Получение, оценка качества и стандартизация субстанций фентанила, фентанила цитрата и их инъекционных лекарственных форм тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат филологических наук Мурашова, Ульяна Андреевна

• Мурашова, Ульяна Андреевна
• кандидат филологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат филологических наук Мурашова, Ульяна Андреевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ОЦЕНКИ КАЧЕСТВА ФЕНТАНИЛА И ФЕНТАНИЛА ЦИТРАТА И ИХ ИНЪЕКЦИОННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Методы получения фентанила и фентанила цитрата.

1.2. Кинетика взаимодействия ароматических аминов с хлорангидридами карбоновых кислот.

1.3. Методы анализа и оценка качества фентанила и фентанила цитрата и их инъекционных лекарственных форм.

ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

2.1. Используемые реактивы и материалы.

2.2. Применяемые приборы и аппаратура.

2.3. Получение, оценка качества и стандартизация субстанции фентанила.

2.3.1. Исследование кинетики взаимодействия 1-(2-фенилэтил)-4-фениламинопиперидина с хлористым пропионилом (получение фентанила гидрохлорида).

2.3.2. Разработка технологии получения субстанции фентанила.

2.3.3. Оценка качества и стандартизация субстанции фентанила.

2.3.4. Разработка государственного стандартного образца (ГСО) фентанила.

2.3.5. Выводы.

2.4. Получение, оценка качества и стандартизация инъекционной лекарственной формы фентанила.

2.4.1. Разработка технологии получения инъекционной лекарственной формы фентанила.

2.4.2. Оценка качества и стандартизация инъекционной лекарственной формы фентанила.

2.4.3. Исследование стабильности инъекционной лекарственной формы фентанила.

2.4.4. Выводы.

2.5. Получение, оценка качества и стандартизация субстанции фентанила цитрата и его инъекционной лекарственной формы.

2.5.1. Разработка технологии получения субстанции фентанила цитрата.

2.5.2. Оценка качества и стандартизация субстанции фентанила цитрата.

2.5.3. Разработка технологии получения инъекционной лекарственной формы фентанила цитрата.

2.5.4. Оценка качества и стандартизация инъекционной лекарственной формы фентанила цитрата.

2.5.5. Исследование стабильности инъекционной лекарственной формы фентанила цитрата.

2.5.6. Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Получение, оценка качества и стандартизация субстанций фентанила, фентанила цитрата и их инъекционных лекарственных форм»

Актуальность темы. В связи с постоянно возрастающими требованиями к качеству лекарственных средств, а также ориентацией на международные стандарты в области производства и стандартизации лекарственных средств (правила надлежащей производственной практики (GMP), материалы международной конференции по гармонизации (ICH), зарубежные фармакопеи) возникает необходимость:

- разработки эффективных способов получения лекарственных веществ, отвечающих по уровню качества требованиям ведущих зарубежных фармакопей;

- гармонизации показателей качества и методов их определения в соответствии с отечественной и зарубежной нормативной документацией;

- валидации методов оценки качества лекарственных средств;

- разработки государственных стандартных образцов для контроля качества лекарственных веществ физико-химическими методами.

Информационно - аналитическое исследование отечественной и зарубежной нормативной документации (НД) на препараты фентанила, которые входят в Перечень важнейших и жизненно необходимых лекарственных средств, выявило ряд различий в нормах и методах оценки качества. Так, в фармакопейной статье (ФС) 42-1959-94 [48] на субстанцию фентанила в разделе "Посторонние примеси" суммарное содержание посторонних примесей регламентируется на уровне "не более 2,0%" (в Британской и Европейской фармакопее - "не более 0,5%"), отсутствуют разделы "Остаточные органические растворители", "Бактериальные эндотоксины", представленные в Американской фармакопее. В ФС 42-1314-92 [47] на инъекционный раствор фентанила отсутствуют разделы "Посторонние примеси", "Прозрачность", "Цветность".

В связи с этим возникла необходимость пересмотра отечественной нормативной документации на препараты фентанила путем гармонизации испытаний и норм по отечественной и зарубежной документации с учетом современных требований, предъявляемых к качеству лекарственных средств.

Для приготовления инъекционной лекарственной формы фентанила за рубежом используют его водорастворимую соль - фентанила цитрат. В России технология приготовления инъекционного раствора, основанная на растворении основания фентанила в избытке лимонной кислоты, имеет ряд недостатков. В связи с этим представлялось целесообразным разработать отечественную технологию получения субстанции фентанила цитрата и его инъекционной лекарственной формы, отвечающих требованиям зарубежных фармакопей.

Цель и задачи исследования.

Разработка технологии получения и методов стандартизации субстанций фентанила, фентанила цитрата и их инъекционных лекарственных форм, не уступающих по уровню качества требованиям зарубежных фармакопей.

Достижение поставленной цели осуществлялось путем решения следующих основных задач:

1. На основании изучения кинетики ацилирования 1-(2-фенилэтил)-4-фениламинопиперидина хлористым пропионилом (получение фентанила гидрохлорида) и оценки чистоты образцов фентанила на различных этапах производства обосновать основные параметры процесса получения субстанции фентанила.

2. Разработать метод получения государственного стандартного образца (ГСО) фентанила. Обосновать нормативные показатели качества и разработать методы их оценки для создания фармакопейной статьи предприятия (ФСП) «Фентанил - стандартный образец».

3. Разработать технологию получения инъекционного раствора фентанила в соответствии с современными требованиями, предъявляемыми к производству готовой стерильной продукции.

4. Разработать технологию получения фентанила цитрата и его инъекционной лекарственной формы, по показателям качества отвечающих требованиям зарубежных фармакопей.

5. На основе гармонизации испытаний и норм по отечественной и зарубежной документации разработать методы оценки качества и стандартизации субстанций фентанила и фентанила цитрата и их инъекционных лекарственных форм.

Научная новизна полученных результатов.

Впервые исследована кинетика ацилирования 1 -(2-фенилэтил)-4-фениламинопиперидина хлористым пропионилом в неводных средах с образованием фентанила гидрохлорида. Рассчитаны кинетические и активационные параметры реакции при температуре 20 - 60°С.

Установлены показатели качества образцов фентанила на различных этапах производства: от технического продукта до субстанции, что позволило обосновать основные параметры проведения процесса и получить субстанцию фентанила фармакопейного уровня качества.

Проведена валидация методики определения посторонних примесей в субстанции фентанила с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Разработан метод получения ГСО фентанила, основанный на перекристаллизации субстанции фентанила из гексана.

Впервые для отечественной фармацевтической промышленности разработана технология получения субстанции и инъекционной лекарственной формы фентанила цитрата. Установлены нормативные показатели качества, разработаны методики их определения с помощью химических и физико-химических методов. Изучена стабильность инъекционной лекарственной формы фентанила цитрата в различных растворителях.

Практическая значимость полученных результатов

На основании проведенных исследований разработан опытно-промышленный регламент получения субстанции фентанила в ФГУП «ГосНИИОХТ».

Разработана технология получения лекарственного средства «Фентанил раствор для инъекций 0,005%», внедренная в ФГУП «Государственный завод медицинских препаратов».

Изучена стабильность данного лекарственного средства при хранении в естественных условиях и при повышенных температурах в ампулах из нейтрального стекла различных марок.

Разработаны методы оценки качества и стандартизации фентанила и его инъекционной лекарственной формы с учетом гармонизации показателей качества по отечественной и зарубежной нормативной документации.

Методики контроля качества и стандартизации фентанила и фентанила цитрата и их инъекционных лекарственных форм включены в 6 проектов ФСП, из которых утверждены:

ФСП 42-0131-2951-02 «Фентанил»;

ФСП 42-0361-3336-02 «Фентанил раствор для инъекций 0,005%»;

Проект ФСП на субстанцию фентанила, взамен ФСП 42-0131-2951-02 «Фентанил» находится на стадии рассмотрения в Научном центре экспертизы средств медицинского применения Росздравнадзора.

Апробация работы.

Основные положения работы доложены на семинарах технологического отдела и секции ученого совета ФГУП «ГосНИИОХТ», на X (Москва, 2003 год) и XV (Москва, 2008 год) Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство»

Публикации.

Основное содержание диссертационной работы опубликовано в 3 научных статьях в журналах, рекомендуемых ВАК РФ, и в 5 тезисах X и XV Российских национальных конгрессов "Человек и лекарство".

Связь темы исследования с проблемным планом фармацевтических наук.

Работа выполнена по плану научно-исследовательских работ ФГУП «Государственный НИИ органической химии и технологии» по разработке новых технологий производства наркотических средств на 2002-2007 годы, утвержденному 28 августа 2002 года Департаментом развития и реструктуризации биотехнологической и медицинской промышленности Минпромнауки России.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, 2-х глав, выводов, списка использованных источников информации и приложения.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Мурашова, Ульяна Андреевна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Для обоснования основных параметров процесса получения субстанции фентанила впервые изучена кинетика ацилирования 1-(2-фенилэтил)-4-фениламинопиперидина хлористым пропионилом в неводных средах, проведена оценка качества образцов фентанила на различных этапах производства.

2. Разработан метод получения государственного стандартного образца фентанила, предназначенного для получения правильных и воспроизводимых результатов при стандартизации субстанции фентанила и его инъекционной лекарственной формы методом ВЭЖХ.

3. В соответствии с современными требованиями к производству готовой стерильной продукции разработана технология получения инъекционного раствора фентанила, по показателям качества соответствующего зарубежному аналогу.

4. Впервые разработана отечественная технология получения фентанила цитрата и его инъекционной лекарственной формы, по показателям качества отвечающих требованиям зарубежных фармакопей. Использование фентанила цитрата позволило упростить процесс получения инъекционного раствора, а также исключить присутствие в нем избытка лимонной кислоты.

5. Изучена стабильность инъекционного раствора фентанила цитрата при хранении в естественных условиях в различных растворителях. Показано, что использование раствора натрия хлорида изотонического 0,9% обеспечивает стабильное качество препарата при хранении в течение двух лет.

6. На основе гармонизации испытаний и норм по отечественной и зарубежной документации путем усовершенствования и валидации аналитических методик разработаны методы стандартизации лекарственных средств «Фентанил», «Фентанил раствор для инъекций 0,005%», «Фентанила цитрат» и «Фентанила цитрат раствор для инъекций 0,005%».

Список литературы диссертационного исследования кандидат филологических наук Мурашова, Ульяна Андреевна, 2009 год

1. Боковикова Т.Н., Клюев H.A., Горожанкин С.К. и др. Исследование препарата фентанила на содержание примесей родственных веществ // Хим.-фарм. ж. 1993. - т. 27. - № 7. - С. 58-60.

2. Боковикова Т.Н., Стронова Л.А., Суранова A.B. Экстракционно-фотометрическое определение количественного содержания фентанила в 0,005% растворе для инъекций // Фapмáция. 1991. - № 2. - С. 37-40.

3. Веселовская Н.В., Коваленко А.Е. Наркотики: свойства, действие, фармакокинетика, метаболизм. Пособие для работников наркологических больниц, наркодиспансеров, химико-токсикологических и судебно-химических лабораторий. М.: "Триада-Х", 2000. - С.171-177.

4. Воробьев Н.К., Курицын Л.К. К кинетике реакции ацилирования анилина хлористым бензоилом в неводных средах. I // Изв. ВУЗ СССР. Химия и хим. Технология. 1963. - т. VI. - № 4. - С. 591-596.

5. Воробьев Н.К., Курицын Л.К. К кинетике реакции ацилирования анилина хлористым бензоилом в неводных средах. II // Изв. ВУЗ СССР. Химия и хим. технология. 1964. - т. VII. - № 1. - С. 34-40.

6. Воробьев Н.К., Курицын Л.К. К кинетике реакции ацилирования анилина хлористым бензоилом в неводных средах. IV // Изв. ВУЗ СССР. Химия и хим. технология. 1964. - т. VII. - № 6. - С. 930-934.

7. Временная инструкция «По проведению работ с целью определения сроковгодности лекарственных средств на основе метода "ускоренного старения" при повышенной температуре». И-42-2-82.

8. Гос. фармакопея РФ. XII изд. - М.: «Научный центр экспертизы средств медицинского применения». - 2007. - Ч. 1. - 704 с.

9. Гос. фармакопея СССР. XI изд. - М.: "Медицина". - 1989. - Вып. 1.-336 с.

10. Гос. фармакопея СССР. XI изд. - М.: "Медицина". - 1990. - Вып. 2. - 400 с.

11. Данусевич И. К. Фармакотерапия в хирургии: Справочник. 2-е изд. перераб. и доп. - Минск: "Вышэйшая школа". - 1992. - С. 352.

12. Злобин В.А., Букреева Л.П., Кузнецов П.Е. и др. Использование ВЭЖХ в анализе опиатов с применением косвенного спектрофотометрического детектирования // Хим.- фарм. ж. 2000. - т. 34.- № 5. - С. 55-56.

13. Ионин Б.И., Ершов Б.А., Кольцов А.И. ЯМР-спектроскопия в органической химии. Д.: "Химия". - 1983. - С. 154.

14. Курицын Л.К., Воробьев Н.К. К кинетике реакции ацилирования анилина хлористым бензолсульфохлоридом в неводных средах. III // Изв. ВУЗ СССР. Химия и хим. технология. 1964. - т. VII. - № 3. - С. 34-40.

15. Либерман С.Ф., Печенников В.М. и Ажгихин И.С. Спектрофото-метрическое определение сочетаний препаратов для премедикации и обезболивания в суппозиториях // Фармация. 1974. - т. 23. - № 6. - С. 2631.

16. Литвиненко Л.М., Александрова Д.М. Влияние кислотных добавок на кинетику реакции ацилирования ароматического амина в инертном растворителе // Докл. АН СССР. 1958 - т. 118. - № 2. - С. 321-324.

17. Литвиненко Л.М., Греков А.П. Заторможенное внутреннее вращение и кинетика ацилирования 2,2'-галогенпроизводных 4-аминобифенила и 4-амино-4'-нитробифенила // ЖОХ. 1956. - т. 26. - № 12. - С. 3391-3399.

18. Литвиненко Л.М., Греков А.П. Кинетика ацилирования 2-аминофлуорена и 2-амино-7-нитрофлуорена // ЖОХ. -1957. т. 27. - № 1. - С. 234-239.

19. Литвиненко Л.М., Греков А.П. Пространственное строение и реакционная способность 2,2'-производных 4-амино-4'-нитробифенила // Сб. "Вопросы химической кинетики, катализа и реакционной способности", Изд. АН СССР. 1955.-С. 860-871.

20. Литвиненко Л.М., Цукерман C.B., Греков А.П. Заторможенное внутреннее вращение и реакционная способность в ряду аминопроизводных бифенила //Докл. АН СССР. 1955.-т. 101,-№2.-С. 265-268.

21. Мамина Е. А., Болотов В.В., Бондарь B.C. Использование азокрасителя на основе теофиллидина для химико-токсикологического анализа димедрола, промедола, фентанила и циклодола // Хим.-фарм. журн. 2002. - т. 36. -№ 5. - С.46-49.

22. Мурашова У.А., Садчикова Н.П., Скалкина Л.В., Смирнов С.К. Изучение стабильности инъекционной лекарственной формы фентанила цитрата // Сб. материалов XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» М., 14-18 апреля 2008 г. - С. 552-553.

23. Мурашова У.А., Садчикова Н.П., Скалкина Л.В., Смирнов С.К. Оценка качества и стандартизация фентанила и его инъекционной лекарственной формы // Хим.-фарм. ж. 2004. - т. 38. - № 6. - С. 48-50.

24. Мурашова У.А., Садчикова Н.П., Скалкина Л.В., Смирнов С.К. Получение цитрата фентанила // Сб. материалов XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» М., 14-18 апреля 2008 г. - С. 553.

25. Мурашова У.А., Скалкина Л.В., Садчикова Н.П., Смирнов С.К. Гармонизация показателей качества отечественной субстанции фентанила // Хим.-фарм. ж. 2008. - т. 42. - № 9. - С.54-56.

26. ОСТ 91500.05.001-00 "Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения."

27. Отраслевой стандарт. «Лекарственные средства. Порядок установления сроков годности». ОСТ 42-2-72.

28. ОФС 42-0002-00. "Бактериальные эндотоксины".

29. ОФС 42-0022-04. "Определение окраски жидкостей".

30. ОФС 42-0004-01. "Остаточные органические растворители".

31. Савчук С.А., Веденин А.Н. Применение программы фиксации времен удерживания при хромато-масс-спектрометрическом определении анализируемых веществ // Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева). 2003. - № 1. - С. 141.

32. Сафонов Г.П., Шляпинтох В .Я., Энтелис С.Г. Кристаллолюминесценция и ее использование для изучения кинетики ацилирования аминов // Докл. АН СССР. 1964. - т. 157. - № 6. - С. 1451-1454.

33. Стадниченко Э.И., Болотов В.В., Чубенко В.А. и др. Обнаружение фентанила методом ТСХ при химико-токсикологических исследованиях // Фармация, 1991., № 2. - С. 52-54.

34. Стадниченко Э.И., Болотов В.В., Чубенко В.А. и др. Цветные и микрокристаллические реакции обнаружения фентанила // Фармация. -1988.-37(6).-С. 66-68.

35. Стадниченко Э.И., Бондарь В.С., Мамина Е.А., Евенко Н.П. Обнаружение фентанила по продуктам кислотного гидролиза // Реализ. науч. достиж. в практ. фармации: Тез. докл. респ. науч. конфер., Харьков, 1991. С. 175176.

36. Страдынь Я.П., Дипан И.В., Эгерт В.Э. Идентификация новых лекарственных препаратов по ИК спектрам // Матер. II Всесоюзн. съезда фармацевтов, Рига, 1974. С. 120-121.

37. Страдынь Я.П., Дипан И.В., Эгерт В.Э. Сочетание методов хроматографии в тонком слое сорбента и флуориметрии в анализе фентанила и дроперидола // Матер. II Всесоюзн. съезда фармацевтов, Рига, 1974. С. 174.

38. Фармакопея Чехословакии т. IV, статья «Фентанил». 1987.

39. ФС 42-1314-92. «Раствор фентанила 0,005% для инъекций».

40. ФС 42-1959-94. «Фентанил».

41. ФСП 42-0131-2951-02. «Фентанил».

42. ФСП 42-0361-3336-02. «Фентанил раствор для инъекций 0,005%».

43. Badiru S.O. and Jefferies T.M. Sensitive HPLC analysis of basic drugs of abuse having weak UV absorptivity using columns with low carbon loadings monitored at 205 nm // J. Pharm. and Biomed. Anal. 1988. - 6(6-8). - P. 859866.

44. Baker J.K., Skelton R.E., Ma Cheng-Yu. Identification of drugs by high-pressure liquid chromatography with dual wavelength ultraviolet detection // J. Chromatogr. 1979. - 168(2). - P.417-427.

45. Bansal R. and Aranda J.V. High-performance liquid chromatography microassay for the simultaneous determination of fentanyl and its major metabolites in biological sample // J. Liq. Chromatogr. 1996. - 19(3). - P. 353364.

46. Bansal R. and Aranda J.V. Simultaneous microassay of alfentanil, fentanyl, and sufentanil by high-performance liquid chromatography // J. Liq. Chromatogr. -1995,- 18(2).-P. 339-348.

47. Barry W.B. Novel mechanism and devices to enable successful transdermal delivery//Eur. J. Pharm. Sci.-2001.- 14.-P. 101-114.

48. Benke B., Jager S., Szporny L. et al. N-l-(2-Substituted-ethyl)-4-piperidyl.carboxamides. Hung. 157,325 (CI. C. 07d), 08 Apr. 1970, Appl. 18 Sep. 1968. - 14 pp.

49. Bogusz M.J. and Erkens M. Reversed-phase high-performance liquid chromatographic database of retention indices and UV spectra of toxicologically relevant substances and its interlaboratory use // J. Chromatogr. A. 1994. -674(1-2).-P. 97-126.

50. Branje J.P.A. and Cremers H.M.G. Formulation and shelf-life of a fentanyl injection // Ziekenhuis farmacie. 1987. - 3(4). - P. 131-133.

51. British Pharmacopoeia (BP), 2005. "Fentanyl", "Fentanyl citrate", "Fentanyl injection".

52. Bull J.R., Hey D.G., Meakins G.D., Richards E.E. The preparation of N-aryl-4-t-butylcyclohexylamines via Anils // J. Chem. Soc. 1967. - 20. - P. 2077-2081.

53. Cao Q., Sui N., Lu H. HPLC determination of fentanyl citrate injection // Zhongguo Yiyuan Yaoxue Zazhi. 1994. - 14(8). - P. 343-344; Chem. Abstr. 122: 64555e.

54. Casy A.F., Hassan M.M., Simmonds A.B. et al. Structure-activity relations in analgesics based on 4-anilinopiperidine // J. Pharm. Pharmac. 1969. - 21. - P. 434-440.

55. Cooper D. A., Jacob M., and Allen A. C. Identification of fentanyl derivatives // J. Forensic. Sci. 31 (2). - P. 511 -528.

56. Daldrup T., Michalke P. and Boehme W. A screening test for pharmaceuticals drugs and insecticides with reversed-phase liquid chromatography retention data of 560 compounds // Chromatogr. Newsl. - 1982. - 10(1). - P. 1-7.

57. Daldrup T., Susanto F. and Michalke P. Combination of TLC, GLC (OV 1 and OV 17) and HPLC (RP 18) for a rapid detection of drugs, intoxicants and related compounds //Z. Anal. Chem. 1981. - 308(5). - P. 413-427.

58. Edinboro L.E., Poklis A., Trautman D. et al. Fatal fentanyl intoxication following excessive transdermal application // J. Forensic Sci. -1997. 42. - P. 741-743.

59. European Pharmacopoeia (Eur.Ph.), 2005. v. 5.0. "Fentanyl", "Fentanyl citrate".

60. Fryirsa B., Woodhouse A., Huang J.L. et al. Determination of subnanogram concentrations of fentanyl in plasma by gas chromatography-mass spectrometry: comparison with standard radioimmunoassay // J. Chromatogr. B. 1997. - 688. - P. 79-85.

61. Grant G.H. and Hinshelwood C.N. The interaction of benzoyl chloride and aniline in carbon tetrachloride and in hexane solution // J. of Chem. Soc. 1933. -P. 1351-1357.

62. Guebitz G. and Wintersteiger R. Identification of drugs of abuse by highperformance TLC // J. Anal. Toxicol. 1980. - 4(3). - P. 141-144.

63. Hak S.C., Ho-Chul S., Gilson K. et al. Quantitative analysis of fentanyl in rat plasma by gas chromatography with nitrogen-phosphorus detection // J. Chromatogr. B. 2001. - 765. - P. 63-69.

64. Hill D.W. and Langner K.J. HPLC photodiode array UV detection for toxicological drug analysis // J. Liq. Chromatogr. 1987. - 10(2-3). - P.377-409.

65. International Conference on Harmonization (ICH) of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use, ICH-Q2B, Geneva, 1996.

66. International Conference on Harmonization (ICH) of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use. Stability testing of new drug substances and products, ICH-QA1, Geneva, 1993.

67. International Conference on Harmonization (ICH) of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use, Validation of Analytical Procedures, ICH-Q2A, Geneva, 1995.

68. International Conference on Harmonization (ICH), Test on Validation of Analytical Procedures, 1994.

69. Janicki C.A., Brenner R.J. and Schwartz B.E. Specific assay methods for droperidol and fentanyl citrate in a pharmaceutical combination // J. Pharm. Sci. 1968.- 57(3).-P. 451-455.

70. Janssen P.A.J, and Gardocki J.F. Method for producing analgesia. US 3,141,823 (CI. 167-65), July 21, 1964, Appl. Sept. 4. 1962. - 4 pp.

71. Janssen P.A.J. l-Aralkyl-4-(N-aryl-carbonylamino)-piperidines and related compounds. US 3,164,600 (CI. 260-293.4), Jan.5. 1965. - 6 pp.

72. Janssen P.A.J. A review of the chemical features associated with strong morphine-like activity // Brit. J. Anaesthesia. 1962. - 34(4). - P. 260-268.

73. Janssen P.A.J. Procédé de préparation de l-arylalcoyl-4-(N-aiylalcanamido)-pipéridines. Fr. 1,517,671 (Cl. C 07d), 22 Mar 1968, US Appl. 10 Oct. 1961. -8 pp.

74. Jonczyk A., Jawdosiuk M. and Makosza M. Synteza srodka analgetycznego "Fentanyl" w skali technicznej // Przemysl chemiczny. 1978. - 57(4). - P. 180182.

75. Jonczyk A., Makosza M., Jawdosiuk M. et al. Poszukiwanie nowej metody syntezy srodka analgetycznego "Fentanyl" // Przemysl chemiczny. 1978. -57(3). - P. 131-134.

76. Jonczyk A., Makosza M., Jawdosiuk M. et al. Sposôb wytwarzania N-(2-fenyloetylo)-4-N-propiony.oanilinopiperydyny. Pol. 72,416 (Cl. C 07d), 25 Nov. 1974, Appl. 152,620, 30 Dec. 1971. - 3 pp.

77. Kenyhercz T.M. Stable fentanyl composition. US 4,486,423 (Cl. 424-267), 04 Dec. 1984. - 3 pp.

78. Kingsbuiy D. P., Macowsky G. S. and Stone J. A. Qualitative analysis of fentanyl in pharmaceutical preparations by gas chromatography-mass spectrometry // J. Anal. Toxicol. 1995. - 19(1). - P. 27-30.

79. Koves E.M. Use of high-performance liquid chromatography-diode array detection in forensic toxicology // J. Chromatogr. A. 1995. - 692. - P. 103-119.

80. Kumar K. and Morgan D.J. Determination of fentanyl and alfentanyl in plasma by high-performance liquid chromatography with ultraviolet detection // J. Chromatogr. 1987. - 419. - P. 464-468.

81. Lambropoulos J., Spanos G.A., Lazaridis N.V. et al. Development and validation of an HPLC assay for fentanyl and related substances in fentanyl citrate injection, USP // J. Pharm. Biomed. Anal. 1999.- 20(4). - P. 705-716.

82. Law B., Gill R. and Moffat A.C. HPLC retention data for 84 basic drugs of forensic interest on a silica column using an aqueous methanol eluent II J. Chromatogr. 1984. - 301(1). - P. 165-172.

83. Liu Yu., Wu Y., Zhou J. et. al. Capillary GC determination of fentanyl and midazolam in human plasma // Microchem. J. 1996. - 53(1). - P. 130-136.

84. Mehdizadeh A., Toliate T., Rouini M.R. et al. Design and in vitro evaluation of new drug-in-adhesive formulations of fentanyl transdermal patches // Acta Pharm. 2004. - 54. - P. 301-317.

85. Mehdizadeh A., Toliate T., Rouini M.R. et al. Effects of pressure sensitive adhesives and chemical permeation enhancers on the permeability of fentanyl through excised rat skin // Acta Pharm. 2006. - 56. - P. 219-229.

86. Mehdizadeh A., Toliate T., Rouini M.R. et al. Introducing a full validated analytical procedure as an official compendial method for fentanyl transdermal patches // DARU. 2005. - 13(2). - P.46-51.

87. Moore J. M., Allen A. C., Cooper D. A. et. al. Determination of fentanyl and related compounds by capillary gas chromatography with electron capture detection // Anal. Chem. 1986. - 58(8). - P. 1656-1660.

88. Musumarra G., Scarlata G., Cirma G. et al. Qualitative organic analysis I. Identification of drugs by principal components analysis of standardized thin-layer chromatographic data in four eluent systems // J. Chromatogr. 1985. -350(1).-P. 151-168.

89. Musumarra G., Scarlata G., Romano G., Clementi S. Identification of drugs by pricipal components analysis of Rr data obtained by TLC in different eluent systems // J. Anal. Toxicol. 1983. - 7(6). - P. 286-292.

90. Musumarra G., Scarlata G., Romano G. et al. Qualitative organic analysis. Part

91. Identification of drugs by principal components analysis of standardized thin-layer chromatographic data in four eluent systems and of retention indexes on SE30//J. Anal. Toxicol. 1987.- 11(4).-P. 154-163.

92. Ohta H. and Suzuki S. Studies on fentanyl and related compounds. IV. Chromatographic and spectrometric discrimination of fentanyl and its derivatives // J. Anal. Toxicol. 1999. - 23(4). - P.280-285.

93. Pak J.S., An J.S. and Jang H.G. Synthesis of fentanyl citrate by Thorpe-Ziegler reaction // Choson Minjujuui Inmin Konghwaguk Kwahagwon Tongbo 1996.

94. P. 42-45; Chem. Abstr. 127: 55734p.

95. Peng Li-J., Wen Meng-L. and Wang Chang-Y. A new fentanyl-selective electrode and its application to pharmaceutical analysis // Chem. J. Chin. Univ. -1999. -20. P. 95.

96. Portier E.J.G., Blok K., Butter J.J. et al. Simultaneous determination of fentanyl and midazolam using high-performance liquid chromatography with ultraviolet detection//J. Chromatogr. B. 1999. - 723. - P. 313-318.

97. Raeferstein H. and Sticht G. Identification of drugs. by UV detectors after high-pressure liquid chromatography // Beitr. Gerichtl. Med. 1986. - 44. - P.253-261.

98. Reviewer Guidance: Validation of Chromatographic Methods. Center for Drug Evaluation and Research (CDER), May, 1987.

99. Riley T.N., Hale D.B. and Wilson M.C. 4-Anilidopiperidine analgesics I: synthesis and analgesic activity of certain ring-methylated 1-substituted 4-propananilidopiperidines // J. Pharm. Sci. 1973. - 62(6). - P. 983- 986.

100. Roeder E., Mutschler E., Rochelmeyer H. Application of homogeneous azeotropic mixtures in thin-layer chromatography. Separation of narcotics // Deut. Apoth.-Ztg. 1969. - 109(32). - P. 1219-1220.

101. Rohrbaugh R.H. and Jurs P.C. Prediction of gas chromatographic retention indexes for diverse drug compounds // Anal. Chem. 1988. - 60(20). - P. 22492253.

102. Schmidt F. Thin-layer chromatography in the pharmacy laboratory // Dtsch. Apoth.-Ztg. 1974. - 114(40). - P. 1593-1597.

103. Selavka C.M., Mason A.P., Riker C.D. et al. Determination of fentanyl in hair: the case of the crooked criminalist // J. Forensic. Sci. 1995. - 40(6). - P. 681.

104. Srulevitch D.B. and Lien E.J. Design, synthesis and SAR of analgesics // Prog. Clin. Biol. Res. 1989. - 291. - P. 377-381.

105. Srulevitch D.B., David B. and Lien E.J. 4-Phenylamidopiperidines: synthesis, pharmacological testing and SAR analysis // Acta Pharm. Jugosl. 1991. - 41(2). -P. 89-106.

106. Suzuki S., Tsuchihashi H. and Arimoto H. Studies on l-(2-phenethyl)-4-(N-propionylanilino)piperidine (fentanyl) and related compounds // J. Chromatogr. -1989. 475(JUL). - P. 400-403.

107. Szeitz A., Riggs K.W., Harvey-Clark C. Sensitive and selective assay for fentanyl using gas chromatography with mass selective detection // J. Chromatogr. B. 1996. - 675. - P.33-42.

108. Terry D.W., Theresa M., William B.A. High-performance liquid chromatographic determination of fentanyl citrate in a parenteral dosage form // J. Chromatogr. 1988. 445(1). - P. 299-304.

109. The United States Pharmacopoeia (USP), "Fentanyl citrate injection". 1995.-XXIII.

110. The United States Pharmacopoeia (USP), "Fentanyl citrate", "Fentanyl citrate injection". 2006. - XXIX.

111. The United States Pharmacopoeia (USP), "Organic volatile impurities". 2006. -XXIX.

112. The United States Pharmacopoeia (USP), "USP reference standards". 2006. -XXIX.

113. The United States Pharmacopoeia (USP), "Validation of compendial methods". -2006. XXIX.

114. Verga R. and Gnocchi A. Quantitative detection of fentanyl in injectable preparations by gas chromatography // Boll. Chim. Farm. 1966. - 105(4). - P. 332-336.

115. Wang W., Cone E., Zacny J. Immunoassay evidence for fentanyl in hair of surgery patients // Forensic. Sei. Int. 1993. - 61. - P. 65-72.

116. Williams E. and Hinshelwood C.N. On the factors determining the velocity of reactions in solution. Molecular statistics of the benzoylation of amines // J. of Chem. Soc. 1934. - P. 1079-1084.