Преимущества помповой инсулинотерапии у беременных с сахарным диабетом типа 1 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат медицинских наук Мельникова, Елена Петровна

• Мельникова, Елена Петровна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мельникова, Елена Петровна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Физиологические изменения метаболизма во время беременности.

1.2. Влияние компенсации углеводного обмена на осложнения СД, течение и исходы беременности.

1.3. Влияние СД типа 1 на рост и развитие плода.

1.4. Состояние современной инсулинотерапии во время бер еменности.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Общая характеристика наблюдаемых больных.

2.2. Критерии включения в исследование.

2.3. Методы исследования.

2.4. Критерии эффективности и безопасности.

2.5. Статистическая обработка данных.

Глава 3. Этапы перевода на постоянную подкожную инфузию инсулина во время беременности.

Глава 4. Оценка эффективности и безопасности применения постоянной подкожной инфузии инсулина у беременных с СД типа

4.1. Оценка основных клинических характеристик исследуемых групп.

4.2. Оценка эффективности и безопасности применения постоянной подкожной инфузии инсулина у беременных с СД типа 1.

Обсуждение.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Преимущества помповой инсулинотерапии у беременных с сахарным диабетом типа 1»

Сахарный диабет (СД) - одно из самых тяжелых экстрагенитальных заболеваний, ассоциирующееся с высоким риском опасных последствий, как для матери, так и для ее плода, вследствие пагубного влияния хронической гипергликемии на течение и исходы беременности. Первые упоминания о негативном влиянии СД на репродуктивную функцию женщин относятся к XIX веку [5,15,37,85]. В медицинской литературе до 1922 года Burkart и соавторам удалось найти только 103 сообщения о благополучно родивших женщинах, страдающих СД [36]. До начала широкого внедрения инсулина в клиническую практику беременность, наступала всего у 2-5% женщин, страдающих СД, и у большинства из них заканчивалась трагически: материнская смертность достигала почти 50%, а перинатальная — 60% [21,79,165]. Открытие в 1921 году инсулина и его последующее внедрение в клиническую практику позволило не только сохранить и продлить жизнь больных СД, но так же повысило способность женщин с СД к зачатию и вынашиванию беременности. Появление в конце прошлого столетия специализированных центров по ведению беременных, страдающих СД, объединяющих усилия эндокринологов, акушеров-гинекологов и неонатологов; расширение диагностических возможностей, а так же совершенствование качества препаратов инсулина и средств самоконтроля, способствовало снижению показателей перинатальной и материнской смертности. Несмотря на все достижения в обеспечении медицинской помощью женщин с СД, уровень перинатальной смертности в настоящее время в развитых странах превышает на 2-4% аналогичный показатель среди детей, рождённых от матерей без диабета [41,81,131,132]. Основными причинами столь неутешительных данных являются частые самопроизвольные аборты и преждевременные роды, внутриутробная и антенатальная гибель плода, врождённые пороки развития (ВПР) у детей и диабетическая фетопатия (ДФ)[41,81].

По данным ряда авторов, ВПР встречаются в 4,8-10%, что в 2-4 раза чаще, чем в общей популяции [41,62,81,88,93], и в 40% случаев являются причиной ранней смертности детей от матерей с СД типа 1 [93]. Подавляющее большинство ВПР развиваются в период с 3-й по 7-ую недели беременности, когда происходит закладка основных органов и систем, и женщина ещё может не знать о наступившей беременности [93,132,135]. Нормализация показателей гликемии и уровня гликированного гемоглобина (HbAlc), в период зачатия и на протяжении первого триместра беременности приводит к снижению частоты ВПР до 1,2-1,4% [76,131,184]. Но это обстоятельство не уменьшает значимости нормализации показателей гликемии у женщины с СД типа 1 во втором и третьем триместрах беременности. Декомпенсация СД в эти периоды способствует развитию и прогрессированию поздних осложнений СД у матери, что увеличивает частоту родоразрешения путём кесарева сечения, а так же повышает риск преждевременных родов, развития ДФ и антенатальной гибели плода [8].

Актуальность темы:

В последнее десятилетие отмечается значительный рост беременностей среди женщин, страдающих сахарным диабетом (СД) (Дедов И.И., 2003). Прежде всего, подобное явление объясняется прогрессирующим увеличением общего количества больных СД на Земном шаре. Кроме того, совершенствование методов лечения СД и оптимизация качества инсулиновых препаратов тоже расширяют пациенткам возможность к деторождению. Так, обращаемость в связи с беременностью больных СД только в КДЦ ГКБ № 1 им. Н.И.Пирогова (г. Москва) возросла в 2008 году на 14 % по сравнению с 2002.

Безусловно, с одной стороны, научный прогресс подарил шанс материнства многим больным СД, которым раньше беременность была абсолютно противопоказана, или невозможна. С другой стороны, оптимизация лечения данного тяжелого заболевания привела к увеличению числа беременных с тяжелыми поздними осложнениями СД, серьезно усложняющими их ведение в этот период жизни.

У женщин с прегестационным СД декомпенсация углеводного обмена в любом триместре беременности является главной причиной большинства акушерских и перинатальных осложнений. Исследования последних десятилетий доказали, что поддержание в течение всей гестации гликемии, близкой к норме, позволяет существенно снизить перинатальную заболеваемость и смертность, частоту возникновения преэклампсии и преждевременных родов, а также избежать у беременной с прегестационным СД прогрессирования ретинопатии и нефропатии (Kitzmiller JL et al., 2008). Однако, несмотря на перечисленные выше положительные результаты, достигнутые качественным изменением подходов к ведению СД на фоне беременности, частота макросомии у новорожденных по-прежнему остается достаточно высокой. Данное обстоятельство заставило серьезно задуматься о самом понятии «нормогликемии» у беременных с СД. Действительно, при коррекции инсулинотерапии во время беременности ставилась цель обеспечить гликемию, максимально приближенную к нормальным значениям у здоровых людей. Однако при этом не учитывался тот факт, что при физиологической беременности концентрация глюкозы в крови у женщин значительно ниже рекомендуемых в настоящее время целевых значений гликемии для беременных с СД (Таблица 1).

Таблица 1.

Гликемия у беременных с нормальной толерантностью к глюкозе и ее целевые значения для беременных с прегестационным СД

Глюкоза Глюкоза HbAlc

Среднесуточный натощак, перед через 1 час* (%) уровень едой после еды глюкозы

Беременные с нормальным углеводным обменом (M±SD)

Глюкоза капиллярной крови, измеренная 4,6 ± 0,32 3,85 ±0,31 6,02 ± 0,33 глюкометром **

Суточный мониторинг глюкозы 4,6 ± 1,0 4,3±0,6 5,8 ±0,7 <5,8

Целевые значения гликемии для беременных с прегестационным СД

Американская диабетическая <6,1 3,3-5,5 5,6 - 7,2 <6,0 ассоциация 2008г.

Алгоритмы специализированной помощи больным с <6,1 <7,8 (через 2 часа после

СД (Россия) еды) Учитывая физиологический сдвиг пика всасывания углеводов во время беременности, оценивать постпрандиальную гликемию целесообразно не через 2 часа, а через 1 час после приема пищи (Yogev Y.et al., 2004) .

С поправкой, эквивалентной уровню глюкозы плазмы (Parretti Е et al., 2001)

Добиться целевых значений гликемии при беременности, даже менее строгих по сравнению с США, предложенных в нашей стране, очень сложно. Так, в США целевая гликемия у женщин с прегестационным СД достигается лишь в 40-60% случаев (Kauffman

R.P., 2006). Подобное явление во многом объясняется теми физиологическими гормонально-метаболическими изменениями, которые происходят в организме всех беременных, существенно влияют на углеводный обмен и при наличии СД затрудняют коррекцию гликемии. Несмотря на все достижения фармакологической промышленности, «идеального» препарата инсулина с физиологическим профилем действия, соответствующим индивидуальным потребностям пациента в инсулине в течение всех суток на фоне меняющихся жизненных обстоятельств и характера питания, пока не существует. В связи с этим, повседневная жизнь больных СД типа 1, а, тем более, беременных, должна быть максимально подстроена под режим инсулинотерапии, чтобы свести к минимуму эпизоды гипо- и гипергликемии.

Новым подходом в достижение и поддержание компенсации углеводного обмена у беременных с СД типа 1 является применение инсулиновых дозаторов, позволяющих осуществлять постоянную подкожную инфузию инсулина (ППИИ) по базисно-болюсному принципу, что наиболее точно имитирует его физиологическую секрецию поджелудочной железы.

Цель исследования

Оценить эффективность и безопасность метода ППИИ в обеспечении стабильной компенсации углеводного обмена у беременных с СД типа 1.

Задачи исследования

Для достижения вышеобозначенной цели были поставлены следующие задачи:

1 .Изучить терапевтические возможности метода ППИИ в достижении и поддержании целевой гликемии у беременных с СД 1 типа.

2. Изучить преимущества метода ППИИ в обеспечении компенсации углеводного обмена у беременных с СД 1 типа по сравнению с режимом многократных подкожных инъекций инсулина (МПИИ) с помощью шприц-ручек.

3. Исследовать клиническую безопасность и эффективность перевода пациенток с СД 1 типа с режима МПИИ на ППИИ на различных сроках беременности.

4. Провести сравнительный анализ исходов беременностей для матери и плода у больных СД 1 типа, находящихся на режимах МПИИ и ППИИ.

Научная новизна полученных результатов

1. Впервые в России проведен анализ эффективности и безопасности применения помповой инсулинотерапии у беременных с СД 1 типа.

2. Доказано, что перевод на ППИИ на любом сроке беременности безопасен и не повышает риск развития гипогликемий и диабетического кетоацидоза.

3. Впервые доказано, что использование помповой инсулинотерапии во время беременности и родов у больных СД 1 типа способствует снижению частоты развития неонатальных гипогликемий.

Практическая значимость работы

Для практического здравоохранения разработан алгоритм безопасного перевода беременных с СД 1 типа на помповую инсулинотерапию, способствующий быстрому достижению и поддержанию целевой гликемии без риска гипогликемий и диабетического кетоацидоза.

1. Перевод больных СД 1 типа на ППИИ безопасен и эффективен при любом сроке беременности.

2. Использование во время беременности у больных с СД 1 типа метода ППИИ обеспечивает лучший прогноз для матери и ребенка по сравнению с МПИИ

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Мельникова, Елена Петровна

Выводы:

1. Метод ППИИ у беременных с СД 1 типа позволяет эффективнее, чем МПИИ в короткие сроки обеспечить целевые показатели гликемии без увеличения риска гипогликемических состояний и диабетического кетоацидоза.

2. Возможность программирования индивидуального базисного и болюсного режимов при ППИИ позволяет меньшими, чем при МПИИ, дозами инсулина снизить у беременных СД 1 типа вариабельность гликемии, постпрандиальную гипергликемию и полностью ликвидировать феномен «утренней зари».

3. При индивидуальном поэтапном обучении больных помповой инсулинотерапии перевод на ППИИ на любом сроке беременности эффективен и безопасен, т.к. снижает частоту эпизодов гипогликемии и риск прогрессирования диабетической ретинопатии.

4. Применение ППИИ во время беременности способствует лучшей адаптации новорожденных к жизни, т.к. снижает частоту макросомии, неонатальных гипогликемий, морфофункциональной незрелости и ишемического поражения головного мозга.

Практические рекомендации:

1. В программу обучения больных СД репродуктивного возраста необходимо включать занятие, освещающее новые технологии в лечении СД. Это позволит осуществлять перевод больных СД на помповую инсулинотерапию на стадии планирования беременности, не менее чем за 6 месяцев до зачатия.

2. Лечение беременных с помощью метода ППИИ должно осуществляться подготовленными специалистами, владеющими не только навыками ведения СД при беременности, но и достаточным опытом помповой инсулинотерапии.

3. Во время беременности больная может переводиться на режим ППИИ только после поэтапного обучения этому методу инсулинотерапии, наличия у нее необходимых знаний для коррекции доз инсулина, контроля технического состояния помпы и возможности телефонных консультаций со специалистом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мельникова, Елена Петровна, 2010 год

1. Арбатская Н.Ю. Сахарный диабет и беременность. / Метод, рекомендации для врачей эндокринологов, акушеров-гтнекологов. -М., 2003. С.-5

2. Арбатская Н.Ю. Программа обучения беременных с сахарным диабетом. / Метод, рекомендации для врачей эндокринологов, акушеров-гтнекологов. М., 2003. С. 5-21.

3. Арбатская Н.Ю. Эффективность применения программы обучения и наблюдения в комплексной терапии беременных с сахарным диабетом 1 типа: Дис. кан. мед. наук 14.00.03 / Государственный Медицинский Университет. М., 2004. С. 10-28.

4. Бессмертная Е.Г. Мониторинг диабетической ретинопатии у беременных женщин с сахарным диабетом 1 типа: Дис. канд. мед. наук: 14.00.03 / Эндокр. Науч. Центр. М., 2001. С. 124-128.

5. Дедов И.И., Балаболки М.И. Новые возможности компенсации сахарного диабета типа 1 и профилактики его сосудистых осложнений. М.; ИМА - пресс. - 2003. С. 12-18.

6. Дедов И.И., Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия. М.; «Универсум Паблишинг». - 2000. с.240.

7. Добряков Н. О сахарном мочеизнурении. — М., 1864.

8. Евсюкова И.И., Кошелева Н.Г. Сахарный диабет. Беременные и новорожденные. СПб.: Специальная литература. - 1996. 270 c.l 1.

9. Информационные письма №1-16. Исследовательская группа по обучению больных диабетом Европейская ассоциация по исследованию диабета. Русское издание. — M.:Servuer; 1998-1999.

10. Ю.Коваленко Т.С. Беременность и инсулинзависимый сахарный диабет: прогностические критерии гестоза и исхода для плода:

11. Автореф. дис. кан. мед. наук: 14.00.01 / Моск. обл. НИИ акушерства и гинекологии. М., 2000. 24 с.

12. Кошелева Н.Г., Ярцева М.А. Многоводие. // Сов. Медицина. — 1986. №8. - С. 62-67.

13. Ланцева О. Е., Бородина В.Л., Ковалёва Т.Г. и др. Интенсивная инсулинотерапия при различенных типах сахарного диабета у беременных. // Вестник российской ассоциации акушеров — гинекологов. 1997. - №3. - С. 89-94.

14. Ланцева О. Е. Функциональная инсулинотерапия инсулинозависимого сахарного диабета во время беременности: Дис. кан. мед. наук: 14.00.01., 14.00.03 / НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. ОттаРос. АМН. СПб., 1999. 115 с.

15. Ноорден К. Сахарная болезнь и её лечение. СПб., 1897.16.0ркодашвили Л.Ш., Бородина В.Л., Кондратович Л.М., Ланцева

16. О.Е. С-пептид в крови новорожденных от матерей с сахарным диабетом как маркёр инсулиновой недостаточности матери. // Проблемы эндокринологии. 1989. №9. - С. 27-29.

17. Петрухин В.А. Диабетическая фетопатия, механизмы развития и профилактика: Автореф. дис. докт. мед. наук: 14.00.01/ Моск. Обл. НИИ акушерства и гинекологии. М., 1998. 43 с.

18. Полякова Г.П., Евсюкова И.И. Функциональное состояние центральной нервной системы у новорожденных при заболевании их матери сахарным диабетом. // Вопр.охр.мат.и дет. 1981. - № 1. — С. 23-25.

19. Савченко О.Н., Кошелева Н.Г., Ярцева М.А. и др. Фетоплацентарная система при сахарном диабете и многоводии. // Акушерство и гинекология. — 1991. №12. - С. 12-15.

20. Северцева В.В., Марченко Л.Ф., Ордынский В.Ф. Особенности метаболизма и адаптации детей с диабетической фетопатией // Медицинский научный и учебно-методический журнал. М., 2003. - №13.-С. 79-81.

21. Скробанский К. К. Связь сахарного и несахарного мочеизнурение с женской половой сферой и беременностью. — СПб., 1901.

22. Фёдоров М.В., Краснопольский В.И., Петрухин В.А. Сахарный диабет, беременность и диабетическая фетопатия. М.: Медицина 2001.-С. 59-199.

23. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных. — М.: Триада, 1999. — 815 с.

24. Ярцева М.А. Течение беременности и родов, состояние плода и новорожденного при сахарном диабете и многоводии: Автореф.дис.кан.мед.наук. Л., 1989. - 23 с.

25. Abayomi J., Morrison G., McFadden К. et al. Can CSII assist women with type 1 diabetes in breastfeeding? // Journal of Diabetes Nursing. -2005.-Vol. 9.-P. 346-351.

26. American Diabetes Association. Managing preexisting diabetes for pregnancy. Summary of evidence and consensus recommendations for care. //Diabetes Care. 2008. - Vol.31. -N.5. - S. 1060-1079.

27. American Diabetes Association. Preconception Care of Women with Diabetes. Clinical Practice Recommendations // Diabetes Care. — 2000. -Vol.23. Suppl. - 1. - P. S65-S68.

28. Anderson J., Brunelle R., Koivisto V. et al. Reduction of postprandial hyper-glycemia and frequency of hypoglycemia in IDDM patients on insulin-analogs treatment. // Diabetes. 1997. - Vol.46. - P. 265-270.

29. Aucott S.W., Williams T.G., Hertz R.H., Kalhan S.C. Rigorous management of insulin-dependent diabetes mellitus during pregnancy. // Acta.Diabetol. 1994.- Vol.31.-N.3.- P. 126-129.

30. Веп-Haroush A., Yogev Y., Chen R., Rosenn В., Hod M., Langer O. The postprandial glucose profile in the diabetic pregnancy. // Am. J. Obst. Gyn. 2004. - Vol. 191.-P. 576-581.

31. Bode B.W., Steed R.D., Davidson P.C. Reductions in severe hypoglycemia with long-term continuous subcutaneous insulin infusion in type 1 diabetes. // Diabetes Care. 1996. - Vol. 19. P.324-327.

32. Bode B.W., Strange P. Efficacy, safety and pump compatibility of insulin aspart used in continuous subcutaneous insulin infusion therapy in patients with type 1 diabetes. // Diabet. Care. 2001. - Vol. 24. P. 6972.

33. Boggs W. Glycemic control during second trimester reduces preeclampsia risk in type 1 diabetics. // BJOG. 2006. - Vol. 113. P. 1329-1332.

34. Burkart W., Fisher-Guntenhoner E., Standi E., Schneider H.P.G. // Menarche, Zeklus und Fertilitet bei der Diabetikern Geburtsh. — 1989. — Bd. 49m, №2.-S. 149-154.

35. Busharda. Memoire sur la nature du diabete sucre sou traitment. — Revue med.- 1838.

36. Carner P.R., D'Alton M.E., Dudley D.K. et al. Preeclamsia in diabetic pregnancies. // J. Obstet.Gynicol. 1990. - Vol. 163. - P. 505-508.

37. Carr D.B., Koontz G.L., Gardella C., Holing E.V., Brateng D.A., Brown Z.A., Easterling T.R. Diabetic nephropathy in pregnancy: suboptimal hypertensive control associated with preterm delivery. // Am.J.Hypertens. 2006. - Vol. 19.-P. 513-519.

38. Catalono P.M., Huston L., Amini S.B., Kalhan S.C. Longitudinal changes in glucose metabolism during pregnancy in obese women with normal glucose tolerance and gestation diabetes. // AM. J. Obst. GYN. — 1999. Vol. 180. - P. 903-916.

39. Combs C.A., Gundersone E., Kitzmiller J.I. et al. Relationship of fetal macrosomia to maternal postprondial glucose control during pregnancy. //Diabet. Care. 1992. - Vol. 15.-N. 10.-P. 1251-1257.

40. Combs C.F., Rossen В., Kitzmiller J.L. et al. Early-pregnancy proteinuria in diabetes related to preeclampsia. // Obstet. Gynec. 1993. -Vol. 82.-P. 802-807.

41. Cousins L. Pregnancy complications among diabetic women: review 1965-1985. // Obst. Gyn. 1987. - Vol. 42. - P. 140 - 149.

42. Cowett R., Oh W., Schwartz J. Persistent Glucose production during glucose infusion in the neonate. // J.Clin.Invest. 1983. - Vol. 71. — N. 3.-P. 467-475.

43. Cundy Т., Slee F., Gamble G., Neale L. Hypertensive disorders of pregnancy in women with type 1 and type 2 diabetes. // Diabet. Med. — 2002. Vol. 19. - P. 482 - 489.

44. Data of file, Lilly Research Laboratories.

45. Demaine S., Mimouni F., Tsang R.C. et al. Impact of metabolic control of diabetes during pregnancy on neonatal hypocalcaemia: a randomized study. // Ostet. Ginecol. 1994. - Vol. 83. - P. 918-922.

46. Diabetes care and research in Europe: the St Vincent declaration. // Diabet. Med. 1990. -N. 7. - P. 360.

47. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Are continuing studies of metabolic control and microvascular complicationsin insulin-dependent diabetes mellitus justifield? // N.Engl.J.Med. — 1988.-Vol. 318.-P. 146-250.

48. Diabetes Control and Complications Trail Research Group. Effect of pregnancy on microvascular complications in the diabetes control and complications trial. // Diabetes Care. 2000. - Vol. 23. - N. 8. - P. 1084-1091.

49. Duckitt K., Harrington D. Risk factors for preeclampsia an antenatal booking: systematic review of controlled studies. // B.M.J. 2005. - Vol. 330.-P. 565-572.

50. Ekbom P., Damm P., Feld-Rasmussen U., Molvig J., Mathiesen E.R. Pregnancy outcome in type 1 diabetic women with microalbuminuria. // Diabet. Care. 2001. - Vol. 24. - P. 1739 - 1744.

51. Eriksson U.J., Borg L.A. Diabetes and embryonic malformations. Role of substrate-induced free-oxygen radical production for dysmorphogenesis in culture rat embryos. // Diabetes. 1993. - Vol. 142.-P. 411-419.

52. Evers A.M., de Valk H.W., Visser G.H.A. Risk of complications of pregnancy in women with type 1 diabetes: nationwide prospective study in the Netherlands. // BMJ. 2004. - Vol. 328. - P. 915-918.

53. Evers I.M., de Valk G., Visser H. A national-wide prospective study of the outcome of pregnancy in women with type 1 diabetes mellitus; do planned pregnancies result in better pregnancy outcome? // Diabetolog. —2001. Vol. 44. - Suppl. 1.-A42.

54. Evers I.M., Edith WMT., De Vak H.W., et al. Risk indicators predictive for severe hypoglycemia during the first trimester of type 1 diabetic pregnancy. // Diabetes Care. 2002. - Vol. 25. - P. 554-559.

55. Farrell Т., Neale L., Cundy T. Congenital anomalies in the offspring of women with type 1, type 2 and gestational diabetes. // Diabet. Med.2002. Vol. 19. - P. 322-326.

56. Fuglsang J., Lauszun F., Flyvbjerg A., Ovesen P. Human placental growth hormone, insulin-like growth factor I and II, and insulin requirements during pregnancy in type 1 diabetes. // Clin. Endocrinol. Metad. 2003. - Vol. 88. - P. 4355-4361.

57. Gabbe S.G. A story of two miracles: the impact of the discovery of insulin on pregnancy in women with diabetes mellitus. // Obstet. Gynicol. 1992. - Vol. 79. - P. 295-299.

58. Gabbe S.G. New concepts and applications in the use of the insulin pump during pregnancy. // J. of Maternal-Fetal Medicine. — 2000. — Vol. 9. — N. l.-P. 42-45.

59. Gabbe S.G., Graves C. Management of diabetes mellitus complicating pregnancy. // Obstet. Gynecol. 2003. - Vol. 102. - P. 857-868.

60. Gamson K., Chia S., Jovanovic L. The safety and efficacy of insulin analogs in pregnancy. // J. Matern. Fetal Neonatal. Med. 2004. - Vol. 15.-N. l.-P. 26-34.

61. Garg S.K., Frias J.P., Sunitha A., Gottlieb P.A., MacKenzie T. et al. Insulin lispro therapy in pregnancies complicated by type 1 diabetes: glycemic control and maternal and fetal outcomes. // Endocr. Pract. — 2003.-Vol. 9.-P. 187- 193.

62. Gin H., Hanaire-Broutin H. Reproducibility and variability in the action of injected insulin. // Diabetes Metab. 2005. - Vol. 31. - P. 7-13.

63. Gluckman P.D. Clinical review 68. The endocrine regulation of growth in late gestation: The roie insulin-link growth factors. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. - Vol. 80. - P. 1047-1050.

64. Green M.F. Prevention and diagnosis of congenital anomalies in diabetic pregnancy. // Clin. Prtinatol. 1993. - Vol. 20. -N.3. - P. 533-547.

65. Guerin A., Nisenbaum R., Ray J.G. Use of maternal GHb concentration to estimate the risk of congenital anomalies in the offspring of women with prepregnancy diabetes. // Diabet. Care. 2007. - Vol. 30. - P. 1920-1925.

66. Guerrero R., Vasquez M., Amaya M., Dios E., Quijada D., Garcia-Hernandez N., Acosta D., Astorga R. Pregnancy planning and morbidity in pregnancies complicated by pregestational diabetes mellitus. // Diabetologia. 2004. - Vol. 47. - P. A361.

67. Hare J.W., White P. Pregnancy in diabetes complicated by vascular disease//Diabetes. 1977.-Vol. 26. - № 10.-P. 1534-1539.

68. Hawthorn G., Robson S., Ryall E.A., Sen D., Roberts S.H., Piatt M.P. Prospective population based survey of outcome of pregnancy in diabetic women: results of the Northern Diabetic Pregnancy Audit, 1994. // BMJ.- 1997. Vol. 315. - P. 279-181.

69. Heinemann L., Linkeschova R., Rave K. et al. Time-acting profile of the long-acting insulin analog insulin glargine (HOE901) in comparison with those of NPH insulin and placebo. // Diabet. Care. 2000. - Vol. 23. - P. 644 - 649.

70. Hirsh I.B., Brownlee M. Should minimal blood glucose variability become the gold standard of glycemic control? // J. Diabetes Complications.-2005.-Vol. 19.-P. 178-81.

71. Hofmmeier. Ueber den Einfluss des Diabetes mellitus auf die Functionen der weiblichen Geschlechtsorgane. Berlin: Berliner Klin. Wochenschr.,- 1883.

72. Jensen D.M., Damm P., Molsted-Pedersen L., Ovesen P., Westergaard J.G., Moeller M., Beck-Nielsen H. Outcomes in type 1 diabetic pregnancies. A nationwide, population-based study. // Diabt. Care. — 2004. Vol. 27. - P. 2819-2823.

73. Johnson G.P. Pregnancy and diabetic retinopathy. // Am. J. Ophtalmol. — 1980.-Vol. 90.-P. 519-524.

74. Johnstone F.D., Mao J-N., Steel J.M., Prescott R.J., Hume R. Factors effecting fetal weight distribution in women with type 1 diabetes. // Br. J. Obst. Gyn. 2000. - Vol. 107.-P. 1001 -1006.

75. Jornsay D.L. Continuous subcutaneous insulin infusion (CSII) therapy during pregnancy. // Diabetes Spectrum. 1988. - Vol. 11. - P. 26-32.

76. Jovanovic L., Knopp R.H., Brown Z., et al. Declining insulin requirement in the late first trimester of diabetic pregnancy. // Diabet. Care.-2001.-Vol. 24.-N. 7.-P. 1130-1136.

77. Jovanovic L., Knopp R.H., Kim H., Cefalu W.T., Zhu X-D., Lee Y.J., Simpson J.L., Mills J.L. Elevated pregnancy losses at high and low extremes of maternal glucose in early normal and diabetic pregnancy. // Diabet. Care. 2005. - Vol. 28. - P. 1113-1117.

78. Jovanovic L., Pettitt D. Treatment with insulin and its analogs in pregnancies complicated by diabetes. // Diabet. Care. 2004. — Vol. 30. N. 2. — S. 220-224.

79. Kauffman R.P. The Diabetes in Pregnancy Dilemma: Leading Change with Proven Solutions. // J. Am. Med. Assoc. 2006. - Vol. 296. -P.1530-1531.

80. Kerssen A., de Valk H.W., Visser GHA. Diurnal glucose profiles in women with type 1 diabetes mellitus; relations with infant birth weight. // Thesis, University Utrecht, The Netherlands. — 2005.

81. Kilver J.A., Nicholson H.O., Wright A.D. Ketoacidosis in diabetic pregnancy. // Diabet.Med. 1993. - Vol. 10. - P. 278-281.

82. Kimmeeli R., Heineman L., Delecki A., Berger M. Sever hypoglycemia: incidence and predisposing factors in 85 pregnancies of type 1 diabetic women. // Diabet. Care. 1992. - Vol. 15.-P. 1034-1037.

83. Kimmerle R., Zass R.p., Cupisti S., Somville Т., Bender R., Pawlowski В., Berger M. Pregnancies in women with diabetic nephropathy: long-term outcome for mother and child. // Deabetolog. 1995. - Vol. 38. - P. 227-235.

84. Kitziailler J.L. Macrosomia in infants of diabetic mother: characteristics, causes, prevention // In: Javonovic L., Peterson C.M., Fuhrmann К (eds), Diabetes and Pregnancy: Teratology and Treatment. Preager. New York. 1986. - P. 85-120.

85. Kitziailler J.L., Buchanan T.A., Kjos S. et al. Pre-conception care of diabetes, congenital malformations, and spontaneous abortions. // Diab. Care. 1996. Vol. 19.-P. 514-541.

86. Kitziailler J.L., Combs C.A. Diabetic nephropathy and pregnancy. // Obstet. Gynecol of North America. 1996. - Vol. 23. - P. 173-203.

87. Klein B.E.K., Moss S.E., Klein R. Effect of pregnancy on progression of diabetic retinopathy. // Diab. Care. 1990. - Vol. 13. - P. 34-40.

88. Klein R., Klein B.E.K., Moss S.E., et al. Glycosilated hemoglobin predicts the incidence and progression of diabetic retinopathy. // JAMA. 1988. - Vol. 260. - P. 2864-2971.

89. Kohner E.M., Porta M. Diabetes retinopathy. // In: alberti KGMM, Krall LP, eds. Amsterdam: Elsevier. Diabetes annual. 1990. - Vol. 5.

90. Kohner E.M., Patel V., Rassmam S.M.B. Role of retinal blood flow and autoregulation in the evolution of diabetic retinopathy. // Diabet. 1995. -Vol. 44.-N. 6.-P. 603.

91. Kuhl C. New approaches for the treatment of pregnant diabetic woven. //Diabet. Rev. 1995. - Vol. 3.-P. 621-631.

92. Lapolla A., Dalfra M.G., Masin M., et al. Analysis of outcome of pregnancy in type 1 diabetes treated with insulin pump or conventional insulin therapy. // Acta. Diabetol. 2003. - Vol. 40. - P. 143-149.

93. Lappola A., Dalfra M.G., Masin M. and et.al. Analysis of outcome of pregnancy in type 1 diabetics treated with insulin pump or conventional insulin therapy. // Diabetes Care. 2003. - Vol. 40. - N. 4. P. 228-231.

94. Lauritzen Т., Pramming S., Deckert Т., Binder C. Pharmacokinetics of continuous subcutaneous insulin infusion. // Diabetologia. 1983. - Vol. 24.-P. 326-329.

95. Lauszus F., Klebe J.G., Век Т. Diabetic retinopathy in pregnancy during tight metabolic control. // Acta. Obstetr. Gyn. Scand. 2000. -Vol. 79.-P. 367-370.

96. Loukovaara S., Immonen I., Koistinen R., Hiilesmaa V., Kaaja R. Inflammatory markers and retinopathy in pregnancies complicated with type 1 diabetes. // Eya. 2005. - Vol. 19. - P. 422-430.

97. Loukovaara S., Immonen I., Tandie T.G., Nicholls V.K., Hiilesmaa V., Kaaja R. Vasoactive mediators and retinopathy during type 1 diabetic pregnancy. // Acta. Ophthalmol. Scand. 2005. - Vol. 83. - P. 57-62.

98. Loukovaara S., Immonen I., Teramo K., Kaaja R. Progression of retinopathy during pregnancy in type 1 diabetic women treated with insulin lispro. // Diab. Care . 2003. - Vol. 26. - P. 1193-1198.

99. Lucas M.J., Leveno K.J., Williams M.L. et al. Early pregnancy glycosilated hemoglobin, severity of diabetes, and fetal malformations. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1989. - Vol. 161. - P. 426-431.

100. Mackie A.D., Doddrigdge M.C., Gamsu H.R. et al. Outcome of pregnancy in patients with insulin-dependent diabetes mellitus and nephropathy with moderate renal impairment. // Diab. Medicine. 1996. -Vol. 13.-P. 90-96.

101. MacRury S.M., Pinion S., Quin J.D., O'Reilly D.S., Lunan C.B., Lowe G.D., MacCuish A.C. Blood rheology and albumin excretion in diabetic pregnancy. //Diabet. Med. 1995. - Vol. 12. - P. 51-55.

102. Manderson J.G., Ptterson C.C., Hadden D.R., Traub A.I., Ennis C., McCance D.R. Preprandial versus postprandial blood glucose monitoring in type 1 diabetic pregnancy: a randomized controlled trial. // Am. J. Obst. Gyn. 2003. - Vol. 189. -P. 507 - 512.

103. Mello G., Parretti E., Mecacci F., Pratesi M., Lucchettti R et al. Excursion of daily glucose profile in pregnant women with IDDM: relationship with perinatal outcome. // J. Perinat. Med. — 1997. — Vol. 25. -P. 488-497.

104. Mimouni F., Miodovnik M., Tsang R.C., Holroude J., Dignan P.S., Siddiqi T.A. Decreased maternal serum magnesium concentration and adverse fetal outcome in insulin-dependent diabetic women. // Obst. Gyn. 1987. - Vol. 70. - P. 85 - 88.

105. Miodovnik M., Rosenn B.M., Khoury J.C. et al. Does pregnancy increase the risk for development and progression of nephropathy? // Am.J. Obstet. Gynecol. 1996. -Vol. 174.-P. 1180-1189.

106. Moloney J.B.M., Druru M.I. The effect of pregnancy on the natural course of diabetic retinopathy. // Am. J. Ophtalmol. -1982. Vol. 93. -P. 745.

107. Mondestin M.A.J., Ananth C.V., Smulian J.C., Vintzileos A.M. Birth weight and fetal death in the United States: the effect of maternal diabetes during pregnancy. // Am. J. Obst. Gyn. 2002. -Vol. 187. - P. 922 - 926.

108. Nicolucci N., Maione A., Franciosi M., et al. Quality of life and treatment satisfaction in adults with T1DM treated with CSII or MDI./ 1st1.ternational Conference on advanced technologies and treatments for diabetes. Prague. 2008. S. 53.

109. Nielsen G.L., Norgard В., Puho E., Rpthman K.J., Sorenson H.T., Cziezel A.E. Risk of specific congenital abnormalities in offspring of women with diabetes. // Diabet. Med. 2005. - Vol. 22. - P. 693 - 696.

110. Nilsen G.L., Sorensen H.T., Nielsen P.H., Sabroe S., Olsen J. Glycosylated hemoglobin as predictor of adverse fetal outcome in type 1 diabetic pregnancies. // Acta. Diabetol. 1997. - Vol. 34. - P. 217-222.

111. Nielsen G.L., Sorensen H.T., Olsen J., et al. Outcome of pregnancy in women with insulin dependent diabetes. Any improvement in metabolic control during pregnancy reduces risk of adverse fetal outcome. // BMJ. 1998. - Vol. 316. -N. 7130. -P. 551-552.

112. Nordsrom L., Spetz E., Wallstrom K., Walinder O. Metabolic control and pregnancy outcome among women with insulin-dependent diabetes mellitus. // Acta. Diabetol. 1998. - Vol. 77. - P. 284-289.

113. Norgard В., Puho E., Rothman K.J., Sorenson H.T., Czeizel A.E. Risk of specific congenital abnormalities in offspring of women with diabetes. // Diabet. Med. 2005. - Vol. 22. - P. 693-696.

114. Page R.C.L., Kirk B.A., Fay Т., Wilcox M., Hosking D.J., Jeffcoate W. Is macrosomia associated with poor glycemic control in diabetic pregnancy? //Diabet. Med. 1996. - Vol. 13. P. 170 - 174.

115. Parfitt V.J., Clark J.D.A., Turner G.M., Hartog M. Maternal postprandial blood glucose levels influence infant birth weight in diabetic pregnancy. // Diabetes. Res. 1992. - Vol. 19. - P. 133 - 135.

116. Patel V., Rassam S.M.B., Newsome R.S.B., et al. Retinal blood flow in diabetic retinopathy. // Br. Med. J. 1992. - Vol. 305. - N. 6855. - P. 678-683.

117. Persson В., Hanson U., Lunell N.O. Diabetes mellitus and pregnancy // International Textbook of Diabetes Mellitus. 2 nd ed. — N.Y.: John Wiley &Sons Ltd., 1997. - p. 45-73

118. Persson В., Swahn M.L., Hjertberg R., Hanson U., Nord E., Nordlander E., Hansson L.O. Insulin lispro therapy in pregnancies by type 1 diabetes mellitus. // Diabetes Res. Clin. Pract. 2002. - Vol. 58. N. 2. P. 115-121

119. Pfutzner J., Forst Т., Butzer R., et al. Performance of the continuous glucose monitoring system (CGMS) during development of ketosis in patients on insulin pump therapy. // Diabet. Med. 2006. — Vol. 23. - P. 1124-1129.

120. Phipps K., Barker D.J.P., Bales C.N., Fall C.H.D., Osmond C., Clark P.M.S. Fetal growth and impared glucose tolerance in men and women. // Diabetologia. 1993. - Vol. 36. - P. 225-228

121. Pickup J.C., Krry S., Mattock M.B. Glycaemic control with continuous subcutaneous infusion compared to intensive insulin injection therapy in type 1 diabetes: meta-analyses of randomised controlled trails. // BJM. -2002. Vol. 324. - P. 705-708.

122. Piatt M.J., Stanisstereet M., Casson I.F., et al. St. Vincent's declaration 10 years on: outcomes of diabetic pregnancies. // Diabet. Med. — 2002. — Vol. 19.-P. 216-220.

123. Pregnancy outcome in the Diabetes Control and Complications Trial. // Ami. Obstet. Gynicol. 1996.- Vol. 174.-N. 4.-P. 1343-1353.

124. Price J.H., Hadden D.R., Harley J.M., Archer D.B. Diabetic retinopathy in pregnancy. // Br. J. Obstet. Gynecol. 1984. - Vol. 91. -P. 11-17.

125. Purdy L.P., Hantsch C.E., Molitsch M.E., Metzger B.E., Phelps R.L., Dooley S.L., Kou S.H. Effect of pregnancy on renal function in patients with moderate-to-severe diabetic renal insufficiency. // Diabet. Care. — 1996.-Vol. 19.-P. 1067-1074.

126. Radermecker R., Scheen A. Continuous subcutaneous insulin infusion with short-acting insulin analogues or human regular insulin: efficacy, safety, quality of life, and cost-effectiveness. // Diabetes Metab. Res. Rev. 2004. - Vol. 20.-N. 3.-P. 178-188.

127. Rahman W., Rahman F.Z., Yassin S., Al-Suleiman S.A., Rahman J. Progression of retinopathy during pregnancy in type 1 diabetes mellitus. // Clin. Experiment Ophthlmol. 2007. - Vol. 35. - P. 231-236.

128. Ratner R., Hirsh I., Neifing J., Garg S., Mecca Т., Wilson C. Less hypoglycemia with insulin glargine in intensive insulin therapy for type 1 diabetes. // Diabetes Care. 2000. - Vol. 23. - P. 639-643.

129. Retnakaran R., Hochman J., DeVries J.N., et al. Continuous subcutaneous insulin infusion versus multiple daily injections: the impact of baseline Ale. // Diabetes Care. 2004. - Vol. 27. - P. 2590-2596.

130. Rey E., Attie C., Bonin A. The effects of first-trimester diabetes control on the incidence of macrosomia. // Am. J. Obst. Gyn. 1999. - Vol. 181. -P. 202-206.

131. Rossen B.M., Miodovnik M., Holkberg G., et al. Hypoglycemia: the price of intensive insulin therapy for pregnant women with insulin-dependent diabetes mellitus. // Obst. Gyn. 1995. - Vol. 85. - P. 417 -422.

132. Rossing K., Jacobsen P., Hommel E., Mathiesen E., Svenningsen A., Rossing P., Parving H-H. Pregnancy and progression of diabetic nephropathy. // Diabet. Care. 2002. - Vol. 45. - P. 36-41.

133. Rudolf M.C., Coustan D.R., Sherwin R.S., Bates S.E., Felig Р/. Genel M., Tamborlane W.V. Efficacy of the insulin pump in the home treatment of pregnant diabetics. // Diabetes. 1981. - Vol. 30. -N. 11. — P. 891-895.

134. Ryan E.A. Pregnancy in diabetes. // Med. Clin, of North America. — 1998.-Vol. 82.-P. 823-845.

135. Ryan E.A., Enns L. Role of gestational hormones in the induction of insulin resistance. // J. Clin. Endocrin.Metab. — 1988. — Vol. 67. P. — 341-347.

136. Salafia C.M. The fetal, placental, and neonatal pathology associated with maternal diabetes // Diabetes Mellitus in Pregnancy: Principles and Practice. / Eds. E. A. Reece, D. R. Coustan. N.-Y.: Churchill Livingstone, - 1988. - P. 143-811.

137. Schneider M.B., Umpierrez G.E., Ramsey R.D. et ad. Pregnancy complicated by diabetic ketoacidosis. Maternal and fetal outcome. // Diabet. Care. 2003. - Vol. 26. - P. 958 - 959.

138. Seegen. Der diabetes mellitus, I Aufl. — 1870.

139. Sivan E., Chen X., Homko C.J., Reece E.A., Boden G. Longitudinal study of carbohydrate metabolism in healthy obese pregnant women. // Diabetes Care. 1997. - Vol. 20. - P. 1470-1475.

140. Sosenko I.P., Kitzmiller J.L., Loo S.W. et al. The infant of the diabetic mother: correlation of increased cord blood C-peptide levels with macrosomia and hypoglycemia. // N. Engl. J. Med. 1979. — Vol. 301. -P. 859-862.

141. Steel J.M., Johnstone F.D. Guidelines for the management of insulin-dependent diabetes mellitus in pregnancy. // Drugs. — 1996. — Vol. 52. — N. l.-P. 60-70.

142. Steel J.M., Hume R., Mao J-H. Insulin requirements during pregnancy in women with type 1 diabetes. // Obstet. Gyn. 1994. - Vol. 83. - P. 253-258.

143. Stotland N.E., Caughey A.B., Breed E.M., Escobar G.J. Risk factors and obstetric complications associated with macrosomia. // Int. J. Gyn. Obstet. 2004. - Vol. 87. - P. 220 - 226.

144. Swenne I. Pancreatic beta-cell growth and diabetes mellitus. // Diabetologia. 1992. -Vol. 35.-P. 193-201

145. Tadorova K., Maznedkova V., Ivanov S., Genova M. The frequency of mild and severe malformations in diabetic women with high values of glycosilated hemoglobin in early pregnancy. // Akush. Ginekol. — 2005. — Vol. 44.-N. 3.- P. 3-10.

146. Temple R., Aldridge V., Greenwood R., Heyburn P., Sampson M., Stanley K. Association between outcome of pregnancy and glycemic control in early pregnancy in type 1 diabetes. // B.M.J. 2002. - Vol. 325.-P. 1275- 1276.

147. Temple R.C., Aldridge V.J., Murphy H.R. Pregnancy care and pregnancy outcomes in women with type 1 diabetes. // Diab. Care. — 2006. Vol. 29. - P. 1744 - 1749.

148. Temple R.C., Alridge V.A., Sampson M.J., Greenwood R.H., Heybern P.J., Glenn A. Impact of pregnancy on the progression of diabetic retinopathy in type 1 diabetes. // Diabet. Med. 2001. - Vol. 18. - P. 573-577.

149. Vaarasmaki M., Anttiaho M., Pirttiaho H., Hartikainen A-L. Are recurrent pregnancies a risk in type 1 diabetes? // Acta. Obst. Gynecol. Scand. 2002. - Vol. 81.-P. 1110-1115.

150. Vaarasmaki M.S., Hartikainen A-L., Anttila M., Pramila S., Koivisto M. Factors predicting peri- and neonatal outcome in diabetic pregnancy. // Early Hum. Dev. 2000. - Vol. 59. - P. 61 - 70.

151. Vangen S., Stoltenberg C., Holan S., Мое N., Magnus P., Hams J.R., Stray-Pedersen B. Outcome of pregnancy among immigrant women with diabetes. // Diabet. Care. 2003. - Vol. 26. - P. 327 - 332.

152. Weissberg-Benchell J, Antisdel-Lomaglij J, Seshadri R. Insulin Pumu Therapy. //Diab. Care. -2003. Vol. 26. -N. 4. - P. 1079-1087.

153. Wylie B.R., Kong G.J., Kozak S.E., Marshall С J., Tong S.O., Thompson D.M. Normal perinatal mortality in type 1 diabetes mellitus in a series of 300 consecutive pregnancy outcome. // Am. J. Perinat. — 2002. -Vol. 19.-P. 169-176.

154. Zib I., Raskin P. Novel insulin analogues and their. mitogenic potential. // Diabet. Obes. Metab. 2006. - Vol. 8. - P. 611 - 620.

155. Zoric S., Micic D., Kendereski A. and et. al. Use of continuous subcutaneous insulin infusion by a portable insulin pump during pregnancy in women with type 1 diabetes mellitus. // Vojnos. Pregl. -2006. Vol. 63. - N. 6. P. 648-651.