Иммуногенная и протективная активность анатоксина, полученного детоксикацией и инактивацией туберкулезных токсино-аллергенов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Тимкова, Елена Анатольевна

• Тимкова, Елена Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Тимкова, Елена Анатольевна

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Виды микобактерий и их характеристика.

2.2. Особенности и механизмы защиты при туберкулезе.

2.3. Биохимическая характеристика и иммунопротективные свойства фракций микобактерий вакцин.

2.4. Иммунобиологические препараты и механизмы химической инактивации и детоксикации токсино-аллергенов.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Материалы и методы исследований.

3.2. Изыскание синтетических питательных сред для выращивания и выделения микобактерий туберкулеза.

3.3. Сравнительная оценка разных методов деструкции микобактерий туберкулеза для получения растворимых эндотоксино аллергенов.

3.4. Результаты сенсибилизации морских свинок и температурного воздействия на проявление реакций кожи на токсино-аллергены.

3.5. Установление редуцирующего и инактивирующего действия формалина на туберкулезные токсино-аллергены.

3.6. Материалы по получению, изучению протективных и иммуногенных свойств туберкулезного 73 анатоксина.

4. Обсуждение результатов исследований.

5. Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммуногенная и протективная активность анатоксина, полученного детоксикацией и инактивацией туберкулезных токсино-аллергенов»

Актуальность темы. Широкое и повсеместное распространение туберкулеза, наличие более 50 видов микобактерий, резкое повышение устойчивости возбудителя к традиционным и новым средствам химио- и антибиотикотерапии, высокий процент смертности представляют серьезную медицинскую и социальную проблему (Перельман М.И., 2001; Коломиец В.М. с соавт. 2002; Ридер Г.А. 2001; Toman. К., 1979).

Во второй половине 80-х годов XX столетия создавалось впечатление, что профессия фтизиатра со дня на день канет в лету и армии борцов с чахоткой придется искать новую профессию. Именно тогда сменяли вывеску «кафедра туберкулеза» на кафедру «фтизиопульмонологии». Однако с начала 90-х годов в России, да и во многих странах мира туберкулез вновь стал проблемой (Хоменко А.Г., 1996).

В настоящее время уровень заболеваемости туберкулезом в России в 10 раз выше, чем в странах Западной Европы, а осужденных - в 62 раза превышает среднероссийский показатель (более 4 тысяч случаев на 100 тысяч в 1999), смертность — в 28 раз. По сравнению с 1991 годом смертность в Российской Федерации возросла более чем в 2 раза (Коломиец В.М., 2001; Шилова М.В., 2001; Holmes C.B., Hausler H, Naunn P., 1998).

Микобактерии туберкулеза поражают любую ткань и могут находится в организме в 3-х состояниях: внеклеточное - метаболически активные, внутриклеточные - малоактивные и локализованные в казеозных массах.

Как инфекционное заболевание туберкулез является наиболее используемой моделью в иммунологии и аллергологии. Почти нет теоретической проблемы иммунологии, при изучении которой не использовали бы микобактерии туберкулеза, туберкулин, вакцину БЦЖ (Авербах М.М., 1976; Адо В.А., 1985; Литвинов В.И., 1974; Фрадкин В.А., 1990; Bernstein I.L., 1996; Asselinean I., Lederez E., 1991).

В настоящее время пока нет достоверных сведений о том, какие компоненты (белки, липиды, полисахариды, нуклеиновые кислоты) индуцируют протективныи эффект (Райк Э., 1966; Хаитов P.M., Пинегин Б.В., 2000; Змушко Е.И. и др., 2001; Duros R. Y., 1945). Однако очевидно, что для определения защитного эффекта важны адъювантное действие микобактерий и длительное персистирование иммуногенных антигенов в организме (Тогунова А.И. Жулина Л.В., 1972; Литвинов В.И. и др. 1996).

Живая вакцина БЦЖ была получена А. Кальметтом и Ш. Гереном в 1919 году путем аттенуации вирулентных свойств микобактерий туберкулеза бычьего вида, выделенного в 1902 году Нокардом, после 230 кратного пересева в течение 13 лет на глицериновый картофель с желчью. С 1921 года вакцина БЦЖ в течение 35 лет применялась орально, а затем внутрикожно и является обязательной к применению в 64 странах мира и рекомендована в 118 государствах (Авербах М.М. Литвинов В.И., 1970; Таточенко В.К., Озерецковский H.A., 2001; Д.Т. Леви и др. 1999; Calmett А, 1937).

Одним из критериев оценки качества вакцинных препаратов является уровень их иммунологической активности, т.е. способность вызывать выработку специфических антител. В то же время методика серологической оценки иммунологической эффективности не применима к вакцинам ряда инфекций (бруцеллез, туляремия, туберкулез), в патогенезе которых ведущая роль принадлежит клеточному иммунитету. Иммунологическая эффективность таких вакцин может оцениваться по профилактической эффективности и проявлению клеточного иммунитета или путем постановки кожно-аллергических проб (Медуницын Н.В., 2001; Бектимиров Т.А. и др., 2001). В настоящее время продолжаются исследования по получению и применению противотуберкулезных протективных препаратов типа анатоксина, так как при других болезнях аналогичными препаратами достигнуты весомые результаты (Воробьев A.A., 1999; Костина З.И., 1993; Райкис Б.Н. Воронкин Н.И., 1987; Иллютович H.A., 1983; Ramon G, 1957).

На протяжении последнего десятилетия происходит поиск вакцин новых поколений (Еремеев В.В., 2001). Проблема патологии туберкулеза и приобретенного иммунодефицита поставила вопрос о целевой разработке иммуностимулирующих препаратов, и с этой целью в мире предлагается для исследований до 600 новых веществ в качестве иммуномодуляторов (Чучалин А.Г., 2000).

Исходя из вышеизложенного следует, что одним из направлений является поиск иммуногенных и протективных антигенов из микобактерий с целью производства на их основе технологически выгодных и экологически безопасных эффективных биопрепаратов для специфической профилактики и лечения туберкулеза.

Цель и задачи исследований. Целью предпринятого исследования явилось изыскание оптимальных способов получения туберкулезных токсино-аллергенов и их детоксикации и инктивации для изготовления и применения специфических протективных биопрепаратов против туберкулеза.

Для выполнения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Разработать питательные среды для выделения и выращивания микобактерий туберкулеза (МБТ) при получении туберкулезных токсино-аллергенов.

2. Определить оптимальный способ деструкции МБТ, детоксикации и инактивации формалином туберкулезных токсино-аллергенов.

3. Разработать рациональный и экологически безопасный способ получения туберкулезного анатоксина.

4. Изучить иммуногенные и протективные свойства туберкулезного анатоксина.

Научная новизна работы. Определены общие закономерности подбора химических ингредиентов жидких синтетических питательных сред для выращивания микобактерий туберкулеза при изготовлении протектив-ного биопрепарата. Выявленная устойчивость продуктов деструкции микобактерий туберкулеза к термическому воздействию позволила использовать водно-термическую обработку микроорганизмов для получения водорастворимых молекулярных токсино-аллергенов, а в последующем научно обосновать возможность их детоксикации и инактивации 0,8 % раствором формальдегида в два этапа при изготовлении анатоксина и использовать разработанную иммуноаллергическую модель (сенсибилизированных морских свинок) для контроля процесса детоксикации и инактивации формалином токсино-аллергенов.

Установленная иммунопротективная активность туберкулезного анатоксина к заражению микобактериями туберкулеза на морских свинках и кроликах позволила определить оптимальную дозу 2-3 мг на одно животное и сроки двукратной вакцинации с интервалом 14-21 день и ревакцинацию через 7-8 месяцев на фоне кратковременной в течение 3-5 месяцев чувствительности животных к туберкулину.

Практическая ценность работы. Разработан и апробирован состав и способ приготовления жидкой синтетической среды для оптимального выращивания микобактерий туберкулеза, а также использование ее состава в качестве плотной минеральной агаровой среды. На предложенной синтетической среде с лимонной кислотой, аспарагином и гликоколом возможно получить максимальный рост микобактерий туберкулеза в течение 50-55 дней с общим накоплением сухой бакмассы до 12,6 ±1,0 г/л.

Разработанная технология изготовления туберкулезного анатоксина путем детоксикации и инактивации токсино-аллергенов формалином в два этапа с последующей сорбцией на гидроокиси алюминия позволяет получить высокоэффективный протективный биопрепарат по экономически выгодной и экологически безопасной технологии.

Апробация работы. Основные материалы доложены и обсуждены на итоговой научной сессии Курского государственного медицинского университета, 1997; юбилейной конференции, посвященной 100-летию биологической промышленности. Курск, 1996; научной конференции Курской СХА, Курск, 2002; международных конференциях Одесса, 1999 и С-Петербург, 2004.

Публикации. По результатам исследований опубликовано 11 печатных работ, получен патент на «Способ получения туберкулезного анатоксина» № 2161984 бюл. № 2 от 20.01.2001 г.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Результаты разработок оптимального состава плотной и жидкой синтетической питательной среды для выделения и выращивания микобактерий туберкулеза с целью получения туберкулезных эндотоксино-аллергенов;

2. Способы деструкции микобактерий туберкулеза, детоксикации и инактивации формалином туберкулезных токсино-аллергенов;

3. Материалы изыскания рационального и экологически безопасного способа получения туберкулезного анатоксина;

4. Обоснование иммуногенных и протективных свойств туберкулезного анатоксина.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АФК — активированные формы кислорода.

ПОЛ - процесс оксидации липидов.

АОЗ - антиоксидантная защита.

МБТ - микобактерии туберкулеза.

АМ - альвеолярные макрофаги.

СОД - супероксиддисмутаза.

МДА — малоновый диальдегид.

ПЧЗТ - повышенная чувствительность замедленного типа.

ППД — протеин пурифида дереват (очищенный туберкулин).

БЦЖ - бактерии кальмета - Герена).

УЗД - ультразвуковой дезинтегратор.

ПАВ - поверхностно-активные вещества.

МПБ - мясопептонный бульон.

МПА - мясопептонный агар.

СПС - синтетическая питательная среда.

ТЕ и МБ - туберкулиновые и международные единицы.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Тимкова, Елена Анатольевна

5. Выводы

1. Для получения туберкулезного токсино-аллергена разработана и апробирована жидкая синтетическая питательная среда, содержащая в граммах на 1 литр дистиллированной воды следующие ингредиенты: лимонной кислоты -7,0; лимоннокислого аммония 2-х замещенного (цитрат аммония) -5,0; гликокола - 4,0; аспарагина -1,0; сернокислого магния - 0,7; фосфорнокислого калия -5,0; сернокислого цинка -0,20; хлористого натрия -0,3; сернокислого железа -0,05; хлористого кобальта-0,1; глицерина - 50 мл. Нейтрализация среды проводилась аммиаком до рН 6,8 ±0,1 перед автоклавированием при 1,0 атм. (1,0+0,2 х 105) Па в течение 30 минут. Ее использование позволяет при росте микобактерий туберкулеза течение 50-55 дней получать повышенное накопление бактериальной массы до 12,0±0,5 г/дм (сухого вещества).

2. При создании иммуно-аллергической модели для изучения аллергических реакций доказана возможность сенсибилизации животных не только микобактериями БЦЖ, но и убитыми микобактериями туберкулеза человеческого или бычьего видов (10 мг/мл) путем подкожного введения суспензии с 3-5 мг/мл гидроокиси алюминия в объеме 0,2-0,3 мл.

3. Сенсибилизированные вакциной БЦЖ или убитыми микобактериями морские свинки, подвергнутые охлаждению или кратковременному перегреванию теряют чувствительность кожи на внутрикожное введение 0,1 мл туберкулина (100 ТЕ). Восстановление утраченной чувствительности у животных к туберкулину происходит через 5-7 суток содержания их при 20°С.

4. Деструкция микобактерий туберкулеза в жидкой синтетической среде с помощью водно-термического воздействия при 1,0±0,2х103Па (1,0 атм.) в течение 3 часов позволяет получать из микроорганизмов 1,34±0,02 мг/см (95000 ТЕ/мл) растворимых эндогенных белков в комплексе с липидами, полисахаридами и нуклеиновыми кислотами, обладающими аллергенными и токсичными свойствами, которые полностью инактивируются 0,8 % раствором формалина при 42°С - 45°С в течение 12-15 суток.

5. Получение водорастворимых эндогенных токсино-аллергенов путем водно-термической обработки микобактерий туберкулеза и разработка метода инактивации и детоксикации аллергенных и токсичных свойств формалином являются основой для изготовления туберкулезного анатоксина, сорбированного на гидроокиси алюминия (1 мг/мл).

6. Двукратная вакцинация морских свинок и кроликов туберкулезным анатоксином в объеме 2,0-2,5 мл с интервалом 14 дней обеспечивает устойчивость животных от заболевания туберкулезом при подкожном заражении взвесью живых микобактерий туберкулеза бычьего или человеческого видов в дозе 0,0001 мг/см" в течение 3 месяцев.

7. Иммунологические свойства туберкулезного анатоксина характеризуются способностью вызывать чувствительность организма морских свинок к туберкулину и синтез у кроликов преципитирующих и аллергеннейтрализующих антител.

8. Анатоксин, полученный предлагаемым способом из вакцинного штамма БЦЖ, обладает свойствами характерными для анатоксина, изготовленного из вирулентных штаммов туберкулезных культур человеческого и бычьего видов.

6. Практические рекомендации

1. Предлагается использовать разработанную жидкую синтетическую питательную среду для выращивания микобактерий туберкулеза при получении токсино-аллергенов, и на ее солевой основе плотную минеральную агаровую среду для выделения микобактерий туберкулеза.

2. При использовании предлагаемого анатоксина учитывать депрессивные температурные воздействия - охлаждение и перегревание сенсибилизированных морских свинок, как противопоказания при проведении аллергических исследований с помощью туберкулина и изучения редуцирующего действия формалина на туберкулезные токсино-аллергены при получении туберкулезного анатоксина.

3. Полученные результаты предполагают возможность проведения клинических испытаний по изучению протективных свойств туберкулезного анатоксина на добровольцах в зоне повышенного риска заболевания туберкулезом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Тимкова, Елена Анатольевна, 2005 год

1. Авербах, М.М. Иммунология и иммунопатология туберкулеза /М.М. Авербах.- М.: Медицина, 1976.- 306 с.

2. Авербах, М.М. Состояние исследований по противотуберкулезной вакцинации поствакцинальному иммунитету / М.М. Авербах, В.И. Литвинов // Проблемы туберкулеза,- 1982.- №1.- С. 66-69.

3. Авербах, М.М. Повышенная чувствительность замедленного типа и инфекционный процесс / М.М. Авербах, В.Я. Гергерт, В.И. Литвинов.- М.: Медицина, 1984,- 246 с.

4. Авербах, М.М. Иммунобиологические основы противотуберкулезной вакцинации / М.М. Авербах, В.И. Литвинов.- М.: Медицина, 1970.- 226 с.

5. Адо, А.Д. Аллергия / А.Д. Адо.- М.: Знание, 1985.- 154 с.

6. Адо, А.Д. Общая аллергология / А.Д. Адо.- М.: Медицина, 1970.543 с.

7. Адо, А.Д. Частная аллергология / А.Д. Адо.-М.: Медицина, 1976.330 с.

8. Александров, В.Я. Клетки, макромолекулы, температура. / В.Я. Александров. Л., 1995.-323 с.

9. Александров, И.Д. Т- и В активины и протективные свойства вакцины БЦЖ / И.Д. Александров, И.П. Хабузов, Н.С. Ладан // Ветеринария.-2000.-№ 1.- С. 23-28.

10. Аликаева, А.П. Упрощенный метод выделения и выращивания чистых культур микобактерий туберкулеза / А.П. Аликаева.- М., 1940.- 210 с

11. Андросова, М.В. Иммунологический метод идентификации М. tuberculosis и М. bovis (БЦЖ) на основе применения моноклональных антител

12. Ауштрова, К.Н. Зависимость свойств возбудителя туберкулеза при многократном пересеве/ К.Н. Ауштрова // Сб.науч. трудов ВГНКИ.- М, 1987.-С. 70-73.

13. Безгин, В.М. Совершенствование промышленной технологии (ППД) туберкулина и его биохимическая характеристика: Автореф. дис. канд. вет.наук / В.М. Безгин .- М, 1990.

14. Беклемишев, Н.Д. Аллергия к микробам в клинике и эксперименте /Н.Д. Беклемишев, Т.С. Сухоедова.- М.: Медицина, 1979.- 269 с.

15. Бектимиров Т.А. Принципы оценки иммунологической эффективности вакцин / Т.А. Бектимиров, М.Я. Горбунов, Н.М. Никитюк и др.// Биопрепараты.- 2001.- №1,- С. 14-16.

16. Санитарные правила СПЗ. 3.2. 561-96. Медицинские иммунобиологические препараты / Т.Я. Бектимиров, JI.B. Воробьева, Н.В. Медуницин, H.A. Озерецковский.-М, 1998.-215 с.

17. Бектимиров, Т.А. Принципы оценки иммунологической эффективности вакцин / Т.А. Бектемиров, М.А. Горбунов, Н.М. Никитюк // Иммунология.- 2001.- № 1.- С. 14.

18. Белозеров, Е.С. Иммунодефицитные состояния /Е.С. Белозеров, B.C. Машкевич // Алма-Ата.- 1991.-118с.

19. Белоусов, В.И. Требования к питательным средам / В.И. Белоусов

20. Диагностика, профилактика и меры борьбы с особо опасными болезнями: Сб. статей междунар. науч.-практ.конф.- Покров, 2000.- С. 230-232.

21. Биргер, М.О. Туберкулез / М.О. Биргер// Руководство по микробиологической диагностике: Справочник по микробиологическим и вирусологическим методам исследований. М.: Медицина, 1982.- С. 266-272.

22. Брудная, Ю.Е. Сравнительное изучение некоторых биологических свойств и структуры ДНК туберкулезных и нетуберкулезных микобактерий/ Ю.Е. Брудная: Автор. дис.кан.мед.наук.- М., 1991.-160 с.

23. Бургасов, П.Н. Руководство по вакцинному и сывороточному производству / П.Н. Бургасов.- М.: Медицина, 1978.- 439 с.

24. Васильев, M.JI. Методы повышения бактериологического подтверждения туберкулеза / M.JI. Васильев, В.К. Федоров, A.A. Бодров // Проблемы туберкулеза.- 1989.- № 3,- С.55-58.

25. Вейсфейлер, Ю.К. Биология и изменчивость микобактерий туберкулеза и атипичные микобактерии / Ю.К. Вейсфейлер.- Будапешт, 1975.- 335 с.

26. Воробьев, А. А. Микробиология и иммунология / A.A. Воробьев.-М.: Медицина.- 1999.- 470 с.

27. Воробьев, A.A. Механизм действия адъювантов / А .Я. Воробьев // Успехи современной биологии.- 1969.- № 4.- С. 72-81.

28. Воробьев, A.A. Адъюванты (неспецифические стимуляторы иммуногенеза) / A.A. Воробьев.- М.: Медицина, 1969.- 226 с.

29. Воробьев, A.A. Анатоксины / A.A. Воробьев, H.H. Васильев, А.Т. Кравченко.- М.: Медицина, 1965.- С. 37-240.

30. Вирулентность микобактерий туберкулеза / Б.И. Вишневский, О.В. Нарвская, С.Н. Васильева и др.// Проблемы туберкулеза.- 2002.- №2.- с.33-35.

31. Гергерт, В.Я. Клинико-иммунологические исследования при туберкулезе. Автореф. дис. д-ра мед. наук / B.JI. Бергерт.- М.,1985.- 150 с.

32. Гогебашвили, Н.В. Гистохимические и иммунологические факторы течения туберкулезного процесса: Дис. д-ра вет.наук.- М., 1979. 538 с.

33. Горелова, Jl.А. Изучение иммунобиологических свойств специфических иммуномодуляторов адъювантного типа при экспериментальном туберкулезе / Л.А. Горелова, З.С. Земскова. И.А. Панавсек //Проблемы туберкулеза.- 1996.- № 3.- С. 46-47.

34. Горфункель-Кошкина Д.М., Воробьева Н.Д. Способ получения анатоксина. A.C. № 324772.- 1977.- Бюлл. № 13.

35. Гуткин, B.C. Иммуногенность клеточных оболочек микобактерий туберкулеза/ B.C. Гуткин // Бюллетень Ветеринарный институт экспериментальной ветеринарии.- М.,1987.- Вып.64.- С.24-26.

36. Дзагуров, С.Г. Очередные задачи стандартизации и применения медицинских биологических препаратов /С.Г. Дзагуров, А.Т. Кравченко //Журнал микробиологии, эпидемиологии, иммунобиологии.- 1978.- № 8.-С.26-30.

37. Драбкина, P.O. Микробиология туберкулеза/ P.O. Драбкина.-М.: Медгиз, 1963-273 с.

38. Дикий, И.Л. Состояние и перспективы совершенствования специфической профилактики туберкулеза / И.Л. Дикий // Межведомственный тематический научный сборник.- Харьков, 2002.- С. 655-657.

39. Донченко, A.C. Взаимосвязь туберкулеза человека и животных, особенности противотуберкулезных мероприятий ветеринарной и медицинской службами / A.C. Донченко // Зооантропонозные болезни, меры борьбы и профилактики.- Гродно, 1997.- С. 71-75.

40. Евглевский, A.A. Экспериментальное обоснование и практические аспекты диагностики и профилактики инфекционно-аллергических болезней животных : Дис. д-ра вет. наук, специальность 16.00.03,- Ленинград, 1990, с. 322.

41. Елшанская, М.П./ М.П. Елшанская, А.Д. Сапаргалиева, М.Я. Дюка-нова // Особенности специфической профилактики туберкулеза.- Проблемы туберкулеза.- 1985.- № 3 С. 52-56.

42. Еремеев, B.B. Новая противотуберкулезная вакцина: мечта или реальность. / В.В. Еремеев // Проблемы туберкулеза.- 2001- № 1. С.53-55.

43. Запорожцев, JI.H. Перспективы изучения и усовершенствования процессов культивирования патогенных микроорганизмов / Л.Н. Запорожцев / Журнал микробиологии, эпидемиологии, иммунобиологии.- 1981.-№ 3- С. 19-24.

44. Заварская, И.П. Стандартизация отечественного туберкулина /И.П. Заварская, Л.А. Митинская, Н.С. Сокольская // Проблемы туберкулеза.-1966.-№ 1.- С. 12-18.

45. Закгейм, Д.А. Столбнячный анатоксин / Д.Я. Закгейм, В.К. Гоми-мид // Руководство по вакцинному и сывороточному производству.- М.: Медицина, 1978.-С. 103-133.

46. Земскова, З.С. Скрыто протекающая туберкулезная инфекция / З.С. Земскова,- М.: Медицина, 1984.- 220 с.47.3мушко, Е.И. Клиническая иммунология / Е.И. Змушко, Е.С. Бело-зеров, Ю.А. Митин.- СПб.: Питер, 2001.- 576 с.

47. Ильина, Т.Б. Современное состояние проблем туберкулезных мико-бактерий /Т.Б. Ильина // Актуальные вопросы лабораторной диагностики туберкулеза :Труды Ленинградского НИИ туберкулеза.- Л., 1976.- С. 23-31.

48. Иллютович, H.A. Биологические свойства аллергоида из пыльцы амброзии / Автореф. дис.канд.биол.наук / H.A. Иллютович.- М., 1983.-42 с.

49. A.c. Питательная среда для выращивания микобактерий туберкулеза. / H.H. Исамов, Э.У. Умеров.- № 1473343; Бюл. № 3; М.,1996.- С. 1-5.

50. Калинина, O.A. Гуморальный иммунитет при заражении и иммунизации микобактериями: Автореф. дис. канд. мед. наук./ O.A. Калинина.- М., 1993.-15 с.

51. Каминская, Г.О. К вопросу видовой дифференциации микобактерий / Г.О. Каминская // Проблемы туберкулеза.- 1998.-№ 7.- С.56-59.

52. Коваленко, A.M. Профилактическое действие нового противотуберкулезного вакцинного препарата/ A.M. Коваленко // Ветеринарная медицина Украины.- 2000.- № 8.- С. 16-17.

53. Коваленко, A.M. Разработка специфических средств профилактики туберкулеза крупного рогатого скота. Дис. д-ра вет. наук: специальность 16.00.03 Утверждено в 2003 г. / A.M. Коваленко.- СПб., 2002.- 272 с.

54. Ковалева, Е.П. О классификации инфекционных болезней в свете новых данных о предмете эпидемиологии /Е.П. Ковалева // Микробиология.-1989.-№ 10.- С. 40-43.

55. Когосова, JI.C. Значение клеточных реакций для выявления гиперчувствительности замедленного типа при туберкулезе/ JI.C. Когосова //Механизмы аллергии и иммунитета при туберкулезе.- М., 1993.- С. 78-81.

56. Коломиец, В.М. Основные направления в профилактике тюремного туберкулеза // Материалы юбилейной сессии медицинской науки / В.М. Коломиец, А.П. Захаров. С.С. Пахомов.- М.,2001.- С. 119-120.

57. Коломиец, В.М. Перспективность поиска новых биопрепаратов для профилактики туберкулеза / В.М. Коломиец, A.M. Коваленко, Е.А. Тимкова // Проблемы туберкулеза.-2002.-№10.- С. 31-33.

58. Коротяев, А.И. Медицинская микробиология, иммунология и вирусология: Учебник / А.И. Коротяев, С.А. Бабичев.-СПб, 1998.- 580 с.

59. Костина, З.И. К вопросу о механизмах химической инактивации микроорганизмов / З.И. Костина // Журнал микробиологии, эпидемиологии, иммунобиологии.- 1993.- № 8 С.- 25-30.

60. Вакцинация БЦЖ, характеристика препаратов и причины поствакцинальных осложнений / Д.Т. Леви, В.А. Аксенова, Н.Р. Закирова, Н.Р. Александрова // Проблемы туберкулеза.- 1999.- № 4.- С. 4-7.

61. Литвинов, В.И. Иммуноморфология и иммунологическое значениеповышенной чувствительности замедленного типа при туберкулезе.

62. Дис. докт. мед. наук. М., 1974.- 338 с.

63. Литвинов, В.И. Достижения и перспективы исследований в области иммунологии и иммуногенетики туберкулеза /В.И. Литвинов, A.M. Мороз, В.Я. Гельберт // Проблемы туберкулеза.- 1996.- № в.- С. 14-18.

64. Литвин, В.Ю. Обратимый переход патогенных бактерий в покоящиеся (некультивируемое состояние: экологические и генетические механизмы / В.Ю. Литвин, Л.А. Гинцбург, В.И. Пушкарева // РАМН, 2000.-№ 1.-Вестник С. 7-13.

65. Ломакин, М.С. Иммунологический надзор / М.С. Ломакин.- М.: Медицина, 1990.-196 с.

66. Лященко, В.А. Молекулярные основы иммуногенности антигенов /В.А. Лященко, A.A. Воробьев.- М, 1982.- 198 с.

67. Макаров, В.В. Основы инфекционной иммунологии / В.В. Макаров.- М., 1999,- 210 с.

68. Меве, Е.Б. Туберкулинодиагностика / Е.Б. Меве.- Минск: Беларусь, 1970.- 150 с.

69. Медуницин, Н.В. Вакцинология «Триада-х» /Н.В.Медуницин.- М.,1999.-272 с.

70. Медуницин, Н.В. Биологические препараты. Настоящее и будущее /Н.В.Медуницин //Биопрепараты 2001, № 1- С.2-4.

71. Медус, А.И. Влияние тимогена на состояние иммунитета при туберкулезе легких / А.И.Медус, Л.И. Писаревская, Е.В.Никишина // Военно-медицинский журнал.- 1996.- № 10.- С. 65-69.

72. Месробяну, Л. Физиология бактерий /Л. Месробяну, Э.Пэунеску.-Бухарест: Меридиане, 1963.- 820 с. Изд-во «Меридиане», Бухарест, 1963, 820 с.

73. Месробяну, Л., Пэунеску, Э.- В кн.: Иммунобиология, иммунохимия, иммунопатология. Бухарест, 1979,- 420 с.

74. Мирзоян, З.Э. Теория и практика туберкулотерапии туберкулеза /Мирзоян З.Э.- М.: Медицина, 1970.- 190 с.

75. Митинская, Л. А. Вакцинопрофилактика БЦЖ (настоящее и будущее). / Л.А. Митинская // Проблемы туберкулеза, 1995,- № 3.- С.54-58.

76. Моргунов, И.Н. Бактериальные токсины и анатоксины /И.Н. Моргунов.- Киев, 1959.-270 с.

77. Мыколышин, Л.И. Причины туберкулеза у эффективно вакцинированных БЦЖ детей раннего и дошкольного возраста /Л.И. Мыколышин //Проблемы туберкулеза.- 1999.- № 1.- С.20-22.

78. Овдиенко, Н.П. Токсичность клеточных компонентов микобактерий туберкулеза / Н.П. Овдиенко // Проблемы инфекционных и инвазионных болезней в животноводстве на современном этапе: Тез. докл.- М.,1999.- С. 31.

79. Онищенко, Г.Г. Контроль и ликвидация инфекционных заболеваний стратегическое направление здравоохранения // Г.Г. Онищенко // Микробиология.- 2002.- №4, С. 13-16.

80. Павлова,Т.В. Роль клеточных оболочек БЦЖ протективного эффекта, повышенной чувствительности замедленного типа и антителообразования при туберкулезе: Дис. канд. мед. наук, утвержденная в 1987 г.; М., 1986.- 147 с.

81. Петров, P.B. Искусственные антигены и вакцины /Р.В. Петров, P.M. Хаитов.- М.: Медицина, 1988.- 242 с.

82. Покровский, В.И. Медицинская микробиология / В.И. Покровский, O.K. Поздеев.- М.: Медицина, 1999.- 1182 с.

83. Перельман, М.И. Ситуация с туберкулезом в России и выполнение Федеральной программы по борьбе с ним /М.И. Перельман // Проблемы туберкулеза.- 2001.- № 8.- С. 3-5.

84. Попеску, Т.Т. Питательная среда для культивирования микобакте-рий туберкулеза. //A.C. № 155358, Бюл. № 7, 1998.- 5 с.

85. Пузик, Г.М. Проблемы химиорезистентности туберкулеза и возможности ее решения /Проблемы туберкулеза.- 1999.- № 6.- С. 18-22.

86. Пыцкий, В.И. Аллергические заболевания / В.И. Пыцкий, Н.В. Андрианова.- М.: Медицина, 1984.- 270 с.

87. Райк, Э. Аллергия и аллергические заболевания. В 2-х т/ Э.Райк.1. Будапешт, 1966.- 1526 с.

88. Райкис, Б.Н. Оцёнка биологической активности пыльцевых аллергенов по гистаминному эквиваленту / Б.Н. Райкис, Н.И. Воронин // Иммунология.- 1984.- №2.-С. 49-61.

89. Райкис, Б.Н. Лечебные аллергены /Б.Н. Райкис, Н.И. Воронкин,- М.: Медицина, 1987.- 154 с.

90. Райкис, Б.Н. Иммунохимическая характеристика аллергоидов /Б.Н. Райкис, H.A. Иллютович // Бюллетень экспериментальной биологии.- 1981.-№ 1.- С. 74-78.

91. Райкис, Б.Н. Перспективы химической модификации антигенов, используемых для профилактики и лечения инфекционных аллергических заболеваний. /Б.Н. Райкис, H.A. Иллютович / Журнал микробиологии, эпидемиологии, иммунобиологии.- 1981.- № 3. С. 18-21.

92. Рамон, Г. 40 лет исследовательской работы / Г. Рамон.- М.: Медицина, 1969.-148с.

93. Романенко, В.Ф. Изменчивость возбудителя туберкулеза в организме не свойственного хозяина / В.Ф. Романенко // Ветеринария.- 1997.- № 1.-С.20-24.

94. Романенко, В.Ф. Характеристика адаптированных к организму птицы M.tuberculosis и M.bovis / В.Ф. Романенко, П.И. Вербицкий // Ветеринария.- 2002.-№9.- С. 13-17.

95. Романова. Р.Ю. Иммуногенные свойства и диагностическая ценность антигенов микобактерий БЦЖ: Дис.д.мед.наук: 05.05.04.- Защищена 09.11.82; Утв. 11.05.83; 04820016743.- М., 1991.- 367 с.

96. Ридер, Г.Л. Эпидемиологические основы борьбы с туберкулезом / Г.Л. -М.: Весь мир, 2001.- 192 с.

97. Романова, Р.Ю. Иммунологическое изучение фракций микобактерий /Р.Ю. Романова // Основные направления повышения эффективности борьбы с туберкулезом. М., 1985.- С. 318-332.

98. Ройт, А. Иммунология /Пер. с англ./ А. Ройт.- М.:Мир, 2000.- 580с.

99. Саркисян, Х.В. Новый сорбент-адъювант для получения вакцин вирусной и бактериальной этиологии /Х.В. Саркисян, С.Е. Нерсесян // Сб.науч. тр.- Харьков, 2002.- С. 677-679.

100. Супоницкий, М.В. Микроорганизмы, токсины и эпидемии /М.В.Супоницкий.-М.: Вузовская книга, 2003.- 374 с.

101. Стебловская, С.Ю. Особенности иммунного ответа у крупного рогатого скота при применении туберкулезного анатоксина /С.Ю. Стебловская: Автореф. канд. вет. наук.- Курск, 1998.- 22 с.

102. Стегний, Б.Т. Ранняя диагностика и профилактика некоторых инфекционных заболеваний /Б.Т. Стегний, A.M. Коваленко, И.И. Белоконов // Межведомственный тематический научный сборник. Харьков, 2002.- с. 569572.

103. Степанчук- Рудник, Г.И. Липиды микобактерий туберкулеза и их биологические свойства.// Проблемы туберкулеза.- 1977.- № 1,- С. 83-86.

104. Суслов, В.А. Лекарственно-устойчивый туберкулез: вопросы диагностики и лечения в стационарных условиях / В.А.Суслов, В.А. Москаленко // Военно-медицинский журнал.- 2002.- № 3.- С. 17-22.

105. Таточенко, В.К. Новый календарь вакцино-профилактики России /В.К. Таточенко // Микробиология.- 2002.- № 4.- С. 112-116.

106. Таточенко, В.К. Иммунопрофилактика / В.К. Таточенко, H.A. Озе-рецковский.-М.,2001.-170 с.

107. Тогунова, А.И. Пути развития противотуберкулезной вакцинации в СССР/ А.И.Тогунова // Микробиология.- 1967.- № 12, С. 3-8.

108. Тогунова, А.И. Об антигенах и «сырых» экстрактах микобактерий туберкулеза /А.И. Тогунова, Л.В. Жулина //Проблемы туберкулеза.- 1972.- № 4.- С.71-75.

109. Триполитова, A.A. Препараты, применяемые против туберкулеза. Бактерийные токсины и анатоксины: Пособие для врачей / A.A. Триполитова.- Томск: Изд-во Томского ун-та, 1981С. 217-219.

110. Урбан, В.П.Туберкулезный анатоксин как средство специфической иммунопрофилактики туберкулеза /В.П. Урбан, A.A. Евглевский, В.А. Бусол // Вестник ветеринарии.- 2000.- № 2.- С. 11-14.

111. Федосеева, В.Н. Руководство по иммунологическим и аллергическим методам исследований /В.Н. Федосеева, Г.В. Порядин.- М., 1993.- 194 с.

112. Фрадкин, В.А. Аллергодиагностика in vitro / В.А. Фрадкин.-М.:Медицина, 1975.-134с.

113. Фрадкин, В.А. Диагностические и лечебные аллергены /В.А. Фрадкин.- М.:Медицина, 1990.-270 с.

114. Хайкин, Б.Я. Профилактическая эффективность вакцины БЦЖ приразных схемах ее применения / Б.Я. Хайкин // Методы диагностики ипрофилактики туберкулеза. — Омск, 1988.- С.71-78.

115. Хаитов, P.M. Современные представления о защите организма от инфекций /P.M. Хаитов, Б.В.Пинегин // Иммунология.- 2001.- № 1.- С. 61-66.

116. Хоменко, А.Г. Туберкулез / А.Г.Хоменко.- М.: Медицина, 1996.493 с.

117. Хонина, H.A. Особенности иммунитета у больных с различными формами туберкулеза легких / H.A. Хонина, С.Д. Никонов, C.B. Шпилевский // Проблемы туберкулеза.- 2001.- № 1.- С.30-32.

118. Чапарас, Д. Иммунитет при туберкулезе /Д.Чапарас // Бюл. ВОЗ.-1982.- № 4.-Т.60.-С.1-16.

119. Чернух A.M., Кожа. Дерматиты кожи. М.: «Медицина»,- 1982.- 338с.

120. Черняховский, И.В. Изучение условий сорбции аллергенов на геле гидроокиси алюминия / И.В. Черняховский, В.Ф. Рунова, Б.Н. Райкис // Стандарты и методы контроля бактерийных и вирусных препаратов.-М.,1980.-С. 101-104.

121. Чучалин, А.Г. Новое поколение противотуберкулезных препаратов / А.Г. Чучалин // Проблемы туберкулеза .- 2000.- № 5.- С.6-8.

122. Шапиро, Н.И. К обоснованию общей теории детоксикации экзотоксинов /Н.И. Шапиро, И.В. Москвичева // Тр. Московского ИБС.- 1973.- № 16.- С. 17-31.

123. Шемякин, И.Г. Использование молекулярно-биологических методов для индивидуальной характеристики штаммов Mycobacterium tuberculosis / И.Г. Шемякин // Журнал микробиологии, эпидемиологии, иммунобиологии.- 2000.-№2.- С. 6-11.

124. Шпанир, Ф.Л. Механизм иммунитета при туберкулезе в связи с проблемой разрушения бацилл Коха / Ф.Л. Шпанир.- Одесса, 1973.- С. 43-49.

125. Шилова, М.В. Туберкулез в России в конце XX века /М.В.Шилова // Проблемы туберкулеза.- 2001.- № 5.- С. 8-13.

126. Юдина, С.М. Иммунопатогенетические аспекты развития вторичных иммунодефицитов при воспалении и современные методы и коррекции 100-летию биопромышленности в России, научно-производственная конференция /С.М.Юдина.- Курск, 1996- С. 364-366.

127. Яблокова, Т.Б. Характеристика препаратов для диагностики туберкулеза и микобактериозов /Т.Б. Яблокова // Проблемы туберкулеза.-1972.- С. 72-76.

128. Яблокова, Т.Б. Иммуногенные и аллергенные антигены микобак-терий. Сообщ 1. Изучение лаб. моделей для оценки иммунизирующей способности туберкулезных вакцин.// Микробиология, 1970.- №2.-С.8-13.

129. Abel, N.S. Interferon regulation of B-lymphocyte differen-tiafion: Activación of Ball is a preroguiside fo JFN J - melliated inhibition of B-cele diffren-tiation /N.S.Abel, J.H. Chace // Cellular Immunology.- 1997.- V. 153. -N 12.-P. 356-367.

130. Abul, K. 'Cellular and molecular immunoly' / K.Abul, A.Abbas Phy-ladelphia, London, 1994.-540 p.

131. Addo, K.K. The experimental immunization of cattle against tuberculosis by liposomizet BCG vaccine / K.K.Addo // Folia veter.- Kosice /- 1998/-42/-N3.-P. 153-157.

132. Aldwell, F.E. et.al. Route of BCG administration in possums affectsprotection against bovine tuberculosis / F.E. Aldwell // NZ Vet.J.1995.-43.1. P. 356-359.

133. Andersen, P. Protein rellased from Mycobacterium tuberculosis during growth / P.Andersen //1. Immunol., 1999,- V 59.- P. 1905-1910.

134. Asselinean, I., E.Lederer. Recherches resentes sur la chimie des lipides du bacille tuberculeux. /I. Asselinean, E.Lederer.- Experimentia.- 1991.-V.7.-P. 281-287.

135. Bernstein, I.L. Tolerogenic vaccines in human allergy a Clinic / I.L. Bernstein // Immunolog.- 1996,- V.65.- N 3 P.165.

136. Berther, I. Attenuation of virulence by disruption of Mycobacterium tuderculosis erp gene /1. Berther. 1999.- La Lettre de I" Institute Pasteur.-P.3-4.

137. Bomford, К. Иммунологические адъюванты // Руководство по им-мунофармакологии / K.Bomford -M.: Медицина, 1998,- 272 с.

138. Brostoff, I. Clinical Immynology / I.Brostoff, Y.Scading , D.Male.-London,1991.- 470 p.

139. Buddie. Protection of cattle from bovine tuderculosis by vaccina-cion with DCG by the respiratore or subcutaneous route , bat not by vaccination with killed Mycobacterium vaccae / Buddie // J.Res.Vet.Science.- 1995.N.59.- P.10-16.

140. Buddie, B.M. Intraduodenal vaccination of brushtail possums with bacille Calmette-Guerin enhances immune responses and protection against Myco-dacterium bovis infection / B.M. Buddie // Int.J. Tuberc.Lung Dis.- 1997.N.1.-P. 377-383.

141. Burnet, M. Cellular immunology / M. Burnet // Cambridge University Press.- 1969.-532 p.

142. Calmett, A. Manuel technique de microbiologie et serologie / A. Cal-mett.- Paris., 1937.- 604 p.

143. Chambers, M.A. The evaluation of DNA vaccines for mycobacterium bovis in small animal challenge models /М.А. Chambers// In: 4 International Con-ferens on the pathogenesis of Mycobacterial infections.- 1999.- Stockholm, Sweden.

144. Chaparas, D. Immunitet при туберкулезе / D.Chaparas // Бюллетень ВОЗ Bulletin of the world'Health organization Женева., 1982.- P.l-10.

145. Chavarov, P. Bacille Le La tuberculose. L'identification 1" um gene le virulence pourrait leboucher sur le nouveaux vaccins /P.Chavarov// La Lettre le I" Institut Pasteur. 1999.- 4 p.

146. Chedid, L. Biological activities og muramyl dipeptide, f synthetic gly-copeptide analogous to bacterial immunoreguîating agents / L.Chedid, F.Audibert, A.G. Johnson // Prog. Allergy.- 1998.- Vol. 25.- P.63-105.

147. Chedid, L. Past, present and future of the synthetic immuno-adjuvant MDP and its analogs /L.Chedid, E.Lederer // Biochem. Pharmacol.- 1998.-Vol.27.- .P. 2183-2186.

148. David, I.K. Macrophage activation induced by lymphocyte mediators / I.K. David .-Acta Endocrinol., 1985.- V.78.- P. 245-261.

149. Day, G.E. Recomlimation in the human T-cell Receptor Beta-Gene complex / G.E. Day, K. Schitt // Immunogenetics.- 1998.- V.39.- P.335-343.

150. Denizot, J. Effects of Platelet ectivatind factor of Humon T-and in B-cells overview / J.Denizot, F.Dupuis // Research in Immunologi London.-1999.-N2.-V. 145.P.109-118.

151. Denny, G.O. Bovine tuberculosis in Northern Ireland: a case control study of herd risk factors /G.O.Denny, J.W.Wilesmith// Vet.Rec.-1999.-V144: 12. P.305-310.

152. Dick, Y. Immunological aspects of infectionus diseases /Y.Dick// Medical Immunology. London.- 1999.- P.575-589.

153. Donnelly, J.lmmunisation against tuberculosis with DNA / J.Donnelly, J Uemer// Immunol. Methods. New York. 1999.- P. 73-84.

154. Dubos, R. Studies on the mechanison of production of a specific bacterial enzime wich decompeses the capsular polysaccharide / R.Dubos // I.Exp. Med, 1945.- V.62.-P. 259-279.

155. Dubos, R.J. The bacterial cell. In Its Relation to Problems of virulence, Immunity and Chemotherapy/R.J.Dubos Paris, 1945.- 458 p.

156. Goren, M.B. Mycobacterial lipids: chemistry and biological activities. In: Humoms G.P., Tuberculosis, Philodelphia, W: B. Saunders Co / M.B.Goren, P.J.Brennan .-1989.- P.63-193.

157. Gormley, E. Detection of M.bovis lymphocete stimulating antigens in culture filtrates of a recombinant Mycobacterium smegmatis cosmid library / E.Gormley// Vaccine.-1999,- N17.- P. 2792-2801.

158. Granger, D. Delayed hypersensitivity and granulomatous response af-terimmunisation with protein antigens assiciated with mycobacterial glukolipidet and oil droplets /D. Granger // J. Immunol.- 1996.- N116.- P.482-485.

159. Harth, G.Export of recombinant Mycodacterium tuberculosis superoxide dismutase is dependent upon both information in protein / G.Harth, M.A. Hor-witz// J.Biol. Chem.-2000.- V.17.- P. 162-174.

160. Heffher, J.E.The use of shuttle cosmid libraries to defect novelantigens of M.bovis / J.E.Heffher, J.E.Repine //Amer.Rev. Resp. Dis.- 1989.- V.140.-P.531-554.

161. Heinz, G. Responses of bovine T-cell to fractionated lysate and culture-filtrate proteins of Mycobacterium bovis BCG /G.Heinz// J. Vet.Immun and Im-munopathol-ogy.- 1995.-N48.- P. 183-190.

162. Hewinson, R.G. The use of shuttle cosmid libraries to detect novel antigens of M. bovis / R.G.Hewinson // In: Griffin, J.F. (Ed.), Tuberculosis in Wildlife and Domestic Animals, Dunedin, University of Otago Press.- 1995.- P.40-43.

163. Hockmeyer,W.T. Further characterization of M.bovis toxin / W.T.Hockmeyer, R.Erieg , N.Reich // Infect. And Immunol.- 1998.-V. 21.- 1.- P. 124-128.

164. Holmes, C.B.A review of sex differences in the epidemiology of tuberculosis / C.B.Holmes, H.Hausler, P.Nunn // Int. J. Tuders. Lung Dis.- 1998.- Vol. 2- N 2.- P.96-104.

165. Hughes, M.S.Vaccination of the badger (Meies meles) against Mycobacterium bovis /M.S.Hughes. S.D.Neill, M.S.Rogers// J. Vet.Mycrob.-1996.- N 51.- P.363-379.

166. Kabat, E. Experimental Immunochemistry./ E.Kabat,M. Mayor Ann. New York, 1987.-P.517.

167. Kao, R.R. A comparison of wildlife control and cattle vaccination as methods for the control of bovine tuberculosis / R.R.Kao, M.G.Roberts // Epidemiology Infection.- 1999.- 122: 3.- P. 505-519.

168. Kean, J.M. Evaluating potential sources of bovine tuberculosis infection in a New Zealand cattle herd / J.M.Kean, N.D.Barlow, GJ.Hickling // New Zealand J. Agricultural Research. -1999.- V.42.- P. 101-106.

169. Krebs, A. Perspectiven der tuderculosebe-campfung- Rolle der präventiven therapie / A.Krebs, P.Steinbruck, F.Perger // Z. Erkr. Atm.- 1979.- Bd. 153.-H.1.-S.60-65.

170. Medina, E. Evidence incosistent with a role for the BCG gene (Nrampl) in resistance of mice to infection with virulent Mycobacterium tuberculosis / E.Medina, R.J. North//J. Exp. Ved.- 1996.- 183: 3.- P.1045-1051.

171. Meyer, T.J. Effect of pretreatment of mice with BCY cell walls in saline of subsiquent vaccination with BCG oil droplet vaccine / T.J.Meyer,R. Anacker , E.Pibi // Cell. Immunol., 1994.- V.14.- 52 p.

172. Mireille,T. Humoral immune response in human and animal tuberculosis: Ig G, A and M directed against the purified protein antigen of M.bovis / T.Mireille J.Vooren //J. Clin Jviicrobiol.- 1988.- N.26, 9.- P. 268-270.

173. Monies, R.G. Bovine tuberculosis in domestic cats / R.G.Monies, M.P.Cranwell /A^eterinary Record.- 2000.- N146: 14.- P.407-408.

174. Montecucco, C. Bacterial protein toxins penetratecells via a four-step mechanism / C.Montecucco, E.Papini, G.Sciavo // FEBS Letters.- 1994.- Vol. 346.-N 1.- P.92-98.

175. Negre, J. Les lipoides dans les bacilles tuberculeux et la tuderculose / J.Negre.- Masson et Gie.- Paris, 1970.- 92-99 p.

176. Playfair, J.H. Immunology at a Glance / J.H.Playfair.- London, 1998.96 p.

177. Pokornuy, J. Symposium on immunogen a allergen, antigen of mycobacteria /J. Pokornuy, F.Sulova.- Prague, 1996.- P.77-84.

178. Ramon, G. Quarante amnees. De Recherches et de travaux /G. Ramon. Loulanse,1957.- 452 p.

179. Ribi, E. Biologicall active components from myco-bacterial cell walls. Protection of mice against clerosol infection with wirulent micobacterium tuberculosis- cell / E.Ribi, T. Mfyer, I.Azuma // Immunolog.- 1975.- V. 16.- P. 1-10.

180. Rosenkrands, J. Mapping and identification of Mycobacterium tudercu-losis protein by two-dinemsional electrophoresis, microsequencing and immunodetection / J.Rosenkrands // Cell Immunol- 2000.- Vol.16.-P.23-31.

181. Rosenkrands, I. Identification and characterization of a 29 kilodalton protein from Mycobacterium tuderculosis culture filtrate recogniret by mouse memory effector cells / J.Rosenkrands // Infect. Immunol.- 2001.- Vol.23.- P. 2728-2735.

182. SaImond,G. Membrane traffic wardens and protein secretion in Gramnegative bacteria / G.Salmond, P J.Reeves // Trends Biochem Sci. 1993. Vol. 18,-N 1.- P.7-12.

183. Samaranayake, Y. Candida krusei: biology, epidemiology, pathogenicity and clinical manifestation of an emerging pathogen / Y.Samaranayake, L. Samaranayake // J. Med. Microbiol. 1994,- Vol.41.- N 5.- P.295-299.

184. Savrda, J. Synthesis and biolpgical assays of peptides from a tuberculin-active protein /J.Savrda // Infect, and Immun.- 1983.- Vol. 40. -P. 1163-1169.

185. Schmitt, K. Freguent recomlimation in the T-cell receptor beta-gene complex / K.Schmitt, M.N.Robinson // Immunogeneties.-1997.-N5.-V.39.-A.335-343.

186. Sciof, R.L. Comparative evalution of low mass T-cell antigens from Mycobacterium tubereu bosis identify Esat- 6 family members as immunodominant / R.L.Sciof// Infect. Immun.- 2000. Vol. 68.- P.214-220.

187. Slnghn, N. Infectious diseases and immunity: Special reference to major histocompatabilky complex / N.Singhn, S.Agrawal, A.Rastogi // Emerging Infectious Diseases.- 1997.- Vol.3.- N 1. P. 24-34.

188. Skrivanova, R. In. Symposium of immunogens and allergenic antigen of Mycobacteria / R. Skrivanova.- Pragic, 1966.- P. 270-278.

189. Soretisen. A.R. Perification and characterization of a lowmolecular-mass T- cell antigen secreted by Mycobacterium tuberculosis/ A.R.Sorensen// Infect. Immim.-1999.-Vol. 103.-P. 1710-1717.

190. Stcpashina, V.N. Polimorfism Mycobacterium tuberculosis human and dovis / V.N.Stcpashina//1. Tudercul. Lung Disg.- 1999.- Vol. 3. N 1.- P. 149-156.

191. W ilkinson, D. The effects of bovine tuberculosis (Mycobacterium bovis) on moruil/.y in a badger (Meles meles) population in England / D.Wilkinson, G.C.Smith/'/ Zoology.- 2000.-V. 250: 3.-P. 389-395.

192. Williams. A. The evaluation of DNA vaccines against aerosol challenger with M. «ubcrculosis in guine pigs /A.Williams // In: 4 International Confer-ens on the palingenesis of Mycobacterial infections.- 1999.- Stockholm, Sweden.

193. Youmans, G. Mycobacterium tuberculosis immunogens / G.Youmans, A.Youmans.- Ann. N.Y. Acad. 1971.-V. 13.-P. 706-711.

194. Youmans, G. Relation between delayen hypersensitivity and immunity in tuberculoses / G.Youmans, A.Yomans.- Amer. Rev. Respir. Dis., 1975.- V.III.-P. 109-118.