Желчеотведение, лучевая и химиолучевая терапия больных раком органов панкреатобилиарной зоны. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Асмарян, Айк Гарникович

• Асмарян, Айк Гарникович
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Асмарян, Айк Гарникович

ОГЛАВЛЕНИЕ ВЕДЕНИЕ 6стр.

ГЛАВА 1. Состояние современной диагностики, 13стр желчеотведения, лучевого и лекарственного лечения больных раком органов панкреатобилиарной зоны, осложненным механической желтухой (обзор литературы).

Раздел 1.1 Эпидемиология РОПБЗ. Раздел 1.2 Диагностика и морфологическое

подтверждение РОПБЗ. Раздел 1.3 Механическая желтуха при РОПБЗ. Раздел 1.4 Желчеотведение при РОПБЗ,

осложненном механической желтухой. Раздел 1.5 Лучевое и лекарственное лечение больных РОПБЗ.

ГЛАВА 2. Материалы и методы. 35стр.

Раздел 2.1 Общая характеристика материала. Раздел 2.2 Методы диагностики РОПБЗ. Раздел 2.3 Морфологическая диагностика РОПБЗ. Раздел 2.4 Параметры морфофункциональных изменений печени при РОПБЗ, осложненном механической желтухой.

Раздел 2.5. Виды и методика дренирующих

вмешательств. Раздел 2.6 Методы лучевого и лекарственного лечения больных РОПБЗ и их характеристика.

ГЛАВА 3. Разрешение механической желтухи при 53 стр.

РОПБЗ, осложненном механической желтухой.

Раздел 3.1. Оценка функционального и морфологического состояния печени при РОПБЗ, осложненном механической желтухой.

Раздел 3.2. Декомпрессия желчных путей при РОПБЗ, осложненном механической желтухой.

Раздел 3.3. Осложнения при желчеотведении.

Раздел 3.4. Динамика функциональных и структурных нарушений печени в процессе декомпрессии.

Раздел 3.5. Диагностические и морфологические исследования после декомпрессии желчных протоков.

Раздел 3.6. Окончательные желчеотводящие вмешательства.

ГЛАВА 4. Лучевое и лекарственное лечение больных 80стр. РОПБЗ. Непосредственные и отдаленные результаты лечения.

Раздел 4.1. Лучевая терапия больных РОПБЗ, осложненном механической желтухой.

Раздел 4.2. Химиолучевая терапия и химиотерапия больных РОПБЗ.

Раздел 4.3. Отдаленные результаты

лучевого и лекарственного лечения РОПБЗ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ 103стр.

ВЫВОДЫ 118стр.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 120стр.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 122стр.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГК альбумин-глобулиновый коэффициент

АЧТВ активированное частичное тромбопластиновое время

БСДК большой сосочек 12-перстной кишки

КТ компьютерная томография

ЛТ лучевая терапия

МРТ магниторезонансная томография

НАС наркотические анальгетические средства

ННАС ненаркотические анальгетические средства

ОБ общий билирубин

ПИ протормбиновый индекс

ПХВ паллиативные хирургические вмешательства

РВЖП рак внепеченочных желчных протоков

PJI радикальное лечение

РОД разовая очаговая доза

РОПБЗ опухоли органов панкреатобилиарной зоны

РПЖ рак поджелудочной железы

РФС рак фатерова соска

РЭА раковоэмбриональный антиген

СОД суммарная очаговая доза

УЗИ ультразвуковое исследование

XJIT химиолучевая терапия

XT химиотерапия

ЧНВД чрескожное наружновнутреннее дренирование

ЧНД чрескожное наружное дренирование

ЭД эндоскопическое дренирование

ЭРХПГ эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография

CR complete response

CA 19-9 Cancer antigen 19-9

ECOG Eastern Cooperative Oncology Group

GERCOR The Groupe Cooperateur Multidisciplinaire en Oncologie

GITSG Gastrointestinal Tumor Study Group

IMRT Intensity-Modulated Radiation Therapy

PD Progressive disease

PR Partial response

SBRT Stereotactic Body Radiation Therapy

SD Stable Disease

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Желчеотведение, лучевая и химиолучевая терапия больных раком органов панкреатобилиарной зоны.»

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

В течение последних десятилетий наблюдается устойчивая тенденция увеличения количества больных раком органов панкреатобилиарной зоны (РОПБЗ) [12, 24, 30, 42, 48, 73]. Рак органов панкреатобилиарной зоны составляет около 13-15% в структуре злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта [20, 30, 43, 48, 57, 104]. Термин РОПБЗ объединяет в себе рак поджелудочной железы (РПЖ), рак внепеченочных желчных протоков (РВЖП) и рак фатерова соска (РФС). По сводным данным разных авторов, удельный вес в этой группе занимает рак поджелудочной железы, составляя от 54 до 77.3% [27, 43, 55, 57, 106]. Рак фатерова соска составляет 12-18%, рак внепеченочных желчных протоков встречается в 8-15,2% случаев [3, 38, 48, 57, 73, 108].

Несмотря на то, что в течение последних десятилетий зафиксировано значительное снижение смертности от онкологических заболеваний, прогресс в диагностике и лечении РОПБЗ остается очень незначительным. В мире, в доле рак-ассоциированных смертей, смертность от РОПБЗ занимает восьмое место у мужчин и девятое место у женщин, имея один из высоких коэффициентов соотношения смертности к заболеваемости - 0.98 [49, 62, 104].

Развитие и внедрение в клиническую практику современных инструментальных методов исследований: ультразвуковой, компьютерной, магнитно-резонансной томографии, чрескожной чреспеченочной холангиографии, ретроградной

панкреатохолангиографии, дигитальной субтракционной

ангиографии и рационализация способов морфологической

верификации диагноза расширили возможности диагностики РОПБЗ [30, 31, 40, 50, 143, 160]. Но, несмотря на это, длительное и завуалированное течение РОПБЗ, быстрое регионарное, периневральное, внутрибрюшное и отдаленное метастазирование, сложность ранней его диагностики и морфологической верификации приводит к тому, что заболевание диагностируется в поздних стадиях, когда в 80-90 % случаях оказывается возможным провести только паллиативное и\или симптоматическое лечение [16, 37, 55, 93].

Механическая желтуха является самым частым и нередко наиболее поздним симптомом РОПБЗ [3, 8, 43, 48]. При локализации опухоли в головке поджелудочной железы у 47—80% пациентов диагноз ставят после развития механической желтухи. При локализации в теле и в крючковидном отростке поджелудочной железы - у 37-50%, а при локализации опухоли в хвосте 18-37% [57, 65]. Механическая желтуха, вызывая грубые функциональные и морфологические изменения в печени, почках, вызывая подавление иммунной функции, не только ухудшает общее состояние больных, но и затрудняет проведение комплексного диагностического обследования для определения распространенности опухолей [17]. Угнетение механизмов гемостаза, регенеративных возможностей клеток при механической желтухе также осложняет проведение ряда вмешательств для морфологического подтверждения РОПБЗ [2, 95, 99]. Авторы многих исследований рекомендуют многообразные методы разрешения опухолевой желтухи. В ряде работ показаны преимущества и недостатки этих методов, но до сих пор не существует стандартного подхода к данной проблеме [9, 28, 32, 45, 67, 71, 126, 130].

Применение новых технологий в хирургии,

совершенствование техники и анестезиологического обеспечения операций способствовали некоторому улучшению

непосредственных и отдаленных результатов лечения больных РОПБЗ. Однако радикальные операции до настоящего времени выполняются лишь у 8-20% больных [16, 37, 55, 93], 5-летняя выживаемость после радикального хирургического лечения не превышает 3-12,8%, при комбинированном и комплексном лечении достигая 10-21,2 % [3, 12, 24, 37, 43, 53, 57, 87, 159],. а большинство больных подвергаются лишь симптоматическим хирургическим вмешательствам и консервативному лечению: лучевой терапии, химиотерапии и химиолуч.евой терапии [24, 12, 24, 30, 42, 48, 73, 143, 160].

Значение лучевой терапии в лечении больных РОПБЗ остается спорным и продолжает исследоваться [11, 47, 53, 120, 123, 158]. В США лучевая терапия чаще используется в лечении условно резектабельных опухолей, хотя и там полученные данные немногочисленны [143]. Очень мало исследований, посвященных лучевой терапии местнораспространенного, неоперабельного РОПБЗ, а в результатах рандомизированных исследований получены противоречивые данные [88, 96, 114, 128]. Но практически во всех исследованиях, посвященных лучевой терапии РОПБЗ, показано улучшение результатов общей выживаемости и качества жизни [11, 55, 84, 105, 111, 114, 121, 128]. Методы лучевой терапии значительно улучшились за последнее время, расширяя возможности ее применения в современной практике [111].

РОПБЗ относится к химиорезистентным опухолям [18, 23, 52, 59, 140, 155]. Из-за скоротечности и высоких процентов смертности при распространенных формах основными критериями для оценки химиотерапевтических воздействий часто считаются

только медиана выживаемости и проценты выживаемости одного года [23]. В некоторых исследованиях показана эффективность ряда новых химио- и таргетных препаратов [23, 61, 82, 90, 97, 100, 101, 136, 160]. Однако исследования еще продолжаются, и окончательные результаты будут готовы не скоро. В настоящее время нет стандартов лучевого и химиолучевого лечения больных РОПБЗ и практически во всех рекомендациях онкологических ассоциаций и клиник рекомендуется участие пациентов в разных исследованиях [62, 83, 84, 94, 112, 119, 143, 160].

Таким образом, поздняя и недифференцированная диагностика, технические трудности выполнения радикальных хирургических вмешательств и высокая послеоперационная летальность, большой процент больных, получающих лучевое и лекарственное лечение, отсутствие стандартов и критериев для его проведения и неблагоприятные непосредственные и отдаленные результаты лечения больных РОПБЗ сделали изучаемую проблему одной из наиболее сложных и актуальных.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Улучшение результатов лучевого и химиолучевого лечения больных раком поджелудочной железы, внепеченочных желчных протоков и фатерова соска, осложненным механической желтухой, путем максимальной реализации возможностей паллиативных хирургических вмешательств и различных программ лучевой и лекарственной терапии.

Для решения этой цели поставлены следующие задачи.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Определить эффективность различных способов неотложной

и окончательной декомпрессии желчных протоков у больных

раком органов панкреатобилиарной зоны, осложненным механической желтухой.

2. Изучить возможности комплексного клинико-морфологического исследования больных раком поджелудочной железы, внепеченочных желчных протоков и фатерова соска, осложненным механической желтухой.

3. Изучить степень функциональных нарушений и морфологических изменений печени при механической желтухе у больных РОПБЗ и сроки их восстановления после декомпрессии для возможности проведения специального лечения.

4. Оценить непосредственные результаты лучевого лечения больных раком органов панкреатобилиарной зоны.

5. Оценить отдаленные результаты лучевого и лекарственного лечения у больных раком органов панкреатобилиарной зоны.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

С целью уточнения оптимальных сроков проведения консервативного лечения изучены функциональные и морфологические параметры состояния печени при РОПБЗ, осложненном механической желтухой и в процессе ее разрешения.

Проанализированы и уточнены показания к хирургической, эндоскопической и чрескожной декомпрессии желчных протоков при РОПБЗ, осложненном механической желтухой, в зависимости от уровня обтурации и вида планируемого лечения.

Проведен детальный анализ различных программ лучевого и химиолучевого лечения больных РОПБЗ, их непосредственные и отдаленные результаты, осложнения.

Разработан оптимальный подход к проведению лучевого и лекарственного лечения больных РОПБЗ в зависимости от

распространенности опухоли, морфофункциональных изменений в печени, динамики их восстановления и общего состояния пациентов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

На основании полученных данных разработан алгоритм проведения диагностических процедур, направленных на морфологическое подтверждение РОПБЗ, осложненного механической желтухой. Определены критерии применения и технические аспекты выполнения малоинвазивных методов декомпрессии желчных протоков при РОПБЗ, осложненном механической желтухой.

Определены оптимальные сроки проведения лучевого и химиолучевого лечения больным РОПБЗ.

Доказано, что применение лучевой и химиолучевой терапии при неоперабельном РОПБЗ, осложненном механической желтухой, увеличивает общую выживаемость и улучшает качество жизни больных.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

Лечение больных с неоперабельным раком органов панкреатобилиарной зоны, осложненным механической желтухой, включающее декомпрессивные вмешательства с последующим проведением лучевого и химиолучевого лечения, позволяет улучшить непосредственные и отдаленные результаты в данной группе больных.

При планировании проведения лучевой терапии больным раком органов панкреатобилиарной зоны, осложненном механической желтухой, оптимальным способом восстановления пассажа желчи в кишечник является чрескожное наружновнутреннее дренирование желчных протоков.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Методы декомпрессии желчных протоков при РОПБЗ,

осложненном механической желтухой, а так же схемы лучевого и химиолучевого лечения РОПБЗ применяются в практической работе хирургического и радиологического отделов ФГБУ «РНЦРР», городской клинической больницы № 1 города Москвы.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертации доложены на II Евразийской онкологической конференции (Москва, 2013г.) и Всероссийском конгрессе «Рентгенорадиология в России. Перспективы развития» (Москва, 2012г.), Апробация диссертации состоялась 27 июня 2013 года на совместном заседании кафедры онкологии и рентгенорадиологии ФГОУ РУДН и ФГБУ РНЦРР.

ПУБЛИКАЦИИ: По теме диссертации опубликовано 3 печатных работы в научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиографический указатель включает 170 источника, из которых 71 отечественных и 99 иностранных источников. Текст иллюстрирован 42 таблицами 7 диаграммами и 7 рисунками.

Глава 1. Состояние современной диагностики, желчеотведения, лучевого и лекарственного лечения больных раком органов панкреатобилиарной зоны, осложненным механической желтухой (обзор литературы).

Раздел 1.1 Эпидемиология РОПБЗ.

Несмотря на то, что в течение последних десятилетий зафиксировано значительное усовершенствование методов диагностики, применяются новые технологии в хирургии, совершенствуются техника и анестезиологическое обеспечение хирургических вмешательств, модернизированы методы лучевой терапии, разработаны и в клиническую практику внедрены разные противоопухолевые лекарственные препараты, прогресс в диагностике и лечении рака органов панкреатибилиарной зоны (РОПБЗ) остается очень незначительным [12, 24, 30, 42, 48, 73, 172].

РОПБЗ составляет около 13-15% в структуре злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта [20, 30, 48, 57, 73, 108]. РОПБЗ включает в себя рак поджелудочной железы, рак внепеченочных желчных протоков и рак фатерова соска. По сводным данным разных авторов, удельный вес в этой группе занимает рак поджелудочной железы (РПЖ) - от 54 до 77.3% [27, 43, 55, 57]. Рак фатерова соска (РФС) оставляет 12-18%, рак внепеченочных желчных протоков (РВЖП) - 8-15,2% [3, 20, 38, 48, 73, 108].

В России ежегодно выявляют около 13 000 больных РОПБЗ, что составляет 2,9% всех вновь выявленных больных со злокачественными новообразованиями [24, 57]. Рак поджелудочной железы занимает lie место в структуре заболеваемости злокачественными опухолями как у мужчин, так и

у женщин [27, 42, 127, 143]. Однако у мужчин заболеваемость раком поджелудочной железы в среднем в 1,5—2 раза выше, чем у женщин [27, 104]. Раком поджелудочной железы чаще заболевают лица пожилого и старческого возраста. Большинство мужчин, больных раком поджелудочной железы, находятся в возрасте 63 — 65 лет, женщин — 66—68 лет [57, 104, 143]. По данным московского регистра злокачественных опухолей, в Москве за период с 1990 по 2005г. заболеваемость раком поджелудочной железы возросла с 7.8 на 100.000 населения мужского пола и 4.5 -женского до 8.9 и 5.2 соответственно [49]. Так же отмечается омоложение в среднем на 2.0-3.5 года [49, 61].

В США заболеваемость раком поджелудочной железы составляет 9,1 на 100 000 населения, а среди азиатов и негров заболеваемость раком поджелудочной железы достигает 11,0—12,5 на 100 000 населения [107, 143]. По оценкам Американского Противоракового общества, в 2012 году 37 680 человек будут диагностированы раком поджелудочной железы, и 34 290 человек умрут от этой болезни [143].

Рак поджелудочной железы — крайне злокачественная опухоль и в настоящее время считается самой неблагоприятной опухолью [49, 59, 135]. По данным М. Moore, по крайней мере, можно называть три ключевых биологические особенности, которые делают эти опухоли одними из самых агрессивных и злокачественных опухолей человека: множественные молекулярные аберрации, значительная десмопластическая строма и ранняя гипоксия. В результате получается биологически и клинически агрессивная опухоль, с очень короткой общей выживаемостью больных.[92, 135].

В мире, в доле рак-ассоциированных смертей, смертность от РОПБЗ занимает восьмое место у мужчин и девятое место у

женщин, имея один из высоких коэффициентов соотношения смертности к заболеваемости - 0.95-0,98 [49,62,104].

По данным анализа Национального Института Рака (США), общая 5-летняя выживаемость больных раком поджелудочной железы, с 1996 по 2004г., составила 5.1%, соотношение заболеваемости и смертности составило 95%, а смертность от рака поджелудочной железы занимала 4-е место среди рак-ассоциированных смертей [117].

Раздел 1.2 Диагностика и морфологическое подтверждение РОПБЗ.

Диагностика опухолей панкреатобилиарной зоны основывается на комплексном обследовании с использованием УЗИ, КТ, МРТ, ангиографии, эндоскопии, ретроградной

холангиопанкреатографии, МР-холангиографии, определения уровней онкомаркеров СА19-9 и РЭА [30,31,40,50, 143, 160]. С целью морфологической верификации проводится чрескожная аспирационная или пункционная биопсия с последующим цитологическим исследованием, цитологическое исследование желчи, браш-биопсии при эндоскопических вмешательствах [43, 59, 72, 125, 131]. Цитологическое исследование желчи до последнего времени считалось исключительно методом диагностики при опухолях желчных протоков. Но появляется все больше сообщений о его применении для диагностики и других опухолей панкреатобилиарной зоны, при этом материалом исследований становится желчь, которая берется после эндоскопичских или чрескожних дренирований [137]. Цитологическое исследование материала тонкоигольной аспирационной биопсией объемных образований поджелудочной железы — безопасный и эффективный метод диагностики

очаговых поражений ПЖ, особенно солидных; диагностическая специфичность исследования в этом случае достигает 100%, чувствительность — 80-88,6%. [54,58]. Пункционные биопсии выполняются под контролем УЗИ, только при невозможности ее выполнения биопсия выполняют под контролем KT. Диагностическая чувствительность методики при KT достигает до 88,6-92,1% [54, 131, 102]. Основной трудностью является возможность прохождения иглы через 12-перстную и поперечно-ободочную кишки, которое существенно облегчается при выполнении манипуляции под KT с предварительным перооральным контрастированием. Для оптимальной диагностической эффективности цитологического исследования большое значение имеет квалификация специалиста-морфолога (диагностическая чувствительность повышается с 72 до 89% в случае консультации с патологом-экспертом) [54, 72, 118]. И не смотря на это, клинические, лабораторные, инструментальные, дооперационные, а зачастую и интраоперационные, в том числе и гистологические, данные далеко не всегда позволяют достаточно точно определить природу очагового поражения органов панкреатобилиарной зоны [28,50,70,110,1 18].

Раздел 1.3 Механическая желтуха при РОПБЗ.

По мере распространения и вовлечения в опухолевый процесс окружающих органов, нервных сплетений, магистральных сосудов появляются симптомы, вызванные самой опухолью и вторичными изменениями в соседних органах [48, 57, 127]. К первым относятся общая слабость, анорексия, похудание, сильные боли. Вторая группа симптомов обусловлена степенью вовлечения в опухолевый процесс общего желчного и панкреатического протоков,

двенадцатиперстной кишки и желудка, магистральных сосудов панкреатобилиарной зоны [43, 127, 143].

Из симптомов рака органов панкреатобилиарной зоны самым частым и, при раке поджелудочной железы, наиболее поздним является механическая желтуха [3, 8, 43, 48, 158]. При локализации опухоли в головке поджелудочной железы у 47—80% пациентов диагноз ставят после развития механической желтухи. При локализации в теле и в крючковидном отростке поджелудочной железы - у 37-50%, а при локализации опухоли в хвосте 18-37% [57, 65]. Механическая желтуха развивается у 9098% больных раком фатерова соска [13, 68]. Возникшая механическая желтуха у большего количество больных имеет нарастающий характер, у меньшинства - перемежающийся характер, обусловленный возникновением и купированием спазма сфинктера Одди, прекращением и восстановлением пассажа желчи при уменьшении отека стенки двенадцатиперстной кишки, переходящей дискинезией внепеченочных желчных путей, изъязвлением и распадом опухоли [73]. Синдром желтухи у больных раком внепеченочных желчных протоков встречается в 92-97% случаев [75, 89]. Механическая желтуха присоединяется к фоновым симптомам заболевания без усиления болей и в первые пару недель общее состояние больных не очень сильно страдает. Общее состояние ухудшается, когда к интоксикационному синдрому и печеночной дисфункции присоединяется холангит [7]. Механическая желтуха вызывает грубые функциональные и морфологические изменения в печени, почках, способствует снижению барьерной функции желудочно-кишечного тракта, вызывает подавление иммунной функции и механизмов гемостаза, угнетение метаболической активности печени [2, 95, 99].

Длительное бессимптомное течение, несовершенство диагностических методов, низкая информативность общепринятых методов исследования на ранних стадиях опухолевого процесса, сходство с клинической картиной воспалительных заболеваний данных органов и особенности биологии - основные причины по которым РОПБЗ диагностируется в большинстве случаев в поздних стадиях, когда опухоли становятся не резектабельными и/или не операбельными. [15, 31, 42, 57, 93, 116]. Вполне закономерно, что в хирургии панкреатобилиарного рака преобладают паллиативные вмешательства, не оказывающие непосредственного противоопухолевого воздействия,

направленные на устранение осложнений основного заболевания -непроходимости желчных протоков и желудочно-кишечного тракта [10]. Радикальные операции выполняются лишь у 8-20% больных [16, 37, 55, 93, 143, 159]. Основными радикальными хирургическими вмешательствами при РОПБЗ являются резекция желчных протоков с сегментарной резекцией печени или без нее, стандартная и расширенная гастропанкреатодуоденальная резекция, дистальная резекция поджелудочной железы, панкреатэктомия [17, 48, 57]. Госпитальная летальность после радикальных хирургических вмешательств составляет 7.8-15.2% [35, 57, 63, 127, 170], при этом основной её причиной являются послеоперационный панкреатит и несостоятельность

панкреатикодигестивного анастомоза, встречающиеся в 5 - 20% наблюдений, и в 50 - 70% случаев приводящие к летальному исходу [24, 42, 43], а 5-летняя выживаемость при применении только радикального хирургического лечения, по сводным данным разных авторов, не превышает 3-12,8% [3, 12, 24, 37, 43, 53, 57, 87, 127, 159].

Раздел 1.4 Желчеотведение при РОПБЗ, осложненном механической желтухой.

Выбор оптимального способа билиарной декомпрессии при опухолях панкреатобилиарной зоны и в настоящее время до конца не решен [5]. Преимуществом обходных билиодигестивных анастомозов: холецистоеюностомии, гепатикоеюностомии, холедохоеюностомии, холедоходуоденостомии, многие авторы считают более длительное время до рецидива желтухи (6-36 месяцев вместо 1-6 месяцев при эндоскопических вмешательствах) [9, 32, 71]. Технически грамотно формированный билиодигестивный анастомоз обладает арефлюксным свойством, что обеспечивает профилактику холангита [57]. Лапаротомный доступ дает больше возможности для окончательного интраоперационного стадирования и определения возможной операбельности опухоли, а так же возможность одномоментного наложения желудочно-кишечных анастомозов, так как у 8-22% больных опухолями панкреатобилиарной зоны развивается опухолевый стеноз двенадцатиперстной кишки [57, 67,. 127]. Но надо отметить, что в большинстве случаев проведение хирургических вмешательств на фоне развившейся печеночной недостаточности не представляется возможным, а процент послеоперационных осложнений остается высоким, достигая по данным разных авторов до 12-25%: несостоятельность билиодигестивного анастомоза и перитонит 5.6-11%, желудочнокишечные кровотечения 17-27%, подпеченочный абсцесс 3-7%, холемическое кровотечение 5-12% [22, 56 106]. Учитывая, что хирургические вмешательства проводятся на фоне печеночно-почечной недостаточности разных степеней, нарушения белкового и водно-элекролитного обмена, немалый процент составляют и неспецифические послеоперационные осложнения 619

22% [22]. Послеоперационная летальность составляет 3-27,4% [45, 67, 71, 126]. При выборе вида билиодигестивных анастомозов важно учесть ряд факторов, таких как уровень опухолевой обструкции желчевыводящих путей, возможное одномоментное наложение желудочно-кишечных анастомозов и общее состояние больных. Патютко и авторы считают, что использование желчного пузыря при формировании билиодигестивных анастомозов, должно быть сведено к минимуму, так как у 10-22% больных раком поджелудочной железы и у 20-45% больных опухолями внепеченочных желчных протоков, осложненными механической желтухой, уже есть или в ближайшее время имеется угроза опухолевого стеноза устья пузырного протока [32, 45, 57, 130]. Так же при возможной угрозе или декомпенсации опухолевого стеноза двенадцатиперстной кишки, при формировании билиодигестивных анастомозов вовлечение желудка и двенадцатиперстной кишки должно быть ограничено [57, 67, 126].

В последнее десятилетие в клинической практике все большее место занимают малоинвазивные, эндоскопические методы желчеотведения [6, 14].

К ним относятся эндоскопическое транспапиллярное дренирование желчевыводящей системы, лапароскопическая холецистостомия, чрезкожное чрезпеченочное дренирование желчевыводящей системы [39].

К эндоскопическим вмешательствам, направленным на восстановление физиологического пассажа желчи в кишечник, в большинстве случаев предшествует ЭРХПГ [1, 28]. После могут быть выполнены назобилиарное дренирование катетером, эндоскопическая папиллосфинктеротомия с последующим назобилиарным дренированием, эндоскопическая

папиллосфинктеротомия с последующей баллонной дилатацией стенозированного опухолью участка желчевыводящей системы и его эндопортезирование и в редких случаях выполняется эндопротезирование желчных протоков без эндоскопической папиллосфинктеротомии. Эндоскопические транспапиллярные дренирующие вмешательства сопровождаются меньшим количеством ранних послеоперационных осложнений, чем хирургические паллиативные операции (2,3-7.2% и 12,5-35% соответственно) и характеризуются более низким уровнем послеоперационной летальности (3-7.5% и 7-24,4% соответственно) [21, 28, 32, 130]. Другой положительной стороной этого метода считается короткий послеоперационный период: 3-20 дней [60]. Однако показанием к эндоскопическим транспапиллрным методам желчеотведения зачастую являются опухолевые обструкции дистального отдела желчевыводящей системы [57, 60, 126]. При невозможности визуально оценить состояние фатерова соска и распространения опухоли на оба печеночных протока эндоскопическое транспапиллярное желчеотведение не показано [41, 57]. Так же отрицательной стороной считаются частые осложнения, связанные с закупоркой стентов с развитием холангита и рецидивом механической желтухи, а так же их дислокация [34, 45, 126]. Для эндопротезирования могут быть использованы пластиковые или металлические стенты. Некоторые авторы считают, что пластиковые стенты менее долговечны, имеют более высокий процент ранней окклюзии и миграции в двенадциперстную кишку [101,123]. Вместе с тем их очень легко заменить [60]. Металлические стенты более долговечны, их закупорка происходит гораздо позже, но они дорогостоящие и при

необходимости их практически невозможно заменить [33, 60, 123, 126].

Не смотря на то, что первый успешный опыт чрескожной чреспеченочной катетеризации желчных протоков под рентгеновским контролем осуществлен Легером еще в 1952г., только в течение последнего десятилетия появились значительно количество научных работ, посвященных тактическим и техническим аспектам этих вмешательств, их клиническим результатам и осложнениям [51]. Большинство авторов отмечают достаточно высокую эффективность чрескожных чреспеченочных дренирующих вмешательств, подчеркивая значительное снижение процента осложнений и летальности [13, 44, 130]. В зависимости от направления желчеистечения различают три основных вида чрескожного чреспеченочного дренирования желчных протоков: наружное, внутреннее и наружновнутреннее. Наружное отведение желчи обеспечивает относительно быструю декомпрессию желчных протоков, полную нормализация билирубина к концу 3 недели, значительное уменьшение диаметра желчных протоков, а также купирует явления острого холангита [13, 44, 104, 138]. Некоторые авторы положительной стороной наружного желчеотведения считают возможность определения количества желчи, и тем самим возможность определения желчеобразуюшей функции печени, а так же, возможность по прозрачности желчи и содержанию примесей судить о возможных воспалительных процессах в желчных протоках и возможность урегулирования давления желчи в протоках [51, 138]. Однако значительная желчепотеря или длительное желчеистечение приводят к нарушению пищеварения, к выраженным сдвигам водно-электролитного и белкового баланса, не всегда поддающегося коррекции [13, 66, 82]. Наружновнутреннее желчеотведение

позволяет не только купировать холестаз, но и восстановить отток желчи в кишечник, тем самым избавляя от неконтролируемой потери желчи [36, 61, 82, 130]. Уровень тяжелых осложнений после внутреннего дренирования по данным разных авторов достигает 14-23% [126]. Уровень тяжелых осложнений после наружного дренирования по данным разных авторов достигает 1219% [138]. Самым частым осложнением является кровотечение в брюшную полость - до одной трети из всех осложнений [45, 51, 138], оно же и абсолютно преобладает среди причин летальных исходов [13, 44, 45]. Так же отмечаются желчеистечение в брюшную полость и желчный перитонит (21-29% из всех осложнений), внутрипеченочное кровотечение из

артериобилиарной фистулы (до 20%), холангиогенные абсцессы печени (до 10%), сепсис (до 20%) [36, 51]. Другим осложнением, часто обуславливающим фатальный исход, является гемобилия [45, 138]. Причиной гемобилии является неконтролируемое проведение при пункции печени игл и дренажных катетеров через магистральные сосудистые стволы, в большинстве своем локализующиеся в области ворот печени. По данным некоторых авторов летальность при этом осложнении составляет до 50% [36, 51, 130, 138].

Таким образом, не смотря на обилие методов декомпрессии, до настоящего времени нет четких критерий, стандартов и рекомендаций для проведения определенных видов желчеотведения.

1.5 Лучевое и лекарственное лечение больных РОПБЗ.

Консервативное или не хирургическое лечение - это лечение, направленное на предотвращение ухудшения здоровья человека в случае заболевания которое приводит к выздоровлению, либо

замедляет прогрессирование болезни [66]. В настоявшее время считается, что радикальным методом лечение солидных опухолей может быть хирургическое лечение или комплексное лечение, включающее обязательно хирургический компонент. Однако развитие атомной физики, молекулярной биологии, фармакологии и генной инженерии открывают новые горизонты консервативного лечения больных опухолями разных органов и систем. Консервативное лечение обобщает неоперативные методы лечения: лучевую терапию и лекарственную терапию.

В арсенале методов лечения больных РОПБЗ лучевая терапия заняла свое достойное место, но ее значение в лечении неоперабельных, местно-распространенных форм остается спорным и продолжает исследоваться [111]. С одной стороны, многие авторы считают, что лучевая терапия может замедлить прогрессирование в первичном очаге, а так же смягчить или предупредить такие симптомы как боль, обструкция желчных путей, кровотечение и кишечная непроходимость [53, 120]. С другой стороны, противники расширения применения лучевой терапии в лечении больных РОПБЗ, считают, что с учетом крайней злокачественности опухолей данной зоны, велика вероятность отдаленного метастазирования и лечение заведомо не будет радикальным, а облучение может вызвать разные токсические реакции [1 1, 47, 24, 53, 123].

В лечении больных РОПБЗ используются различные варианты лучевой терапии, в основном это: дистанционная гамматерапия (открытыми полями, либо через решетчатые диафрагмы), тормозное излучение бетатрона (энергией 18-25 МэВ), ортовольтная рентгенотерапия, а также сочетанное облучение тормозным и электронным пучками [11, 64, 73, 111]. Применение электронов и протонов позволило проводить облучение опухолей

достаточно высокими дозами (60-80Гр.) и уменьшить отрицательное воздействие ионизирующего излучения на окружающие органы, что заметно улучшило результаты лечения [55, 124, 132]. А.И. Барканов анализируя результаты продольного облучения тормозным излучением с энергией 18-25 МэВ и дистанционной гамматерапии у 160 больных неоперабельным раком поджелудочной железы, показал, что лучевое лечение было эффективным в 77,8% наблюдений; при этом в 18% был достигнут выраженный, а в 60% - частичный эффект. Автор так же отмечает, что наилучшие результаты были достигнуты при СОД 60 Гр. Средняя продолжительность жизни больных составила 17,9-24,5 мес., что в 3-4 раза превысило длительность жизни больных неоперабельным раком поджелудочной железы без специального лечения и в 2,5 - после паллиативных операций. Одногодичная выживаемость после лучевой терапии составила 57,2% , 3 года пережили 24,8%, 5 лет - 1,6% больных[11].

Хороший эффект от лучевой терапии на фоне гипертермии отметили японские исследователи, но в связи с повышением процента побочных проявлений широкого применения оно не приобрело [158].

Так же встречаются сообщения о применении интраоперационной лучевой терапии в лечении больных РОПБЗ [106, 134, 142, 157, 169]. Интраоперационная лучевая терапия в дозе 20 Гр. с последующим дистанционным облучением в дозе 4050 Гр. позволяет увеличить показатели выживаемости больных РОПБЗ без развития серьезных осложнений [134]. С. \УП1еи опубликовал свои результаты использования интраоперационной лучевой терапии пучком электронов совместно с дистанционной лучевой терапией и химиотерапией 5-фторурацилом. Результаты были воодушевляющие: 5-летняя выживаемость составляла 4%. В

исследовании размер интраоперационных полей облучения в среднем был приблизительно на 2 см больше размера опухоли. Ни один из пациентов с полем облучения 9см или больше не прожил больше 18 месяцев. Самая большая трехлетняя выживаемость наблюдалась у больных с 5-6 сантиметровыми интраоперационными полями облучения. Автор считает, что эта «находка» позволяет предположить, что больные с местнораспространенным раком не обязательно имеют отдаленные микрометастазы на момент диагностики [169].

Представляют интерес сообщения о внутритканевой радиотерапии нерезектабельного рака поджелудочной железы методом интраоперационной имплантации в опухолевую ткань источников Ir-192, 1-1256 Au-198 и Ra-222 [74, 158]. Метод позволяет увеличить дозу лучевого воздействия на опухолевую ткань, однако при этом возрастает риск поражения окружающих органов и в первую очередь двенадцатиперстной кишки. Но исследования показали, что у больных раком поджелудочной железы, которым были имплантированы источники 1-125, в 50% случаев возникали язвенные кровотечения [158].

К методам лучевого лечения больных РОПБЗ относится и внутрипротоковая лучевая терапия [29]. Источник излучения (Ir-192) подводится к опухоли через наружный дренаж, установленный для декомпрессии желчных протоков, что позволяет повысить дозу лучевого воздействия на опухоль, но технические трудности выполнения и практически одинаковые отдаленные результаты сделали этот метод не очень приемлемым [29, 46]. В США лучевая терапия чаще используется в лечении условно резектабельных опухолей, хотя и там полученные данные немногочисленны [143, 160].

Противоречивые данные получены и в результате рандомизированных исследований химиолучевого лечения местнораспространенного рака. Рандомизированные исследования, проведенные GITSG (Gastrointestinal Tumor Study Group - группа по изучению гастроинтестинальных опухолей), показали, что совместное применение лучевой терапии с химиотерапией 5-фторурацилом, повышает уровень общей выживаемости [160]. В четырех других рандомизированных испытаниях сравнивалось действие химиотерапии как самостоятельного метода лечения и химиолучевого лечения [88, 128]. Во время всех 4 испытаний химиотерапия проводилась как во время, так и после лучевой терапии в поддерживающем режиме. В двух испытаниях было продемонстрировано преимущество сочетанного применения химиотерапии и лучевого лечения на общую выживаемость (исследование GITSG 1988 и опубликованное в 2008г исследование, проведенное Восточной Объединенной Онкологической группой [ECOG 4201]), а в двух - не было (исследование Французского Сообщества Радиационной Онкологии (FFCD/SFRO) и исследование ECOG, опубликованное в 1985г.) [88, 114, 128]. Неоднородность лечения и полученных результатов, а также малое количество больных, накопленных в этих исследованиях, не позволяют сделать выводы о роле J1T [114]. Многие авторы утверждают, что при РОБПЗ, когда излечение составляет очень маленькие проценты, первостепенное значение имеет купирование симптомов, вызванных опухолью и улучшение качества жизни [7, 96, 160, 170]. Но в вышеупомянутых исследованиях основной точкой исследования являлась выживаемость и, ни в одном из исследований симптомы РОПБЗ не были достаточно освещены. Только в исследовании ECOG 4201 оценивались токсические параметры. Частота токсических реакции

4й степени (преимущественно гастроинтестинальные и гематологические) при химиолучевом лечении составила 41%, однако авторы описывают эти проявления как «управляемые». Быстрое нарастание токсичности (во время или сразу после J1T) может быть приемлемо, если, в конечном счете, проявления симптомов уменьшились, а качество жизни пациентов улучшилось [98, 128].

Некоторые авторы считают, что целью будущих исследований должен стать более тщательный отбор пациентов, то есть необходимо по возможности исключать из исследований пациентов с быстропрогрессирующими опухолями, таким образом избавляя этих пациентов от токсического воздействия лучевой терапии [76, 126, 158, 160]. Простым и, по-видимому, самым эффективным способом выявить таких больных является проверка временем. Группа GERCOR (The Groupe Cooperateur

Multidisciplinaire en Oncologie) закончила III стадию рандомизированных исследований, оценивающих разнообразные схемы химиотерапии. В обоих испытаниях пациенты в течение трех месяцев получали разные схемы химиотерапии. Но после трех месяцев, если общее состояние пациента было удовлетворительным (Zubrod score < 2) и заболевание не прогрессировало, врачи могли назначить лучевую терапию с химиотерапией (это не являлось обязательным критерием исследований). Приблизительно у 30% больных отмечено прогрессирование рака во время вводной химиотерапии. Из 181 пациентов без прогрессирования около половины получали JIT. Эта группа больных имела более продолжительную медиану выживаемости по сравнению с теми, кто JIT не получал (15 и. 11.7 месяцев соответственно), а пациенты, у которых отмечалось прогрессирование во время химиотерапии, имели медиану

выживаемости 4.5 месяца [115]. В настоящее время GERCOR начал новое рандомизированное исследование, которое будет оценивать именно использование лучевой терапии после трехмесячной вводной химиотерапии.

Во многих исследованиях при применении лучевой терапии использовались двумерные передне-задние методики. В последнее время стандартом является трехмерное планирование лечения при помощи компьютерной томографии. Трехмерное планирование позволяет использовать множественные поля облучения с подбором наиболее оптимальных углов для минимализации дозы на нормальные ткани. Несмотря на достижения планировки лучевой терапии, тонкий кишечник не может быть полностью исключен из поля облучения из-за близости поджелудочной железы к двенадцатиперстной кишке, что во многих случаях ограничивает дозу облучения.

Другими исследуемыми методиками лучевой терапии являются стереотаксическая лучевая терапия (SBRT) и лучевая терапия, модулированная по интенсивности (IMRT) [158]. Стереотаксическая лучевая терапия, в отличие от стандартной лучевой терапии, состоящей из 25-35 низкодозных фракций, представляет собой 1-5 высокодозных лучевых фракций. Смыслом стандартного фракционирования JIT является минимизация повреждение нормальных тканей при ежедневном облучении низкими дозами [121, 160]. Таким образом большая масса нормальных тканей может быть включена в поля облучения. При SBRT ткани, попадающие в поле облучения, получают экстремально высокие дозы и, следовательно, претерпевают выраженный постлучевой ущерб. Таким образом, стереотаксическая лучевая терапия должна быть сфокусирована на самой опухоли, такие зоны как регионарные лимфатические узлы,

в поля облучения не включаются. Второй отрицательной стороной стереотаксической лучевой терапии является то, что очень часто ее применение приводит к изъязвлению, перфорации или обструкции двенадцатиперстной кишки. 8ВЯТ может применяться при неоперабельном РОПБЗ, когда излечение маловероятно и основной целью является уменьшение объема опухоли. В исследовании II фазы, авторы использовали 8ВЯТ СОД ЗОГр, за три фракции. Результаты показывали, что тонкая кишка подвергалась неприемлемому токсическому эффекту. У 28% пациентов развился выраженный гастроинтестинальный мукозит, изъязвление и у 4,5% произошла перфорация желудка [122].

Исследование Стэнфордской группы с использованием однодозоной (25Гр) 8ВЯТ и уменьшением полей облучения, показало более приемлемые результаты. Уровень местного ответа был равен 81%, гастроинтестинальная токсичность 2й степени наблюдалась в 31.3% и 3-4го уровня только в 12.6% наблюдений. Стэнфордской группой, также было исследовано повышение дозы 8ВЫТ до СОД 45 Гр уже стандартным фракционированием. Был достигнут 94% уровень местного ответа, а частота дуоденальных язв составила 12,5%. Хотя уровень локального ответа был воодушевляющим, медиана выживаемости в этих испытаниях в основном не отличалась (преимущественно из за развития отдаленный метастазов) от исторических данных (от 6 до 11 мес) и авторы считают, что, учитывая наблюдаемую высокую гастроинтенстинальную токсичность, соотношения местного ответа и токсичности лечения должны быть внимательно исследованы в будущих исследованиях с применением стереотаксической лучевой терапии[158].

Отличим лучевой терапии, модулированной по интенсивности (1МЯТ) от обычной конвенциональной лучевой терапии, является,

то, что при IMRT распределение доз даже в отдельных лучевых полях не одинаково. При IMRT распределение дозы в отдельных лучевых полях проектировано так, чтобы минимизировать дозу облучения нормальных тканей. Но поскольку положение опухоли поджелудочной железы и органов брюшной полости зависит от дыхания и заполнения кишечника, определить их точное расположение во время каждого сеанса очень трудно. В настоящее время исследуется потенциальное значение ежедневного КТ сканирования перед проведением лечения, имплантация маркеров в опухоль и дыхательное распределение, когда лучи подаются в определенный период дыхательного цикла [133].

Исследования по дозиметрическому планированию, сравнивающие трехмерную лучевую терапию и IMRT, показало редукцию дозы облучения на нормальные ткани, включая печень, почки, желудок и тонкий кишечник при IMRT. Однако остается неизвестным приведет ли это исследование к снижению токсичности в клинических исследованиях. Немногочисленные клинические исследования с использованием методики IMRT были закончены и в настоящее время не было доказано преимущество IMRT перед стандартной трехмерной лучевой терапией [81].

Размер полей облучения является следующим предметом обсуждения в последних клинических исследованиях. Традиционно поле облучения включает в себя опухоль, с широкими полями (превышающие края опухоли 2-3 см) и регионарные лимфатические узлы, чтобы в зону облучения попали зоны повышенного риска микрометастазирования. Однако некоторые авторы считают, что особенно при химиолучевой терапии, именно это является причиной высокой токсичности. В исследовании I фазы, выполняемого McGinn et al, была продемонстрирована безопасность полнодозной химиотерапии

гемцитабином совместно с лучевой терапей с ограниченными полями в лечении нерезектабельного рака поджелудочной железы, и только у одного из 23 пациентов развился регионарный рецидив [97]. Но, несмотря на это, для оптимизации размера полей лучевой терапии все еще не существуют проспективные рандомизированные данные.

Согласно существующим данным, значение лучевой терапии в лечении больных РОПБЗ еще не до конца ясно и остается горячо обсуждаемым. Последние данные использования современных методик и дозирования лучевой терапии доказали важность дальнейшего исследования ее при локально распространенном раке панкреатобилиарной зоны. Несмотря на расхождения мнений, в одном все исследователи «единодушны»: и при резектабельном и при нерезектабельном РОПБЗ необходимы дальнейшие исследования для определения оптимальной радиационной дозы, полей облучения, методик и более точной оценки эффекта лучевой терапии не только на выживаемость, но и на местный статус, и на качество жизни [19, 47, 62, 91, 152, 160].

Рак поджелудочной железы относится к химиорезистентным опухолям [18, 23, 52, 59, 140, 155]. Из-за скоротечности и высокой фатальности заболевания основными критериями для оценки терапевтических воздействий часто считаются только медиана выживаемости и проценты одного и двухгодичной выживаемости [23, 86]. В лечение больных РОПБЗ в основном используются 5-фторурацил, гемцитабин, доцетаксел, капецитабин, митомицин, цисплатин, иринотекан, стрептозотоцин [23, 53]. Некоторые авторы считают, что только два химиопрепарата 5-фторурацил и гемцитабин способны в режиме монотерапии превысить медиану выживаемости до 5 месяцев, при лечении больных РОПБЗ с отдаленными метастазами [23, 83]. Но большинство авторов

считают, что учитывая слабую чувствительность опухолей данной зоны к химиотерапии, основным методическим подходом должна считаться комбинированная химиотерапия [25, 23, 109]. История химиотерапии РОПБЗ начинается еще с 60-х годов со струйного введения 5-фторурацила, который и долгое время считался препаратом выбора [120]. Следующим по значимости препаратом до двухтысячных годов считался митомицин. В настоящее время гемцитабин в монорежиме и в комбинациях с различными химиопрепаратами считается основным препаратом лечения опухолей органов панкреатобилиарной зоны, так как он не только повышает выживаемость, но и приводит к клиническому улучшению общего состояния пациентов [52, 78, 103, 105]. Но ни один из этих режимов не считается эталоном. Результаты исследования французской группы показали, что применение режима РОЬПЯШОХ (5-фторурацил, лейковорин, оксалиплатин и иринотекан) в сравнение с гемцитабином, достоверно повышает среднюю общую выживаемость и среднюю безрецидивную выживаемость, но только у пациентов моложе 75 лет и с общим статусом 0-1 ЕССЮ [93].

В настоящее время активно изучаются генетические изменения при раке органов панкреатобилиарной зоны. Две основные группы генов отвечают за туморогенез органов панкратобилиарной зоны: онкогены - К-гаэ и АКТ2 и супрессорные гены р16, Тр53, СМАЭ4 и ВЯСА2 [61, 69, 79, 80, 101, 113, 129]. Изменения в выше упомянутых генах и становятся мишенями при таргетной терапии. По данным исследований II фазы [77, 85] показано повышение одногодичной выживаемости при использования ингибитора ЕОРЯ эрлотиниба в комбинации с гемцитабином [90, 100, 136, 147]. Так же отмечена эффективность ряд других таргетных препаратов, таких как бевацизумаб, цетуксимаб, рубитекан и алимта [23, 82,

97, 101, 160]. Однако исследования продолжаются, и окончательные результаты будут готовы не скоро.

В настоящее время нет стандартов консервативного лечения больных РОПБЗ. В рекомендациях NCCN (National Comprehensive Cancer Network -США), ESMO (European Society for Medical Oncology - Евросоюз) и практически во всех рекомендациях онкологических ассоциации и клиник рекомендуется участие пациентов в разных исследованиях [62, 83, 84, 94, 112, 119, 143, 160].

Таким образом, поздняя и недифференцированная распознаваемость, технические трудности выполнения радикальных хирургических вмешательств, высокая

послеоперационная летальность при местно распространенных формах, большой процент больных получающих консервативное лечение, отсутствие стандартов и критериев для его проведения и неблагоприятные непосредственные и отдаленные результаты лечения больных РОПБЗ сделали изучаемую проблему одной из наиболее сложных и актуальных.

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Раздел 2.1 Общая характеристика материала.

В основу исследования легли ретроспективный анализ сведений 339 больных раком органов панкреатобилиарной зоны. Все 339 больных, находились на лечении в Российском Научном Центре Рентгенорадиологии с 1988 по 2012 гг.

У 174 (51,3%) пациентов был рак поджелудочной железы, у 101 (29,8%) - рак внепеченочных желчных протоков, у 64 (18,9%) -рак ампулы фатерова соска (диаграмма 2.1). У всех больных заболевание было осложнено механической желтухой. Диаграмма 2.1. Распределение больных РОПБЗ по локализациям.

РАК ОРГАНОВ ПАНКРЕАТОБИЛИАРНОЙ ЗОНЫ

30%

■ Рак поджелудочной железы

■ Рак внепеченочных желчных протоков

■ Рак фатерова соска

Распределение больных раком поджелудочной железы, внепеченочных желчных протоков и фатерова соска по полу и возрасту представлены в таблицах 2.1 и 2.2.

Таблица 2.1. Распределение больных РОПБЗ по полу

Локализация опухолей Число больных Пол

Муж. Жен.

1. РПЖ 174 (51,3%) 125 49

2. РВЖП 101 (29,8%) 54 47

3. РФС 64 (18,9%) 44 20

ВСЕГО: 339 223 (65,8%) 116 (34,2%)

Таблица 2.2. Распределение больных РОПБЗ по возрасту

Локализация опухолей Число больных Возраст в годах

3039 40-49 50-59 60-69 70 и >

1. РПЖ 174 (51,3%) 16 39 52 40 27

2. РВЖП 101 (29,8%) 11 25 29 18 18

3. РФС 64 (18,9%) 5 13 21 15 10

ВСЕГО: 339 32 9,4% 77 22,7% 102 30,1% 73 21,5% 55 16,2%

Как показано в таблицах, среди больных раком поджелудочной железы преобладали мужчины: 70,7%, против 29,3%. Средний возраст составил 58,3 + 12,9 лет.

Злокачественные опухоли желчных протоков у 34 (33,7%) больных были представлены раком ворот печени, у 17 (16,8%) -раком общего печеночного протока, у 50 (49,5%) - раком общего желчного протока. Доля женщин при раке внепеченочных желчных протоков и раке фатерова соска по сравнению с раком поджелудочной железы чуть больше - 35,6%(36 больных) и 40,6%(26 больных) соответственно. Средний возраст больных РВПЖ составил 57,8+12,5 лет, РФС - 55,9+12,2 лет.

272 (80,2%) больных панкреатобилиарным раком госпитализированы в стационар с синдромом желтухи и симптомами печеночной дисфункции.

Среди больных с опухолевой желтухой в 120 (44,1%) наблюдениях выявлен РПЖ, в 89 (32,7%) - РВЖП, в 63 (23,2%) -РФС.

У 67 (19,8%) пациентов, направленных в РНЦРР для проведения специализированного лечения из других медицинских учреждений, желтуха была устранена.

Раздел 2.2 Методы диагностики и морфологического исследования при РОПБЗ.

При раке органов панкреатобилиарной зоны, осложненном механической желтухой для морфологического подтверждения диагноза применялись цитологическое исследование желчи, пункционная биопсия опухоли, дуоденобиопсия,

эндохоледохеальная биопсия и интраоперационная биопсия.

У 38 из 67 больных, которым желтуха была разрешена в других клиниках, диагноз был установлен в этих учреждениях. Морфологическая диагностика рака внепеченочных желчных протоков и головки поджелудочной железы осуществлялась, в основном, по материалам цитологических исследований желчи, эндохоледохеальной и чрескожной пункционной биопсий, рака фатерова соска — дуоденобиопсии. Забор желчи для морфологического исследования производился утром, натощак, с помощью аспирации из желчевыводящего дренажа. При отрицательном результате процедура повторялась до 3 раз. Чрескожная пункционная биопсия опухоли проводилась под местной анестезией, УЗИ или КТ контролем. Выполнялась пистолетная биопсия, с использованием иглы с мандреном разных фирм размерами 19,5-220. Эндохоледохеальная биопсия проводилась через холедохоскоп под визуальным контролем или выполнялась браш-, или щипчиковая биопсия через дренажный катетер под рентгенологическим контролем. Когда биопсия проводилась через холедохоскоп, забор диагностического материала производился из зоны максимальных патологических изменений гепатикохоледоха, в остальных случаях, через катетер в желчные протоки вводились биопсийные щипчики или щеточки и под контролем холангиоскопии осуществлялась браш-биопсия или биопсия слизистой желчных протоков в зоне патологических

изменений. Во всех остальных случаях - у 13 (9,4%) пациентов с раком поджелудочной железы и 6 (6,0%) пациентов с раком внепеченочных желчных протоков, диагноз был установлен интраоперационно. Морфологическое подтверждение диагноза достигнуто у всех больных.

Методы диагностики рака органов панкреатобилиарной зоны представлены в таблице 2.3.

Таблица 2.3. Методы диагностики больных РОПБЗ.

Методы исследований Число больных Локализация опухолей

РПЖ РВЖП РФС

I. Клинические 339 174 101 64

II. Лабораторные 339 174 101 64

III. Лучевые:

1. УЗИ 339 174 101 64

2. Рентгенография органов ЖКТ 321 162 96 63

3. Дуоденография 112 54 9 49

4. Холангиография 264 102 101 61

5. Ангиография 114 52 31 31

6. KT 136 72 38 26

IV. Эндоскопические:

1. Гастродуоденоскопия 295 160 71 64

2. Холедохоскопия 8 2 6 -

V. Морфологические 301 138 99 64

Ультразвуковые исследования проводились на аппаратах LOGIC Р1-5 в режиме реального времени секторными датчиками 3,5МГц. Использовались стандартизованные методики полипроекционного и полипозиционного исследований, сущность которых заключалась в последовательном получении томографических срезов исследуемых органов и структур.

38

Уточнение распространенности опухолевого процесса при ультразвуковом исследовании включало выявление

метастатического поражения регионарных лимфатических узлов, печени и вовлечения в патологический процесс магистральных сосудов панкреатобилиарной зоны с использованием дуплексного режима.

Рентгенография желудка и двенадцатиперстной кишки проведена 162 (93,1%) больным раком поджелудочной железы, 96 (95,0%>) - раком внепеченочных желчных протоков, 63 (98,4%) -раком фатерова соска.

Фиброгастродуоденоскопия выполнена 160 (91,5%) больному раком головки поджелудочной железы, 71 (70,3%) - раком внепеченочных желчных протоков и всем пациентам с раком фатерова соска. Для проведения ЭГДС использовали эндоскопы фирм Olympus, Pentax и Fujinon. Опухолевый характер выявленных изменений подтвержден при гастродуоденобиопсии у 3 больных раком поджелудочной железы, у которых отмечалось прорастание опухоли в стенку 12-перстной кишки. Рак фатерова соска подтвержден при дуоденобиопсии во всех наблюдениях.

Рентгеноконтрастные исследования желчных протоков при панкреатобилиарном раке включали антеградную чрескожную чреспеченочную холангиографию и эндоскопическую ретроградную холангиографию.

Чрескожная чреспеченочная холангиография использовалась в качестве вспомогательного метода при выполнении дренирующих эндобилиарных вмешательств. При

фистулохолангиографии изучалась рентгеносемиотика рака внепеченочных желчных протоков, головки поджелудочной железы и фатерова соска, уточнялся уровень блокады желчевыведения, определялись зоны опухолевого роста,

устанавливались распространенность опухолевого процесса по стенкам желчных протоков, разобщение сегментарных и долевых печеночных протоков, оценивалось состояние пузырного протока. Фистулохолангиография выполнялась через дренирующий катетер путем введения 15-20 мл водорастворимого контрастного вещества, как правило, через неделю (на 6-8 сутки) после эндобилиарной декомпрессии желчных протоков. Для определения возможности выполнения резекции желчных протоков 18 больным раком общего печеночного протока и 6 - раком супрадуоденального отдела общего желчного протока выполнено сочетанное антеретроградное контрастирование желчных протоков и ретроградная эндоскопическая холангиография. Стадия заболевания была унифицирована на 7-ое издание TNM классификации (ВОЗ 2009г. - 7th edition of the AJCC Cancer Staging).

Раздел 2.3 Оценка морфофункционального состояния печени.

У 272(80,2%) больных изучены функциональные, а у 63 (23,2%) еще и структурные нарушения в печени.

Для определения сроков восстановления функционально-морфологического состояния печени после устранения холестаза прослежена динамика выявленных нарушений в процессе разрешения желтухи.

Оценка функционального состояния печени проводилась по значениям показателям биохимических исследований крови и гепатобилисцинтиграфии, отражающих пигментную,

жиролипидную, белковосинтезирующую,

протромбинобразовательную и поглотительно-выделительную ее функции.

Пигментную функцию печени изучали по содержанию в крови общего билирубина, его фракций, белковосинтезирующую -общего белка, альбуминов, альфа-, бета-, гаммаглобулинов, жиролипидную - холестерина. Об изменениях в свертывающей системе крови судили по показателям протромбина и коагулограммы, о поражении печеночных клеток (синдром цитолиза) - по активности аланиновой и аспарагиновой трансаминаз.

При гепатобилисцинтиграфии определялись Тшах - время максимального поглощения препарата в печени, Т1/2 - время полувыведения препарата из печени. Для проведения исследования использовался препарат 99м Тс-НГОА.

В зависимости от выраженности клинических проявлений холестаза и тяжести функциональных нарушений печени выделены 2 группы: больные с субкомпенсированной и с выраженной стадией печеночной дисфункции. Группа больных с субкомпенсированной стадией включала 186 (68,4%) пациентов. К этой группе относились пациенты с субклинической печеночной энцефалопатией, минимальными клиническими проявлениями холестаза и печеночной дисфункцией 1-Й степени по критерию токсичности по шкале >1С1С-СТС. Остальные 86 (31,6%) пациентов составили группу с выраженной стадией печеночной дисфункции -с 1П-1У степенью по критерию токсичности по шкале N010-0X0 с клиническими проявлениями энцефалопатии, грубыми функциональными нарушениями печени.

Нарушения функционального состояния печени у больных в субкомпенсированной стадии печеночной дисфункции характеризовались повышением содержания общего билирубина (интерквартильный размах 67-163, медиана 119,7+26,1 мкмоль/л), преимущественно за счет его прямой фракции (88,4+18,1

мкмоль/л), активности аланиновой (66,7+13,3 Е/л) и аспарагиновой (71,3 + 17,6 Е/л) трансаминаз, диспротеинемией за счет снижения содержания альбуминов (53,6%+4,0) и увеличения бета- (17,9%+1,9), гаммаглобулинов (19,9%+1,6), уменьшением альбумино-глобулинового коэффициента (1,1+0,17), увеличением Тшах (24,6+1,3 мин.), Т1/2 (49,7+1,8 мин.). При выраженной печеночной дисфункции эти изменения были представлены повышением содержания общего билирубина (интерквартильный размах 167-458, медиана 246,0+38,2 мкмоль/л), преимущественно за счет его непрямой фракции (163,4+21,8 мкмоль/л), активности аланиновой (118,9+24,1 Е/л) и аспарагиновой (122,1+25,2 Е/л) трансаминаз, гипопротеинемией (59,8+4,8 г/л),

гипоальбуминемией (46,1%+2,9), гипоальфа- (1,8 %+0,2), бета-(10,6%+1,3), гипергаммаглобулинемией (29,9+3,5), уменьшением альбумино-глобулинового коэффициента (0,8+0,14), снижением протромбина (61,5%+2,3), увеличением времени начала (5'40"+!'10"), окончания (9'40"+0'50"), продолжительности (4'00"+0'53") свертывания, АЧТВ (51,6+2,8 сек), отсутствием накопления радиофармпрепарата в печени.

Изучение динамики функциональных нарушений после дренирования желчных путей проводилось каждый 4 дня (4е, 8е, 12е, 1 бе, 20е, 24е сутки).

Структурные изменения в печени изучены у 37 больных в субкомпенсированной, у 26 - в выражений стадиях печеночной диссфункции.

Морфологические изменения в печени изучались световой и электронной микроскопией. Печеночная ткань, полученная путем тонкоигольной чрескожной пункционной биопсии, для световой микроскопии окрашивалась гематоксилин-эозином. Фрагменты печеночной ткани для электронной микроскопии фиксировались

четырехокисью осмия и заключались в смесь метакрилатов.

Раздел 2.4. Виды и методики дренирующих вмешательств.

Для устранения обтурационного холестаза 272 больным РОПБЗ, осложненным механической желтухой, в неотложном порядке проведены эхоконтролируемые чрескожные и эндоскопические дренирующие вмешательства.

Чрескожные эндобилиарные вмешательства проводились в рентгеноперационной, оснащенной ультразвуковым аппаратом LOGIC 5, ангиографическими установками с высокой разрешающей способностью. Эндобилиарные вмешательства выполнялись с помощью набора специальных инструментов: Игла Шиба длиной 15 или 20см с наружным диаметром 0,7мм и внутренним просветом 0,5мм, оснащенная металлическим мандреном; Игла Лундерквиста, состоящая из металлического стилета, помещенного в тефлоновый или полиэтиленовый рентгеноконтрастный катетер длиной 28 или 49 см (наружный диаметр - 1,54мм, внутренний -1,0мм), набор проводников с J-образной верхушкой, диаметром кривизны 0,3 и 0,6см, длиной 125см, Стандартные ангиографические проводники прямой конфигурации диаметром 0,9мм, длиной 125см, ангиографические проводники с движущимся сердечником и изменяемой степенью жесткости диаметром 0,9мм, длиной 125см, L-проводник, состоящий из упругого металлического стержня диаметром 0,9мм, длиной 65 или 90см, к концу которого фиксирована пружинная верхушка длиной 5 или 10см, полиэтиленовые катетеры для зондирования желчных протоков диаметром 1,54/1,00мм, длиной 35-40см с клювообразным кончиком, изогнутым под углом 30-40 градусов на протяжении 1-1,5см, щипчики и щеточки для биопсии длиной 45-60см, диаметром 0,9мм, фиброхолангиоскопы моделей CHF-10 и CHF-20 фирмы Olympus диаметром 3,6 и4,2мм, с прямой

оптикой и сектором обзора 60 градусов, оснащенные рабочим каналом и набор мультиперфорированных дренажей диаметром 2,8/1,8мм, длиной 60-80см, имеющих окончание типа "pig tail".

В эндоскопических вмешательствах использовались дуоденоскопы Olympus JF-1T-30 и TJF-10 с инструментальным каналом 3,2 и 4,2мм соответственно и эндовидеокамера OTV-F2 фирмы Olympus.

Чрезкожные эндобилиарнные вмешательства выполнялись в следующей последовательности: на первом этапе проводилось дренирование желчных протоков, на втором по мере разрешения желтухи и улучшения состояния пациентов применялись долговременные наружновнутреннее дренирование,

эндопротезирование желчных протоков или наложение билиодигестивных анастомозов.

Выбор варианта дренирования определялся уровнем обструкции желчных протоков. В зависимости от уровня окклюзии желчных протоков выделены: проксимальная; центральная и дистальная обтурации. Опухоли долевых печеночных протоков и зоны их слияния, а также начального отдела общего печеночного протока вызывали проксимальную обтурацию конечного сегмента общего печеночного протока, а супрадуоденального отдела общего желчного протока - центральную обтурацию. Стенозы ретродуоденального, интрапанкреатического и интрамурального отделов общего желчного протока, вызываемые опухолями головки поджелудочной железы, общего желчного протока и фатерова соска, относились к дистальной обструкции.

Виды эндобилиарных дренирующих вмешательств представлены в таблице 2.4. Как видно из данных таблицы, представленные варианты дренирования желчных протоков, независимо от уровня обструкции, предусматривали возможность

44

проведения на начальном этапе декомпрессии наружного и внутреннего отведения желчи. При проксимальной и центральной обтурациях 26 (41,9%) больным выполнено наружное, 36 (58,1%) -одноэтапное наружновнутреннее дренирование желчных протоков.

Таблица 2.4. Виды эидобилиарных дренирующих вмешательств у больных РОПБЗ, осложненным механической желтухой.

Виды дренирования Число больных Обструкция желчных протоков

Проксимальная Центральная Дистальная

1. чнд 130 (47,8%) 16 10 104

2. ЧНВД 111 (40,8%) 25 11 75

з. эд 31 (11,4%) - - 31

ВСЕГО: 272 41(15,1%) 21(7,7%) 210(77,2%)

В 19 (52,8%) случаях наружновнутреннего дренирования дистальный конец дренажного катетера устанавливался в непораженном сегменте печеночно-желчного протока ниже зоны окклюзии, в 17 (47,2%) - выводился в просвет двенадцатиперстной кишки.

При дистальном обструкции желчевыведения 29 (13,8%) больным выполнена холедохостомия, 75 (35,7%) -холецистостомия, 75 (35,7%) - одноэтапное наружновнутреннее и 31 (14,8%) - эндоскопическое дренирование желчных протоков.

На последующих этапах декомпрессии, по мере ликвидации желчной гипертензии, выполнялся второй этап декомпрессивных вмешательств.

Способы окончательного восстановления оттока желчи в кишечник представлены в таблице 2.5. Как видно из данных, представленных в таблице, в качестве способов окончательного восстановления пассажа желчи в кишечник преобладало долговременное наружновнутреннее дренирование - у 49,7% (94)

больных. Одной четвертой части пациентам наложены

билиодигестивные анастомозы: 25,4% (48 больным), а 41

Таблица 2.5. Способы окончательного восстановления оттока желчи у больных РОПБЗ.

Локализация опухолей

Характер вмешательств Число больных РПЖ РВЖП РФС

I. Чрескожное наружное дренирование 6 (3,2%) 2 2 2

И. Долговременное наружно-внутреннее дренирование 94 (49,7%) 34 39 21

III. Протезирование желчных протоков 41 (21,7%) 22 15 4

1. Эндоскопическое протезирование желчных протоков 16 (8,5%) 8 6 2

2. Антеградное протезирование желчных протоков 25 (13,2%) 14 9 2

IV. Билиодигестивные анастомозы 48 (25,4%) 30 12 6

ВСЕГО: 189 88 (46,6%) 68 (36,0%) 33 (17,5%)

(21,7%) больному выполнено эндопротезирование желчных протоков. Долговременное наружновнутреннее дренирование и эндопротезирование применялись при проксимальном и центральном опухолевом стенозе, а при дистальном блоке все варианты заключительных декомпрессивных вмешательств были приемлемы.

Раздел 2.5 Методы лучевого и лекарственного лечения больных РОПБЗ и их характеристика

Методы лечения больных раком поджелудочной железы,

внепеченочных желчных протоков и фатерова соска представлены в таблице 2.6. Как видно из данных, представленных в таблице, Таблица 2.6. Методы лечения больных РОПБЗ

Локализация опухолей Число больных Методы лечения

Радикальное лечение Консервативное лечение пхв

ЛТ хлт хт

РПЖ 171 41 24,0% 66 38,6% 27 15,8% 31 18,1% 6 3,5%

РВПЖ 98 19 19,4% 46 46,9% 11 11,2% 14 14,3% 8 8,2%

РФС 64 31 48,4% 21 32,8% 6 9,4% 4 6,3% 2 3,1%

Всего: 333 91 27,4% 133 39,9% 44 13,2% 49 14,7% 16 4,8%

133 (42,3%) больным проведено самостоятельное лучевое лечение и только 91(27,3%) - радикальное лечение.

При радикальном лечении выполнялись радикальные хирургические вмешательства с или без адьювантной лучевой терапии, химиотерапии или химиолучевой терапии. Причинами отказа от радикальных хирургических вмешательств были местное распространение опухолей, наличие отдаленных метастазов функционально-морфологические изменения в печени, сопутствующие заболевания, преклонный возраст.

Самостоятельная лучевая терапия при РОПБЗ применялась при противопоказаниях к радикальному хирургическому лечению и\или не возможности его проведения. Абсолютными противопоказаниями для проведения лучевой терапии явились: множественные метастазы, выраженная раковая кахексия, выраженная диарея как симптом РОПБЗ, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, эпизоды

кровотечения из опухоли, которая прорастает в просвет двенадцатиперстной кишки и\или желудка, болезнь Крона, язвенный колит, анемия, лейкопения и тромбоцитопения 3-4 степени. Относительными противопоказаниями к лучевой терапии больным РОПБЗ явились: прорастание опухоли в крупные сосуды, желудок и/или 12ПК, язвенная болезнь желудка и\или двенадцатиперстной кишки (обострение в течение последнего месяца), длительное (более двух месяцев) время после паллиативных хирургических вмешательств, сопутствующие заболевания, тяжелое общее состояние.

При проведении лучевого лечения использовался метод последовательно сокращающихся полей. В поле облучения включаются область первичной опухоли и зоны регионарного лимфооттока: лимфатические узлы печеночно-

двенадцатиперстной связки и ворот печени, парадуоденальные, перипанкреатические, чревные и парааортальные лимфатические узлы с обеих сторон.

В плане подготовки к проведению лучевой терапии проводились рентгенотопометрические исследования и дозиметрическое планирование лучевой терапии. В предлучевой топометрической подготовке в основном использовались данные полученные при компьютерных томографических исследованиях, УЗИ, дуоденоскопии, фистулохолангиографии и, в некоторых случаях, при ангиографии. Для более точного определения зон облучения применялись компьютерная томография, маркировка зон первичной опухоли и регионарного лимфооттока танталовыми скрепками, рентгеноэндоскопические и ангиографические исследования. Лучевая терапия проводилось Зх или 4х полей аппаратами Rocus или Clinic (рисунок 2.1, рисунок 2.2).

48

Рисунок 2.1. Распределение изодоз при планировании ЛТ на аппарате ЯосивАт из 4х полей.

Рисунок 2.2. Распределение изодоз при планировании ЛТ на аппарате СПпас из Зх полей.

В поле облучения включались область первичной опухоли и зоны регионарного лимфооттока: перипанкретические узлы (панкреодуоденальные, верхние и нижние панкреатические,

У 22 (16,5%) больных применялась ротационная, у 111 (83.5%) - многопольная методики лучевой терапии. У 51 (38,3%) пациента использовалось тормозное излучение бетатрона энергией 18-25 МэВ, у 82 (61,7%) - дистанционная гамматерапия. Лучевая терапия проводилась в режиме стандартного фракционирования дозы: разовая очаговая доза (РОД) 2 Гр. В основном применялся расщепленный курс лучевой терапии, особенно у больных с выраженными лучевыми реакциями и/или с выраженными сопутствующими заболеваниями (с 2 - 3 недельным перерывом на суммарной очаговой дозе (СОД) 26-28Гр). Главной методологической особенностью явилось то, что лучевое лечение проводилось методом последовательно сокращающихся полей.

При реализации радикальной программы лучевого лечения СОД составила 50-60Гр на весь объем облучаемых тканей и 66-70 Гр на зону первичной опухоли.

Радикальную программу лучевой терапии удалось провести у 99 (74,4%) больным. У 13 (9,8%) пациентов обострение сопутствующих заболеваний и у 11 (8,3%) - выраженные лучевые реакции явились причиной проведения паллиативной программы лучевой терапии. Последняя осуществлялась в тех же условиях и с теми же параметрами терапевтических пучков, что и радикальная программа. Но, при этом, СОД составила 40-50Гр, без увеличения локальной дозы на первичную опухоль. Выраженные лучевые реакции у 5 (3,8%) больных, прогрессирование основного заболевания у 2 (1,5%) и обострение сопутствующих заболеваний у 3 (2,3%) стали причиной прекращения терапии на СОД 18-ЗОГр.

Ранние постлучевые реакции были разделены на местные:

боли в животе, кожные реакция, эрозии желудка и двенадцатиперстной кишки, анастомозити, кратковременная желтуха и общие: лейкопения, анемия, тромбоцитопения повышение температуры, слабость, головокружение, снижение веса, анорексия, тошнота, рвота, диарея, печеночная недостаточность, почечная недостаточность. А их степень определялась критериями токсичности по шкале КС1С-СТС.

В группу больных с ХЛТ были включены больные, которым была проведена ХТ во время и\или после лучевой терапии. Критерии показания для проведения химиолучевой терапии были идентичны с таковыми при самостоятельной лучевой терапии. При противопоказаниях к радикальному и лучевому лечению проведено только химиотерапевтическое лечение.

Для проведения химиотерапии в основном применялись монохимиотерапия препаратом гемзар в дозе 1000 мг/м2 в 1,8,15 дни внутривенно капельно каждые 3 недели, монохимиотерапия 5 фторурацилом по 500 мг/м2 с 1 по 5 день ежедневно, каждые 3 недели, полихимиотерапии включащей применение 5-фторурацила по 500 мг/м2 1 и 7 дни, адриомицина 50 мг/м2 на 2 и 8 дни и циклофосфана в дозе 250 мг/м2 на 2,4,6,8,10,12 и 14 дни каждые 3 недели. Так же использовались схемы: гемцитабин 1000 мг/м2 1 и 8 день с оксалиплатином 100 мг/м2 2 день, гемцитабин 1000 мг/м2 на 1,8,15, дни с 5-фторурацилом 400 мг/м2 внутривенно струйно, затем 600 мг\м2 22 часовая инфузия на 1,2 дни, гемцитабин 1000 мг/м2 на 1,8,15, дни с капецитабин 1600 мг/м2 внутрь с 1 по 14 дни. У 29 пациентов проведено потенцирование лучевой терапии препаратом 5-фторурацил 500мг/м2 один раз в неделю. Выбор методики лекарственной терапии определялся

распространенностью опухолевого процесса, сопутствующей патологией, возрастом больных.

Непосредственные результаты JIT у пациентов РОПБЗ оценивались в зависимости от степени регрессии опухолей. При оценке степени регрессии опухолей использовалась система RECIST 1.1. Для оценки непосредственных результатов J1T в зависимости от подведенной дозы больные были разделены на 2 группы: группа больных, получавших СОД до 50Гр и группа - получавших СОД 50-70Гр. В плане непосредственных результатов лечения так же изучался анальгезирующий эффект JIT. В качестве количественного показателя боли использовалась кратность приема наркотических и ненаркотических препаратов. Для этого больные были разделены на группы принимающих ненаркотические анальгетики до Зх раз в день, больше Зх раз в день, принимающих наркотические анальгетики 1раз в день и более 1-го раза в день.

Анализ отдаленных результатов лучевого и химиолучевого лечения проводился с учетом стадии, значений символов Т, N (TNM классификации), в зависимости от непосредственной эффективности лучевой терапии и подведенной СОД. При анализе рассчитывались медиана выживаемости, 1-й 3-летняя выживаемость.

Для изучения результатов лечения использовались методы статистического анализа, реализованного в системах статистического анализа IBM SPSS Statistics 20 и Биостатистика. Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием методов непараметрического и параметрического анализа с вычислением точного критерия Фишера. Различие групп полагались статистически значимым при р<0,05. Оценка функции выживаемости проводилась по методу Каплана-Мейера.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Асмарян, Айк Гарникович

выводы

1. Применение чрескожных наружных, наружновнутренних и эндоскопических эндобилиарных декомпрессивных вмешательств при дистальной обструкции желчных протоков при раке органов панкреатобилиарной зоны и чрескожных декомпрессивных вмешательств при проксимальной и центральной обструкциях обеспечивают эффективное устранение холестаза с минимальным риском развития осложнений и летальных исходов. В качестве способов окончательного восстановления пассажа желчи в кишечник при планировании проведения лучевой терапии должно применяться чрескожное наружновнутреннее дренирование желчных протоков.

2. Комплексное применение современных методов диагностики, таких как клинико-лабораторные исследования, УЗ и KT томография, рентгенография желудка и 12-перстной кишки, холангиография, ангиография, гастродуоденоскопия и холедохоскопия, позволяет определить местное, регионарное и отдаленное распространение РОПБЗ, осложненного механической желтухой. При раке внепеченочных желчных протоков и поджелудочной железы, осложненном механической желтухой, цитологическое исследование желчи является основным, неинвазивным, малозатратным методом морфологической диагностики.

3. Механическая желтуха приводит не только к функциональным нарушениям, но также к грубым воспалительно-дистрофическим и деструктивно-дегенеративным изменениям в клеточных и стромальных структурах печеночной

118 ткани. Восстановление функциональных нарушений печени, вызванных желтухой, наблюдается на 12-16 сутки после устранения холестаза у больных с субкомпенсированной и на 2024 - с выраженной печеночной дисфункцией.

4. Непосредственные результаты лучевой терапии у пациентов с РОПБЗ зависят от подведенной суммарной очаговой дозы. Радикальная программа лучевой терапии с применением метода последовательно сокращающихся полей при РОПБЗ, осложненном механической желтухой, позволяет достичь регрессии опухолей, а в отдельных случаях их полной резорбции, исчезновения или уменьшения болевых ощущений, улучшения качества жизни.

5. Лучшие отдаленные результаты после проведения лучевого и химиолучевого лечения наблюдались у пациентов с раком фатерова соска. Медиана выживаемости и 3-летняя выживаемость после ЛТ у этих пациентов составили 19,9 месяцев и 18,9% соответственно, у пациентов с раком поджелудочной железы - 8,8 месяцев и 6,1%) и при раке внепеченочных желчных протоков - 12,1 месяцев и 12,9% соответственно. С нарастанием стадии заболевания отмечалось ухудшение отдаленных результатов. Достоверно лучшие отдаленные результаты наблюдаются при полной или частичной регрессии опухоли. ХЛТ рекомендуется проводить пациентам с более высоким индексом общего состояния и при регионарном распространении опухоли.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для морфологического подтверждения диагноза при раке внепеченочных желчных протоков и поджелудочной железы, осложненных механической желтухой, необходимо проводить цитологическое исследование желчи. При трехкратном отрицательном результате последующие действие таковы: при раке поджелудочной железы 2 этапом применять чрезкожную пункционную биопсию, при раке внепеченочных желчных протоков - эндохоледохеальную биопсию. При раке фатерова соска - дуоденобиопсия является методом выбора.

2. В зависимости от оснащенности медицинского учреждения у больных РОПБЗ, осложненным механической желтухой, при проксимальной и центральной обтурациях желчных протоков могут быть использованы чрескожное наружное, наружновнутреннее, а при дистальном - чрескожное и эндоскопическое дренирование желчных протоков.

3. При планировании проведения лучевой терапии больных раком органов панкреатобтлиарной зоны, осложненным механической желтухой, чрескожное наружновнутреннее дренирование является методом выбора.

4. Лучевое и химиолучевое лечение больных РОПБЗ, осложненным механической желтухой, целесообразно начинать на 16-18 сутки после устранения холестаза у больных с субкомпенсированной и на 24-28 - с выраженной печеночной дисфункцией. При проведении лучевой терапии должны применяться корригирующее инфузионное, антибактериальное, гепато-, гастропротекторное, антисекреторное

120 симптоматичечкое лечение, для предупреждения осложнений и уменьшения лучевых реакций, что даст возможность провести радикальную программу лучевой терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Асмарян, Айк Гарникович, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдуллаев Э.Г., Гусев A.B., Боронков И.Н., Мартинш Ч.Т., Гусева Е.В. Сравнительный анализ безопасности анте- и ретроградных ренгеноэндоскопических вмешательств при механической желтухе. // Эндоскопическая хирургия. 2009. Т. 4. С. 14-17.

2. Адо А.Д., Адо М. А., Айрапетянц М.Г. Патологическая физиология. Москва: Дрофа. 2011. 720с.

3. Акбаров М.М., Ильхамов Ф. А., Худайберганов Ш.А. Комплексное лечение больных с опухолями гепатопанкреатодуоденальной зоны, осложненных механической желтухой // Анналы хирургической гепатологии. 1998. Т.З. №3. С. 36-41

4. Арипова Н.У., Исмаилов У.С., Матмуратов С.К. Динамика морфофункциональных изменений в печени при внепеченочном холестазе. // Теоретическая и клиническая медицина. 2006. №4. С. 25-28.

5. Асташов В.Д., Саморуков Ю.Н. Актуальные вопросы лечения больных с синдромом механической желтухи. // Тезисы и доклады первого конгресса московских хирургов «Неотложная и специализированная хирургическая помощь». Москва. 2005. С. 275.

6. Асташов В.Д., Саморуков Ю.Н., Манцеров Н.П.,

Сидоренко Г.В. Применение малоинвазивных технологий у

пациентов с синдромом механической желтухи. // Сборник

научних работ международного хирургического конгресса

122

«Новые технологии в хирургии». Ростов - на - Дону. 2005. С. 186.

7. Аутлев K.M., Жерлов Г.К., Кошель А.П. Применение шкалы качества жизни "Gastrointestinal Quality Life Index" с целью оценки отдаленных результатов лечения механической желтухи. // Анналы хирургической гепатологии. Тезисы XII Международного конгресса хирургов гепатологов. 2005. Т. 10. №2. С. 140.

8. Ахаладзе Г.Г., Насиров Ф.Н., Блиох Ж.Л., Гальперин Э.И. Современные способы инструментальной и лабораторной диагностики механической желтухи. // Первый Московский Международный конгресс хирургов. 1995. С. 304-305.

9. Ахматов Ж.А., Хайдаров Г.А., Карабаев X. К., Тагаев K.P. Виды дренирования при нарушении проходимости внепеченочных желчных протоков. // Анналы хирургической гепатологии. Тезисы XII Международного конгресса хирургов гепатологов. 2005. Т. 10. №2. С. 49.

10. Балалыкин A.C., Гвоздник В.В., Войтовский А.Е., Мартынцев A.A. Рентген-эндоскопическая диагностика и паллиативная терапия опухолей поджелудочной железы. // Тезисы и стати. 5-й Московский международный конгресс по эндоскопической хирургии. Москва. 2001. С219-221.

11. Барканов А. И. Лучевая и комбинированная терапия больных неоперабельными формами рака поджелудочной железы: Диссертация на соискание доктора мед. наук. Москва. 1983.245с.

12. Беджанян A.JI. Ратникова Н.П., Шатверян Н.П., Скипенко О.Г. Ближайшие отдаленные результаты лечения рака фатерова соска. // Анналы хирургической гепатологии. Тезисы XII Международного конгресса хирургов гепатологов. 2005. Т. 10. №2. С. 141.

13. Бедин В.В., Шин И.П., Архангельский В.В., Чуркин М.В. Миниинвазивные способы декомпрессии желчных проток при периампулярном раке, осложненном механической желтухой. // Анналы хирургической гепатологии. Тезисы XII Международного конгресса хирургов гепатологов. 2005. Т. 10. №2. С. 141.

14. Беляев А.Н., Мокшин Е.И., Беляев С.А. Мельникова Д.В., Костин C.B., Хвостунов С.И., Бухаркин М.Н. Эффективность вутрипортальных инфузии мексидола при лечении механической желтухи. // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2009. №9. С. 66-69.

15. Блохин H.H., Итин А.Б., Клименков A.A. Рак поджелудочной железы и внепеченочных желчных путей. // Москва. Медицина. 1982. 272с.

16. Борисов А.Е., Березников Е.А., Левин Л.А. Руководство по хирургии печени и желчевыводящих путей. Санкт-Петербург: Скифия-принт. 2003. 124с.

17. Вишневский В.А., Тарасюк Т.Н. Диагностика и хирургическое лечение рака проксимальных печеночных протоков (опухолей Клатскина). // Практическая онкология. 2004. Т. 5. №2. С.23-27.

18. Возный Э.К., Попов А.Ю., Галкин М.М., Терапия эрлотинибом в сочетании с гемцитабином при распространенном и/или метастатическом раке поджелудочной железы. // Современная Онкология. 2011. Т. 13. №2. С. 46-50.

19. Воинов А. В. Плазмаферез при лучевой терапии рака поджелудочной железы. // Вопросы. Онкологии. 2000. Т.46. №5. С. 611-615.

20. Габоян А. С. Хирургическое лечение больных раком органов билиопанкреатодуоденальной области. Автореферат диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук. Москва. 2012. 31с.

21. Галлингер Ю.И. Аныкин В.Ф. Тимошин А.Д. первый опыт эндоскопической дилатации и эндопротезирования при стриктурах гепатикохоледоха. // Материалы всесоюзной конференции по оперативной эндоскопии пищеварительного тракта. Москва. 1989. С. 20-21.

22. Гальперин Э.И. Механическая желтуха, печеночная недостаточность, декомпрессия желчных протоков. // Международный конгресс хирургов - гепатологов, лекции. 2009. С. 33-42.

23. Гарин A.M., Базин И.С. Десять наиболее распространенных злокачественных опухолей. Москва: Макс-пресс. 2010. 384 с.

24. Гладина Т. С. Результаты хирургического и комплексного лечения рака поджелудочной железы. // Анналы

хирургической гепатологии. 1999. Т.4. №1. С. 34-39.

125

25. Гуло А. С. Роль внутриартериальной химиотерапии гемцитабином при радикальном хирургическом лечении аденокарциномы головки поджелудочной железы: Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Спб. 2013. 26с.

26. Гусев A.B. Эндобилиарные вмешательства при механической желтухе Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. / Москва. 2009. 32с.

27. Давыдов М. И., Аксель Е. М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009 г. // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. 2011. Т. 22. №3 (прил. 1) С. 56-57.

28. Долгушин Б. И. Антеградные эндобилиарные вмешательства в онкологии. Причины, профилактика и лечение осложнений. Москва: Практическая медицина. 2005. 176с.

29. Долгушин Б. И., Новый метод лечения местнораспространенного рака внепеченочных желчных протоков с использованием внутрипросветной лучевой терапии. // Проблемы современной онкологии. 1999. С. 204206.

30. Долгушин Б.И., Косырев В.Ю., Синюков Г.Т. Комплексная диагностика опухолей билиопанкреатодуоденальной зоны. // Практическая онкология. 2004 Т.5. №2. С. 77-84.

31. Захарова О. П. Комьютерно-томографические признаки

резектабельности рака поджелудочной железы. Автореферат

126

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва. 2012. 28с.

32. Земляной В.П., Непомнящая C.JL, Рыпкин АК. Билиарная декомпрессия при механической желтухе опухолевого генеза. // Практическая онкология. 2004. Т.5. №2. С. 86-93.

33. Карев A.B., Рыжков В.К., Петрова С.Н., Борисов А.Е. Металлические эндопротезы в лечении стриктур билиарного тракта. // Вестник Рентгенологии. 2004. №4. С. 30-32.

34. Каримов Ш.И., Ким В.Л., Боровский С.П., Эгамов Н.Э., Хакимов М.Ш. Сочетанные эндобилиарные и эндоваскулярные вмешательства в лечении механической желтухи, обусловленной периампулярными опухолями. // Эндоскопическая хирургия. 2005. №2. С. 98.

35. Касаткин В.Ф., Кит О.И., Снежко A.B. Дифференциальный подход к способу панкреатодуоденальной резекции в хирургическом лечении рака билиопанкреатодуоденальной зоны.// Онкохирургия. 2008. Т. 1. С.35.

36. Касаткин В.Ф., Кит О.И., Трифонов Д.С. Опыт чрескожных желчеотводящих вмешательств у пациентов с механической желтухой опухолевой этиологии. // Сибирский онкологический журнал. 2,008. №4 С. 28.

37. Касумьян С.А., Алибегов P.A., Бельков A.B. Хирургическое лечение рака поджелудочной железы и периампулярной зоны. // Анналы хирургической гепатологии. 2001. Т. 6. №1. С. 81-87.

38. Касумьян С.А., Покусаев Б.А., Некрасов А.Ю.

Диагностика и лечение рака большого сосочка

127

двенадцатиперстной кишки (БСДК). // Анналы хирургической гепатологии. Тезисы VI Международной конференции хирургов. 1998. Т. 3. №3. С. 226.

39. Котовский А.Е., Глебов К.Г., Урумцева Г.А., Петрова H.A. Эндоскопические технологии в лечении заболеваний органов гепатопанкреатодуоденальной зоны. // Анналы хирургической гепатологии. 2010. Т. 15. №1. С. 7-11.

40. Кочатков A.B., Кубышкин В.А., Гуревич JI.E. Прогнозирование рака поджелудочной железы: значение молекулярно-генетических нарушений в опухолевых клетках. // Анналы хирургической гепатологии. 2007. №1. С. 68-75.

41. Кригер А.Г., Андрейцев И.Д., Берелавичус C.B., Сутягин А.Г. Осложнения эндоскопической ретроградной панкреатохолангиографии при подготовке больных к панкреатодуоденальной резекции. // Хирургия . 2005. №7. С. 55-57.

42. Кубышкин В.А., Вишневский В.А. Рак поджелудочной железы. Москва. Медпрактика. 2003. 375с.

43. Лапкин К.В., Пауткин Ю.Ф. Билиопанкреатодуоденальный рак. Москва: Изд-во Университета Дружбы народов. 1991. 1 Юс.

44. Липницкий Е.М., Гальперин Э.И., Истрагов В.Г., Чжао A.B., Котовский А.Е., Бекбаумов С.А. Роль декомпрессии желчных протоков и коррекции дисбиоза кишечника в лечении механической желтухи. // Вестник Российской

Академии медицинских наук. 2010. №12. С. 46-49.

128

45. Лукичев О.Д., Ившин В.Г., Макаров Ю.И., Старченко Г.А., Малафеев И.В. Сравнительный анализ различных методик желчеотводящих вмешательств у больных механической желтухой опухолевой этиологии. // Вестник РОНЦ им. Блохина. 2004. №1-2. С. 121-125.

46. Макаров Е. С., Внутрипротоковая лучевая терапия при местнораспространенном раке внепеченочных желчных протоков: Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва. 1998. 29с.

47. Макаров Е.С., Нечушки М.И. Соверменные возможности лучевого лечения рака органов билиопанкреатобиларной зоны. // Практическая онкология. 2004. Т. 5. № 2. С. 135144.

48. Малярчук В.И., Климов А.Е., Пауткин Ю.Ф. Билиопанкреатодуоденальный рак. Москва: РУДН. 2006. 444с.

49. Мелехина О.В. Прогнозирование течения рака поджелудочной железы в зависимости от местного распространения и регионарного метастазирования: Автореф. на соиск. канд. мед. наук. Москва. 2009. 28с.

50. Минько Б. А. Современные методы лучевой диагностики в оценке эффективности комплексной химиолучевой терапии неоперабельного рака поджелудочной железы. // Высокие технологии в онкологии. 2000. Т. 1. С. 347-348.

51. Мумладзе Р.Б., Чеченин Г.М., Эминов М.З. Возможности чрескожных эндобилиарных вмешательств у больных с

механической желтухой. // Хирургия. 2005. №5. С. 142-153.

129

52. Нариманов М. Н., Фанштейн И. А., Тюляндин С. А. Результаты химиотерапии нерезектабельного местнораспорстраненного рака поджелудочной железы. // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. 2009. Т. 20. №1, С. 43-49.

53. Нечипай А. М. Комбинированное лечение местно-распространенного рака внепеченочных желчных протоков, методика, ближайшие и отдаленные результаты. Российский, онкологический журнал. 2002. 1. С. 4-8.

54. Нуднов Н. В., Кармазановский Г.Г. Интервенционные методы диагностики и лечения заболеваний внутренних органов. Москва: Русский врач. 2001. 112с.

55. Осипенко С. К. Результаты лучевого, комбинированного и комплексного лечения рака поджелудочной железы. // Вопросы, онкологии. 2001. Т.47. №3. С. 343-347.

56. Павловский A.B., Козырев A.B., Поликарпов A.A. Нарушение проходимости желчевыводящих путей. // Хирургия. 2006. Т.7. №2. С.247.

57. Патютко Ю.И., Котельников А.Г. Хирургия рака органов билиопанкреатодуоденальной зоны. Москва: Медицина. 2007. 448 с.

58. Пименова E.JL, Чистякова О.В., Богатырев В.Н. Цитологическая диагностика новообразований поджелудочной железы: обзор литературы. // Клиническая лабораторная диагностика. 2008. №5. С. 38-43.

59. Путов Н.В., Артемьева H.H., Коханенко Н.Ю. Рак

поджелудочной железы. Спб.: Питер. 2005. 416с.

130

60. Рыжков Е.Ф., Агапов М.Ю., Таран H.A. Роль эндоскопичского стентирования в лечении билиарной обструкции злокачественной этиологии. // Тихоокеанский медицинский журнал. 2005. №4. С. 41-42.

61. Сазонова М. А., Казубская Т. П., Корчагина Е. Л. Анализ соматических мутации гена K-RAS при аденокарциономе толстой кишки и поджелудочной железы. // Вестник РОНЦ им. H. Н. Блохина РАМН. 2005. Т. 3—4. С. 16-22.

62. Силаев М.А., Селиванова М.В., Новиков П.В. Опухоли поджелудочной железы: диагностика, лечение , прогноз. // Сибирский онкологический журнал. 2006. №2. С. 51-55.

63. Тарасенко C.B., Соколова С.И., Копейкин A.A. Тактика и хирургическое лечение при злокачественных опухолях панкреатодуоденальной зоны. // Хирургия. 2005. №3. С. 3035.

64. Тибилов А. М., Байматов М. С. Рентгенохирургические методы лечения неоперабельного рака поджелудочной железы, осложненного механической желтухой. // Вестник РОНЦ им. H. Н. Блохина РАМН. 2008. Т. 19. №3. С.71-75.

65. Файнштейн И. А., Валиев Р.К. Лечение метснораспространенного рака тела и хвоста поджелудочной железы. // Вестник РОНЦ им. H. Н. Блохина РАМН. 2010. Т. 21. №3. С.14-19.

66. Федотов В. Большой словарь медицинских терминов. Молсква: Центрполиграф. 2007. 960с.

67. Халецкий И.В., Бондарь Г.В., Думанский Ю.В. Результаты паллиативного лечения больных нерезектабельным раком поджелудочной железы. // Онкохирургия. 2008. Т. 1. С.37.

68. Харченко В. П. Диагностика, комбинированное и лучевое лечение рака фатерова соска. // Вестник рентгенологии и радиологии. 2008. № 2-3. С. 16-20.

69. Шалимов С.А., Осинский Д.С., Черный В.А. и др. Рак поджелудочной железы (современное состояние проблемы). Киев: Основа. 2007. 316с.

70. Шевченко Ю.Л., Ветшев П.С., Стойко Ю.М., Левчук А.Л., Бардаков В.Г., Степанюк И.В. Диагностика синдрома механической желтухи. // Вестник национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирагова. 2008. Т.З. №2. С. 3-7.

71. Шевченко Ю.Л., Ветшев П.С., Стойко Ю.М., Левчук А.Л., Бардаков В.Г., Степанюк И.В. Хирургическая тактика при синдроме механической желтухи. // Вестник национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова. 2009. Т. 4. №1. С. 10-13.

72. Atwell Т., Gorman В., Larson Т., et al. Pancreas transplants: experience with 232 percutaneus US- guided biopsy procedures in 88 patients. // Radiology. 2004. V. 231. N. 3. P. 845-849.

73. Bakkevold K., Arnesjo В., Kambestad B. Carcinoma of pancreas and papilla of Vater: symptoms, signs and diagnosis related to stage and tumor site. A prospective multicenter trial in 472 patients. // Scand J. Gastroenterology. 1992. V. 27. N. 4. P. 317-325.

74. Barclay L. Photodynamic therapy improves survival in nonresectable cholangiocarcinoma. // J. Gastroenterology. 2003. V. 4. P. 234-236.

75. Belghiti J., Ogata S. Preoperative optimization of the liver in patients with hilar cholangiocarcinoma. // J. hepatopancreatobiliary surgery. 2005. V. 7. P. 252-253.

76. Ben-David MA, Griffith KA, Abu-Isa E, et al: External-beam radiotherapy for localized extrahepatic cholangiocarcinoma. // International J. Radiotherapic Oncology Biological Physics. 2006. V. 66. P.772-779.

77. Bergenfeldt M., Albertsson M. Current state of adjuvant therapy in cancer: expression analysis of genes related to outcome. // J Clinical Oncology. 2005. V. 23. P. 8679-8687

78. Blackstock A W., Mornex F., Partensky C. Adjuvant gemcitabine and concurrent radiation for patients with resected pancreatic cancer: a phase II study. // British Journal of Cancer. 2006. V. 95. P. 260-265.

79. Blanquicett C., Saif M., Buchsbaum D., et al. Antitumor efficacy of capecitabine and celecoxib in irradiated and lead-shielded, contralateral human bxpc-3 pancreatic cancer xenografts: clinical implications of abscopal effects. // Clinical Cancer Research. 2005. V. 11. P. 8773-8781.

80. Bloomston M., Bhardwaj A., Ellison E., et al. Epidermal growth factor receptor expression in pancreatic carcinoma using tissue microarray technique. // Dig Surgery0. 2006. V. 23. P. 7479.

81. Brown M., Ning H., Arora B., et al. A dosimetric analysis of dose escalation using two intensitymodulated radiation therapy techniques in locally advanced pancreatic carcinoma. International J. Radiotherapic Oncology Biological Physics. 2006. V. 65. P. 274-283.

82. Burris H., Rivkin S., Reynolds R., et al. Phase II trial of

t

oral rubitecan in previously treated pancreatic cancer patients. // Oncologist. 2005. V. 10. P. 183-190.

83. Cartwright T., Richards D. Boehm K., et al. Cancer of pancreas: are we making progress. // Cancer Control. 2008. V. 15. N.4. P. 308-313.

84. Cascinu S., Jelic S. Pancreatic cancer: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. // Annals of Oncology. 2009. V. 20. P. 37-40.

85. Cascinu S., Verdecchia L., Valeri N. New target therapies in advanced pancreatic cancer. // Annals of Oncology. 2006. V. 17. P.148-152.

86. Cereda S, Reni M. Weekly docetaxel as salvage therapy in patients with gemcitabine-refractory metastatic pancreatic cancer. // Journal of Chemotherapy. 2008. V. 20. P. 509-5 12.

87. Chang DK, Johns AL, Merrett ND, et al: Margin clearance and outcome in resected pancreatic cancer. // Journal of Clinical Oncology. 2009. V. 27. P. 2855-2862.

88. Chauffert B., Mornex F., Bonnetain F., et al. Phase III trial

comparing intensive induction chemoradiotherapy (60 Gy,

infusional 5-FU and intermittent cisplatin) followed by

maintenance gemcitabine with gemcitabine alone for locally

134

advanced unresectable pancreatic cancer. Definitive results of the 2000-01 FFCD/SFRO study. // Annals of Oncology. 2008. V. 19. P. 1592-1599.

89. Chen D., LiangL., Peng B., et al. Effect of preoperative biliary drainage on liver function changes in patients with malignant obstructive jaundice in the low bile duct before and after pancreaticoduodenectomy. // Ai Zheng. 2008. V.477. P. 2313-2319.

90. Chinnaiyan P., Huang S., Vallabhaneni G., et al. Mechanisms of enhanced radiation response following epidermal growth factor receptor signaling inhibition by erlotinib (Tarceva). // Cancer Research. 2005. V. 65. P. 3328-3335.

91. Choti M. Adjuvant therapy for pancreatic cancer-the debate continues. // New England Journal of Medicine. 2004. V. 350. P. 1249-1251.

92. Christoph W., Ellenrieder V., Alber B. Expression and diferential regulation of connective tissue growth factor in pancreatic cancer cells. // Oncogene. 1999. V.18. P. 1073-1080.

93. Conroy T., Desseigne F., Ychou M., et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. // New England Journal Medicine. 2011. V. 12. N. 364(19). P. 18171825.

94. Corsini M., Miller R., Haddock M., et al. Adjuvant radiotherapy and chemotherapy for pancreatic carcinoma: the Mayo Clinic experience (1975-2005). // J Clin Oncol 2008. V. 26. P. 3511-3516.

95. Cotton P., Schmitt C. Quality of life in palliative management of malignant obstructive jaundice. // Scand J. Gastroenterology.V.28. P. 44-46.

96. Crane C., Abbruzzese L., Evans D., et al. Is the therapeutic index better with gemcitabinebased chemoradiation than with 5-fluorouracilbased chemoradiation in locally advanced pancreatic cancer? // International J. Radiothérapie Oncology Biological Physics . 2002. V. 52. P. 1293-1302.

97. Crane C., Ellis L., Abbruzzese L., et al. Phase I trial evaluating the safety of bevacizumab with concurrent radiotherapy and capecitabine in locally advanced pancreatic cancer. // Journal of Clinical Oncology. 2006. V. 24. P. 11451151.

98. Czito B, Willett C, Bendell J., et al. Increased toxicity with gefitinib, capecitabine, and radiation therapy in pancreatic and rectal cancer: phase I trial results. // Journal of Clinical Oncology. 2006. V. 24. P. 656-662.

99. Dudnik B., Tsupko A., Shupic M., et al. Relationship between parameters of lipid peroxidation during obstructive jaundice and after bile flow restoration. // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2008. V.145. N.l. P. 123126.

100. Duffy A., Kortmansky J., Schwartz G., et al. A phase I study of erlotinib in combination with gemcitabine and radiation in locally advanced, non-operable pancreatic adenocarcinoma. // Annals of Oncology. 2008. V. 19. P. 86-91.

101. Duffy A., Sturgeon C., Lamerz R. Tumor markers in pancreatic cancer: a European Group on Tumor Markers (EGTM) status report. // Annals of Oncology. 2011. V. 21. P. 441-447.

102. Erturk S., Mortele K., Tuncali K., et al. Fine needle aspiration biopsy of solid pancreatic masses: comparison of CT and endoscopic sonography guidance. // American J. Roentgenology. 2006. V. 187. N. 6. P. 153 1-1535.

103. Evans D., Varadhachary G., Crane C., et al. Preoperative gemcitabine-based chemoradiation for patients with resectable adenocarcinoma of the pancreatic head. // J Clinical Oncology. 2008. V. 26. P. 3496-3502.

104. Ferlay J., Autier P., Boniol M., et al. Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006. // Annals of Oncology. 2007. V. 18. N.3. P. 581-592.

105. Florence H., Girard N. Chemoradiotherapy in advanced pancreatic cancer. // Journal of Clinical Oncology. 2009. V. 27. P. 2269-2277.

106. Garton G., Gunderson L., Nagorney D., et al. High-dose preoperative external beam and intraoperative irradiation for locally advanced pancreatic cancer. // International J. Radiotherapic Oncology Biological Physics. V. 27. P. 11531157.

107. Gemmel C., Eickhoff A., Helmstadter L., et al. Pancreatic cancer screening: state of the art. // Gastroenterology. 2009. V. 3. N. 1. P. 89-96.

108. Hadijis N., Adam A., Gibson R., et al. Nonoperative approuch to hilar cancer determined by atrophy-hypertrophy complex. // Am J. Surgery. 1989. V.157. 395-399/

109. Haller D. Chemotherapy for advanced pancreatic cancer. // International J. Radiotherapie Oncology Biological Physics. 2003. V. 56. P.16-23.

110. Hartwig W., Schneider L., Diener M., et al. Preoperative tissue diagnosis of the pancreas. // British J. Surgery. 2009. V. 96. N. 1. P. 5-20.

111. Hazard L. The Role of Radiation Therapy in Pancreas Cancer. // Gastrointestinal Cancer Research. 2009. V. 3. P. 2028.

112. Herman J., Swartz M., Hsu C., et al. Analysis of fluorouracil-based adjuvant chemotherapy and radiation after pancreaticoduodenectomy for ductal adenocarcinoma of the pancreas: results of a large, prospectively collected database at the Johns Hopkins Hospital. // J Clinical Oncology. 2008. V. 26. P. 3503-3510.

113. Hidalgo M., Siu L., Nemunaitis J., Rizzo J., et al. Phase I and pharmacologic study of OSI-774, an epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with advanced solid malignancies. // J Clinical Oncology. 2001. V. 19. P. 3267-3279.

114. Hoffman P., Lipsitz S., Pisansky., et al. Phase II trial of preoperative radiation therapy and chemotherapy for patients with localized, resectable adenocarcinoma of the pancreas: an

Eastern Cooperative Oncology group Study. // J Clinical Oncology. 2008. V. 16. P. 317-323.

115. Huguet F., Andre T., Hammel P., et al. Impact of chemoradiotherapy after disease control with chemotherapy in locally advanced pancreatic adenocarcinoma in GERCOR phase II and III studies. // J Clinical Oncology. 2007. V. 25. P. 326331.

116. Hwang S., Kim H., Son B., et al. Surgical palliation of unresectable pancreatic head cancer in erderly patients. // World J. Gastroenterology. 2009. V.15. P. 978- 982.

117. Jemal A., Siegel R., Ward E., et al. Cancer statistics. //. CA Cancer J Clin. 2006. V. 56. P. 106-130.

118. Karlson B., Forsman C. Wilander E., et al. Efficiency of percutaneous core biopsy in pancreatic tumor diagnosis. // Surgery. 1996. V. 120. N. 1. P. 75-79.

119. Kimura W. Pancreatic cancer: characteristic of the Japanese guidelines for the diagnosis and treatment of pancreatic cancer. // Nippon Geka Gakkai Zasshi. 2007. V. 108. N. 5. P. 267-272.

120. Klinkenbijl J., Jeekel J., Sahmoud T., et al. Adjuvant radiotherapy and 5-fluorouracil after curative resection of cancer of the pancreas and periampullary region. // Annals of Surgery. 1999.V. 230. P. 776-782.

121. Koong A., Christofferson E., Le Q., et al. Phase II study to assess the efficacy of conventionally fractionated radiotherapy followed by a stereotactic radiosurgery boost in patients with locally advanced pancreatic cancer. // International J.

Radiothérapie Oncology Biological Physics. 2005. V. 63. P. 320-323.

122. Koong A., Le Q., Ho A., et al. Phase I study of stereotactic radiosurgery in patients with locally advanced pancreatic cancer. // International J. Radiothérapie Oncology Biological Physics. 2004. V. 58. P. 1017-1021.

123. Koshy M., Landry J., Cavanaugh S., et al. A challenge to the therapeutic nihilism of ESPAC-1. // International Journal of Radiat Oncol Biol Phys. 2005. V. 61. P. 965-966.

124. Laurent S., Monsaert E., Boterberg T. Feasibility of radiotherapy with concomitant gemcitabine and oxaliplatin in locally advanced pancreatic cancer and distal cholangiocarcinoma: a prospective dose finding phase I—II study. // Annals of Oncology. 2009. V. 20. P. 1369-1374.

125. Lee J., Shimada J. Benign, dysplastic, or malignant-making sense of endoscopic bile duct brush cytology: results in 149 consecutive patients. // Nippon Geka Gakkai Zasshi. 2006. V. 107. N. 4. P. 163-165/

126. Lee S., Park J., Yoon W., et al. Optimal biliary drainage for inoperable Klatskin's tumors based on Bismuth type. // World J. Gastroenterology. 2007. V. 13. P. 3948-3955.

127. Li D., Xie K., Wolff R., et al. Pancreatic cancer.//. Lancet. 2004. V. 363. P. 1049-1057.

128. Loehrer P., Powell M., Cardenes H., et al. A randomized phase III study of gemcitabine in combination with radiation therapy versus gemcitabine alone in patients with localized,

unresectable pancreatic cancer: E4201. // J Clinical Oncology. 2008. V. 26. P. 4506.

129. Ma W., Hidalgo M. Exploiting novel molecular targets in gastrointestinal cancers. JI World Journal of Gastroenterology. 2007. V. 13. P. 5845-5856.

130. Mansfield S., Sen G., Oppong K., et al. Increase in serum bilirubin levels in obstuctive jaundice secondary to pancreatic and periampullary malignancy - implications for timing of resectional surgery and use of biliary drainage. // HPB. 2006. V.8. P. 442-445.

131. Matsubara J., Okusaka T., Morizane C., et al. Ultrasound-guided percutaneus pancreatic tumor biopsy in pancreatic cancer: a comparison with metastatic liver tumor biopsy, including sensitivity, specificity and complications. // Journal of Gastroenterology. 2008. V. 43. N. 3. P. 225-232.

132. Michael M., Price T., Ngan S. Y. A phase I trial of Capecitabine and Gemcitabine with radical radiation for locally advanced pancreatic cancer. // British Journal of Cancer. 2009. V. 100. P. 37-43.

133. Milano M., Chmura S., Garofalo M., et al. Intensity-modulated radiotherapy in treatment of pancreatic and bile duct malignancies: toxicity and clinical outcome. International J. Radiotherapic Oncology Biological Physics. 2004. V. 59. P. 445-453.

134. Mohiuddin M., Regine W., Stevens J., et al. Combined intraoperative radiation and perioperative chemotherapy for

unresectable cancers of the pancreas. // J. Clinical Oncology. 1995. V.13. P.2764-2768.

135. Moore M. The treatment of advanced pancreatic cancer: current evidnce and future challenges. // Annals of Oncology. 2008. V. 19. N. 7. P. vii304-vii308.

136. Moore M., Goldstein D., Hamm J., et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. // J Clinical Oncology. 2007. V. 25. P. 1960-1966.

137. Nakaizumi A., Natsuta M., Uehara H,, et al. Usefulness of simple endoscopic aspiration cytology of pancreatic juice for diagnosis of early pancreatic neoplasm. // Digestive Diseases and Science. 1997. V. 42. N. 8. P. 1796-1803.

138. Nakayama T., Hanyu F., Kobayashi S., et al. Percutaneus transhepatic drainage of the biliary tract. // J. Gasrtoenterology. 1978. V.74. P. 554-559.

139. Neoptolemos J., Stocken D., Friess H., et al. A randomized trial of chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer. // New England Journal of Medicine. 2004. V. 350. P.1200-1210.

140. Neoptolemos J., Stocken D., Friess H., et al. Arandomized trial of chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer. // New England J. Medicine. 2004. V.350. P. 1200-1210.

141. Oettle H, Post S, Neuhaus P, et al. Adjuvant chemotherapy

with gemcitabine vs observation in patients undergoing curative-

142

intent resection of pancreatic cancer: a randomized controlled trial. // JAMA. 2007. V.297: P.267-277.

142. Ogawa K., Karasawa K., Ito Y., et al. Intraoperative radiotherapy for resected pancreatic cancer: a multi-institutional retrospective analysis of 210 patients. // International Journal of Radiat Oncology Biol Phys. 2007. V. 77. P. 734-742.

143. Pancreatic adenocarcinoma. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (version 2.2012). National Comprehensive Cancer Network, Inc. http://www.nccn.org.

144. Pavan B., Bachireddy N. et al. Orthovoltage intraoperative radiation therapy for pancreatic adenocarcinoma. // Radiation Oncology. 2010. V. 5. P. 105.

145. Peter S., Eloubeidi M. Feasibility of combined EUS-FNA and ERCP for obstructive jaundice from presumed pancreatic malignancy. // National Clinical Practice in Gastroenterology and Hepatology. 2009. V. 45. P. 67-68.

146. Prott F., Schonekaes K., Preusser P., et al. Combinied modality treatment with accelerated radiotherapy and chemotherapy in patients with locally advanced inoperable carcinoma of the pancreas. // British J. of Cancer. 1997. V. 75. N. 4. P. 597-601.

147. Rakhit A., Pantze M., Fettner S., Jones H., et al. The effects of CYP3A4 inhibition on erlotinib pharmacokinetics: computer-based simulation (SIMCYP) predicts in vivo metabolic inhibition. European Journal of Clinical Pharmacology. 2008. V. 64. P. 31-41.

148. Regine W, Winter K., Abrams R., et al. A phase III Intergroup trial (RTOG 97-04) of adjuvant pre and post chemoradiation (CRT) 5-FU vs. gemcitabine (G) for resected pancreatic adenocarcinoma. // International J. Radiotherapic Oncology Biological Physics. 2006.V. 66. P. 23-24.

149. Regine W., John W., Mohiuddin M. Evolving trends in combined modality therapy for pancreatic cancer. // Journal of Hepatobiliary Pancreatic Surgery. 1998. V. 5. P.227-234.

150. Regine W., Winter K., Abrams R., Safran H., Hoffman J. Fluorouracil vs gemcitabine chemotherapy before and after fluorouracil-based chemoradiation following resection of pancreatic adenocarcinoma: a randomized controlled trial. // JAMA. 2008. V. 299. P. 1019-1026.

151. Reigner B., Blesch K., Weidekamm E. Clinical pharmacokinetics of capecitabine. // Clinical Pharmacokinetics. 2001. V. 40. P. 85-104.

152. Rich T. Chemoradiation for pancreatic and biliary cancerA current status of RTOG studies. // Annals of Oncology. 1999. V. 10. N. 4. P. 231-233.

153. Rich T., Cady B., McDermott W., et al. Orthovoltage intraoperative radiotherapy: a new look at an old idea. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1984. V. 10. P. 1957-1965.

154. Ruano-Ravina A., Almazan Ortega R., Guedea F. Intraoperative radiotherapy in pancreatic cancer: a systematic review. // Radiotherapy Oncology. 2008. V. 87. P. 318-325.

155. Saif M., Black G., Roy S., Bell D., Russo S. Phase II study

of capecitabine with concomitant radiotherapy for patients with

144

locally advanced pancreatic cancer: upregulation of thymidine phosphorylase. // Cancer Journal. 2007. V. 13. P. 247-256.

156. Shibamoto Y., Ohshio G., Hosotani R., et al. A phase I/II study of a hypoxic cell radiosensitizer KU-2285 in combination with intraoperative radiotherapy. // British Journal of Cancer. 1997. V. 76. P. 1474-1479.

157. Showalter T., Rao A., Rani Anne P., et al. Does intraoperative radiation therapy improve local tumor control in patients undergoing pancreaticoduodenectomy for pancreatic adenocarcinoma? A propensity score analysis. // Annals of Surgical Oncology. 2009. V. 16. P. 2116-2122.

158. Sjernsward, J. et al. Radiotherapy in Cancer Management. London ; | New York : Chapman and Hall Medical. 1997. 298p.

159. Slavin J., Ghaneh P., Jones L. The future of surgery for pancreatic cancer. // Annals of Oncology. 1999. V. 10. N. 4. P. 285-290.

160. Sobrero A., Van Cutsem E. Pancreatic cancer treatment and research: an international expert panel discussion. // Annals of Oncology. 2011. V. 22. P. 1500-1506.

161. Soley B., Bayraktar U. Recent developments in palliative chemotherapy for locally advanced and metastatic pancreas cancer. // World Journal of Gastroenterology. 2010. V.14. N. 16. P. 673-682.

162. Tran P., Su Z., Hara W., et al. Long-term survivors using intraoperative radiotherapy for recurrent gynecologic malignancies. // International Journal of Radiat Oncology Biol

Phys. 2007. V. 69. P. 504-51 1.

145

163. Urbano M., Rosa A., Gomes D., et al. Team approach to ERCP-directed single-brush cytology for he diagnosis of malignancy. // Revesta Espanola de Emfermedades Digestivas. 2008. V. 100. N. 8. P. 462-465.

164. Yalentini V., Calvo F., Reni M., et al. Intra-operative radiotherapy (IORT) in pancreatic cancer: joint analysis of the ISIORT-Europe experience. // Radiotherapy Oncology. 2009. V. 91. P. 54-59.

165. Valentini V., Morganti A., Macchia G., et al. Intraoperative radiation therapy in resected pancreatic carcinoma: long-term analysis. // International Journal of Radiation Oncology Biol Phys. 2008. V. 70. P. 1094-1099.

166. Van der Gaag N., Kloek J., deCastro S., et al. Preopeative biliary drainage in patients with obstuctive jaundice: history and curent status. // J. Gasrointenstinal Surgery. 2008. V. 10. P. 1618-624.

167. Wayne J., Abdalla E., Wolff R., et al. Localized adenocarcinoma of the pancreas: the rationale for preoperative chemoradiation. // Oncologist. 2002. V. 7. P. 34-45.

168. Wilkowski R., Thoma M., Schauer R., et al. Effect of chemoradiotherapy with gemcitabine and cisplatin on locoregional control in patients with primary inoperable pancreatic cancer. // World J Surgery. 2004. V. 28. P. 10111018

169. Willett C., Del Castillo C., Shih H., et al. Longterm results of intraoperative electron team irradiation (IOERT) for patients

with unresectable pancreatic cancer. // Annals of Surgery. 2005. V. 241. P. 295-299. 170. Zuckerman D., and Ryan D., Adjuvant therapy for pancreatic cancer: a review. // Cancer. 2008. V. 112. P. 243-249.