Получение специфического иммуномодулятора на основе антигенов микобактерий и его свойства тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 06.02.02, кандидат ветеринарных наук Шулико, Елена Михайловна

• Шулико, Елена Михайловна
• кандидат ветеринарных наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат ветеринарных наук Шулико, Елена Михайловна

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Структура микобактерий туберкулеза.

1.1.1. Понятие «антиген» и общие свойства антигенных молекул.

1.1.2. Химическая структура микобактерий.

1.1.3. Строение клетки микобактерий.

1.2. Основные принципы работы иммунной системы.

1.2.1. Режимы функционирования иммунной системы.

1.2.2. Недостаточность работы иммунной системы при воспалительных заболеваниях.

1.3. Механизм действия иммуномодулирующих средств и их применение.

1.3.1. Препараты микробного происхождения и их синтетические аналоги.

1.3.2. Препараты тимуса, костного мозга, селезенки и их синтетические аналоги.

1.3.3. Иммуноглобулины.

1.3.4.Интерферон ы.

1.3.5. Интерлейкиы.

1.3.6. Адаптогены и препараты растительного происхождения.

1.3.7. Иммуномодулирующие свойства вакцин БЦЖ.

1.4. Искусственные антигены и вакцины на основе синтетических полиионов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Получение специфического иммуномодулятора на основе антигенов микобактерий и его свойства»

Актуальность проблемы. Туберкулез крупного рогатого скота во многих странах мира и Российской Федерации остается из одной наиболее слож ных проблем инфекционной патологии, наносит значительный экономический ущерб неблагополучным хозяйствам, владельцам животных и представляет большую опасность в заражении людей. Против туберкулеза нет достаточно эффективных средств специфической профилактики и лечения.

Применение вакцины БЦЖ в общем комплексе противотуберкулезных мероприятий позволяет сократить сроки оздоровления ферм с меньшими материальными затратами, однако при этом создаются определенные трудности в оценке постинфекционных и поствакцинальных туберкулиновых реакций на взрослом скоте, что сдерживает оздоровление неблагополучных пунктов ограничивает возможность создания у животных перманентного противотуберкулезного иммунитета. Проблема оздоровления ферм от туберкулеза крупного рогатого скота остается сложной (A.C. Донченко, 1995; М.А. Са-фин, 2001; Н.М. Колычев с соавт., 2007, 2010; H.A. Донченко, 2008; А. X. Найманов, 2009; Н.П. Овдиенко, А.Х. Найманов, Н.Г. Толстенко с соавт., 2009).

Одно из направлений, которое многие эксперты определяют как наиболее перспективный путь к победе над туберкулезом — это создание эффективных средств специфической профилактики и лечения. Развитие средств иммунологической защиты людей и животных идет по нескольким направлениям: продолжаются поиски в области традиционного вакцинного дела; создание искусственных вакцинных макромолекул, не имеющих аналогов в природе; регуляция иммунологической реактивности с помощью неспецифической стимуляции; другие работы посвящены созданию препаратов иммуностимулирующей, иммуномодулирующей активности и адъювантных свойств синтетических и естественных средств (Р.В Петров, P.M. Хаитов, В.М. Манько, A.A. Михайлов, 1981; В.А. Кабанов, Р.В. Петров, P.M. Хаитов, 1982; К-. Masini, W. Brehmer, W. Zange et al., 1985 Р.Ю. Романова, 1992; P.B.

Петров, P.M. Хаитов, В.И. Литвинов с соавт., 2000; М.А. Бажин, В.В. Шамов, В.Г. Ощепков с соавт., 2003; П.Н. Сисягин с соавт., 2007; Ф.П. Петрянкин, 2009).

Известно, что иммунная система является первой мишенью при воздействии на организм вредных факторов физического, химического, биологического генеза. В отличие от этого, патогенные микроорганизмы, условно патогенная микрофлора, обладают уникальной способностью к изменчивости и адоптации, могут повышать свою вирулентность, способность преодоления естественных защитных барьеров. Названные факторы влияют на становление иммунной системы на ранних этапах онтогенеза, обусловливая у плода и новорожденного нарушение в ней, сопровождающиеся снижением иммунного ответа, развитием толерантности, иммунодефицитных состояний (Ю.Н. Федоров, 1996; К.А. Лебедев, И.Д. Понякина, 2003; И.М: Донник, 2001,2003).

В . связи с этим проблема-регуляции и восстановления защитных функций» организма при заболеваниях и воздействии дестабилизирующих факторов окружающей среды на основе специфических иммуномодулирующих средств является одной из актуальных проблем ветеринарной медицины.

Цель - разработать технологию изготовления иммуномодулирующего средства на основе антигенного комплекса БЦЖ и полиэлектролитов.

Для,достижения цели поставлены задачи:

- разработать технологию изготовление специфического иммуномодуля-тора на основе антигенов микобактерий и поливинилпирролидона (ПВП);

- отработать методику оценки способности иммуномодулирующих средств восстанавливать у животных утраченную иммунологическую реактивность;

- изучить иммуномодулирующие свойства препаратов на морских свинках и молодняке крупного рогатого скота;

Научная новизна. Разработана новая технологическая схема получения специфического иммуномодулятора микробного происхождения (КИМ-М). Оптимизированы условия выделения антигенного комплекса из вакцинного штамма БЦЖ, условия инкубации с раствором формальдегида и конъюгации с неприродным полиэлектролитом (ПВП). Определены иммуномоду-лирующие и протективные свойства препарата на морских свинках и молодняке крупного рогатого скота и дана оценка КИМ-М на способность восстанавливать у животных иммунологическую реактивность устранять вторичные иммунодефициты, усиливать протективные свойства вакцины БЦЖ.

Разработан новый метод оценки иммуномодулирующих свойств известных и вновь синтезируемых биологических препаратов на толерантных морских свинках, который предпочтительно использовать как более точный и экономически выгодный. Индуцирована иммунологическая толерантность у морских свинок к ППД туберкулину для млекопитающих и разработана методика восстановления реактивности с помощью иммуномодулирующих средств.

Теоретическая и практическая ценность работы. Теоретически обоснованы методы оценки иммуномодулирующих свойств препаратов на их способность восстанавливать у животных утраченную иммунологическую реактивность.

Разработаны рекомендации «Методы оценки иммуномодулирующих препаратов» (Утв. Ученым советом ГНУ ВНИИБТЖ, протокол № 11 от 28 декабря 2009; секцией «Инфекционная патология» Россельхозакадемии протокол № 2 от 19 апреля 2010). Предложенные методы оценки повышают точность, снижают трудоемкость и материальные затраты. На одно исследование 30 морских свинок предлагаемым способом без учета лабораторных животных и их содержания затраты составили 1200 рублей, в то время как материальные затраты с оценкой иммунного статуса составили 12000 рублей, что в 10 раз дороже предлагаемого способа. Получен патент на изобретение № 2366455 «Способ получения специфического иммуномодулятора» от 10.09.2009 г. Полученный специфических иммуномодулятор способен восстанавливать у животных утраченную иммунологическую реактивность, устранять вторичные иммунодефициты, усиливать протективные свойства вакцины БЦЖ.

Апробация полученных результатов. Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседаниях ученого совета ГНУ ВНИИБТЖ СО Рос-сельхозакадемии (2007-2010), Всероссийской научно-практической конфе-> ренции, посвященной памяти заслуженного деятеля науки РФ, доктора ветеринарных наук, профессора И.А. Косилова «Современные проблемы диагностики и профилактики хронических зооантропонозных инфекций (Омск 2009), X Международной научно-практической конференции «Теоретические и прикладные аспекты диагностики и профилактики болезней животных» посвященной памяти выдающегося организатора Сибирской ветеринарной науки A.B. Копырину (Омск, 2010).

Публикация результатов исследований. По теме диссертации опубликовано в 8 научных работ, 4 статьи в ведущих научных изданиях, рекомендованных ВАК Минобразования РФ («Ветеринарная патология», «Сибирский вестник сельскохозяйственной науки», «Достижения науки и техники АПК», Научно-практический журнал «Интеллектуальная собственность (перспективные разработки)»), методические рекомендации.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 116 страницах компьютерного набора и включает: введение, обзор литературы, собственные исследования, обсуждения полученных результатов, заключение, выводы, практические предложения и приложение. Список литературы включает 200 работ, в том числе 160 отечественных и 40 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 14 таблицами, 8 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Кормление сельскохозяйственных животных и технология кормов», Шулико, Елена Михайловна

92 4. ВЫВОДЫ

1. Разработана, оптимизирована и испытана технологическая схема получения специфического иммуномодулятора (КИМ-М) на основе антигенного комплекса вакцинного штамма БЦЖ, инкубированного с раствором формальдегида и конъюгированного с поливинилпирролидоном.

2. Разработан новый метод оценки иммуномодулирующих свойств синтезируемых биологических препаратов, который предпочтительно использовать как более точный и экономически выгодный. Оценивать свойства препаратов следует на морских свинках по индексу защиты от 100% до 67% -высокая^66%-43%- средняя; от 42% и меньше — низкая способность восстанавливать у животных утраченную иммунологическую реактивность.

3. КИМ-М наиболее эффективен при восстановлении иммунологической реактивности у толерантных морских свинок по отношению к антигенному комплексу БЦЖ инкубированному с формалином и без инкубации - индекс защиты 80% у животных привитых КИМ-М; 69,3% — у привитых антигенным' комплексом,, инкубированным с формалином; 53,8% у привитых только антигенным комплексом.

4; Протективные свойства КИМ-М сопоставимы с протективными! свойствами; вакцины^ БЦЖ: индекс защиты 61 % — средний1 уровень у морских свинок, привитых КИМ-М, и 73% - высокий уровень у привитых вакциной БЦЖ.

5: Иммунный статус у молодняка крупного рогатого скота, привитого БЦЖ после введения КИМ-М, характеризуется повышенным содержанием в крови иммунокомпетентных клеток, особенно Т-лимфоцитов и Т-киллеров (Р<0,01). У привитых вакцинной БЦЖ характеризуется повышением в крови клеток-киллеров и Т-лимфоцитов, распознающих антиген (Р<0,001).

6. КИМ-М, введенный телятам; в» возрасте до 20 дней, усиливает имму-ногенные свойства вакцины БЦЖ о чем свидетельствует повышение уровня связанности? структурных компонентов?и- числа иммунных телят, выявленных с помощью дискретно-динамического > анализа:. из числа привитых БЦЖ поеле введения препарата - 90%; привитых только вакциной БЦЖ - 75%; ин-тактного молодняка - 40%.

7. Контроль иммуногенности препарата на морских свинках предусматривает оценку защитных свойств по степени инфицированности органов и индекса защиты. Препарат считают иммуногенным, если в результате пато-логоанатомических и статистических исследований различия достоверны (Р<0,05) между показателями интенсивности поражения у опытной и контрольной группы, при индексе защиты 60% и выше.

5. ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

1. Предлагается новая технология изготовления специфического имму-номодулятора на основе комплекса антигенов вакцинного штамма БЦЖ и неприродных полиэлектролитов, которую можно применить для изготовления препаратов, восстанавливающих у животных утраченную иммунологическую реактивность и усиливающих протективные свойства вакцины БЦЖ. Описание изобретения к пат. №2366455, А61/К39/04 (РФ). Способ получения специфического иммуномодулятора / заявка № 2007139594, 10 сентября 2009г.

2. Предлагается новый метод оценки известных и вновь синтезируемых иммуномодуляторов на их способность восстанавливать у животных утраченную иммунологическую реактивность. Методические рекомендации «Оценка иммуномодулирующих свойств препаратов на их способность восстанавливать утраченную иммунологическую реактивность», утвержденные ученным советом ГНУ Всероссийский НИИ бруцеллеза и туберкулеза животных СО Россельхозакадемии (протокол № 11 от 28 декабря 2009) и секцией «Инфекционная патология животных» отделение ветеринарной медицины Россельхозакадемии (протокол № 2 от 19 апреля 2010г.).

Список литературы диссертационного исследования кандидат ветеринарных наук Шулико, Елена Михайловна, 2011 год

1. Авербах, М.М. Повышенная чувствительность замедленного типа, реактивность иммунокомпетентных клеток и противотуберкулезный иммунитет / М.М. Авербах, В.И. Литвинов // Тр. XXI Международной конференции по туберкулезу. М.: Медицина, 1972. - С. 380-383.

2. Авербах, М.М. Действие антилимфоцитарной сыворотки на повышенную чувствительность замедленного типа при туберкулезе / М.М. Авербах, В.И. Литвинов, А.И. Мороз // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1973. - № 3. - С. 79-83.

3. Авербах, М.М. Повышенная, чувствительность замедленного типа и инфекционный процесс / М.М. Авербах, В.Я. Гергерт, В.И. Литвинов. М.: Медицина, 1974.-247 с.

4. Авербах, М.М. Иммунология и иммунопатология туберкулеза / М.М. Авербах. М.: Медицина, 1976. - 312 с.

5. Авербах, М. М. Иммунология и иммунодиагностика туберкулеза / М.М. Авербах, В.Я. Гергерт. В кн.: Иммунологические аспекты легочной патологии. -М.: Медицина, 1980. - С. 36-49.

6. Арион, В.Я. Иммунологические активные факторы тимуса // Медиаторы иммунной системы М.: ВИНИТК, 1981. С. 10-50 - (Итоги науки и техники. Сер. Иммунология. - Т. 9).

7. Аутенашлюс, А.И., Содержание Т-лимфоцитов и уровни антител к ти-могенну у детей с поражением центральной нервной системой / А.И. Аутенашлюс, А. Н. Шкунов, Е.С. Михайлова, О.В. Иванова, Ю.В. Седова // Иммунология. 2003. № 4. - том 24. - С. 231-233.

8. Бажин, М.А. Иммуногенные и протективные свойства иммобилизиро-ванных на-целлюлозной матрице антигенов микобактерий / М.А. Бажин, В.В.

9. Шамов // Актуальные проблемы бруцеллеза и туберкулеза животных: сб. науч. тр. / ВНИИБТЖ. Омск, 2000. - С. 61-66.

10. Бажин, М.А. Способ получения вакцины против туберкулеза / М.А. Бажин, В.В. Шамов, В.Г. Ощепков и др. // Описание изобретение к патенту № 2217164. -27.11.2003. -Бюл. № 33.

11. Базарбаев, М. Иммуногенность противотуберкулезной жидкой вакцины / М. Базарбаев // Меры борьбы с туберкулезом и бруцеллезом с.-х. животных в Казахстане: Сб. науч. тр. Алма-Ата, 1986. - С. 36-40.

12. Батрак, Г.Е. Дозирование лекарственных средств экспериментальным животным / Г.Е. Батрак, А.Н. Кудрин. М.: Медицина, 1979. - С. 158-159.

13. Белокрылов, Г.А. О путях стимулирующего действия инсулина, низкомолекулярных полипептидов из тимуса и коры головного мозга на тимус зависимый иммунный ответ у мышей / Г.А. Белокрылов // Иммунология. — 1982.-№ 1.- С. 33-38.

14. Белокрылов, Г.А. Сравнительная характеристика иммуностимулирующей активности низкомолекулярных полипептидов из тимуса и коры головного мозга телят / Г.А. Белокрылов // Иммунология. — 1984. № 3 — С. 3438.

15. Бернет, Ф. Клеточная иммунология / Ф. Бернет. — М.: Мир, 1971. 544с.

16. Билько, И.П. Современные представления об ультраструктуре и функции клеточной стенки микобактерий туберкулеза / И.П. Билько, В.Г. Матусевич // Проблем. Туберкулеза. 1986. - № 9.- С. 65-70.

17. Благодарный Я.А. Источники туберкулеза и меры профилактики. — Алма-Ата. 1980. - 145 с.

18. Бобылев, А.К., Об эффективности использования сухой биомассы корня женьшеня при выращивания молодняка сельскохозяйственных животных и птицы / А.К. Бобылев, Е.А. Семенов, A.A. Алексеева и др. // Сельскохозяйственная биология. 2005. № 4. - С. 40-44.

19. Власенко, B.C. Оценка иммуномодулирующих свойств препаратов на их способность восстанавливать утраченную иммунологическую реактивность / B.C. Власенко, М.А. Бажин, А.Н. Новиков; Е.М. Шулико // Ветеринарная патология. 2007. - № 3. - С. 195-199.

20. Галактионов, В.Г. Генетический контроль взаимодействия макрофагов с Т- лимфоцитами /В.Г. Галактионов, Т.В. Анфалова // Иммунология. -1983.-№2.-С. 5-11.

21. Гельберг, С.И. К методике экспериментального изучения иммуноген-ных свойств противотуберкулезных вакцин и эффективности методов их применения / С.И. Гельберг, Е.А. Финкель // Пробл. туберкулеза1. 1959. -№2. - С. 80-84.

22. Губарев; М.И. Влияние полиионов иммуностимуляторов на неспецифические (КонА- индуцирование) Т- супрессоры в культуре in vitro / М.И. Губарев, В.В. Гончаров, Т.В. Абраменко // Иммунология. 1988. - № 2.- С. 50-53.

23. Дидовец, С.Р. Опыт борьбы, с туберкулезом крупного'рогатого скота в Украинской ССР / С.Р. Дидовец, Ю.Я. Кассич; А.Т. Борзяк // Матер. Всесоюз. науч. конф. Омск, 1980. - С. 71-73.

24. Хивинсон // Иммунология. 1990. - № 2. - С. 31-32.

25. Донченко, A.C. Повышение протективных свойств вакцины» БЦЖ / A.C. Донченко'г// Вестник. Российской-академии с.-х. наук. 1995. - № 5*. С. 58-61.

26. Донченко, H.A. Усовершенствование, средств и методов диагностики-и профилактики туберкулеза крупного рогатого скота: автореф. дис. докт. ветеринар. наук / H.A. Донченко. Новосибирск, 2008. - 36 с.

27. Донник, ИМ. Экология и здоровье животных / И.М; Донник, П.Н. Смирнов. Екатеринбург: Издательско-редакционное агентство УТК, 2001. -331с.

28. Донник, И.М. Иммунограмма животных в клинической практике / И.М. Донник // Ветеринарнаяшатология. — 2003. № 2. - С. 56-58.

29. Драбкина, PIO. Микробиология. -М.: Медгиз, 1963. 255 с.

30. Дуплищева, А.П. Стимуляция бактериальным полисахаридом сальмо-заном естественной-резистентности организма к инфекции / А.ГТ. Дуплищева, Е.Б. Мысянин, Е.И. Рамашевская, Н'.Г. Синилова, М.А. Туманян // Иммунология. 1988. № 1. - С. 60-62.

31. Елисеева, Л.С. Биологических эффект связывания серотонина с иммуноглобулином / Л.С. Елисеева // Иммунология. — 1988. № 5. - С. 42-46.

32. Елькин, A.B. Интерлейкины: клинико-экспериментальное обоснование применения в комплексном лечении туберкулеза / A.B. Елькин и др. -Санкт-Петербург, 2005 .-32с.

33. Захарова, JI.A. Физико-химическая характеристика медиатора костного мозга, стимулирующего антителогенез / JI.A. Захарова, A.B. Китлинский,

34. Р.Н. Степаненко, JI.A. Стрелков, A.A. Михайлова // Иммунология. — 1986. -№3.-С. 35-38.

35. Иванченко. Н.Ш. Использование эхинтцеи пурпурной в животноводстве / Н. Ш. Иванченко, Н.Д. Колесник // Зоотехния. 2001. - № 1. - С. 24-25.

36. Иммуногенные свойства сухой вакцины БЦЖ / А.И. Тогунова и др. // Бюл. ин-та туберкулеза АМН СССР. 1951. - №1. - С. 27-33.

37. Кабанов, В.А. Новый принцип создания искусственных иммуногенов / В.А. Кабанов, Р.В. Петров, P.M. Хаитов // Ж. Всесоюзн. Хим. об-ва им Д. И. Менделеева 1982. - Т. 27. - С. 57-68.

38. Калинович, А.Г. Различное действие супраоптимальной дозы антигена и иммунных комплексов на формировании субпопуляций Т- и В — клеток /

39. А.Г. Калинович, И.К. Варданян, Б.В. Пинегин // Иммунология. 1983. - № 2.t-С. 47-49.t

40. Кетлинский, С.А. Перспективы клинического применения рекомби-натных цитокинов / С.А. Кетлинский // Вестник РАИ. 1993. - № 2. - С. 1116.

41. Китаева, М.Н; Иммуноадъювантные свойства ионофоров / М.Н. Ки-таева, Д.М.Аббуллаев, Р.И. Атауллаханов, Г.Н. Торсу нова//Иммунология.-1986. № 1. - С. 69-72.

42. Коваленко, A.M. Изучение некоторых физико-химических свойств вакцинных препаратов против туберкулеза / A.M. Коваленко, В.М. Гнатов-ская //Информац. бюл. ИЭКВМ. Харьков, 1995. - С. 17-19.

43. Козлов, В.А. Интерлейкин 1 / В.А. Козлов, Н.Ю. Громыхина //Иммунология - 1987. - № 4. - С. 24-30.

44. Колычев, Н.М. Иммунология, микробиология;, эпизоотология бруцеллеза и туберкулеза животных: монография / Н.М. Колычев, М.А. Бажин, A.A. Новицкий, B.C. Власенко. Омск: Изд-во ФГОУ ВПО ОмГАУ, 2007. - 377 с.

45. Конопля, А.И. Использование лекарственных препаратов растительного происхождения в качестве иммуномодуляторов / А.И. Конопля, Г.Л. Дрозд, Н.Н; Кедровская // Фармация. 1988.:- Т.37. № 2. - С. 17-19.

46. Кузнецов, В.П. Интерфероны как средство иммуномодуляции // иммунология. 1987. - № 4 - С. 30-34.

47. Курбанов, К.З. Регуляторное влияние миелопида на эффекторную функцию макрофагов и рост меланомы В16 / К.З. Курбанов, Е.В. Соколов, JI.B. Ковальчук, Р.В. Петров // Иммунология. 1989. - № 6.- С. 45-47.

48. Лебедев, JT.Р. Изучение цитокинового профеля при иммунизации геном интерлейкина 2 человека в составе рекомбинантной плазмиды / Л.Р. Лебедев // Иммунология. - 2007. - Т. 28. - № 3. - С. 143-147.

49. Лехцинд, Е.В. Приготовление иммуносорбентов на основе суспензии диальдегидцеллюлозы / Е. В. Лехтцинд, Д.А. Эльгорт // Сб. науч. тр. НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи / Иммуносорбенты и их использование в биотехнологии. -М., 1987.-С. 92-95.

50. Линникова, М.А. Биологические свойства белковых фракций очищенного туберкулина / М.А. Линникова, З.И. Жукова // Микробиология. 1976. -№ 10.-С. 10-11.

51. Литвинова, В.И. Медиаторы иммуногенеза. Определение. Классификация, источники, механизмы синтеза и действия / В.И. Литвинова // В кн.: Медивторы клеточного иммунитета и межклеточного взаимодействия. — М.: Медицина, 1980. С. 7-16.

52. Литвинов, В.И. Гормоны тимуса / В.И. Литвинов // В кн.: Медиаторы клеточного иммунитета и межклеточного взаимодействия. М.: Медицина, 1980.-С. 147-164.

53. Ломакин, М.С. Синтетические антигены и иммуномодуляторы как факторы, повышающие противоопухолевую резистентность. / М.С. Ломакин, Г.М. Бочко //Иммунология. 1988 - № 1. - С. 11-18.

54. Луганская, Е.А. Индукция иммуномодуляторных клеток препаратами иммуноглобулинов / Е.А. Луганская // Иммунология. 1988. - № 3. - С. 4951.

55. Лысенко, А.П. Антигенные комплексы М. bovis и их значение в диагностике туберкулеза: Автореф. дис. канд. вет наук / А.П. Лысенко. — Минск, 1984.-23 с.

56. Ляшенко, В.А. Молекулярные основы иммуногенности антигенов / В.А. Ляшенко, A.A. Воробьёв. М.: Медицина, 1982. - 272 с.

57. Ляшенко, В.А. Механизмы активации иммунокомпетентных клеток / В.А. Ляшенко, В.А. Дроженников, И.М. Молотковская. М.: Медицина, 1988.-240 с.

58. Маркова, Т.П. Изучение влияния тактивина на экспрессию цитоплаз-матических и поверхностных иммуноглобулинов / Т.П. Маркова // Иммунология. 1988. - № 1. - С. 40-43.

59. Мартма, О.В., Овдиенко Н.П., Ткачев Кузьмин A.B. Классификация микобактерий туберкулеза сельскохозяйственных животных / Под. ред. Шишкова В.П., Урбан В.П., - М.: Агропромиздат, 1991. - 255 с. - (Научные труды ВАСХНИЛ).

60. Медуница, Н.В. Лимфоциты, влияющие на миграцию полиморфноя-дерных лейкоцитов / Н.В. Медуница //В кн.: Медиаторы клеточного иммунитета и межклеточного взаимодействия. — М.: Медицина, 1980. С. 101-110.

61. Методы оценки Т- и B-систем иммунитета у крупного рогатого скота при бруцеллезе и туберкулезе: метод, рекомендации / М.А. Бажин и др. // ВАСХНИЛ, ВНИИБТЖ. Омск. 1989. - 37 с.

62. Мешков, В.М. Влияние дибазола и экстракта элеутерококка на со-стояне фагоцитоза у коз / В.М. Мешков // Ветеринария. — 1988 № 1. — С. 5456.

63. Мирошкин, O.A. Иммуномодуляторы в России / O.A. Мирошкин, Ю.В. Редькин // Справочник. Омск, 2006. - 428 с.

64. Михайлова, A.A. Гуморальные факторы костного мозга, регулирующие антителогенез / A.A. Михайлова // Итоги науки и техн. ВНИТИ. Иммунология. - 1981.-Т. 9.-С. 110-143.

65. Мороз, A.M. Интерферон / A.M. Мороз // В кн.: Медиаторы клетосно-го иммунитета межклеточного взаимодействия. М.: Медицина, 1980. С. 164-177.

66. Москалева, Е.Ю. Продукция интерферона у лимфоцитами больных раком предстательной железы при индукции противоопухолевого Т - клеточного иммунного ответа с помощью клеток in vitro / Е.Ю. Москалева, A.B.

67. Хомяков, Л.П. Позднякова, О.Н. Попова, С.Е. Северен // Иммунология. -2008. -№ 1.-Т. 29.-С. 10-15.

68. Новиков, Д.К. Иммуномодулирующие эффекты стафилококкового экзотоксина / Д.К Новиков, И.А. Новикова, В.П. Булавкин // Иммунология. -1987.-№6.-С. 46-48.

69. Носков, Ф.С. Иммуностимулирующая и антиинфекционная активность синтетических аналогов гликопептидов клеточной стенки бактерий / Ф.С. Носков, Л.Е. Никитина, Л.К. Маслинников, Э.А. Фридман // Иммунология. 1984. - № 4. - С. 53-55.

70. Овдиенко, Н.П. Совершенствование системы противотуберкулезных мероприятий в сельских очагах туберкулеза / Н.П. Овдиенко, А.Х. Найманов, Н.Г. Толстенко // Ветеринарный врач. 2009. - №4. - С. 37-39.

71. Оковитый, C.B. Клиническая фармакология иммуностимуляторов / С. В. Оковитый // ФАРМ индекс: Практик. - 2003. - № 4. - С. 104-149.

72. Осмаев, И.А. Иммуномодулирующие свойства эндогенного интерферона у телят / И.А. Осмаев, К.П. Юров, М.П. Неустроев // Ветеринария. -2007.-№ 1.-С. 11-12.

73. Пак, В.Г. Сравнительная оценка иммуностимулирующей активности естественных и синтетических олигодезоксинуклеотидов in vitro и in vivo / В.Г Пак, И.В. Сергеев, Д.Ю. Трофимов // Иммунология. 2004. - №4. - С. 207-210.

74. Пат. 2112543 Российская Федерация, МПК 6 А 61 К 39/40, А 61 К 47/48. Иммунологическое лекарственное средство / А.Г. Хоменко, Р.В. Петров, P.M. Хаитов и др. №961139399/14; заявл. 26.09.1996; опубл. 10.06.1998.

75. Петров, Р.В. Иммунология и иммуногенетика / Р.В. Петров. М.: Медицина, 1976. - 333 с.

76. Петров, Р.В. Искусственные полиэлектролиты новые биологические активные соединения, влияющие на иммуногенез / Р.В. Петров, P.M. Хаитов // МРЖ. -1977. - вып. 21. - № 7. - С. 18-27.

77. Петров Р.В. Регуляторная роль костного мозга в антителогенезе / Р.В.

78. Петров, P.M. Хаитов, Р.И. Атауллаханов. В кн.: Итоги науки итехники.

79. Иммунология. Вып. 9. М.: ВИНИТИ. 1978. - С. 572-581.

80. Петров, Р.В. Иммунный ответ и искусственные антигены / Р.В. Петров, P.M. Хаитов // Успехи совр. Биол. 1979. - Т. 88. - В. 6. - С. 307-321.

81. Петров, Р.В. Модификация иммунного ответа при помощи антигена, связанного с неприродными полиэлектролитами / Р. В. Петров, В.А. Кабанов, P.M. Хаитов и др. // ЖМЭИ. 1981. - № 2. - с. 58-65.

82. Петров, Р.В. Контроль и регуляция иммунного ответа / Р.В. Петров, P.M. Хаитов, В.М Манько, A.A. Михайлова. М.: Медицина, 1981. - 311 с.

83. Петров, Р.В. Поликлональная активность B-лимфоцитов синтетическими полиэлектролитами / Р.В. Петров, P.M. Хаитов, А.Ш. Норимов, С.Г. Завгородный // Бюлл. экспер. биол. 1981. - № 4. - С. 385 - 512.

84. Петров, Р.В. Иммуногенетика и искусственные антигены / Р.В. Петров, P.M. Хаитов, Р.И. Атауллаханов // АМН СССР. М.: Медицина, 1983, 256 с.

85. Петров, Р.В. Иммунофармакологические подходы к оценке иммуно-модуляторов / Р.В. Петров, P.M. Хаитов, А.Н. Чередеев, Е.В. Кожинова // Сб.