Патогенетика иммунного ответа у больных бронхиальной астмой и описторхозом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат медицинских наук Салтыкова, Ирина Владимировна

• Салтыкова, Ирина Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Салтыкова, Ирина Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Проблема взаимоотношения атопических заболеваний и гельминтозов у человека.

1.2. Клинический полиморфизм бронхиальной астмы у больных описторхозом.

1.3. Структура наследственной компоненты предрасположенности бронхиальной астме.

1.4. Генетические основы подверженности гельминтозам.

1.5. Обоснование выбора и характеристика генов, включенных в настоящее исследование.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Характеристика обследованных групп пациентов.

2.2. Клинико-лабораторные методы исследования.

2.3. Молекулярно-генетические методы.

2.4. Статистические методы анализа.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ.

3.1. Оценка вовлеченности генов иммунного ответа в развитии Б А, описторхоза и их сочетания.

3.1.1. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов иммунного ответа с БА, описторхозом и сочетанием этих заболеваний.

3.1.2. Кластерный анализ генов иммунного ответа у больных Б А, описторхозом и у здоровых индивидов.

3.2. Межгенные взаимодействия у больных БА.

3.3. Описторхоз в модели генно-средовых взаимоотношений у больных Б А.

3.4. Связь полиморфизма генов иммунного ответа с изменчивостью качественных признаков у больных БА, описторхозом и их сочетанием.

3.4.1.Связь полиморфизмов генов с качественными признаками и общим ^Е у больных описторхозом.

3.4.2. Анализ связи генов иммунного ответа с качественными и количественными признаками у больных БА.

3.4.3. Анализ связи генов иммунного ответа с качественными и количественными признаками у больных БА на фоне описторхоза.

3.5. Оценка роли генетических факторов, возраста и общего в дискриминации групп больных Б А, описторхозом и их сочетанием.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетика иммунного ответа у больных бронхиальной астмой и описторхозом»

Полипатия (множественные болезни) признается клиницистами как типичная характеристика состояния здоровья (нездоровья) современного человека. Не менее 40% лиц в возрасте 15-75 лет имеют одновременно две болезни, а четыре болезни встречаются у каждого пятого терапевтического больного (Элыптейн, 1985). Но и два века назад, вероятно, существовала подобная ситуация. Французский клиницист Шарль Бушар предлагал концепцию «артритизма», которую он определил как специфическую подверженность группе заболеваний, возникающих у пациента и членов его семьи (Bouchard, 1890).

Термин «полипатия» обозначает различные сочетания заболеваний и синдромов у одного пациента, включая случайно возникшие состояния. Однако существуют особые случаи полипатии, которые объединены под общим названием «синтропии», предложенным немецкими педиатрами Pfaundler и von. Seht (1921). Они определили синтропию как «взаимную склонность и притяжение» двух и более заболеваний, а взаимное «отталкивание» назвали дистропией. Более того, такие синтропии выявляются не только у одного человека, но и у его ближайших родственников, встречаясь чаще, чем в общей популяции.

Позднее было высказано предположение о том, что неслучайность таких сочетаний и устойчивость их в ряду поколений, определяется, наряду со средовыми факторами, генетическими механизмами, участием общих генов предрасположенности к развитию отдельных патологических состояний и формированию конкретных сочетаний (Сергеев, 1980; Пузырев, 1987, 1991; Крылов, 2000; Stern, 1995). Гены, обуславливающие развитие синтропий, названы «синтропными генами», представляющими собой набор функционально взаимодействующих, ко-регулируемых генов, локализованных во всем пространстве генома человека, вовлеченных в общий для данной синтропии биохимический и физиологический путь (Пузырев, 2008; Puzyrev et al., 2010).

В последние годы сходная идея была проверена и подтверждена на большом клиническом материале с использованием современных методов статистики (Rzhetsky et al., 2008): сформулирована концепция «дизизома» (Goh et al., 2007) — сети «патологических генов», вовлеченных в формирование определенных сочетаний болезней (сети болезней); обнаружены общие гены нескольких фенотипически разных болезней в полногеномных исследованиях (Torkamani et al., 2008)

Среди множества полипатий можно выделить сочетание атопических заболеваний и гельминтозов. Данные об общности иммунологических механизмов, вовлеченных в патогенез гельминтозов и атопических заболеваний позволили предположить, что развитие данных патологий имеет в своей основе общие генетические механизмы. Так обнаружены общие хромосомные локусы для астмы и шистосомоза: 5q31-q33 (Th-2 кластер) и 6p21-q21 (HLA-локус) (Hopkin, 2009). IL13-1055Т/Т оказался протективным в отношении шистосомоза у жителей Мали (Kouriba et al., 2005) одновременно с этим показана ассоциация с увеличением транскрипции данного гена и связь* с атопической астмой в ранее проведенном исследовании у европеоидов (van der Pouw Kraan et al., 1999). Аллель STAT6 G-4219, особенно в гомозиготном состоянии связан с уменьшением интенсивности аскаридоза у инвазированных китайцев, тогда как в урбанизованной популяции Японии этот аллель ассоциирован с астмой и аллергией (Gao et al., 2000). Для генотипа GlnllOGln гена IL13 - показана связь с течением микрофиляриоза в Гвинее (Hoerauf et al., 2002), в то же время наличие этого аллеля ассоциировано с увеличением уровня продукции IL13 и является предрасполагающим к астме в популяциях Британии и Японии (Arima et al., 2002; Heinzmann et al., 2000).

Бронхиальная астма (БА) и описторхоз могут быть рассмотрены, как частный случай взаимодействия атопических заболеваний и гельминтозов. В Западно-сибирском регионе распространенным гельминтозом является описторхоз (Журавлев, Пузырев, 1987; Лепехин и др, 1992), для которого показано модифицирующее влияние на клиническое течение БА (Евдокимова,

Огородова, 2006). Характер и степень этого модифицирующего влияния может определяться генетическими особенностями в регуляции, экспрессии и активности генов иммунного ответа. Можно предполагать, что инвазия описторхисами представляет собой интересную модель для - выявления связи БА и гельминтозов. В первую очередь в связи с его высокой распространенностью на территории Западной Сибири и в связи с тем, что жизненный цикл гельминта не связан с бронхолегочной системой хозяина, что позволяет исключить непосредственное влияние присутствия гельминта на функцию легких и бронхов.

Нами высказана гипотеза о том, что в основе сочетания описторхоза и БА могут лежать общие генетические факторы и, как наиболее вероятные, - гены цитокинов. Это предположение, на наш взгляд, может быть проверено в исследовании патогенетики («генетического патогенеза») иммунного ответа в трех категориях пациентов - у больных БА, описторхозом и в случаях сочетания заболеваний - БА и описторхоза.

Цель исследования: исследовать патогенетическую роль полиморфизма генов регуляции иммунного ответа у больных бронхиальной астмой, описторхозом и их сочетанием. Задачи:

1. Определить частоту аллелей генов регуляции иммунного ответа у больных бронхиальной астмой, описторхозом, сочетанием данных заболеваний и у здоровых лиц.

2. Провести сравнительный анализ роли полиморфных вариантов исследуемых генов в развитии бронхиальной астмы, описторхоза и их сочетания.

3. Оценить межгенные и генно-средовые взаимодействия у больных бронхиальной астмой

4. Исследовать связь полиморфизма генов, включенных в исследование, с клиническими проявлениями бронхиальной астмы, описторхоза, а также у больных с сочетанием этих болезней.

Научная новизна

Получены новые знания о роли полиморфизмов генов регуляции иммунного ответа IFNG rs2069705, IFNGR2 rsl7880053, IL4 rs 2070874, IL4RA rs 1805010, GATA3 rsl0905277, TBX21 rsl 1652969, PIASY rs3760903, PIAS3 rsl2756687, STAT5fi rsl6967593, SOCS5 rs6737848 в формирование предрасположенности к Б A, описторхозу и их сочетанию.

Впервые определены частоты генотипов и аллелей полиморфных вариантов PIASY rs3760903, PIAS3 rsl2756687, STAT5/3 rsl6967593, SOCS5 rs6737848 y русских. Выявлен вклад полиморфизма генов rs2069705 IFNG, rs6737848 £ОС&5 и rsl2756687 PIAS3 в развитие БА. Установлена вовлеченность генов IL4, IL4RA, ТВХ21, IFNG в изменчивость количественных признаков у больных БА. Впервые оценена роль полиморфных вариантов генов иммунного ответа в формировании клинических особенностей течения описторхоза. Показана ассоциация полиморфизма гена PIAS3 с интоксикационным синдромом у больных описторхозом. Впервые предложен и реализован подход оценки описторхоза, как фактора внешней среды в модели генно-средовых взаимодействий у больных бронхиальной астмой с помощью программы «Снижение мультифакториальной размерности» (MDR). Получены данные, подтверждающие гипотезу об общих генах иммунного ответа (IFNG и PIAS3) одновременно для БА и описторхоза. Полученные данные о вовлеченности генов регуляции иммунного ответа в развитие бронхиальной астмы, описторхоза и их коморбидных состояний дополняют фундаментальные сведения о генетической компоненте предрасположенности бронхиальной астме и модифицирующей роли описторхозной инвазии в развитие бронхиальной астмы.

Практическая значимость

Полученные результаты могут быть положены в основу разработки прогностических моделей риска развития бронхиальной астмы, с учетом исследованных генетических маркеров и факта сопутствующей инвазии

ОргаЖогсЫя /еИпеия. Получен патент Российской Федерации № 2383019 «Способ прогнозирования риска развития бронхиальной астмы». Информация о роли полиморфизма генов регуляции иммунного ответа в развитии бронхиальной астмы и описторхоза может быть использована при дизайне исследований, направленных на установление генетической компоненты подверженности другим ТЬ2 -ассоциированным заболеваниям. Материалы работы могут быть использованы в учебно-методическом процессе на медицинских факультетах ВУЗов.

Положения, выносимые на защиту

1. Полиморфные варианты генов ^2069705 ШЫв, гб6737848 50С55, Х5\21566%1Р1А83 ассоциированы с БА.

2. Изменчивость признаков, характеризующих особенности клинического течения БА (уровень общего ^Е, параметры внешнего дыхания), определяется полиморфизмами генов 1Ь4, /РЖг, 1Ь4КА, ТВХ21.

3. Общими патогенетическими факторами БА, описторхоза и сочетания этих заболеваний являются /.РМУ и РЫБЗ (синтропные гены).

Заключение диссертации по теме «Генетика», Салтыкова, Ирина Владимировна

выводы

1. Риск развития Б А увеличивают генотип СС полиморфизма гб6737848 £ОС&5 (011=2,9, С1: 1,38-6,17, р=0,004), генотип СС гэ 12756687 РЫБЗ (ОБ1=1,5, С1: 1,03-2,24, р=0,033), а также генотип Т/С гз2069705 ШЮ (011=2,1, С1: 1,12-4,08, р=0,033).

2. Установлены различия по частотам аллелей-гэ6737848 80С85 (р=0,001) и по частотам генотипов гб2069705 /РЖ? (р=0,002) при попарном сравнении изолированной БА и БА на фоне описторхоза, у больных БА, сочетанной с описторхозом реже встречается, генотип Т/С /РЖ? и аллель С гена 80С85.

3'. Установлено взаимодействие генов №N0-80085 и фактора внешней среды - описторхоза в развитии БА. Полученная трехкомпонентная модель «JFNG-SOCS5~ouиc^:opxoз» характеризуется коэффициентом перекрестной проверки 7/10, ошибкой предсказания 43,57%.

4. Гомозиготный ге'нотип вО полиморфизма гэ12756687 гена Р1А83 преобладает у больных описторхозом с интоксикационным синдромом (р=0,02).

5. Генотип ТТ гэ2069705 гена /РЖг связан с повышенным уровнем ^Е у больных описторхозом (р=0,035) и БА на фоне описторхоза (р=0,001). В группе БА повышенная концентрация ассоциирована с генотипом Т/С гэ20708741Ь4 (р=0,006).

6. Аллельные* варианты генов регуляции иммунного ответа ассоциированы с параметрами внешнего дыхания у больных БА: в группе больных БА со средней и тяжелой тяжестью течения установлена связь гб2069705 /РЖ? с объем форсированного выдоха за первую секунду, ге11652969 ТВХ21 - с форсированной жизненной емкостью. В группе Б А на фоне описторхоза с ^Е>100МЕ/мл показана связь гб12756687 Р1А83 с объемом форсированного выдоха за первую секунду.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При попарных сравнениях групп пациентов с контролем получена связь БА с полиморфным вариантом гена ЗОСБЗ с высоким уровнем доверительной вероятности, также выявлены ассоциации с вариантами генов, ШИв, Р1А83. Но не ^обнаружено связи исследуемых маркеров с фенотипом БА на фоне- описторхоза и описторхозом. Интересным представляется факт обнаружения связи полиморфизмов с БА и отсутствия таковой у больных БА на фоне описторхоза, что может указывать.на генетическую гетерогенность данных групп. Кроме того, эти группы различаются между собой по частотам генотипов генов 7/<Жт и ЗОС55.

Проанализирована связь исследуемых полиморфных вариантов генов с изменчивостью значимых для заболеваний качественных и количественных признаков. В группе больных описторхозом интоксикационный синдром оказался связан с геном Р1АБЗ, в отличие от группы больных БА на фоне описторхоза. Гомозиготы СО*Р1АЗЗ преобладают у лиц, у которых описторхоз сопровождается интоксикационным синдромом.

Аллельный вариант гена 1РАЮ связан с изменчивостью общего 1&Е при анализе индивидов с уровнем показателя выше 100 МЕ/мл в группах пациентов с описторхозом и сочетанием описторхоза и БА. При этом генотип СС ШКв связан с более низкими значениями концентрации 1§Е в обеих группах. Однако для больных изолированной БА не выявлено связи ^Е с /Мб ни в общей группе, ни у лиц с ^Е>100 МЕ/мл., при анализе группы пациентов с БА выявлена роль полиморфного варианта гена 1Ь4 в регуляции уровеня 1§Е.

У больных средней и тяжелой астмой выявлены ассоциации с параметрами внешнего дыхания для полиморфизмов генов ТВХ21.

Генотип ТС //^Ж? связан с более низкими значениями ОФВ1 в анализируемой группе, что является< прогностически неблагоприятным признаком в отношении течения Б А. Таким образом, -1488 Т/С генотип /РЖ? в нашем исследовании ассоциирован с фенотипом БА и низкими значениями

OOBi у пациентов со средней и тяжелой БА, что доказывает патогенетическую роль данного полиморфного варианта в развитии заболевания и реализации клинических проявлений. Обнаружена связь полиморфизма* ТВХ21 с изменчивостью ЖЕЛ у больных средней и тяжелой степенью тяжести.

Для того, чтобы провести оценку патогенетической связи изученных полиморфизмов с функцией внешнего дыхания^ у лиц с выраженным атопическим статусом проанализирована группа больных Б А с IgE >100 МЕ/мл. У больных БА с IgE >100 МЕ/мл получена ассоциация гена IL4RA с параметром внешнего дыхания ЖЕЛ, гетерозиготный генотип связан с более высокими значениями ЖЕЛ. Роль IL4RA показана в развитии астмы и атопии во многих популяциях. В нашем исследовании связь IL4RA с одним из клинических признаков БА выявлена только у лиц с выраженным атопическим статусом, что согласуется с данными литературы. Для полиморфизма1 гена IFNG и в этой группе выявлена ассоциация с ЖЕЛ, ОФВь генотип ТС связан с более низкими показателями функции внешнего дыхания. Таким образом, у больных средней и тяжелой БА параметры внешнего дыхания связаны с полиморфизмами генов IFNG, ТВХ21, у больных Б А с IgE> 100 МЕ/мл параметры внешнего дыхания связаны с IFNG и IL4RA.

В группе больных Б А на фоне описторхоза у лиц с IgE>100 МЕ/мл полиморфизм PIAS3 ассоциирован с ОФВь Генотип GG PIAS3 связан с более высокими значениями функции внешнего дыхания, что является прогностически благоприятным признаком. Данный полиморфный» вариант связан с БА и с интоксикационным синдромом при описторхозе. Пгри этом в группе больных БА аллель PIAS3*G является протективным в отношении развития БА и прогностически благоприятным в отношении функции внешнего дыхания у больных БА на фоне описторхоза, тогда как при описторхозной инвазии генотип GG связан с интоксикационным синдромом и является неблагоприятным в отношении описторхоза. Таким образом, получена связь одного и того же гена Р1А83 с БА, клиническим признаком БА на фоне описторхоза и с интоксикационными проявлениями у больных описторхозом, однако показан разнонаправленный вклад гена Р1АБЗ в развитие этих заболеваний.

Вовлеченность исследованных полиморфизмов генов цитокинов и внутриклеточной цепи передачи сигнала в патогенетику БА, описторхоза и сочетания этих заболеваний представлена на рис.6.

Рис. 6. Связь исследованных полиморфных вариантов с БА, описторхозом и сочетанием этих заболеваний.

Гены, детерминирующие изменчивость клинически-значимых признаков, таких как уровень ^Е, параметры ФВД в группе больных БА и БА на фоне описторхоза различаются. Выявлены различия в распределении частот генотипов ЗОС85, /РЖ/ , различия в структуре кластеров генов, характерных для группы БА и БА на фоне описторхоза. Согласно полученным данным предполагается, модифицирующая роль описторхоза на клиническое течение БА, с другой стороны дифференциация генов, задействованных в формировании клинических признаков может отображать вовлеченность различных генетических факторов в патогенез изолированно протекающей БА и БА, сопряженной с описторхозной инвазией.

Таким образом, в результате проведенного исследования выявлена ассоциация генов ЗОСЯЗ, ТКУСг, Р1А83 с бронхиальной астмой, гены 1Ь4, 1Ь4ЯА, ТВХ21, ассоциированы с клиническими признаками БА.

Сравнительный анализ вовлеченности исследованных генов в развитие клинической картины БА и описторхоза позволил выявить общие генетические факторы этих заболеваний. Из исследуемых полиморфных вариантов генов цитокинов и молекул внутриклеточной цепи передачи сигнала гены ТРМУ, РЫБЗ, имеют вклад в патогенетику бронхиальной астмы и описторхоза. Гены и Р1А83 согласно имеющейся классификации нельзя отнести к генам ТЬ-2 иммунного ответа, однако продукты этих генов обладают выраженным плейотропным действием и участвуют в регуляции иммунного ответа. Получены данные, подтверждающие высказанную гипотезу о генетической общности двух заболеваний (БА и описторхоз), в патогенетику иммунного ответа которых вовлечены гены //^Жг, РЫБЗ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Салтыкова, Ирина Владимировна, 2010 год

1. Бронштейн А.М., Золотухин В.А., Гицу Г.А., Сабгайда Т.П., Парфенов С.Б. Клинико-эпидемиологическая характеристика очагов описторхоза в Ямало-Ненецком автономном округе и результаты лечения празиквантелем // Мед. паразитол. 1991. - № 5. - С. 12-6.

2. Бычков В.Г., Крылов Г.Г., Плотников А.О. Описторхоз в обь-иртышском бассейне (вопросы этиологии и патогенеза) // Медицинская паразитология и паразитарные болезни. 2007. — № 4. - С. 1-6.

3. Вейр Б. Анализ генетических данных: Пер. с англ. М.: Мир, 1995. - 400с.

4. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы: GINA. М., 2002. - 160 с.

5. Евдокимова Т.А. Огородова JI.M. Влияние хронической описторхозной инвазии на клиническое течение и иммунный ответ при атопической бронхиальной астме у детей // Педиатрия. 2005. - №6. - С. 12-17.

6. Журавлев С.Е., Пузырев В.П. Гельминтозы у населения обского севера // Мед. паразитол. 1987. - № 5. - С. 64 - 66.

7. Ильинских E.H. Актуальные вопросы изучения проблемы описторхоза в Сибири // Бюллетень сибирской медицины. — 2002. № 1. - С. 63-70.

8. Крылов A.A. К:> проблеме сочетаемости заболеваний // Клиническая медицина. -2000. № 1. - С. 56-59.

9. Лепехин A.B. Эпидемиология, клиника и профилактика описторхоза / A.B. Лепехин, В.В. Мефодьев, В.Г. Филатов и др.- Томск, 1992. 230 с.

10. Лукманова Т.И., Комиссарова М.А., Гумеров A.A., Викторова Т.В. Полиморфизм генов глютатион-Б-трансфераз ml и tl и риск заболевания детей эхинококкозом // Медицинская паразитология и паразитарные болезни. 2006. - № 3. - С. 15-18.

11. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбук Дж. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование. -М.: Мир, 1984. 480 с.

12. Описторхоз. Теория и практика (под редакцией В.П. Сергиева, С.А. Беэра). М. - 1989. - 105 с.

13. Пузырев В.П. Медико-генетическое исследование населения приполярных регионов //Диссертация .доктора мед. наук. М. - 1987. - 303 с.

14. Пузырев В.П. Медико-генетическое исследование населения приполярных регионов. Томск: Изд-во Том. Ун-та, 1991. - 200 с.

15. Пузырев В.П. Генетический взгляд на феномен сочетанной патологии у человека // Медицинская генетика. 2008. - Т. 9. - С. 3-9.

16. Пузырев В.П. Фрейдин М.Б. Генетический взгляд на феномен сочетанных заболевыаний человека // Acta Nature. 2009. - Т. 3. - С. 5763.

17. Сергеев A.C. Анализ фенотипических корреляций между качественными признаками. Сообщение I. Генетический анализ структуры связи между мультифакториальными, признаками // Генетика. 1980. - Т. 16, № 9. -С. 1666-1676. "

18. Стрелис А.К., Лимберг В.Р., Волков В.Т., Задорожний А.И. Туберкулез и бронхиальная астма на фоне описторхоза. Томск, 1988. - 272 с.

19. Фрейдин М.Б. Пузырев В.П. Синтропные гены аллргических заболеваний // Генетика. 2010. - Т. 46, № 2. - С. 255-261.

20. Фрейдин М.Б., Брагина Е.Ю., Огородова Л.М., Пузырев В.П. Генетика атопии: современное состояние // Вестник ВОГиС. 2006. - Т. 10, № 3. -С. 492-503.

21. Элыптейн Н.В. Вопросы совершенствования диспансеризации населения в работе главных терапевтов // Сов. Здравоохр. 1985. - № 9. - С. 3-7.

22. Abel L., Demenais F., Prata A., Souza A.E.j Dessein A. Evidence for the segregation of a major gene in human susceptibility/resistance to infection by Schistosoma mansoni // Am J Hum Genet. 1991. - V. 48, № 5. - P. 959-70.

23. Akahoshi M., Obara K., Hirota Т., Matsuda A. et al Functional promoter polymorphism in the TBX21 gene associated with aspirin-induced asthma // Hum. Genet. 2005. - V. 117, № 1. - P. 16-26.

24. Anderson R.M., -May R.M. Helminth infections of humans: mathematical models, population dynamics, and control // Adv. Parasitol. -1985. V. 24. -P. 1-101.

25. Araujo M.I., de Carvalho E.M. Human schistosomiasis decreases immune • responses to allergens and clinical manifestations of asthma // Chem.1.munol. Allergy. 2006. - V. 90. - P. 29-44.

26. Armelagos G.J., Harper K.N. Genomics at the origins of agriculture, part two; evolutionary anthropology // Evol. Anthropol. 2005. - V. 14. - P. 109-21.

27. Attia J., Thakkinstian A., McElduff P., Milne E., Dawson S., Scott R.J., Klerk N., Armstrong B., Thompson J. Detecting genotyping error using measures of degree of Hardy-Weinberg disequilibrium // Stat. Appl. Genet. Mol. Biol. -2010.-V. 9, l.-S. 5

28. Barnes P J. Role of GATA-3 in allergic diseases // Curr. Mol. Med. 2008. -V. 8, №5.-P. 330-4.

29. Bartlett N.W., McLean G.R., Chang Y.S., Johnston S.L. Genetics and epidemiology: asthma and infection // Curr. Opin. Allergy. Clin. Immunol. -2009. V. 9, № 5. - P. 395-400.

30. Bouchard Ch. Lecons sur les maladies par ralentissment de la nutrition. Paris, 1890.-412 p.

31. Briollais L., Wang Y., Rajendram I., Onay V., Shi E., Knight J., Ozcelik H. Methodological issues in detecting gene-gene interactions in breast cancer susceptibility: a population-based study in Ontario // BMC Med. 2007. - V. 7.-P. 5-22.

32. Buvanendran V., Sooriyamoorthy T., Ogunsusi R.A., Adu I.F. Haemoglobin polymorphism and resistance to helminths in Red Sokoto goats // Trop Anim Health Prod. 1981. - V. 13, № 4. - P. 217-21.

33. Chai J.Y., Han E.T., Guk S.M., Shin E.H., et-al. High prevalence of liver and intestinal fluke infections among residents of Savannakhet Province in Laos // Korean J. Parasitol. 2007. - V. 45, № 3. - P. 213-8.

34. Cooper P.J., Ban*eto M.L., Rodrigues L.C. Human allergy and geohelminth infections: a review of the literature and; a proposed conceptual? model' to guide the investigation of possible causal associations // Br Med Bull. 2006. -V. 80.-P. 203-18.

35. Davey G., Venn A., Belete H., Berhane Y., Britton J. Wheeze, allergic sensitization and geohelminth infection in Butajira, Ethiopia // Clin Exp Allergy. 2005. - V. 35, № 3. P. 301-7.

36. Dawkins H.J., Windon R.G., Eagleson G.K. Eosinophil responses in sheep selected for high and low responsiveness to Trichostrongylus colubriformis II J Helminthol. 1989. - V. 63, № 4. - P. 302-6.

37. Dessein A., Chevillard C., Amaud V., et al. Variants of CTGF are associated with hepatic fibrosis in Chinese, Sudanese, and Brazilians infected with schistosomes // J. Exp. Med. V. 206, №11. - P. 2321-8.

38. Dixit V., Pati A.K., Gupta A.K., Bisen P.S., Prasad G.B. Filarial infection is resisted differentially by subjects having different blood group phenotypes / J Clin Lab Anal. 2009. - V. 23, № 3. - P. 186-91.

39. Eiermann T.H., Bettens F., Tiberghien P., Schmitz K., Beurton I., Bresson-Hadni S., Ammann R.W., Goldmann S.F., Vuitton D.A., Gottstein B., Kern P. HLA and alveolar echinococcosis // Tissue Antigens. 1998. - V. 52, № 2. -P. 124-9.

40. Ellis M.K., Raso G., Li Y.S., Rong Z., Chen H.G., McManus.D.P. Familial 1 aggregation of human susceptibility to co- and multiple helminth infections ina population from the Poyang Lake region, China // Int J Parasitol. 2007. V. 37, № 10.-P. 1153-61.

41. Fanning M. M., Kazura J. W. Genetic association of murine susceptibility to Brugia malayi microfilaraemia // Parasite. Immunol. 1983. - V. 5, № 3. - P. 305-16.

42. Flohr C, Quinnell RJ, Britton J. Do helminth parasites protect against atopyand allergic disease? // Clin Exp Allergy. 2009 - V. 39, № 1. - P. 20-32.

43. Freidin M.B., Kobyakova O.S., Ogorodova L.M., Puzyrev V.P. Association of Polymorphisms in the Human IL4 and IL5 Genes With Atopic Bronchial Asthma and Severity of the Disease // Comp. Funct. Genomics. 2003. - V. 4, № 3. - P. 346-50.

44. Gao J., Lin Y., Qiu C., Liu Y., Ma Y., Liu Y. Association between HLA-DQA1, -DQB1 gene polymorphisms and susceptibility to asthma in northern Chinese subjects // Chin. Med. J. (Engl). 2003. - V. 116, № 7. - P. 1078-82.

45. Gao P.S., Mao X.Q., Roberts M.H., Arinobu Y., Akaiwa M., Enomoto T., Dake Y., Kawai M., Sasaki S., Hamasaki N., Izuhara K., Shirakawa T.,

46. Hopkin J.M. Variants of STAT6 (signal transducer and activator of transcription 6) in atopic asthma // J. Med. Genet. 2000. - V. 37, №5. - P. 380-2.

47. Garcia A., Abel L., Cot M., Richard P., Ranque S., Feingold J., Demenais F., Boussinesq M., Chippaux J.P. Genetic epidemiology of host predisposition microfilaraemia in human loiasis // Trop. Med. Int. Health. 1999. - V. 4, № 8.-P. 567-74.

48. Gervaziev Y.V., Kaznacheev V.A., Gervazieva V.B. Allelic polymorphisms in the interleukin-4 promoter regions and their association with bronchial asthma among the: Russian population // Int Arch Allergy Immunol. 2006. -V. 141, №3.-P. 257-64.

49. Goh K.I., Cusick M.E., Valle D., Childs B., Vidal M., Barabasi A.L. The human disease network // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2007. V. 104, № 21.-P. 8685-90.

50. Gray P.W., Goeddel D.V. Human immune interferon (IFN-gamma) gene sequence and structure // Basic Life Sci. 1983. - V. 25. - P. 35-61.

51. Grove D.I., Forbes I.J. Increased resistance to helminth infestation in an atopic population // Med J Aust. 1975. - V. 1, № 11. - P. 336-8.

52. Gudbjartsson D.F'., Bjornsdottir U.S., Halapi E., Helgadottir A., Sulem P., et al., Sequence variants affecting eosinophil numbers associate with asthma and myocardial infarction // Nat Genet. 2009. -V. 41, № 3. - P. 342-7.

53. Hahn L.W., Ritchie M.D., Moore J.H. Multifactor dimensionality reduction software for detecting gene-gene and gene-environment interactions // Bioinformatics. 2003. - V. 19, № 3. - P. 376-82.

54. Harinasuta C., Harinasuta T. Opistorchis viverrini: life cycle, intermediate hosts, transmission to man and geographical distribution in Thailand // Arzneimittelforschung. 1984. - V. 34, № 9B. - P. 1164-7.

55. Heinzmann A., Mao X.Q., Akaiwa M., Kreomer R.T., et al Genetic variants of IL-13 signalling and human asthma and atopy // Hum. Mol. Genet. 2000. -V. 9, №4.-P. 549-59.

56. Hirnes B.E., Hunninghake G.M., Baurley J.W., Rafaels N.M., Sleiman P., et al., Genome-wide association analysis identifies PDE4D as an asthma-susceptibility gene // Am J Hum Genet. 2009. -V. 84, № 5. - P. 581-93.

57. Hise A.G., Hazlett F.E., Bockarie M. J., Zimmerman P.A., Tisch D. J., Kazura J.W. Polymorphisms of innate immunity genes and susceptibility to lymphatic filariasis // Genes. Immun. 2003. - V. 4. - P. 524-7.

58. Hizawa N., Yamaguchi E., Jinushi E., Kawakami Y. A common FCER1B gene promoter polymorphism influences total serum IgE levels in a Japanese population // Am. J: Respir. Crit. Care Med. 2000. - V. 161, № 3. - P. 9069.

59. Hoerauf A., Kruse S., Brattig N.W., Heinzmann A., Mueller-Myhsok B., Deichmann K.A. The variant ArgllOGln of human IL-13 is associated with an immunologically hyper-reactive form of onchocerciasis (sowda) // Microbes Infect. 2002 - V. 4, №1. P. 37-42.

60. Hopkin J., Cookson W. Genetic variation in the beta subunit of the high affinity IgE receptor and atopy and asthma // Clin. Exp. Allergy. 2006. - V. 36, №7.-P. 855-7.

61. Huang S.L., Tsai P.F., Yeh Y.F. Negative association of Enterobius infestation with asthma and rhinitis in primary school children in Taipei // Clin Exp Allergy:— 2002. V. 32, № 7. - P. 1029-32.

62. Hudson T.J. Skin barrier function and allergic risk // Nat. Genet. — 2006. — V. 38.-P. 399-400.

63. Ishii A.I., Sano M. Strain-dependent differences in susceptibility of mice to experimental Angiostrongylus costaricensis infection // Am. J. Trop. Med. Hyg.-2004-V. 70, № l.-P. 57-62.

64. Karadag B, Ege M, Bradley JE, Braun-Fahrlánder C, Riedler J, Nowak D, von Mutius E. The role of parasitic infections in atopic diseases in rural schoolchildren // Allergy. 2006. -V. 61, №8. - P. 996-1001.

65. Kassim O.O., Ejezie G.C. ABO blood groups in malaria and schistosomiasis haematobium // Acta. Trop. 1982. - V. 39. - P. 179-84.

66. Keller A.E., Leathers W.S., Knox J.C. The present status of hookworm infestation in North Carolina // Am. J. Hyg. 1937. - V. 26. - P. 437-454.

67. Kitagaki K., Businga T.R., Racila D., Elliott D.E., Weinstock J.V., Kline J.N. Intestinal helminths protect in a murine model of asthma // J Immunol. -2006.-V. 177, №3-P. 1628-35.

68. Kroeze W.K., Tanner C.E. Echinococcus multilocularis: Susceptibility and responses to infection in inbred mice // Int. J. Parasitol. 1989. - V. 19, №2. -P. 199-205. "

69. Labastie M.C., Bories D., Chabret C., Grégoire J.M., Chrétien S., Roméo P.H. Structure and expression of the human GATA3 gene // Genomics. 1994. -V. 21, № l.-P. 1-6.

70. Lacy K., Archer C., Wood N., Bidwell J.Association between a common IL10 distal promoter haplotype and IgE production in individuals with atopic dermatitis // Int. J. Immunogenet. 2009. - V. 36, № 4. - P. 213-6.

71. Lammas D.A., Mitchell L.A., Wakelin D. Genetic influences upon eosinophilia and resistance in mice infected with Mesocestoides corti // Parasitology. 1990.-V. 101. - P. 291-9.

72. Leeman B.J., Cabrera MR. No association found between Strongyloides infestation and asthma // J Asthma. 1995. - V. 32, № 1. - P. 57-62.

73. Leonardi-Bee J., Pritchard D., Britton J. Asthma and current intestinal parasite infectiom systematic review and meta-analysis // Am J Respir Crit Care Med. 2006. - V. 174, №5. - P. 514-23.

74. Levy DE, Loomis CA. STAT3 signaling and the hyper-IgE syndrome // N Engl J Med.-2007.-V. 357, № 16.-P. 1655-8.

75. Li Y., Wu B., Xiong H., Zhu C., Zhang L.J. Polymorphisms of STAT-6, STAT-4 and IFN-gamma genes and the risk of asthma in Chinese population //Respir Med.-2007.-V. 101,№9.-P. 1977-81.

76. Lynch N.R., Hagel I., Perez M., Di Prisco M.C., Lopez R., Alvarez N. Effect of anthelmintic treatment on the allergic reactivity of children in a tropical slum // J Allergy Clin Immunol. 1993 V. 92, № 3. - P. 404-11.

77. Mathias R.A., Grant A.V., Rafaels N., Hand T., Gao L., et al., A genome-wide association study on African-ancestry populations for asthma // J Allergy Clin Immunol. 2010. - V. 125, № 2. - P. 336-346.

78. Matsuda A., Okayama Y., Ebihara N., Yokoi N., Gao P., Hamuro J., Hopkin J.M., Kinoshita Si- High-affinity IgE receptor-beta chain expression in human mast cells // J. Immunol. Methods. 2008. - V. 336, № 2. - P. 229-34.

79. Moller Mi, Gravenor M.B., Roberts S.E., Sun D., Gao P., I-Iopkin J.M. Genetic haplotypes of Th-2 immune signalling link allergy to enhanced protection to parasitic worms // Hum. Mol. Genet: 2007. - V. 16, № 15. - P: 1828-36.

80. Nakao F., Ihara K., Kusuhara K., Sasaki Y., Kinukawa N., Takabayashi A., Nishima S., HaravT. Association of IFN-gamma and IFN regulatory factor 1 polymoi*phisms with childhood atopic asthma // J Allergy Glin Immunol. — 2001.-V. 107, 3: — P. 499-504.

81. Ndamba J., Gomo E., Nyazema N., Makaza N., Kaondera K.C. Schistosomiasis infection in relation to the ABO blood groups; among school children in Zimbabwe /// Acta. Trop. 1997. - V. 63. -P. 181-90.

82. Nicholson S.E., MetcalfD., Sprigg N.S., Columbus R., Walker F., Silva A., Cary D., Will son T.A., Zhang J.G., Hilton D.J., Alexander W.S., Nicola N.A.

83. Suppressor of cytokine signaling (SOCS)-5 is a potential negative regulator of epidermal growth factor signaling // Proc Natl Acad Sci USA.- 2005. V. 102, №7.-P. 2328-33.

84. Ohshima M., Yokoyama A., Ohnishi H., Hamada H., Kohno N., Higaki J., Naka T. Overexpression of suppressor of cytokine signalling-5 augments eosinophilic airway inflammation in mice // Clin. Exp. Allergy. 2007. - V. 37, № 5. - P. 735-42.

85. Ottesen E.A., Mendell N.R., MacQueen J.M., Weller P.F., Amos D.B., Ward F.E. Familiar predisposition! to filarial infection- -not linked to HLA-A or-B locus specificities // Acta Trop. 1981. -V. 38, № 3. - P. 205-16.

86. Palmer C.N., Irvine A.D., Terron-Kwiatkowski A., Zhao Y., et al. Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis / // Nat. Genet. 2006. - V. 38, № 4.-P. 441-6.

87. Palmer L.J., Celedon J.C., Weiss S.T., Wang B., Fang Z., Xu X. Ascaris lumbricoides infection is associated with increased risk of childhood asthmaand atopy in rural China // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2002. - V. 165, № ll.-P. 1489-93.

88. Puzyrev V.P., Makeeva O.A., Freidin M.B. Syntropy, genetic testing and personalized medicine // Personalized Med. 2010. - Y. 7, №4. - P. 399 -405.

89. Ramsay C.E., Hayden C.M., Tiller K.J., Burton P.R., Hagel I., Lynch N.R., Goldblatt J., LeSouef P.N. Association of polymorphisms in the beta2-adrenoreceptor gene with higher levels of parasitic infection // Hum. Genet. -1999.-V. 104, №3.-P. 269-74.

90. Randolph A.G., Lange C., Silverman E.K., Lazarus R., Silverman E.S., Raby B., Brown A., Ozonoff A., Richter B., Weiss S.T. The IL12B gene is associated with asthma // Am. J. Hum. Genet. 2004. - V. 75, № 4. - P. 70915.

91. Rupert J., Quinnell Genetics of susceptibility to human helminth infection // International Journal for Parasitology. 2003. - V. 33. - P. 1219-1231.

92. Rzetsky A., Wajngurt D., Park N., Zheng T. Probing genetic overlap among complex human phenotypes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2007. V. 104, №-28. - 11694-9.

93. Smith T., Bhatia K., Barnish G., Ashford R. W. Host genetic factors do not account for variation in parasite loads in Strongyloides fuelleborni kellyi // Ann Trop Med. Parasitol. 1991. - V. 85. - P. 533-7.

94. Starkel P., Saeger C.D., Leclercq I., Horsmans Y. Role of signal transducer and activator of transcription 3 in liver fibrosis progression in chronic hepatitis C-infected patients // Lab Invest. 2007. - V. 87, 2. - P. 173-81.

95. Stear M.J., Boag B., Cattadori I., Murphy Genetic L. Variation in resistance to mixed, predominantly Teladorsagia circumcincta nematode infections of sheep: from heritabilities to gene identification // Parasite. Immunol. 2009. -V. 31, №5.-P. 274-82.

96. Stern M.P. Diabetes and cardiovascular disease. The «common soil» hypothesis 11 Rev. Diabet. 1995. - V. 44, № 4. - P. 369-74.

97. Storey N., Wakelin D., Behnke J.M. The genetic control of host responses to Dipetalonema viteae (Filarioidea) infections in mice // Parasite, immunology. 1985. - V. 7, № 4. - P. 349-58.

98. Suttner K., Rosenstiel P., Depner M., Schedel M., et al. TBX21 gene variants increase childhood asthma risk in combination with HLX1 variants I II Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2009. - V. 123, № 5. - P. 1062-1068.

99. Suzuki I., Hizawa N., Yamaguchi E., Kawakami Y. Association between a C+33T polymorphism in the IL-4 promoter region and total serum IgE levels // Clin Exp Allergy. 2000.V. 30, №12. - P. 1746-9.

100. Tahk S., Liu B., Chernishof V., Wong K.A., Wu H., Shuai K. Control of specificity and magnitude of NF-kappa B and STAT 1-mediated gene activation through PIASy and PIAS1 cooperation / // Proc. Natl. Acad. Sci.

101. USA. 2007. - V. 104, № 28. - P. 11643-8.

102. Tau G.Z., von dfer Weid T., Lu B., Cowan S., Kvatyuk M., Pernis A., Cattoretti G., Braunstein N.S., Coffman R.L., Rothman P.B. Interferon1.gamma signaling alters the function of T helper type 1 cells // J Exp Med.' —2000. V. 192, № 7. - P. 977-86.

103. Trangle K. L., Goluska M. J., O'Leary M. L, Douglas S. D. Distribution of blood groups and secretor status in schistosomiasis // Parasite Immunol. -1979.-V. 1, №2. P. 133-40.

104. Vercelli D. Discovering susceptibility genes for asthma and allergy // Nat Rev • Immunol. 2008. - V. 8, №3. - P. 169-82.

105. Weidinger S., Gieger C., Rodriguez E., Baurecht H., Mempel M., et al., Genome-wide scan on total serum IgE levels identifies FCER1A as novel susceptibility locus // PLoS Genet. 2008. - V. 4, №8. - el000166.

106. Williams-Blangero S., VandeBerg J.L., Subedi J., Aivaliotis M.J., Rai D.R., Upadhayay R.P., Jha B., Blangero J. Genes on chromosomes 1 and 13 have significant effects on Ascaris infection // Proc Natl Acad Sci USA.- 2002. -V. 99, № 8. P. 5533-8.

107. Williams-Blangero S., Vandeberg J.L., Subedi J., Jha B., Dyer T.D., Blangero J. Two quantitative trait loci influence whipworm (Trichuris trichiura) infection in a Nepalese population // J. Infect. Dis. 2008. - V. 197, № 8. - P. 1198-203.

108. Zhu G., Vestbo J., Lenney W., Silverman M., Whyte M., Helms P., Anderson W.H., Pillai S.G. Association of PTGDR gene polymorphisms with asthma in two Caucasian populations // Genes. Immun. 2007. - V. 8, № 5. - P. 398403.

109. Zinn-Justin A., Marquet S., Hillaire D., Dessein A., Abel L.Genome search for additional human loci controlling infection levels by Schistosoma mansoni // Am J Trop Med Hyg. 2001. - V. 65, №> 6. - P. 754-8.