biochemistry make an improvement? / Gonce A., Borell A., Fortuni A. et al. // Prenat.Diagn. 2005. - Vol. 25. - P. 1156 - 1161.

125. First trimester screening for trisomy 21: Do the parameters used detect more pathologies than just Down syndrome? / Kabili G., Strieker R. et al. // Eur. J. Obstetr. Gynecol. Reprod. Biol. 2004. - Vol.114, № 1. - P.38.

126. First trimester screening with free beta hCG, PAPP-A and nuchal translucency in pregnancy conceived with assisted reproduction / Orlandi F., Rossi C., Allegra A. et al. // Prenat. Diagn. - 2002. - Vol.22. - P.718 - 721.

127. First trimester sex hormone-binding globulin and subsequent development of preeclampsia or other adverse pregnancy outcomes / Spencer K., Yu CK, Rembouskos G. et al. // Hypertens. Pregnancy. 2005. - Vol. 24, № 3.-P. 303 -311.

128. First-trimester or second-trimester screening, or both, for Down's syndrome / Malone F.D., Canick J.A., Ball R.H. et al. // N. Engl. J. Med. — 2005. — Vol. 353, N 19. —P. 2001-2011.

129. Follicular arrest in polycystic ovary syndrome is associated with deficient inhibin A and В biosynthesis / Welt C.K., Taylor A.E., Fox J. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. - Vol. 90, № 10. - P. 5582 - 5587.

130. Fraser R.F. 2nd Inhibin-A and pro-alpha С are elevated in preeclamptic pregnancy and correlate with human chorionic gonadotropin / Fraser R.F. 2nd, McAsey M.E., Coney P. // Am. J. Reprod. Immunol. -1998. Vol. 40, № 1. -P. 37-42.

131. Fujimoto S. Immunoelectron microscope observations on secretion of human placental lactogen (hPL) in the human chorionic villi / Fujimoto S., Hamasaki K., Ueda H., Kagawa H. // Anat. Res. 1986. - Vol.216. - P.68 -72.

132. Gray C.J. Glycoprotein gonadotropins. Structure and synthesis // Acta Endocrynol. 1988. - Vol.288. - P.20 - 27.

133. Gross S, Castillo W, Crane M. et al. Maternal serum alpha-fetoprotein and human chorionic gonadotropin levels in women with human immunodeficiency virus //Am.J.Obstet.Gynecol. 2003. - Vol.188, № 4. -P. 1052- 1056.

134. Guo S. Effect of human chorionic gonadotropin in the gene expression profile of MCF-7 cells / Guo S., Russo I.H., Lareef M.H., Russo J. //Int. J. Oncol. 2004. - Vol.24, № 2. - P. 399 - 407.

135. Hackshaw A.K. Assessment of the value of reporting partial screening results in prenatal screening for Down's syndrome / Hackshaw A.K., Wald N.J. // Prenat. Diagn. 2001. - Vol.21. -P.737 - 740.

136. Haddow J.E. Prenatal screening for Down syndrome / Haddow J.E., Palomaki G.E. // Essentials of Prenatal Diagnosis / Ed. Simpson J.L., Elias S. N.Y., 1993.-P.185-220.

137. Hadlock F.P. Fetal crown-rump length: reevaluation of relation to menstrual age (5-18 weeks) with high-resolution real-time US /Hadlock F.P., Shah Y.P., KanonD.J., Lindsey J.V. //Radiology. — 1992. — Vol. 182. — P. 501 -505.

138. Hamann K.J. The molecular biology of eosinophil granule proteins / Hamann K.J., Barker R.L., Ten R.M., Gleich G.J. //Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 1991. - Vol.94. - P.202 - 209.

139. Harrison G. Second-trimester Down's syndrome serum screening: double, triple or quadruple marker testing? / Harrison G, Goldie D. // Ann. Clin. Biochem. 2006. - Vol. 43, № .1. - P. 67 - 72.

140. HCG concentrations in early pregnancy after in vitro fertilization / Bjercke S. [et al.] // Hum.Reprod. 1999. - Vol.14, № .6. - P. 1642- 1646.

141. Hecht C.A. The imprecision in rates of Down syndrome by 1 — year maternal age intervals: a critical analysis of rates used in biochemical screening / Hecht C.A., Hook E.B. // Prenatal Diagnosis. 1994. - Vol. 14. -P. 729-738.

142. ITerrou M. Screening for fetal Down syndrome with maternal serum hCG and oestriol: a prospective study / Herrou M., Lepourrier N., Leymarie P. // Prenat.Diagn. 1992. - Vol.12. - P. 887 - 892.

143. High levels of maternal serum human chorionic gonadotropin in Down Syndrome pregnancies: the possible role of a transcription factor on chromosome 21 / Goshen R., Gonik В., Ariel I. et al. // Fetal Diagn. Ther. -1999.-Vol. 14. P. 106-111.,

144. Hillier S.G. Regulatory functions for inhibin and activin in human ovaries // J.Endocrinol.-1991.-Vol. 131.-P. 171-175.s

145. Home C., Toeler C., Milner G. //J.Clin.Path. 1987. - Vol.30. - P. 19 - 25.

146. Huang T. Using Down syndrome serum screening results to predict low birthweight / Huang Т., Alberman E., Watt H.C., Wald N.J. // Prenat. Diagn. -2003. Vol.23, № .5. - P.420 - 426.

147. Huttly W. Second-trimester * prenatal screening markers for Down's syndrome in women with insulin-dependent diabetes mellitus / Huttly W., Rudnicka A., Wald N.J. //Prenat. Diagn. 2004. - vol.24, № .10. - P.804 -807.

148. Hwang D. Maternal serum AFP, hCG and uE3 levels of triplet pregnancy in Korean women / Hwang D., Lee J., Kim C., Kim K. // IDSSG. 8th Int. Congress. Programme brochure. — 2008. — P. 13.

149. Hyperglycosylated human chorionic gonadotropin (invasive trophoblast antigen) immunoassay: A new basis for gestational Down syndrome screening / Cole L.A., Shahabi S., Oz U.A. et al. // Clin.Chem. 1999. - Vol.45, № 12.-P. 2109-2119.

150. Impact of trisomy 21 on human trophoblast behaviour and hormonal function / Pidoux G., Guibourdenche J., Frendo J.L. et al. // Placenta. -2004. Vol. 25, Suppl. A. - P. S79 - 84.

151. In vivo regulation of FSH synthesis by inhibin and activin / Can-oil R.S., Kowach P.M., Lofgren J.A. et al. // Endocrinology. 1991. - Vol.129. -P.3299 —3304.

152. Isolation of inhibin from bovine follicular fluid / Robertson D.M., Foulds L.M., Leversha L. et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1985. - Vol. 126.-P. 220-226.

153. Jauniaux E. The contribution of maternal serum markers in the early prenatal diagnosis of molar pregnancies / Jauniaux E., Bersinger N.A., Gulbis В., Meuris S. //Hum.Reprod. 1999. - Vol.14. - P.842 - 846.

154. Jauniaux E., Bao S., Eblen A. HCG concentration and the receptor gene expression in placental tissue from trisomy 18 and 21 / Jauniaux E., Bao S., Eblen A. // Mol. Hum. Reprod. 2000. - Vol. 6, № 1. - P.5 - 10.

155. Jorgensen P.I. Low urinary oestriol excretion during pregnancy in women giving birth to infants with Down's syndrome / Jorgensen P.I., Trolle D. // Lancet. 1972. - Vol. 2. - P. 782.

156. Kascheeva Т., Vakharlovsky V., Vokhmyanina N., Kuznetzova Т., Romanenko O., Baranov V. Maternal serum markers in North-West Russia // Down's screening news. 2003. - Vol. 10, № 2. -P. 30-31.

157. Klassen M.E. Human chorionic somatomammotropin gene expression in primary placental cell cultures / Klassen M.E., Nachtigal N.W., Cattini P.A. // Placenta. 1989. - Vol.10. -P.321 - 329.

158. Knofler M. Regulation of hCG during normal pregnancies and pregnancies affected by Down's syndrome //Mol. Hum. Reprod. 1999. - Vol.5. - P. 895 -896.

159. L'Hermine-Coulomb A. Increased nuchal translucency pathophysiology // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod.(Paris). 2005. - Vol.34. - S89 - S96.

160. Laigaard J., Sorensen Т., Frohlich K. et al. The level of ADAM-12 in maternal serum is an early first trimester marker of fetal trisomy 18 // Prenat.Diagn. 2005. - Vol.25. - P.45 - 46.

161. Lambert-Messerlian G.M. Placental growth factor level in second trimester maternal serum in Down syndrome pregnancy and in the prediction of preeclampsia / Lambert-Messerlian G.M., Canick J.A. // Prenat. Diagn. — 2004. Vol.24, №11.- P.876 - 880.

162. Le placenta des trisomie dans le dernier trimester de la gestation / Oberweis D., Gillerot Y., Koulisher K. et al. // J. Gynecol. Obstetr. Biol. Reprod. -1983.-Vol. 12.-P. 345-349.

163. Levels of urinary beta core fragment, total oestriol, and the ratio of the two in second - trimester screening for Down syndrome / Kellner L.H., Canick J.A., Palomaki G.E. et al. //Prenat. Diagn. - 1997. - Vol.17, № .12. -P.l 135 -1141.

164. Licht P. Molecular aspects of direct LH/hCG effects on human endometrium lessons from intrauterine microdialysis in the human female in vivo / Licht P., Russu V., Lehmeyer S., Wildt L. // Reprod. Biol. - 2001. -Vol.1, № 1.-P.10- 19.

165. Lin T.M. Measurement of pregnancy-associated plasma proteins during human gestation / Lin T.M., Halbert S.P., Spellacy W.N. //J. Clinic Invest. -1974.-Vol.54.-P.576.

166. Localization and regulation of pregnancy — associated plasma protein A expression in human healing skin / Chen B.K., Leiferman K.M., Pittelkow M.R. et al. // J.Clin.Endocrinol.Metab. 2003. - Vol.88. - P.4465 - 4471.

167. Lott I.T. Beta-amyloid, oxidative stress and Down syndrome / Lott I.T., Head E., Doran E., Busciglio J. //Curr. Alzheimer Res. 2006. - Vol.3, № 5. -P.521 -528.

168. Low maternal serum level of pregnancy associated plasma protein (PAPP — A) in the first trimester in association with abnormal fetal karyotype / Brambati B. [et al.] // Br.J.Obstetr.Gynaecol. 1993. - Vol.100. - P.324 -326.

169. Low second trimester maternal serum unconjugated oestriol in pregnancies with Down's syndrome / Canick J.A., Knight G.J., Palomaki G.E. [et al.] // Br.J.Obstetr.Gynaecol.- 1988.- Vol.95. P.330-333.

170. Management of twin pregnancies with fetal trisomies / Sebire N.J., Snijders R.J.M., Hughes K.S. et al. //BJOG. 1997. - Vol. 104. -P.220 - 222.

171. Mann K. Clinical use of HCG and hCG beta determinations / Mann K., Sailer В., Hoermann R. //Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1993. - Vol. 53, Suppl. 2. -P.97 - 104.

172. Maternal serum concentrations of pregnancy associated placental protein A and pregnancy specific beta-l-glycoprotein in multifetal pregnancies before and after fetal reduction / Abbas [et al.] // Hum.Reprod. 1996. - Vol.l 1. -P.900 - 902.

173. Maternal serum invasive trophoblast antigen (hyperglycosilated hCG) as a screening marker for Down syndrome during the second trimester / Palomaki G.E., Neveux L.M., Knight G.J. et al. // Clin. Chem. 2004. - Vol. 50, № 10.-P. 1804- 1808.

174. Maternal serum levels of placental proteins after in vitro fertilization and their implications for prenatal screening / Bersinger N.A. [et al.] // Prenat.Diagn. 2004. - Vol.24, № 6. -P.471 - 477.

175. Maternal serum screening for Down'syndrome in early pregnancy / Wald N.J., Cuckle H.S., Densem J.W. et al. // Br. Med. J. 1988a. - Vol.279. -P.883 -887.

176. Maternal serum screening for fetal Down syndrome in IVF pregnancies / Ribbert L.S.M., Kornmann L.H., de Wolf B.T.H.M. et al. // Prenat. Diagn. -1996.-Vol. 16.-P. 35-38.

177. Maternal serum unconjugated oestriol as an antenatal screening test for Down's syndrome / Wald N.J., Cuckle H.S., Densem J.W. et al. // Br. J. Obstetr. Gynaecol. 1988b. - Vol. 95. - P. 334 - 341.

178. Maternal smoking habits and Down'syndrome / Cuckle H.S., Alberman E., Wald N.J. et al. // Prenat.Diagn. 1990. - Vol.10. - P.561 - 567.

179. Maymon R. Serial first- and second-trimester Down's syndrome screening tests among IVF— versus naturally-conceived singletons / Maymon R, Shulman A. // Hum. Reprod. 2002. - Vol. 17, № 4. - P. 1081 -1085.

180. Maymon R. Comparison of triple serum screening and pregnancy outcome in oocyte donation versus IVF pregnancy / Maymon R., Shulman A. // Hum. Reprod. 2001. - Vol. 16. - P. 691.

181. Mechanisms of alpha-fetoprotein transfer in the perfused human placental cotyledon from uncomplicated pregnancy / Brownbill P., Edwards D., Jones C. et al. // J.Clin.Invest. 1995.- - Vol.96, № .5. - P.2220 - 2226.

182. Merkatz I.R. An association between low maternal serum alpha-fetoprotein and fetal chromosomal anomalies / Merkatz I.R., Nitowsky H.M., Macri J.M., Johnson W.E. //Am.J.Obstetr. Gynecol. 1984.-Vol.148.-P.886 - 891.

183. Metalloproteinase pregnancy-associated plasma protein A is a critical growth regulatory factor during fetal development / Conover C.A., Bale L.K., Overgaard M.T. et al. // Development. 2004. - Vol. 131. - P. 1187-1194.

184. Midtrimester maternal serumi inhibin A levels after multifetal pregnancy reduction / Chen H.-J., Huang L.-W., LinY.-H. et al. // Prenat.Diagn. -2007. Vol.27. - P.431 - 434.

185. Midtrimester maternal serum screening after multifetal pregnancy reduction in pregnancies conceived by in vitro fertilization / Rotmensch S., Celentano C., Shalev J. et al. // J. Assist. Reprod. Genet. 1999. - Vol. 16, № 1. - P. 8 - 12.

186. Mironi P. Effect of maternal smoking on prenatal screening for Down syndrome and trisomy 18 in the first trimester of pregnancy / Miron P., Cote Y.P., Lambert J. //Prenat.Diagn. 2008. - Vol.28. - P. 180 - 185.

187. Mizejewsky G.J. Biological role of alpha-fetoprotein during pregnancy and-perinatal development // Exp. Biol. Med. 2004. - Vol. 229. - P. 438 - 463.

188. Molecular distinction of circulating pregnancy-associated plasma protein A in myocardial infarction and pregnancy / Qin QP., Kokkala S., Lund J. et al. //Clin. Chem.-2005.-Vol. 51, № 1.-P. 75 83.

189. Morphological classification of nuchal skin in fetuses with trisomies 21, 18 and 13 at 12 — 18 weeks and in a trisomy 16 mouse / von Kaisenberg C.S., Krenn V., Ludwig M. et al. //Anat. Embryoh 1998. - Vol. 197. - P. 105 -124.

190. Muller F. Prospective' maternal serum human chorionic gonadotropine screening for the risk of fetal chromosomal anomalies and the subsequent fetaland neonatal death / Muller F., Aegerter P., Boue A. //Prenat.Diagn. 1993. -Vol.13.-P. 29-43.

191. Neveux L.M. Multiple marker screening for Down syndrome in twin pregnancies / Neveux L.M., Palomaki G.E., Knight G.J., Haddow J.E. // Prenat. Diagn. 1996.-Vol. 16.-P. 1115 - 1119.

192. Newby D. Alpha-fetoprotein and alpha-fetoprotein receptor expression in the normal human placenta at term / Newby D., Dalgliesh G., Lyall F., Aitken D.A. // Placenta. 2005. - Vol.26, № 21 - P. 190 - 200.

193. Newby D. Placental synthesis of oestriol in Down's syndrome pregnancies / Newby D., Aitken D.A., Howatson A.G., Connor J.M. // Placenta. 2000. -Vol.21, №2.-P. 263-267.

194. Obstructive sleep apnoea in, children with Down syndrome / Ng D.K., Hui H.N., Chan C.H. et al. // Singapore Med. J. — 2006. — Vol. 47. — P.774-779

195. Nicolaides K.H. Fetal choroids plexus cysts // Lancet. 1995. - Vol. 346. — P. 1361.

196. Nicolaides K.H. Nuchal translucency and1 other first-trimester sonographic markers of chromosomal abnormalities // Am. J. Obstetr. Gynecol. 2004. — Vol. 191.-P. 45-67.

197. Nicolaides K.H. Urine production and bladder function in fetuses with open spina bifida / Nicolaides K.H., Rosen D., Rabinovitz R., Campbell S. // Fetal. Ther. 1998. - Vol.3, № 3. - P. 135 - 140.

198. Nicolaides K.N. Fetal nuchal translucency: ultrasound screening for fetal trisomy in the first trimester of pregnancy / Nicolaides K.N., Brizot M.L., Snijders R.J.M. // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1994. - Vol. 101. - P. 782 - 786.

199. Nix B. The impact of bias in MoM values on patient risk and screening performance for Down's syndrome / Nix В., Wright D., Baker A. // Prenat. Diagn. 2007. - Vol. 27. - P. 840 - 845.

200. Norgaard-Pedersen B. Alpha-fetoprotein concentration in cord blood from twins and from aset of quadruplets a case of superfetatio? / Norgaard-Pedersen В., Moller J., Trolle D., Sorensen A. // Hum. Hered. - 1976. - Vol. 26.-P. 72-80.

201. Nuchal edema and venous-lymphatic phenotype disturbance in human fetuses and mouse embryos with aneuploidy / Bekker M.N. [et al.] // J.Soc.Gynecol.Invest. -2006. Vol.13. -P.209 - 216.

202. Oh Y. Demonstration of receptors for insulin-like growth factor binding protein-3 on Hs578T human breast cancer cells / Oh Y., Muller H.L., Pham H., Roesenfeld H.J. // J. Biol. Chem. 1993. - Vol. 268. - P. 26045-26048.

203. One stop clinic for assessment of risk for trisomy 21 at 11 14 weeks: a prospective study of 15030 pregnancies / Bindra R. [et al.] // Ultrasound Obstetr.Gynecol. - 2002. - Vol.20. - P.219 - 225.

204. Palomaki G.E. Using multiples of the median to normalize serum protein measurements / Palomaki G.E., Neveux L.M. // Clin. Chem. Lab. Med. -2001. Vol. 39 - P. 1137 - 1145.

205. Papp Z. Obstetric genetics. Budapest: Akademia Kiado, 1990. - P. 126 -190.

206. Pedersen J.P. Serum levels of hPL (placental lactogen), PAPP-A and PP14 in patients with early pregnancy bleeding and subchorionic hemorrhage / Pedersen J.P., Ruge S., Serensen S. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1995. -Vol. 74.-P. 30-32.

207. Pepe G.J. Actions of placental and fetal adrenal steroid hormones in primate pregnancy / Pepe G.J., Albrecht E.D. // Endocrin. Rev. — 1995. — Vol. 16, № 5.-P. 608-648.

208. Physicochemical studies of pregnancy-specific beta 1-glycoprotein: unusual ultracentrifugal and circular dichroic properties. / Osborne J., Rosen S., Nillson B. et al. // Biochemistry. 1982. - Vol. 21. - P. 5523 - 5528.

209. Placental histology in fetuses between 18 and 23 weeks gestation with abnormal karyotype / Kuhlmann R.S., Werner A.L., Abramowicz J. et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1990. - Vol.163. -P.1264.

210. Placental protein 13 (PP13): effects on cultured trophoblasts and its detection in human body fluids in normal and pathological pregnancies / Burger O., Pick E., Zwickel J. [et al.] // Placenta. 2004. - Vol.25. - P.608 -622.

211. Plasma CRH measurement at 16 to 20 weeks' gestation does not predict preterm delivery in women at high — risk for preterm delivery / Sibai В et al. //Am. J. Obstet. Gynecol.- 2005.-Vol. 193,№ 3 (Pt. 2)- P. 1181-1186.

212. Population screening for fetal trisomy 21: easy access to screening should be balanced against a uniform ultrasound protocol / Gyselaers W., Vereecken A., Van Herck E. et al. // Prenat.Diagn. 2005. - Vol.25. - P.984 - 990.

213. Predicting the result of additional second — trimester markers from a woman's first — trimester marker profile: a new concept in Down syndrome screening / Maymon R., Cuckle H., Jones R. et al. // Prenat. Diagn. 2005.- Vol.25, № 12.-P.l 102-1106.

214. Prediction of preeclampsia or intrauterine growth restriction by second trimester serum screening and uterine Doppler velocimetry / Audibert F. [et al.] // Fetal Diagn. Ther. 2005. - Vol.20, № 1. - P.48 - 53.

215. Predictive value of early human chorionic gonadotrophin serum profiles for fetal growth retardation / Haddad В., Abirached F., Louis-Sylvestre C. et al. //Hum.Reprod. 1999. -Vol. 14, P.l 1.-P.2872-2875.

216. Pregnancy associated plasma protein A regulates myoblast proliferation and differentiation through an insulin-like growth factor-dependent mechanism / Kumar A., Mohan S., Newton J. et al. // J. Biol. Chem. - 2005.- Vol.280, № 45. P.37782 - 37789.

217. Pregnancy outcomes in unselected singleton pregnant women with an increased risk of first — trimester Down's syndrome / Liu S., Lee F., Lee J. et al. // Acta Obstetr. Gynecol. Scand. 2004. - Vol.83. - P. 1130 - 1134.

218. Pregnancy specific proteins: suppression of in vitro blastogenic response to mitogen by these proteins / Majumbar S., Bapna В., Мара M. et al. // Int. J. Fertil. 1982. - Vol.27. - P.66 - 69.

219. Pregnancy-associated plasma protein A in the prediction of early pregnancy failure / Westergaard J.G., Sinosich M.J., Bugge M. et al. //Am. J. Obstet. Gynecol. 1983. - Vol. 145. - P. 67 - 69.

220. Prenatal diagnosis after ART success: the role of early combined screening tests in counselling pregnant patients / Ghizoni L., Ferrazzi E., Castagna C. et al. // Placenta. 2003. - Vol.24., Suppl.B. - S99 - S103.

221. Prenatal diagnosis of Smith—Lemli-Opitz syndrome in a pregnancy with low maternal serum oestriol and a sex-reversed fetus / Bick D.P. [et al.] // Prenat.Diagn. 1999. - Vol.19, № 1. -P.68 - 71.

222. Prenatal screening for Down's syndrome with the use of maternal serum markers / Haddow J.E., Palomaki G.E., Knight G.J. et al. // N.Engl .J.Med.1992. Vol. 327. - P.588 - 593.

223. Proteolysis of IGFBP-3 may be a common regulatory mechanism of IGF action in vivo / Lamson G., Guidice L.C., Cohen P. et al. // Growth Regul.1993.-Vol.3.-P.91 -95.

224. Qu J. Inhibin and activin production in human placenta / Qu J., Thomas K. // Endocr. Rev. 1995. - Vol. 16, № 4. - P. 485 - 507.

225. Qu J. Regulation of inhibin secretion in human placental cell culture by epidermal growth factor, transforming growth factors and activin / Qu J., Thomas K. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993. - Vol. 77. - P. 925 - 931.

226. Rahim R.R. Compromise ultrasound dating policy in maternal serum screening for Down syndrome / Rahim R.R., Cuckle H.S., Sehmi I.K., Jones R.G. // Prenat. Diagn. 2002. - Vol. 22, № 13. - P. 1181 - 1184.

227. Redman C.W. Latest advances in understanding preeclampsia / Redman C.W., Sargent I.L. // Science. 2005. - Vol. 308. - P. 1592 - 1594.

228. Reduced circulating placental protein concentrations during the first trimester are associated with preterm labour and low birth weight / Johnson M.R., Riddle A.F., Grudzinskas J.G. et al. // Hum. Reprod. 1993. - Vol. 8. -P. 1942-1947.

229. Reynolds T.M. Down's syndrome screening: a controversial test, with more controversy to come! // J. Clin. Pathol. 2000. - Vol. 53. - P. 893 - 898.

230. Risk — based prenatal screening for trisomy 18 using alpha — fetoprotein, unconjugated oestriol and human chorionic gonadotropin / Palomaki G.E., Haddow J.E., Knight G.J. et al. // Prenat. Diagn. 1995. - Vol. 15. - P. 713 -723.

231. Rooney B.C. Molecular cloning of a cDNA for human pregnancy-specific |31 glycoprotein: homology with human carcinoembryonic antigen and related proteins / Rooney B.C., Home C.H., Hardman N. // Gene. 1988. - Vol. 71, № 2. - P.439-449.

232. Rosen T. Combining first and second trimester Down syndrome screening results: a simple, effective approximation / Rosen Т., Cuckle H. // IDSSG. 8th Int. Congress; Vankouver, Canada. Abstracts book. 2008. - P. 22 - 23.

233. Ruoslahti E. Alpha-fetoprotein in normal human serum / Ruoslahti E., Seppala M. // Nature. 1972. - Vol. 235. - P. 161 - 162.

234. S100В content and SOD activity in amniotic fluid of pregnancies with Down syndrome /Netto C.B., Siqueira I.R., Fochesatto C. et al. // Clin. Biochem. -2004. Vol.37, № 2. - P. 134 - 137.

235. Sancken U. Comparison of NT measurements calibrated against Nicolaides' and against sonografer specific NT reference models // IDSSG. 8-th Int. Congress; Vankouver, Canada. Abstracts book. 2008. - P. 22 - 23.

236. Screening for Down's syndrome using a iso — risk curve based on maternal age and serum alpha-fetoprotein level / Tabor A., Larsen S.O., Neilsen S.O. et al. // Br. J. Obstetr. Gynaecol. 1987. - Vol. 94. - P. 636 - 642.

237. Screening for Down's syndrome: changes in marker levels and detection rates between first and second trimesters / Berry E. [et al.] // Br.J.Obstet.Gynaecol. 1997. - Vol.104. - P.811-817.

238. Screening for triploidy by fetal nuchal translucency and maternal serum free P hCG and PAPP-A at 10 - 14 weeks of gestation / Spencer K., Liao A.W., Skentou H. et al. // Prenat. Diagn. - 2000c. - Vol. 20. - P. 495 - 499.

239. Screening in early pregnancy for preeclampsia using Down syndrome quadruple test markers / Wald N.J., Morris J.K., Ibison J. et al. // Prenat. Diagn. 2006. - Vol. 26. - P. 559 - 564.

240. Second trimester levels of maternal serum human chorionic gonadotropin and inhibin a as predictors of preeclampsia in the third trimester of pregnancy

241. Lambert-Messerlian G.M., Silver H.M., Petraglia F. et al. // J. Soc. Gynecol. Investig. 2000. - Vol.7, № 3. - P.170 - 174.

242. Second trimester screening for Down's syndrome using maternal serum dimeric human inhibin A / Haddow J.E., Palomaki G.E., Knight GJ. et al. // J.Med.Screen. 1998. - Vol.5. - P.l 15 - 119.

243. Second trimester uterine artery Doppler pulsatility index and maternal serum PP13 as markers of pre-eclampsia / Spencer K., Cowans N.J., Chefetz I. et al. // Prenat. Diagn. 2007b. - Vol. 27. - P. 258 - 263.

244. Serum hyperglycosylated hCG: a potential screening test for Down syndrome / Shohreh S., Oz U., Bahado-Singh R. et al. // Prenat. Diagn. -1999.-Vol. 19.-P. 488-490.

245. Serum screening for Down's syndrome and adverse pregnancy outcome: a case-controlled study / Ogle R., Jauniaux E., Pahol G.S. et al. // Prenat. Diagn. 2000. - Vol. 20. - P. 96 - 99.

246. Serum triple-marker screening in in vitro fertilization and naturally conceived pregnancies / Frishman G.N., Canick J.A., Hogan J.W. et al. //Obstetr.Gynecol. 1997. - Vol.90. -P.98 - 101.•■•. 345'

247. Sibai B.M. Diagnosis, prevention, and management of eclampsia // Obstet. Gynecol. 2005. - Vol. 105, № 2. - P. 402-410.

248. Single step maternal serum screening for trisomy 21 in the era of combined or integrated screening7 Gyselaers W.J., Vereecken A.J., van Herck E. et al. // Gynecol.Obstetr.Invest. 2004. - Vol.58, № 4. -P. 221 - 224. .

249. Sjoberg J. Pregnancy-associated plasma protein A in pregnancy related gyneacologic emergency // Hum. Reprod. 1987. - Vol.2. - P. 615 — 616.

250. Snijders R.J.M. Maternal age and gestational age-spesific risk for chromosomal defects / Snijders R.J.M., Sebire N.J., Nicolaides: K.H. // Fetal Diagn. Ther. 1995. - Vol: 4. - P. 430 - 435.

251. Sonek J. First-trimester septated cystic hygroma: prevalence, natural history, and pediatric outcome 7 Sonek J, Croom C, McKenna D, Neiger R // Obstet. Gynecol 2006.- Vol. 107, № 2 (Pt. 1). - P. 424.

252. Spencer K. Between pregnancy biological variability of first trimester markers of Down syndrome and the implications for screening in subsequent pregnancies: an issue revisited // Prenat. Diagn. 2002b. — Vol. 22, № 10. — P. 874-876.

253. Spencer K. First trimester prenatal diagnosis of trisomy 21 in discordant twins using fetal nuchaftranslucency thickness and maternal serum free beta, hCG and PAPP-A / Spencer K., Nikolaides K.H. // Prenat.Diagn. 2000b.1. Vol. 20. — P.683 — 684.

254. Spencer K. Screening for trisomy 21 in twin pregnancies in the first trimester: an update of the impact of chorionicity on maternal serum markers / Spencer K., Kagan K.O;, Nikolaides K.H // Prenat. Diagn. 2008. - Vol. 28.-P. 49 — 52. ■ ' . •

255. Spencer K. Screening for trisomy 21 in twin pregnancies in the first trimester: does chorionicity impact on.maternal serum free (3 hCG or PAPP— A levels? // Prenat.Diagn.- 2001. -Vol. 21.-P. 715 717. •!.

256. Stabile. II, Campbell' S.,: Grudzinskas J.G. Treatenedl miscarriage and: intrauterine hematomas sonographic and biochemical studies / Stabile Т., Campbell S., Grudzinskas J.G // J. Ultrasound Med. 1985. - Vol. 8. - P. 289-292. ; .

257. Strict glycemic control in diabetic pregnancy — implications for second trimester screening for Down syndrome / Peled Y., Gilboa Y., Perri T. et al. // Prenat. Diagn. 2003. - Vol.23, № 11. - P. 888 - 890.

258. Structure^ evolution and chromosomal; localization of the human pregnancy specific J31 glycoprotein gene family / Streydio C., Swillens S., Georges M. et al. // Genomics. - 1990. - Vol. 6, № 4. - P. 579 - 592.

259. Studies of the concentrations of human pregnancy — associated plasma protein A during normal and complicated pregnancy / Sutcliffe R.G.,

260. Kukulska-Langlands B.M., Coggins J. et al. // Placenta. 1982. - Vol. 3. -P. 71 - 80.

261. Sturgeon C.M. Analysis of HCG: clinical and assay requirements / Sturgeon C.M., McAllister E.J. //Ann. Clin. Chem. 1998. -Vol. 35.-P. 460-491.

262. Syringomyelia and pregnancy case report / Daskalakis G.J., Katsetos C.N., Papageorgiou I.S. et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2001. -Vol.97, № 1.-P. 98- 100.

263. Szabo J. Nuchal fluid accumulation in trisomy 21 detected by vaginosonography in first trimester / Szabo J., Gellen J. // The Lancet. — 1990. ii.-P. 1133.

264. Tarayama M., Isaka, Ogava T. et al. // Gynec.Obstetr. Invest. 1988. -Vol. 26.-P. 274-280.

265. Tatarinov Y.S., Masyukevich V.N. Immunological identification of a new beta-l-globulin in the blood serum of pregnant women // Bull. Exp. Biol. Med. USSR. 1970. - Vol. 69. - P.66- 68.

266. Tatarinov Yu., Falaleeva D., Kalashnikov V.L., Toloknov B. // Nature. -1976. Vol. 260. - P. 263 - 272.

267. The best donor / Shulman A., Frenkel Y., Dor J. et al. // Hum. Reprod. -1999. Vol. 14. - P. 2493 - 2496.

268. The distribution of nuchal translucency at 10—13 weeks of pregnancy / Schuchter K., Wald N.J., Hackshaw A.K. et al. // Prenat. Diagn. 1998. -Vol. 5.-P. 103-106.

269. The first trimester "combined test" for the detection of Down's syndrome pregnancies in 4939 unselected pregnancies / Schuchter K., Hafner E., Stangl G. et al. // Prenat. Diagn. 2002. - Vol. 22. - P. 211 - 215.

270. The IGF system. Molecular Biology, Physiology and Clinical Applications / Ed. Rosenfeld R.G., Roberts C.T. Humana Press. Totowa. NJ. — 1999. — 787 p.

271. The impact of protease inhibitors on maternal serum screening analyte levels in pregnant women who are HIV positive / Einstein F.H., Wright R.L., Trentacoste S. et al. // Am. J. Obstetr. Gynecol. 2004. - Vol.191, № 3. -P. 1004 - 1008.

272. The influence of smoking on the pregnancy associated plasma protein A, free P human chorionic gonadotropin and nuchal translusency / Niemimaa M., Heinonen S., Seppala M. et al. // Br. J. Obstet. Gynecol. 2003. - Vol. 110 -P. 664-667.

273. The insulin-like growth factor (IGF)-dependent binding protein-4 protease secreted by human fibroblasts is pregnancy-associated plasma protein A Lawrence J.B., Oxvig C., Overgaard M.T. et al. // PNAS. 1999. - Vol. 96, № 6. - P.3149 - 3153.

274. The Linl2-notch repeats of pregnancy-associated plasma protein A bind calcium and determine its proteolytic specificity / Boldt H.B. [et al.] // J.Biol.Chem. 2004. - Vol.279, № 37. - P.38525 - 38531.

275. The prediction of adverse pregnancy outcome using low unconjugated estriol in the second trimester of pregnancy without risk of Down's syndrome / Kim S.Y., Kim S.K., Lee J.S. et al. // Yonsei Med. J. (Korea). 2000. -Vol.41, № 2.-P.226-229.

276. The synthesis and secretion of human placental lactogen (hPL) in cultured term placenta / Weinstein D., Galski H., Schenker J.G. et al. // Mol. Cell Endocrinol. 1982. - Vol. 26. - P. 189 - 199.

277. Transcriptional regulation of the human chorionic gonadotrophin beta gene during villous trophoblast differentiation / Knofler M., Saleh L., Bauer S. et al. // Endocrinology. 2004. - Vol. 145, № 4. - P. 1685 - 1694.

278. Trisomic pregnancies have normal human chorionic gonadotropin bioactivity / Kratzer P.G., Golbus M.S., Finkelstein D.E. et al. // Prenat.Diagn. 1991. - Vol. 11. - P. 1 - 6.

279. UK collaborative study on alpha-fetoprotein in relation of neural tube defects. Maternal serum alpha-fetoprotein measurement in antenatal screening of anencephaly and spina bifida in early pregnancy // Lancet. — 1977. Vol. 2. - P. 1323 - 1332.

280. Wald N.J. Sequential and contingent prenatal screening for Down syndrome / Wald N.J., Rudnicka A., Bestwick J.P. // Prenat. Diagn. 2006. - Vol. 26. -P. 769 - 777.

281. Wald N.J. Antenatal screening for Down's syndrome / Wald N.J., Kennard A., Hackshaw A., McGuire A. // Health Teclinol. Assessment. 1998. - Vol. 2 (Suppl. 1).-P. 1 -122.

282. Wald N.J. Assay precision of serum alpha-fetoprotein in antenatal screening for neural tube defects and Down s syndrome / Wald N.J., Hackshaw A.K., George L.M. // J. Med. Screen. 2000. - Vol. 7. - P. 74 - 77.

283. Wald N.J. Combining nuchal translucency and serum markers in prenatal screening for Down's syndrome in twin pregnancies / Wald N.J., Rish S., Hackshaw A.K. // Prenat. Diagn. 2003. - Vol. 23, № 7. - P: 588 - 592.

284. Wald* N.J. Integrated screening for Down's syndrome based on tests performing during the first and second trimester / Wald N.J., Watt H.C., Hackshaw A.K. // N. Engl. J. Med: 1999a. - Vol. 341. - P. 461 - 467.

285. Wald N.J. Serum markers for Down's syndrome in relation to number of previous births and maternal age / Wald N.J., Watt H.C. // Prenat. Diagn. -1996. Vol. 16, N 8. - P. 699 - 703.

286. Wald N.J. SP1 in pregnancies with Down* syndrome in the first trimester of pregnancy. Int. Prenat. Screen. Res. Group / Wald N.J., Watt H.C., Norgaard-Pedersen В., Christiansen M. // Prenat. Diagn. 1999b. - Vol. 19, N 6. - P. 517-520.

287. Wald N.J. SURUSS in perspective / Wald N.J., Rodeck C., Hackshaw A.K., Rudnicka A. // Semin. Perinatol. 2005. - Vol. 29, N4.-P! 225 - 235.

288. Wald N.J'., Cuckle H.S. Recent advances in screening for neural tube defects and Down's syndrome / Ed. Rodeck C.H. ; Baillieres clinical Obstet. and Gynecol.; N 1: Fetal diagnosis of genetic defects; London. 1987. - P. 649 -676.

289. Wald N.J. Combining ultrasound and biochemistry in first trimester screening for Down's syndrome / Wald N.J., Hackshaw A.K. // Prenat. Diagn. 1997b. - Vol. 17. - P. 821 - 829.

290. Watt H.C. Alternative methods of maternal weight adjustment in maternal serum screening for Down's-syndrome and neutral tube defects / Watt H.C.,

291. Wald N.J. // Prenat. Diagn. 1998. - Vol. 18, № 8. - P. 842 - 845.

292. Watt H.C. Maternal serum inhibin A level in twin pregnancies: implications for screening for Down's syndrome / Watt H.C., Wald N.J., George L. // Prenat. Diagn. 1996. - Vol. 16 - P. 927 - 929.

293. Wright D.E. Repeated measures screening for Down's Syndrome / Wright D.E., Bradbury I. // BJOG. 2005. - Vol. 112, N 1. - P. 80 - 83.

294. Ying S.Y. Inhibins, activins, and follistatins: gonadal proteins modulating the secretion of follicle — stimulating hormone // Endocr. Rev. 1988. - Vol. 9, №2.-P. 267-293.

295. Zenzes M.T. Smoking and reproduction: gene damage to human gametes and embryos // Hum. Reprod. Update. 2000. - Vol. 6. - P. 122 -131.