Предоперационная модифицированная химиолучевая терапия рака поджелудочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Горностаев, Алексей Сергеевич

• Горностаев, Алексей Сергеевич
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Горностаев, Алексей Сергеевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Статистика и диагностика рака головки поджелудочной железы

1.2 Хирургический метод лечения рака головки поджелудочной железы

1.3 Комбинированное лечение рака поджелудочной железы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Основная группа больных

2.2 Контрольная группа пациентов

2.3 Методика модифицированной химиолучевой терапии

2.6 Морфологическое исследование

2.5 Флюоресцентная микроскопия

2.6 Проточная ДНК-цитометрия

2.7 Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ В ТКАНИ ОПУХОЛИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПОСЛЕ НЕОАДЫОВАНТНОЙ

ХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ

ГЛАВА 4. ДНК-ЦИТОМЕТРИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ ОПУХОЛИ

ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В ИССЛЕДУЕМЫХ ГРУППАХ

ГЛАВА 5. НЕПОСРЕДСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ КОНТРОЛЬНОЙ И ОСНОВНОЙ ГРУПП

5.1 Осложнения химиолучевой терапии

5.2 Послеоперационные осложнения больных основной группы

5.3 Послеоперационные осложнения больных контрольной

группы

5.4 Клиническое наблюдение

ГЛАВА 6. ВЛИЯНИЕ МОДИФИЦИРОВАННОЙ ХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ НА

ВЫЖИВАЕМОСТЬ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ПДР - панкреатодуоденальная резекция

РПЖ - рак поджелудочной железы

ПЖ - поджелудочная железа

УЗИ - ультразвуковое исследование

КТ - компьютерная томография

МРА - магнитно-резонансная ангиография

МРХПГ - магнитно-резонансная холангиопанкреатография

КФ - кальций фолинат

ИФ - интерферон альфа

МВ - медиана выживаемости

ДЛТ - дистанционная лучевая терапия

ДГТ - дистанционная гамма терапия

ИОЛТЭ - интраоперационная лучевая терапия электронами

ИЛТ - интраоперационная лучевая терапия

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИДНК - индекс ДНК

ИП - индекс пролиферации

АНС - 1-анилинонафталин-8-сульфонат

ДСМ - 4-(п-диметиламиностирил)-К-метилпиридиния

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Предоперационная модифицированная химиолучевая терапия рака поджелудочной железы»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования.

Рак поджелудочной одна из сложных проблем современной онкологии. С 2004 по 2009 г. статистики отмечали увеличение абсолютного числа вновь выявленных больных как мужского на 8,1%, так и женского пола на на 13,1%. В Российской Федерации в 2009 г. было выявлено 14 723 больных раком поджелудочной железы. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями органов пищеварения в России доля рака поджелудочной железы составила 11,4%, что соответствовало 4-му ранговому месту после рака желудка, ободочной и прямой кишки. (М.И.Давыдов, Е.М.Аксель,2011 г)

Одной из важных особенностей клинической картины рака поджелудочной железы является длительное скрытое течение и сходство с клиникой хронического панкреатита. Такие симптомы, как болевой синдром, диспепсия, механическая желтуха развиваются при запущенных стадиях заболевания, что влечет за собой позднюю диагностику данной патологии. (ТарасовВ.А., ПобегаловЕ.С. и др., 2004г)

Хирургический метод занимает центральное место в лечении данного заболевания, однако из-за проблем ранней диагностики этого заболевания лишь 15% больных являются потенциально операбельными, при этом у 86% пациентов, подвергшихся только хирургическому лечению, в дальнейшем развиваются рецидивы. Продолжительность жизни при метастатическом РПЖ не превышает, по данным различных авторов, 3-6 мес. (Стенина М.Б., 2004г)

Значение лучевой терапии, химиотерапии и химиолучевой терапии в лечении рака поджелудочной железы продолжает исследоваться, хотя целесообразность их использование в виде адъювантной терапии остается спорным (Харченко В.П., Солодкий В.А., Чхиквадзе В.Д. и соавт., 2012). Попытки послеоперационного лечения с помощью химиотерапии без

сопутствующего облучения ложа удаленной опухоли не дают хороших результатов. Так, крупное американское рандомизированное исследование сообщает об отсутствии значимых различий выживаемости больных основной и контрольной группы. Сходные данные получены и в японских работах (Важенин A.B., Михайлова С.А.,2006,Togava А., Ito IL, Kimura F. et al.,2003,Burch P.A., BlockM., Schroeder G. etal.,2000, Jessup J.M., 1993)

О влиянии адыовантной химиолучевой терапии на выживаемость пациентов раком ПЖ свидетельствуют крупный метаанализ, проведенный в США. Он, объединил опыт лечения 607 пациентов. По опубликованным в 2006г. данным Khanna А. и соавт. не выявили значимых преимуществ радиохимиотерапии по сравнению с изолированным

оперативнымвмешательством.

Кроме того, у многих пациентов адъювантная терапия отсрочивается на 6—8 недель из-за затяжного послеоперационного восстановления, что заставляет задуматься о методах предоперационной химиолучевой терапии. Данные опубликованных в последнее время исследований воздействия пеоадыовантной химиолучевой терапии на продолжительность жизни пациентов демонстрируют улучшение выживаемости больных (Кек Т. 2011г).

Учитывая неудовлетворительные результаты хирургического лечения, практическую невозможность ранней диагностики заболевания в настоящеевремя, единственная надежда на увеличение продолжительности жизни больных может быть связана только с совершенствованием существующих и разработкой новых методов противоопухолевого лечения, чему и было посвящено наше исследование.

Цель исследования улучшение результатов комплексного лечения больных раком поджелудочной железы за счет использования методики предоперационной модифицированной химиолучевой терапии.

Задачи исследования

1. Разработать методику неоадыовантной химиолучевой терапии рака поджелудочной железы.

2. Изучить результаты лечения пациентов после применения предложенной методики лечения.

3. Изучить морфологические изменения в первичном опухолевом очаге под воздействием неоадыовантной химиолучевой терапии.

4. Изучить ДНК-цитометрические параметры рака поджелудочной железы после применения разработанной методики.

Научная новизна работы

В процессе исследования впервые разработан и применен в клинике метод неоадыовантной химиорадиотерапии больных раком поджелудочной железы с введением радиофарммодификаторов в катетеризированную пупочную вену .В работе доказана принципиальная возможность улучшения результатов лечения больных раком поджелудочной железы при проведении предоперационной химиолучевой терапии.Впервые показано изменение в клеточном цикле опухолевых клеток после воздействия модифицированной лучевой терапии.

Практическая значимость работы

Применение результатов полученных в работе позволяет повысить показатели выживаемости пациентов страдающих раком поджелудочной железы, увеличить безрецидивный период у больных данной патологией.

Основное положение, выносимое на защиту

Неоадыовантпая химиолучсвая терапия по разработанной методике повышает продолжительность жизни больных раком поджелудочной железы, не увеличивая числа послеоперационных осложнений.

Внедрение результатов исследования в практику

Методика предоперационной модифицированной химиолучевой терапии рака поджелудочной железы применяется в клинике Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Апробация работы

Апробация работы состоялась на заседании Ученого Совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института 16 мая 2013 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 3 - в журналах из перечня, рекомендованного ВАК. Результаты доложены на VII съезде онкологов и радиологов стран СНГ 5-7 сентября 2012 в городе Астана.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, указателя литературы, включающего отечественных и зарубежных источников. Работа содержит 47 таблиц и 30 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Горностаев, Алексей Сергеевич

выводы

1. Разработанная методика отличается удовлетворительной переносимостью и малой токсичностью (нейтропения II степени 20% больных; диспептический синдром у 30% больных), не влияя негативно на течение послеоперационного периода при одинаковом числе послеоперационных осложнений - 45% в основной и 40% в контрольной группе. (р>0.05)

2. Разработанная оригинальная методика предоперационной химиолучевой терапии обеспечивает достоверное улучшение общей выживаемости на 40%, 47% в основной группе, против 7% в контрольной (р =0,001) и улучшение показателей безрецидивной событийности на 27% к десятимесячному сроку послеоперационных наблюдений (62 % в основной против 35% в контрольной группе, р=0,004).

3. У пациентов с умеренно дифференцированной аденокарциномой в результате проведенного лечения в 20% наблюдений отмечена III степень лечебного патоморфоза.

4. Выявлено значимое снижение индекса пролиферации, как в диплоидных, так и в анеуплоидных опухолях в основной группе по сравнению с контрольной, для диплоидных опухолей 6,7% в основной и 9,2% в контрольной; для анеуплоидных - 26,2% в основной, против 30,5% в контрольной, (р > 0.05)

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для лечения больных раком поджелудочной железы II-III стадии рекомендуется следующая схема предоперационной модифицированной химиолучевой терапии: после катетеризации пупочной вены из мини-доступа пациентам проводится под местной анестезией пациентам проводится курс ДГТ в статическом режиме укрупненными фракциями РОД= ЗГр на опухоль поджелудочной железы и зоны регионарного метастазирования. Терапия проводится ежедневно по 5 фракций в неделю до СОД =40 Гр. На фоне лучевой терапии 1 раз в неделю пациентам вводится цисплатин в катетер пупочной вены в дозе ЗОмг/м (всего 2 введения), а также 5-фторурацил, 4 введения по 500 мг.

2. Оперативное пособие в объеме панкреатодуоденалыюй резекции рекомендуется производить через 48-72 часа с момента последнего облучения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Горностаев, Алексей Сергеевич, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. A.C. Габоян, А.Е. Климов, В.А. Иванов, А.Г. Федоров. Алгоритм диагностики при раке головки поджелудочной железы. Российский онкологический журнал. -2011- №З.С.21-24

2. Акбаров М.М., Ильхамов Ф.А., Худайбергенов Ш.А.,Каримов У.Ш. Комплексное лечение больных с опухолями гепатопанкреатодуоденальной зоны, осложненными механической желтухой // Анналы хирургической гепатологии. 1998. Т. 3,№ 3. С. 212.

3. Аксель Е.М., Давыдов М.И. "Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2008" г. Москва, РОЩ им. H.H. Блохина РАМН. 2010,-с. 85-106

4. Аллахвердян Г.С., Брюзгин В.В, Косырев B.IO. Применение пункционной биопсии под контролем УЗКТ на амбулаторном этапе обследования онкологических больных. Возможности современной онкологии в диагностике и лечении злокачественных заболеваний. - М., 2003.

5. Артемьева H.H., Коханенко НЛО., Гладина Т.С. и др. Комплексное лечение экзокринного рака поджелудочной железы // Анналы хирургической гепатологии. - 1998. - Т.З. - №3. - С. 212.

6. Базин И.С., Гарин A.M. Современные подходы к терапии рака поджелудочной железы, Онкология Том 14, №6 2006г

7. Блохин H.H., Итин А.Б., Климепков A.A. Рак поджелудочной железы и внепеченочных желчных протоков. - М.: Медицина, 1982

8. Борисов В.И. Гемцитабин в лечении рака поджелудочной железы. Гемцитабин в клинической практике / Под ред.М.Б. Бычкова. М.: АРТИНФО Паблишинг, 2002. С. 125-135.

9. Боровиков В.П. STATISTICA: искусство анализа данных па компьютере. Для профессионалов. - СПб.: Питер. -2001. -656 с.

10. Важенин A.B., Михайлова С.А. Современные проблемы лучевого и лекарственного лечения рака поджелудочной железы (обзор литературы). Сибирский онкологический журнал. №4(20), 2006г. с.56

11. Владимиров Ю.А., Добрецов Г.Е. Флуоресцентныезонды для исследования биологических мембран.М.: Наука, 1980. 320 с.

12. Возный Э.К., Попов А.Ю., Галкин М.М., Терапия эрлотинибом в сочетании с гемцитабином при распространенном и/или метастатическом раке поджелудочной железы./УСовременная Онкология. 2011. Т. 13. №2. С. 46-50.

13. Войткова В.В. Изучение апоптоза методом проточной цитофлуориметрии (обзор литературы). Бюллетень ВСНЦ СО РАМН 2010г. №6(76), часть 1.

14. By колов Э.А. Основы статистического анализа. Практикум по статистическим методам и исследованию операций с использованием пакетов STATISTICA и EXCEL. -М.:ФОРУМ. -2008. -464 с.

15. Гайятт Г., Ренни Д. Принципы клинической практики, основанной на доказанном. -М. :Медиа Сфера. -2003. -382 с.

16. Гарин A.M., Базин И.С. Рак поджелудочной железы. М..Т999. 254

с.

17. Голицын В.М., Баренбойм, Владимиров Ю.А. Флуоресценция 4-(п-диметиламиностирил)-1-метилпиридиния в живой клетке // Цитология. 1981. Т. 23. № 8.С. 916-923.

18. Гранов Д.А., Павловский A.B., Таразов П.Г. Новые возможности регионарной химиотерапии рака поджелудочной железы. Материалы конференции. X Российский онкологический конгресс. М. 2006; 29-31.

19. Д.М. Выошков, Д.И. Демин, М.П. Салаамахин. Выбор метода панкреатодигестивного соустья при папкреатодуодепальной резекции. Хирургия. Журнал им. H.H. Пирогова, 2006г

20. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2004 г. // Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, 2006. 132 с.

21. Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2010

22. Дмитриев О.Ю Современные методы лучевой диагностики рака поджелудочной железы. Казанский медицинский журнал. 2004. Т. 85. № 3. С. 180-184.

23. Дмитриев О.Ю. Комплексная лучевая диагностика заболеваний и опухолей поджелудочной железы: автореф. дис.канд.мед. наук / О.Ю. Дмитриев. — Казань, 2005. — 23 с.

24. Долгушин Б.И., Патютко Ю.И., Гусев Л.И. Рентгенэндобилиарные вмешательства в диагностике и лечении больных опухолями гепатопанкреатодуоденальной зоны, осложненными механической желтухой. Анналы хирургической гепатологии (приложение). Матер. 4-й конф. хирургов-гепатологов. - Тула, 1996.

25. Е.С. Макаров, М.И. Нечушкин Современные возможности лучевого лечения рака органов билиопанкреатодуоденальной зоны. Практическая онкология • Т. 5, № 2 - 2004

26. Запорожченко B.C., Шишлов В.И., Зубков О.Б., Горбунов A.A., Бородаев И.Е. Реалии хирургии рака головки поджелудочной железы: тупик или прогресс лечения? Анналы хирургической гепатологии. 2005. Т. 10. № 2. С. 145а-145.

27. Земляной В. П., Непомнящая С. JI.S Рыбкин А. К. Билиарная декомпрессия при механической желтухе опухолевого генеза // Практическая онкология. - Т.5. - №2. - 2004. - С. 85-93.

28. Зогот С.Р., Акберов Р.Ф., Ким А.Б. Возможности спиральной KT в диагностике малого рака поджелудочной железы. Практическая медицина №1 (56), 2012г

29. Зубрихина Г.Н., Чистякова О.В., Ротгенберг В.И., Нечипай A.M. Проточная цитометрия в прогнозе рака желудка, толстой и прямой кишок. Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохипа РАМН. 1991. Т. 2. № 1. С. 46-49.

30. Кармазаповский Г. Г., Федоров В. Д. Компьютерная томография поджелудочной железы и органов забрюшинного пространства. — М.: Рус.врач, 2002.—357 с.

31. Касаткин В.Ф., Кит О.И., Снежко A.B. Дифференциальный подход к способу панкреатодуоденальной резекции в хирургическом лечении рака билиопанкреатодуоденалыюй зоны. // Онкохирургия. 2008. Т.1. С.35

32. Касаткин В.Ф., Снежко A.B. Хирургическое лечение рака билиопанкреатодуоденальной зоны. Ростов н/Д: ЗАО «Ростиздат», 2008.-208с

33. Касумьян С. А., Алибегов Р. А., Бельков А. В. Ближайшие результаты хирургического лечения рака головки поджелудочной железы. Анналы хирургической гепатологии, Том 3 №2 1998 стр. 65-70

34. Кек Т. Карцинома поджелудочной железы: актуальное место мультимодальной терапии. Медицинский совет. №7-8. 2011г

35. Кубышкин В.А. Рак поджелудочной железы Consilium Medicorum Том 05, №8, 2003. С.112-115

36. Кубышкин В.А., Вишневский В.А. Рак поджелудочной железы М.: Медпрактика, 2003.

37. Кубышкин В.А., Вишневский В.А., Айрапетян А.Т. и др. Дифференциальная диагностика рака головки поджелудочной железы // Хирургия. 2000. № 11. С. 19-23.

38. Кубышкин В.А., Вишневский В.А., Буриев И.М. и др. Недостаточность панкреатодигестивного анастомоза при панкреатодуоденальпых резекциях. Хирургия поджелудочной железы на рубеже веков // Материалы Российско-Германского симпозиума. - М. 2000. С. 77-78.

39. Луговская С.А., Почтарь М.Е., Тупицын H.H. Иммунофенотипирование в диагностике гемобластозов. -М., Тверь: Триада, 2005. -168 с.

40. Малярчук В.И., Климов А.Е., Пауткин Ю.Ф. Билиопанкреатодуоденальный рак. М.: Издат. РУДН, 2006. 444 с.

41. Нарантуяа Т., И.Г. Фролова, С.А. Величко Комплексная лучевая диагностика ракаподжелудочной железы. Сибирский онкологический журнал. 2009. №1 (31)

42. Нариманов М.Н., Фанштейн H.A., Тюляндин С.А Результаты химиотерапии нерезектабельного местнораспространенного рака поджелудочной железы. Вестник РОНЦ им. IT. H. Блохина РАМН. 2009. Т. 20. № 1. С. 43-48.

43. Николаева Т.Г., Крутий C.B., Пророков В.В., Добрынин Я.В. ДНК-проточная цитометрия в прогнозировании течения опухолевого процесса при колоректальных опухолях человека. Российский биотерапевтический журнал. 2004. Т. 3. № 2. С. 71-71.

44. Новиков C.B. Отдаленные результаты панкреатодуоденальной резекции. Актуальные вопросы абдоминальной хирургии // Сб. тез. конф. -Пятигорск, 1997.-С. 190.

45. Кациева Т.Б. Неоадъювантная аутогемохимиотерапия в комплексном лечении рака головки поджелудочной железы : диссертация ... кандидата медицинских наук. - Ростов-на-Дону- 2008.- С.54

46. Патютко Ю. П., Котельников А. Г.Хирургия рака органов билиопанкреатодуоденальной зоны. — М.: Медицина, 2007. — 287 с.

47. Патютко Ю. И.,. СагайдакИ. В. Диагностика и лечение рака поджелудочной железы Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, т. 17, №2 (прил. 1), 2006

48. Патютко Ю.И. , Котельников А.Г., АбгарянМ.Г. Рак головки поджелудочной железы: современное лечении дальнейшие перспективы. Вестник хирургической гастроэнтерологии. №3 2006 г.

49. Патютко Ю.И., Котельников А.Г. Рак поджелудочной железы: Диагностика и хирургическое лечение на современном этапе // Анналы хир. гепатол,- 1998.-ТЗ. №1.

50. Патютко Ю.И. , КотельниковА.Г., Абгарян М.Г. Современное хирургическое и комбинированное лечение больных экзокринным раком головки поджелудочной железы и органов периампулярной зоны. Практическая онкология • Т. 5, № 2 - 2004

51. Переводчикова H.H. Химиотерапия опухолевых заболеваний. -М, 2000. -391 с.

52. Путов Н.В. Артемьева H.H., Коханеико НЛО. Рак поджелудочной железы.-СПб., 2005

53. Стенина М.Б. Системная противоопухолевая терапия при раке органов билиопанкреатодуоденальной зоны. Практическая онкология • Т. 5, № 2 - 2004

54. Таразов П.Г., Павловский А.В, Гранов Д.А. Химиоэмболизация при раке головки поджелудочной железы // Вопр. онкологии. - 2001. - 47 (4).-С. 489-491.

55. Тарасов В.А., Побегалов Е.С., Ставровиецкий В.В., Блюм М.Б. Роль и перспективы тотальной панкреатэктомии в лечении рака поджелудочной железы. ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 5, № 2 - 2004

56. Тарнопольская О.В., Непомнящая Е.М., Сергань В.А.. Визуализация взаимодействия цефалоспорипов с клетками эпителия аденокарциномы предстательной железы с помощью окрашивания витальным флуоресцентным красителем ДСМ //Новости клинической цитологии России. Том 16, №1-2/2012

57. Файнштейн И.А., Валиев Р.К. Лечение местнораспространенного рака тела и хвоста поджелудочной железы. Вестник РОНЦ им. IT. Н. Блохина РАМН. 2010. Т. 21. № 3. С. 14-19

58. Федоров В.Д., Буриев И.М., Икрамов Р.З. Хирургическая панкреатология: руководство для врачей. - М.: Медицина, 1999. -С. 208.

59. Халафян A.A. STATISTICA 6. Статистический анализ данных. -М.ЮОО «Бином-Пресс». -2008. -512 с.

60. Шмаров Д.А., Козинец Г.И. Лабораторно-клиническое значение проточноцитометрического анализа крови. -М.: МИА, 2004. -128 с.

61. Ahlgren J.D. Chemotherapy for pancreatic carcinoma. Cancer 1996; 78: 654-663.

62. Aigner K. R. Intra-arterial infusion: overview and novel approaches. Semin.Surg.Oncol 1998; 14 (3): 248-253.

63. Aigner K. R. Regional chemotherapy - editorial review article. Reg. CancerTreat 1994; 2: 55-66.

64. Aigner K.R, Gailhofer S, Kopp S. Regional versus systemic chemotherapy for advanced pancreatic cancer a randomized study. Hepatogastroenterol 1998; 45: 1125-1129.

65. Aigner K.R, Muller H, Bassermann R. Intra-arterial chemotherapy with MMC, CDDP and 5-FU for nonresectable pancreatic cancer - a phase II study. Reg. CancerTreat 1990; 3(1): 1-6.

66. Amano H., Takada Т., Kato H. Five-year results of a randomized study of postoperative adjuvant chemotherapy for resected pancreatic biliary carcinomas //Proc. ASCO, 1999. A. 1049.

67. Andren-Sandberg A., Wagner M., Tihanyi Т., Lofgren P., Friess H. Technical aspects of left-sided pancreatic resection for cancer// Dig. Surg. — 1999. — Vol. 16, N 4. — P. 305—312

68. Balcom J.N., Rattner D.W., Warshaw A.L. et al. Ten-year experience with 733 pancreatic resections: changing indications, older patiets, and decreasing length of hospitalization. Arch. Surg. 2001; 136: 391-398.

69. Bang S., Chung H.W., Park S.W. et al. The clinical usefulness of 18-fluorodeoxyglucose positronemission tomography in the differential diagnosis, staging, and response evaluation after concurrent chemoradiotherapy for pancreatic cancer. Journal of clinical gastroenterology 2006; 40:923—929.

70. Barletta E., Fiore F., D'Angelo R. et al. Intra-arterial second-line chemotherapy with 5-fluorouracil, leucovorin, doxorubicin and carboplatin (FLEC) for advanced adenocarcinoma of the pancreas. Ann 0ncol2001 ;Suppl 4:97.

71. Beger H.G., Gansauge F., Biichler M.W., Link K.H. Intra-arterial adjuvant chemotherapy after pancreaticoduodenectomy for pancreatic cancer: significant reduction in occurrence of liver metastasis. Wbrld J Surg 1999; 23:9469.

72. Beger H.G., Link K.H., Gansauge F. Adjuvant regional chemotherapy in advanced pancreatic cancer results of a prospective study. Hepatogastroentc-rol 1998;45:638-643.

73. Benassai G., Mastrorilli M., Quarto G. et al. Factors influencing survival after resection for ductal adenocarcinoma of the head of (the pancreas. J Surg.Oncol. 2000; 74: 212-218.

74. Benassai G., Mastrorilli M., Quarto G. et al. Factors influencing survival after resection for ductal adenocarcinoma of the head of (the pancreas. J SurgOncoi 2000; 74: 212-218.

75. Berger A.C., Meszoelyl.M.etal.W Ann.Surg.Oncol. - 2004. - Vol. 11, N 7. - P.644-649)

76. Bernhard FI., Jager-Arand E., Bernhard G. et al. Treatment of advanced pancreatic cancer with 5- fluorouracil, folinic acid and interferon alpha-2A: results of a phase II trial. Br J Cancer 1995; 71: 102-105.

77. Birk D., Fortnagel G., Formentini A., Beger H.G. Small carcinoma of the pancreas. Factors of prognostic relevance // J. Hepatobiliary. Pancreat.Surg. -1998. - Vol. 5, № 4. - P. 450_454.

78. Birk D., Fortnagel G., Formentini A., BegerH.G.Small carcinoma of the pancreas. Factors of prognostic relevance //J. Hepatobiliary. Pancreat. Surg. — 1998. - Vol. 5, № 4. - P. 450_454.

79. Blackstock A W., Mornex F., Partensky C. Adjuvant gemcitabine and concurrent radiation for patients with resected pancreatic cancer: a phase II study. // British Journal of Cancer. 2006. V. 95. P. 260-265.

80. Buetow P.C., Rao P., Thompson L.D. Mucinous cystic neoplasm's of the pancreas; radiologic-pathologic correlation. Radio Graphics 1998; 18: 433-449.

81. Bukowski RM, Balcerzak S.P., O'Bryan R.M. et al. Randomized trial of 5- fluoro uracil and mitomycinC with or without streptozotocin for advanced pancreatic cancer. Cancer 1983; 52: 1577-82.

82. Burch P.A., Block M., Schroeder G. et al. Phase III evaluation of octreotide versus chemotherapy with 5-fluorouracil or 5-fluorouracil plus leucovorin in advanced exocrine pancreatic canccr. A North Central Cancer Treatment Group study // Clin. Cancer. Res. 2000. Vol. 6. P. 3486-3492.

83. Burch P.A., Block M., Schroeder G. et al. Phase III evaluationofoctreotide versus chemotherapy with 5-fluorouracil or 5-fluorouracil plus leucovorin in advanced exocrine pancreatic cancer. A North Central Cancer Treatment Group study // Clin. Cancer. Res. 2000.Vol. 6. P. 3486-3492.

84. Cantore M., Pederzoli P., Cornalba G. et al. Intra-arterial chemothera~py for unresectable pancreatic cancer. AnnOncol 2000; 11: 569-573.

85. Cantore M., Pederzoli P., Cornalba G. et al. Intra-arterial chemotherapy for unresectable pancreatic cancer. Ann. Oncol.2000; 11: 569-573.

86. Caraceni A., Portenoy R.K. Pain management in patients with pancreatic carcinoma // Cancer. 2006. Vol. 78, № 3. P. 639-653.

87. Carter S.K., Comis R.L. The integration of chemotherapy into a combined modality approach for cancer treatment//Cane. Treat. Rev. - 1975.-Vol. 2.-P. 193_214.

88. Cascinu S., Fedeli A., Fedeli S.L., Catalano G. 5-fluorouracil, leucovorin and interferon alpha 2b in advanced pancreatic cancer: a pilot study. AnnOncol 1993; 4: 83-4.

89. Cascinu S., Silva R.R., Barni S. et al. A combination of gemcitabine and 5- fluorouracil in advanced pancreatic cancer, a report from the Italian group for the study of digestive tract cancer. Br J Cancer 1999; 80: 1595-1598.

90. Chen H.G. Intra-arterial infusion of anticancer drugs: theoretic aspects of drug delivery and review of responses. Cancer Treat Rep 1980; 64: 31-40.

91. Chen J.S., Lin Y.C., Jan Y.Y., Liau C.T. Mitomycin with weekly24-hour infusion of high-dose 5-fluorouracil and leucorvin in patients with advanced

biliary tract and periampular carcinomas // Anti-cancer Drugs. 2001. Vol. 12. P. 339-343.

92. Chen J.S., Yang T.S., Lin Y.C., Jan Y.Y. A phase II trial of tegafuru-racil plus leucovorin (LV) in the treatment of advanced biliary tract carcinomas // Jpn. J. Clin. Oncol. 2003. Vol. 33, № 7. P. 353-356.

93. Child C.G., Ho Is wade G.R., McClure R.D., et al. Pancreaticoduodenectomy with resection of the portal veinin the macacamulatta monkey and man // Surg. Gynecol. Obstet. -1952. - Vol. 94. -P.31-45.

94. Civello I.M., Frontera D., Viola G. et.al. Extensive resection in pancreatic cancer: review of the literature and personal experience. Hepatogastroen-terol 1998;45:1877-1883.

95. Delgado J., Matutes E., Morilla A. et al. Diagnostic significance of CD20 and FMC7 expression in B-cell disorders. Am. J. Clin. Pathol. 2003; 120: 754-9.

96. Ducreux M., Rougier P., Pignon J.P. et al. A randomized trial comparing 5FU and 5-FU plus cisplatin in advancedpancreatic carcinoma // Ann. Oncol.-2002.-Vol. 13.-P. 1185-1191.

97. Fennelly D., Kelsen D.P. The role of chemotherapy in the treatment of adenocarcinoma of the pancreas. Hepatogastroenteroll996; 43: 357-362.

98. Florence H., Girard N.Chemoradiotherapy in advanced pancreatic cancer. // Journal of Clinical Oncology. 2009. V. 27. P. 2269-2277.

for patients with locally advanced adenocarcinoma of the pancreas (seecoments) // Ann. Surg. Oncol. 1999. Vol. 6, № 1. P. 38-45.

99. Gansauge F., link K.H., Rilinger N. et al. Adjuvant regional chemotherapy in resected advanced pancreas carcinoma. Chirurgl996; 67 (4): 362-5.

100. Gillen S., Schuster T., Meyer ZumBuschenfelde C., Friess IT., Kleeff J. Preoperative/neoadjuvanttherapy in pancreatic cancer: a systematic review and meta-analysis of response and resection percentages. PLoS medicine 2010;7:el000267.

101. Glimelius B., Hoffman K., Sjoden P.Q. et al. Chemotherapy improves

survival and quality of life in advanced pancreatic and biliary cancer // Ann. Oncol. 1996. Vol.7. P. 593-600.

102. Golcher H., Brunner T., Grabenbauer G. et al. Preoperative chemoradiation in adenocarcinomaof the pancreas. A single centre experience advocating a new treatment strategy. Eur J SurgOncol 2008; 34: 756—764.

103. Golcher H., Brunner T., Grabenbauer G. et al. Preoperative chemoradiation in adenocarcinoma of the pancreas. A single centre experience advocating a new treatment strategy. Eur J SurgOncol 2008; 34: 756—764.

104. Golcher H., Brunner T., Grabenbauer G. et al. Preoperative chemoradiation in adenocarcinoma of the pancreas. A single centre experience advocating a new treatment strategy. Eur J Surg.Oncol 2008; 34: 756—764.

105. Gratama J., d'Hautcourt J. L., Mandy F. et al. Flow Cytometry quantitation of immunofluorescence intensity: problems and perspectives. Cytometry 1998; 33: 166-78.

106. Haller D.G. Future directions in the treatment of pancreatic cancer // Semin. Oncol. - 2002. - Vol. 29, № 6. - P. 3139.

107. Hazard L.The Role of Radiation Therapy in Pancreas Cancer. // Gastrointestinal Cancer Research. 2009. V. 3. P. 20-28.

108. Hoffman J.P., Weese J.L., Solin L.J. et al. Preoperative chemoradiationfor patients with resectable pancreatic adenocarcinoma //An Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) phase II study.2002. P. 134-135.

109. Homma H., Kukitsu T., Mezawa S. et al. Hepatic and splenic arterial infusion chemotherapy after transcatheterperipancreatic arterial embolization for patients with inoperable adenocarcinoma of the pancreas. GanTo Kagaku Ryoho2001;28(ll): 1558-61.

110. Inoue S., Nakao A., Kasaki Y. etal. Detection of hepaticmicrometastasis in pancreatic adenocarcinoma patients by two stage polymerase chaine reaction/restriction fragment lenght polymorphism (PCR/RF) analysis // Jpn. J. Cancer. Res. - 1995.- Vol. 86. - P. 626_630

111. Ishikawa O., Ohigashi H., Sasabi Y. Pancreatic usefulness of lymphatic and connective tissue clearance for the carcinoma of the pancreas head // Ann. Surg. 1988. V. 208. P. 215-220.

112. Jemal A., Siegel R., Ward E. et al. Cancer statistics, 2009. CA Cancer J Clin 2009

113. Jessup J.M., Mayer R.G., Posner M. et al. Phase I/II neoadjuvant trials for locally advanced pancreas adenocarcinoma // Illntern. Conf. on biology, prevention and treatment of gastrointestinalmalignancy.l995.A. 61.

114. Jessup J.M., Steele G., Mayer R.G. et al. Neoadjuvant therapy for unresectable pancreatic adenocarcinoma// Arch. Surg. 1993. Vol.128. P. 559.

115. Jessup J.M., Steele G., Mayer R.G. et al. Neoadjuvant therapy for unresectable pancreatic adenocarcinoma // Arch. Surg. 1993. Vol.128. P. 559.

116. Kaiser M.H., Ellenberg S.S. Pancreatic cancer. Adjuvant combined radiation and chemotherapy following curative resection. Arch Surg 1985; 120: 899—903.

117. Kaiser M.H., Ellenberg S.S. Pancreatic cancer. Adjuvant combined radiation and chemotherapy following curative resection. Arch. Surg. 1985; 120: 899—903

118. Kausch W. Das carcinom der papilla duodeni und seine radikale Enfeimung. Beitr Z ClinChir 1912; 78: 439-486.

119. Khanna A., Walker G.R., Livingstone A.S. et al. Is adjuvant 5-FU-based chemoradiotherapy for resectable pancreatic adenocarcinoma beneficial? A meta-analysis of an unanswered question. J GastrointestSurg 2006; 10: 689—697.

120. Kinsella T.J., Sindelar W.F. Intraoperative radiotherapy forpancreatic carcinoma. Experimental and clinical studies // Cancer. 1996. Vol. 1, № 78. P. 598-604.

121. Klinkenbijl J.H., Jeekel J., Sahmoud T. et al. Adjuvant radiotherapy and 5-fluorouracil after curative resection of cancer of the pancreas and periampullary region: phase III trial of the EORTC gastrointestinal tract cancer cooperative group. Annals of surgery 1999; 230: 776—782; discussion 782—774.

122. Kuvshino D B.W. Treatment of resectable and locally advanced pancreatic cancer // Cancer Control. - 2000. - Vol. 7. G5. - P.428-436.

123. Levy P. Preoperative nonresectability criteria used for pancreatic head adenocarcinoma: a practical survey among gastroenterologists and surgeons // Pancreas. - 2000. - Vol. 21.- P.333-337

124. Long E.E., Van Dam J. Computed tomography, endoscope, laparoscope, and intra operative sonography for assessing respectability of pancreatic cancer WSurg. Oncol. 2007 Vol. 14 №2. P. 105-113

125. Lopez Hanninen E., Amthauer H., Hosten N. et al. Prospective evaluation of pancreatic tumors: accuracy of MR imaging with MR cholangiopancreatography and MR angiography //Radiology. — 2002. — Vol. 224, № 1, —P. 34-41.

126. Maecker H. T., Frey T., Nomura L. E., Trotter J. Selecting fluorochrome conjugates for maximum sensitivity. Cytometry Part A 2004; 62A: 169-73.

127. Moertel C.G., Childs D.S., Reitmeier R.J. etal. Combined 5-fluorouracil and supervoltage radiation therapy of locally unresectable gastrointestinal cancer // Lancet. - 1969. - Vol. 2. - P. 865-867.

128. Morganti A.G., Massaccesi M., La Torre G. et al. A systematic review of resectability and survival after concurrent chemoradiation in primarily unresectable pancreatic cancer. Annalsofsurgicaloncology 2010; 17: 194—205.

129. Morganti A.G., Massaccesi M., La Torre G. et al. A systematic review of resectability and survival after concurrent chemoradiation in primarily unresectable pancreatic cancer. Annals of surgical oncology 2010; 17: 194—205.

130. Nakano H., Bachellier P., Weber J.C. et al. Arterial and vena caval resections combined with pancreaticoduodenectomy in highly selected patients with periampullary malignancies // Hepatogastroenterology. 2002. V. 49(43). P. 258-262.

131. Neoptolemos J.P., Stocken D.D., Friess H. et al. A randomized trial of chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer. The New England journal of medicine 2004;350: 1200—1210.

132. Oettle FI., Post S., Neuhaus P. et al. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation inpatients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer: a randomized controlled trial. Jama 2007; 297: 267—277

133. Ohmura T., Umekita N., Ohkubo T. et al. Local recurrenceof pancreatic cancer successfully treated with gemcitabine // GanTo Kagaku Ryoho. 2005. Vol. 32, № 2. P. 239-241.

134. Onoue S., KatohT., Chigira H. et al. Carcinoma of the head of the pancreas. Hepatogastroenterologi 2002; 49: 549-552.

135. Osteen R.T., Zinner M.J., Fuchs C.S. et al. Phase I trial of conçurent gemcitabine, infusional 5-fluorouracil and radiation therapy in patients with locolizedunresectable pancreatic adenocarcinoma // Proc. ASCO, 1999. A. 1091.

136. Ratei R., Karawajew L., Lacombe F. et al. Normal lymphocytes from leukemic samples as an internal quality control for fluorescence intensity in immunophenotyping of acute leukemias. Cytometry Part B 2006; 70: 1-9.

137. Regine W.F., Winter K.A., Abrams R.A., et al. Fluorouracil vs gemcitabine chemotherapy beforeand after fluorouracil-based chemoradiation following resection of pancreatic adenocarcinoma: a randomized controlled trial. Jama 2008; 299: 1019—1026.

138. Ridwelski K., Meyer F., Schmidt U. et al. Results of surgical treatment in ampullary and pancreatic carcinoma and its prognostic parameters after R0-resection // Zentralbl. Chir. 2005. Vol. 130, № 4.P. 353-361.

139. Rieseberg M., Kasper C., Reardon K.F., Scheper T. Flow cytometry in biotechnology. Applied Microbiology and Biotechnology. 2001. T. 56. № 3-4. C. 350-360.

140. Shrikhande S.V., Kleeff J., Reiser C. et al. Pancreatic resection for Ml pancreatic ductal adenocarcinoma. Annals of surgicaloncology 2007; 14: 118— 127.

141. Snady H., Bruckner H., Cooperman A., Paradiso J., Kiefer L. Survival advantage of combined chemoradiotherapy compared with resection as the initial treatment of patients with regional pancreatic carcinoma. An outcomes trial. Cancer 2000; 89: 314—327

142. Solcia E., Capella C., Kloppel G. Atlas of tumor pathology. Third series. Fascicle 20.Tumors of the pancreas. - Bethesda, Maryland, 1997 - P. 2528.

143. Solcia E., Capella C., KloppelG.Atlas of tumor pathology. Third series. Fascicle 20. Tumors of the pancreas. - Bethesda,Maryland, 1997. - P. 25_28.

144. Staley C.A., Lee J.E., Cleary K.R. et al. Preoperative chemoradiation, pancreaticoduodenectomy, and intraoperative radiation therapy for adenocarcinoma of the pancreatic head // Am. J. Surg.1996. Vol. 171. P. 118-125.

145. Stocken D.D., Buchler M.W., Dervenis C., et al. Meta-analysis of randomised adjuvant therapy trials for pancreatic cancer. British journal of cancer 2005; 92: 1372—1381.

146. Sultana A., Tudur Smith C., Cunningham D. et al. Meta-analyses of chemotherapy for locally advanced and metastatic pancreatic cancer: results of secondary end points analyses. British journal of cancer 2008; 99: 6—13

147. Taieb J., Mitry E., Boige V. et al. Optimization of 5-fluorouracil (5-FU)/cisplatin combination chemotherapy with a new schedule of leucovorin, 5-FU and cisplatin (LV5-FU2-P regimen) in patients with biliary tract carcinoma // Ann. Oncol. 2002. Vol. 13. P. 1192-1196

148. Wells D. A., Loken M. R. Flow cytometric mean fluorescence intensity: the biophysics behind the number. Leuk. Res. 2008; 32: 845-6.

149. Westerdahl J., Andeen-Sandberg A., Ihse I. Recurence of exocrine pancreatic cancer local or hepatic? Hepatogastroenterology. 1993. V. 40. P. 384387.

150. Whipple A.O. The rationale for cancer of the pancreas and ampullary region // Ann. Surg. 1941. Vol. 114.

151. Whipple A.O., Parsons W.B., Mullins C.R. Treatment of carcinoma of ampulla of Vater. Ann Surg 1935; 102: 763-779.

152. White R., Lee C, Anscher M. et al. Preoperative chemoradiation for patients with locally advanced adenocarcinoma of the pancreas (see coments) // Ann. Surg. Oncol. 1999. Vol. 6, № 1.

153. White R.R., Hurwitz H.I., Morse M.A., et al. Neoadjuvantchemoradiation for localized adenocarcinoma of the pancreas. Annals of surgical oncology 2001; 8: 758—765.