Полиморфизм генов цитохромов Р450 подсемейства 3А, прегнанового Х рецептора и вариабельность активности CYP3A тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Щепотина, Елена Георгиевна

• Щепотина, Елена Георгиевна
• кандидат биологических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Щепотина, Елена Георгиевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Цитохромы Р450 ЗА и их транскрипционный регулятор прегнановый X рецептор

1.1.1. Подсемейство цитохромов Р450 ЗА

1.1.1.1. Экспрессия цитохромов Р450 подсемейства ЗА в различных органах

1.1.1.2. Оценка метаболической активности СУРЗА

1.1.1.3. Геномная организация локуса СУРЗА

1.1.2. Прегнановый X рецептор

1.1.2.1. Внутриклеточная локализация РХЛ и экспрессия РХИ в различных тканях

1.1.2.2. Структура и функциональные особенности белка РХЛ

1.1.2.3. Геномная организация прегнанового X рецептора

1.2. Регуляция СУРЗА

1.2.1. СУРЗА и транскрипционные факторы

1.2.1.1. Ингибирование и индукция СУРЗА

1.2.1.2. Регуляция конститутивной экспрессии СУРЗА

1.2.1.3. Коэкспрессия ядерных рецепторов и СУРЗА

1.2.2. Метилирование СУРЗА4 и ассоциация с количеством мРНК

1.2.3. Функционально активные альтернативно-сплайсированные варианты СУРЗА

1.2.4. Метаболическая активность СУРЗА и генетический полиморфизм СУРЗА и РХЯ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Объект исследования

2.2. Характеристика исследуемых вариантов генов СУРЗА4, СУРЗА5,

СУРЗА7, СУРЗА43 и РХЯ

2.2. МАТЕРИАЛЫ

2.2.1. Реактивы

2.2.2. Оборудование

2.3. МЕТОДЫ

2.3.1. Определение 6р-гидроксикортизола и кортизола в моче

2.3.1.1. Жидкостная экстракция гормонов из мочи

2.3.1.2. Высокоэффективная жидкостная хроматография

2.3.1.3. Расчет концентраций гормонов и показателя активности СУРЗА

2.3.2. Выделение ДНК из периферической крови

2.3.3. Компьютерный анализ нуклеотидных последовательностей изучаемых генов и олигонуклеотидных праймеров

2.3.4: Полимеразная цепная реакция

2.3.5'. Электрофорез и идентификация продуктов ПЦР

2.3.6. Анализ полиморфизма длины рестрикционных фрагментов

2.3.7. Ферментативный гидролиз

2.3.8. Анализ продуктов ферментативного гидролиза

2.3.9. Анализ конформационного полиморфизма однонитевых фрагментов ДНК (88СР)

2.3.10. Окрашивание ДНК нитратом серебра

2.3.11. Подготовка фрагментов ДНК к секвенированию

2.3.12. Статистический анализ результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Распределение показателя активности СУРЗА в выборке детей от 1 года до14 лет и его возрастная динамика

3.2. Анализ полиморфизма СУРЗА4, СУРЗА5, СУРЗА7, СУРЗА43 и РШ

3.2.1. Оптимизация методов выявления аллельных вариантов

3.2.2. Частоты встречаемости аллелей и генотипов изученных полиморфных вариантов

3.3. Выявление ассоциаций между изученными полиморфными вариантами и активностью СУРЗА

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Полиморфизм генов цитохромов Р450 подсемейства 3А, прегнанового Х рецептора и вариабельность активности CYP3A»

Хорошо известно, что ответ на воздействие химических факторов, в том числе, реакция на прием лекарственных препаратов, индивидуален и зависит от образа жизни, возраста, пола, этнической принадлежности, состояния здоровья, питания, взаимодействий применяемых лекарств, индивидуальных особенностей метаболизма. По некоторым оценкам, от 50 до 90% неблагоприятных фармакологических ответов определяется генетическими особенностями индивидов (Özdemir et al., 2000). Актуальность проблемы безопасности взаимодействия организма с химическими агентами окружающей среды возрастает с расширением числа используемых химических соединений, внедрением в клиническую практику новых лекарственных средств. Химические соединения, поступив в организм, подвергаются метаболизму посредством системы ферментов биотрансформации ксенобиотиков (ФБК). Активность этих ферментов определяет протекание процесса обезвреживания токсичных соединений и их метаболитов. Основные процессы обезвреживания протекают в печени, где содержание ФБК превалирует. Особо стоит выделить роль суперсемейства цитохромов Р450, отвечающих за первый этап биотрансформации ксенобиотиков. В частности, подсемейство CYP3A, которое составляет в печени 30% от остальных CYP, и отвечает за метаболизм 60% лекарственных препаратов (Bertz and Granneman, 1997; Guengerich, 2003). CYP3A участвуют также в различных метаболических реакциях стероидных гормонов (Shou et al., 1997; Stevens et al., 2003), поддерживая гормональный баланс, нарушение которого играет важную роль в развитии ряда заболеваний, таких как рак предстательной железы, рак молочной железы, гипертензия, синдром Кушинга и других.

У человека известны четыре гена подсемейства: CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP3A43. Все члены подсемейства, кроме CYP3A43, превалируют в печени и имеют перекрывающуюся субстратную специфичность, что затрудняет оценку их индивидуального вклада в метаболизм ксенобиотиков (Williams et al., 2002). CYP3A4 и CYP3A7 в течение развития организма проявляют противоположный профиль экспрессии: у плода CYP3A4 отсутствует, при этом основным представителем подсемейства является CYP3A7, а во взрослом организме CYP3A4 превалирует над CYP3A7 (Lacroix et al., 1997; Sim, 2007). CYP3A5 транскрибируется в печени на всех этапах развития у 10% индивидов (Stevens et al., 2003; Sim, 2007). CYP3A43 экспрессируется в печени в низких количествах, всего 0,1% от CYP3A4. Он экспрессируется в основном в предстательной железе, где, видимо, его роль наиболее важна (Gellner et al., 2001; Domanski et al., 2001). CYP3A43 имеет структурные изменения в наиболее консервативном участке активного центра, поэтому его субстратная специфичность отличается от остальных членов подсемейства (Sim, 2007). Так, выявлено, что CYP3A43 проявляет более низкую активность в 6(3-гидроксилировании тестостерона в сравнении с остальными ферментами подсемейства (Domanski« et al., 2001). Для всех членов подсемейства характерно гидроксилирование стероидов по 6(3-положению. Это свойство позволяет определять активность ферментов подсемейства неинвазивным способом: по эндогенным кортизолу и его 6(3-гидроксилированному метаболиту, отношение концентраций которых является признанным биомаркером активности CYP3A (Waxman et al., 1994; Furuta et al., 2003).

Метаболический полиморфизм подсемейства был известен еще в середине 1980-х г.г., но надежда его объяснить появилась с открытием генетического полиморфизма CYP3A в 1998 году. В настоящее время известно более 200 полиморфных вариантов и мутаций в генах CYP3A (www.cypalleles.ki.se, Ingelman-Sundberg et al., 2005; www.pharmgkb.org, Hewett et al., 2002). Несмотря на долгий поиск причин вариабельности ферментативной активности CYP3A, до сих пор нет однозначного ответа на вопрос, что приводит к значительным межиндивидуальным различиям в1 ферментативной активности. Унимодальное распределение метаболического профиля CYP3A4, наблюдаемое при оценках в. больших выборках, говорит об участии комплекса факторов в формировании ферментативной активности. Для CYP3A5 наблюдается бимодальное распределение, которое объясняется: наличием аллеля ЗА5*ЗС. Данный аллель вносит определенный вклад в активность всего подсемейства, но не определяет все межиндивидуальные различия (Hustert et al., 2001; Kuehl et al., 2001; Sim, 2007). Не так давно выявлен вариант CYP3A7*2, белок которого CYP3A7.2 более активен in vitro, чем- аллозим «дикого» типа CYP3A7.1 (Ródriguez-Antona et al., 2005). В гене CYP3A43 выявлены три полиморфных варианта, один их которых приводит к редуцированному белку за счет раннего стоп-кодона (Cauffiez et al., 2004), но полиморфизмуCYP3A43 посвящено мало работ, и его влияние на ферментативную активность не изучено.

В последние годы оценка функциональных проявлений открываемых мутаций проводится in vitro, если проводится вообще. В то же время, работы, посвященные изучению1 влияния генетических факторов на активность CYP3A у человека и лабораторных животных in vivo, представлены не для всех полиморфных вариантов; Поэтому изучение активности CYP3A по эндогенным субстратам неинвазивными методами может привнести новые знания в понимание роли генетических факторов в формировании активности всего подсемейства. Причина вариабельности активности CYP3A, возможно, кроется не только в изменениях нуклеотидных последовательностей генов подсемейства, но и в регуляции их транскрипционной . активации. Поэтому комплексное изучение полиморфизма CYP3A и их генов-регуляторов, основным из которых является ген прегнанового X рецептора, может прояснить генетическую основу вариабельности ферментативной активности.

Другим важным фактором изменения ферментативной активности CYP3A является возраст. Отличия метаболизма ксенобиотиков, обусловленные возрастом, наиболее отчетливо проявляются у новорожденных и лиц пожилого возраста. Недостаточно развитая система. метаболизма чужеродных соединений у детей младшего возраста делает их особенно чувствительными к ряду токсикантов. В литературе отсутствуют данные об изменении метаболической активности СУРЗА у детей в период с раннего детства до подросткового возраста. Поскольку ферментативная активность способна существенно изменяться в течение коротких отрезков онтогенеза, изучение возрастной динамики активности также может привести к идентификации важных факторов в регуляции СУРЗА.

Многими исследователями для обнаружения и выявления мутаций используется метод секвенирования ДНК, который требует специального дорогостоящего оборудования и реактивов и не всегда доступен большинству лабораторий. Оценка конформационного полиморфизма однонитевых фрагментов ДНК (88СР) позволяет обнаружить варианты последовательности гена, как новые, так и уже известные. Для выявления известных мутаций широко используют метод полиморфизма длины рестрикционных фрагментов (ПДРФ). Несмотря на то, что полиморфизм СУРЗА изучается многими исследователями, для ряда полиморфных вариантов не предложены способы их детекции методами ПДРФ и 88СР, а для изучения полиморфизма гена РХЯ нами не найдена информация об их использовании. Поэтому оптимизация методов ПДРФ и ББСР в изучении генов СУРЗА и РХЯ имеет существенное значение.

Цель исследования: изучение влияния полиморфизма генов СУРЗА4, СУРЗА5, СУРЗА7, СУРЗА43, РХЯ на вариабельность активности СУРЗА.

Задачи исследования:

1. Изучить ферментативную активность СУРЗА по содержанию эндогенных кортизола и бр-гидроксикортизола в моче методом высокоэффективной жидкостной хроматографии в возрастной период от 1 года до 14 лет.

2. Оптимизировать способы выявления полиморфных вариантов генов СУРЗА и РХЯ методами полимеразной цепной реакции, полиморфизма длины рестрикционных фрагментов и конформационного полиморфизма однонитевых фрагментов ДНК.

3. Изучить частоту встречаемости полиморфных вариантов и мутаций генов СУРЗА4 (*1В, *2, *5, *77, -11129-11128т8ТОТ), СТР5А5 (*5С, СУРЗА7 (*2), СУРЗА43 (ЧВ, *2А) и РХЯ (-1570С>Т, -205-200delGAGAAG, с.106С>А, §.4444А>С) у здоровых европеоидов.

4. Проанализировать ассоциации генотипов СУРЗА и /Ш? с активностью СУРЗА.

Научная новизна. Впервые изучено изменение активности СУРЗА, оцененной по бр-гидроксилированию кортизола, в возрастной период с 1 г. до 14 лет у европеоидов. Впервые выявлено, что основной рост активности происходит в первые два с половиной года жизни, а после 5 лет темпы ее роста снижаются.

Предложено выявлять полиморфные варианты и мутации СУРЗА4 (*1В, *2, *5, 47), СУРЗА5 (*ЗС, *б), СУРЗА7 (*2), СУРЗА43 (*1В, ПА), РЖ ^.1060>А, g.4444A>G, -1570С>Т) методом ПЦР-ПДРФ, вставку СУРЗА4 -11129-11 128и15ТОТ методом ввСР и делецию РХЯ -205-2()(МеЮАОААО полимеразной цепной реакцией с дальнейшим разделением продуктов в 12% полиакриламидном геле.

Впервые охарактеризована частота встречаемости аллелей генов СУРЗА4 (47, *5, -11129-11128тзТОТ), СУРЗА5 (*ЗС, *6), СУРЗА7 (*2), СУРЗА43 (*1В, *2А), РХЯ -205-20(МеЮАОААО и нуклеотидных замен РХЯ (§.106С>А, §.4444А>С, -1570С>Т) у европеоидов России. Частота встречаемости изученных полиморфных вариантов и мутаций не отличается от частоты встречаемости в других популяциях европеоидов.

Впервые в России проведен анализ сравнения показателя активности СУРЗА, оцененного по 6(3-гидроксилированию кортизола, у носителей разных генотипов СУРЗА и РХЯ. В группе гетерозигот СУРЗА5*1А/*ЗС среднее значение показателя активности СУРЗА в 3,15 раза выше относительно группы гомозигот СУРЗА5*ЗС/*ЗС (р=0,014). В группе комбинации гомозигот СУРЗА5*ЗС/*ЗС и СУРЗА7*1/*1 среднее значение показателя активности СУРЗА в 3,08 раза ниже относительно группы комбинации гетерозигот СУРЗА5*1/*ЗС и СУРЗА7*1/*2 (р=0,031). В группе комбинации генотипов СУРЗА4*1/*1В, СУРЗА5*1/*ЗС, СУРЗА7*1/*2 показатель активности СУРЗА в 4,11 раза выше по сравнению с группой комбинации генотипов СУРЗА4*1/*1, СУРЗА5*ЗС/*ЗС, СУРЗА7*1/*1 (р-0,042).

Практическая значимость. Предложенные способы детекции аллелей и полиморфных вариантов генов СУРЗА и РХЯ могут быть использованы в исследованиях, посвященных изучению функциональных проявлений полиморфных вариантов, в исследованиях по выявлению маркеров предрасположенности к каким-либо заболеваниям, связанным с метаболическими путями, в которые вовлечены СУРЗА и РХИ., в популяционно-генетических исследованиях. Данные о частотах распределения изученных аллелей могут служить материалом для сравнения результатов в популяционных генетических исследованиях других авторов. Данные об индивидуальной активности ферментов СУРЗА могут иметь важную ценность при назначении лекарственных препаратов и при определении их терапевтических доз. Знания об особенностях ферментативной активности СУРЗА особенно важны при комплексной лекарственной терапии для предупреждения нежелательных реакций, которые могут возникать при взаимодействии лекарственных препаратов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Распределение активности цитохромов Р450 ЗА в возрастной группе от 1 года до 14 лет является полимодальным и позволяет выделить фенотипы со сниженной, средней и повышенной активностью. Активность СУРЗА увеличивается с возрастом, максимально выражен прирост активности в период от 1 года до 2,5 лет.

2. В группе гетерозигот СУРЗА5*1А/*ЗС наблюдаются более высокие значения показателя активности СУРЗА, относительно группы гомозигот СУРЗА5*ЗС/*ЗС. В группе комбинации гетерозигот СУРЗА5*1/*ЗС и СУРЗА7*1/*2 - более высокие значения показателя активности, относительно группы комбинации гомозигот СУРЗА5*ЗС/*ЗС и СУРЗА7*1/Ч. 3. Распределение полиморфных вариантов генов подсемейства и гена прегнанового X рецептора между фенотипическими группами (сниженная, средняя, повышенная активность) не имеет закономерности. Это свидетельствует об отсутствии сильного влияния полиморфизма изученных генов на ферментативную активность СУРЗА, оцененную по бр-гидроксилированию кортизола.

Апробация материалов диссертации. Основные положения диссертации изложены на V Молодежной научной конференции СО РАМН «Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины» (Новосибирск, 2004), 8-й Международной Пущинской школе-конференции молодых ученых «Биология - наука XXI века» (Пущино, 2004), Московской конференции вычислительной молекулярной биологии (МССМВ'05) (МГУ,

2005), XIII Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2006» (Москва, 2006), 10-й Международной Пущинской школе-конференции молодых ученых «Биология — наука XXI века» (Пущино,

2006), 9-й Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2006), Общероссийской IV научной школе молодых ученых по Экологической генетике (Санкт-Петербург, 2007), IV съезде Российского общества биохимиков и молекулярных биологов (Новосибирск, 2008).

Вклад автора. Автором лично выполнен весь объем биохимического и молекулярно-генетического анализов. Выполнена высокоэффективная жидкостная хроматография с предварительной пробоподготовкой методом жидкостной экстракции и всеми сопутствующими модификациями методов. Проведен анализ полиморфных вариантов и мутаций генов СУРЗА и РХК и их отбор в исследование. Выполнены компьютерный анализ нуклеотидных последовательностей, дизайн праймеров, полимеразная цепная реакция, ферментативный гидролиз, анализ полиморфизма однонитевых фрагментов

ДНК. Все полученные данные проанализированы автором самостоятельно с помощью статистических методов.

Подготовка образцов к секвенированию проводилась совместно с к.б.н. Катохиным A.B. (ИЦИГ СО РАН). Секвенирование образцов проводили в ЦКП «Секвенирование ДНК» СО РАН (г. Новосибирск, http://sequest.niboch.nsc.ru). Забор клинического материала осуществляли сотрудники ДГКБ №1 г. Новосибирска под руководством к.м.н. Мананкина H.A.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ, из них 3 в рецензируемой печати.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 137 страницах машинописного текста, включая 11 таблиц, 32 рисунка. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов, обсуждения, выводов и списка литературы, включающего 240 источников.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Щепотина, Елена Георгиевна

выводы

1. Активность цитохромов Р450 подсемейства ЗА в выборке здоровых европеоидов от 1 до 14 лет имеет полимодальное распределение, разделяющее выборку на группы со сниженной, средней и повышенной активностью. Между мальчиками и девочками различия показателей активности в этом возрастном интервале отсутствуют {р—0,754).

2. Активность цитохромов Р450 ЗА у детей увеличивается с возрастом. Наибольшая сила связи между показателем активности СУРЗА и возрастом наблюдается в группе от 1 года до 2,5 лет (г=0,628, р=0,016).

3. Разработаны способы выявления полиморфных вариантов'генов СУРЗА4 (*2, 47), СУРЗА5 (*б), СУРЗА7 (*2), СУРЗА43 (*1В, *2А), РХЯ (-15700Т, с.106С>А, gAAAAA>G) методом полиморфизма длины рестрикционных фрагментов, РХЯ -205-200с1еЮАСААС полимеразной цепной реакцией и СУРЗА4 -11129-11128тзТОТ методом конформационного полиморфизма однонитевых фрагментов.

4. Отсутствуют значимые различия в показателях активности СУРЗ А между группами генотипов каждого из вариантов: СУРЗА4 -11129-11129т8ТОТ, СУРЗА43ПВ, СУРЗА43ПА, РХЯ с.106С>А, РХЯ -1570С>Т, РХВ. -205-200delGAGAAG в выборке здоровых европеоидов.

5. В1 группе гетерозигот СУРЗА5*1А/*ЗС среднее значение показателя активности СУРЗА выше в 3,15 раза относительно группы гомозигот СУРЗА5С/*ЗС (р=0,014).

6. В группе комбинации гомозигот СУРЗА5*ЗС/*ЗС и СУРЗА7*1/*1 среднее значение показателя активности СУРЗА в 3,08 раза ниже относительно группы комбинации гетерозигот СУРЗА5*1/*ЗС и СУРЗА7*1/*2 (р=0,031). В группе комбинации генотипов СУРЗА4*1/*В, СУРЗА5*1/*ЗС, СУРЗА7*1/*2 среднее значение показателя активности СУРЗА в 4,11 раз выше, чем в группе комбинации гомозигот СУРЗА4*1/*1, СУРЗА5*3С/*ЗС, СУРЗА7*1/*1 (р=0,042).

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Щепотина, Елена Георгиевна, 2008 год

1. Арчаков А.И. Микросомальное окисление. М.: Наука, 1975. 327 с.

2. Белоусов; Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М., 1997. - 530 с.

3. Головенко Н.Я. Биотрансформация физиологически активных веществ и лекарственных препаратов. В; кн.: Экспериментальная и клиническая; фармакокинетика. -М;, 19881-С. 86-93?

4. Головенко НШ2 Механизмы реакций« метаболизма ксенобиотиков в; биологических мембранах. Киев, 1981. - 220 с.

5. Кукес В .Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. -М.: Реафарм, 2004.

6. Ляхович В.В., Вавилин В.А., Макарова С.И1, Гришанова А.Ю. Экогенетический аспект полифакторных заболеваний. // Вестник ВОГиС. 2006. - Т. 10. - № 3. - С. 514-519:

7. Маниатис Т., Фрич Э., СэмбрукДж: Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование; М:: :Мир; 1984'.-480"с;

8. Метелица Д.И. Активация; кислорода! ферментными» системами: Мк Наука, 1982.-256 с.

9. Мишин В.М., Ляхович В.В. Множественные формы цитохрома Р-450. -Новосибирск: Наука, 1985. 182 с.

10. Нароган М.В. Особенности вегетативной регуляции и энергетического обмена у новорожденных детей: Автореф. дис. док. мед. наук. М., 2007. -47с.

11. Раменская Г.В., Смолярчук Е.А., Кукес: ВШ. Изучение влияния полиморфизма гена: СУРЗА4 на фармакокинетику и клиническую эффективность верапамила. // Бюлл. Экспер. Биол. 2002. - Нрил. 1. -С.71-73.

12. Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьева И.В., Кукес В .Г. Клиническая фармакогенетика: Учебное пособие. / Под ред. академика РАМН В.Г. Кукеса и академика РАМН Н.П. Бочкова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. -248 с.

13. Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека: В 3-х т. Т.2: Пер. с англ. -М.: Мир, 1990. -378 с.

14. Anttila S., Hukkanen J., Hakkola J. et all Expression and localization of CYP3A4 and CYP3A5 in human lung. // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1997. -V. 16.-N3.-P. 242-249.

15. Bailey D.G., Spence J.D., Munoz C., Arnold J.M.O. Interaction of citrus juices with felodipine and nifedipine. // Lancet. 1991. - V. 337. - P. 268-2691

16. Ball S.E., Scatina J., Kao J. et al. Population distribution and effects on drug metabolism of a genetic variant in-the 5' promoter region of CYP3A4. // Glin. Pharmacol. Ther. 1999. - V. 66. - P: 288-294.

17. Barton R.N., Horan M.A., Weijers J.W.M. et al. Cortisol productions rate and the urinary excretion of 17-hydroxicorticosteroids, free Cortisol, and 60-hydroxicortisol in healthy eldery men and women. // J. Gerontol. 1993. - 48. -P. 213-218.

18. Bassam B.J., Caetano-Anolles G., Gresshoff P.M. Fast and sensitive silver staining of DNA in polyacrylamide gels// Anal. Biochem. 1991. - V. 196. -Nl.-P. 80-83.

19. Beaune P., Dansette P., Flinois J.P. et al. Partialpurification of« human liver cytochrome P-450. // Biochern; Biophys. Rev. Commun. 1979. - V. 88. - P.1 826-832.

20. Bertilsson G., Heidrich J., Svensson K. et al'. Identification? of. a human nuclear,receptor defines a new signaling pathway for CYP3A induction. // Proc. Natl'. Acad. Sci. USA. 1998. - V. 95. - P. 12208-12213.

21. Bertz R.J. and Granneman G.R.,Use of in,vitro and in vivo data to estimate the likelihood of metabolic pharmacokinetic interactions. // Clin. Pharmacokinet. 1997. - V. 32. - N 3. - P. 210-258.

22. Blanco J.G., Edick M.J., Hancock M.L. et al. Genetic polymorphisms in CYP3A5, CYP3A4 and1 NQOl in children who developed therapy-related myeloid malignancies. // Pharmacogenetics. 2002. - V. 12. - P. 605-611.

23. Blumberg B., Sabbagh Jr.W., Juguilon H. et al. SXR, a novel steroid and xenobiotic-sensing nuclear receptor. // Genes Dev. 1998. - V. 12. - P. 31953205.

24. Bosch T.M., Deenen M., Pruntel R. et al. Screening for polymorphisms in the PXR gene in a Dutch population. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2006. - V. 62. -N5.-P. 395-399.

25. Bowler-Wong S.J., Hay D.M., Lorscheider F.L. A protein-binding radioassay for 6beta-hydroxycortisol: detection in pregnancy urine and amniotic fluid. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1981. - V. 139. - P. 243-249.

26. Brooks B.A., McBride O.W., Dolphin C.T. et al. The gene CYP3 encoding P450PCN1 (nifedipine oxidase) is tightly linked to the gene COL1A2 encoding collagen type 1 alpha on 7q21-q22.1. // Am. J. Hum. Genet. 1988. - V. 43. - P. 280-284.

27. Burk O. and Wojnowski L. Cytochrome P450 3A and their regulation. // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 2004. - V. 369. - P. 105-124.

28. Burk O., Tegude H., Koch I. et al. Molecular Mechanisms of Polymorphic CYP3A7 Expression in Adult Human Liver and Intestine. // J. Biol. Chem. -2002. V. 277 - N. 27 - P. 24280-24288.

29. Carnahan V.E. and Redinbo M.R. Structure and function of the human nuclear xenobiotic receptor PXR. // Curr. Drug Metab. 2005. - V. 6. - P. 357367.

30. Cauffiez C., Lo-Guidice J.M., Chevalier D. et al. First report of a genetic polymorphism of the cytochrome P450 3A43 (CYP3A43) gene: identification of a loss-of-function variant. // Hum. Mutat. 2004. - V. 23. - N 1. - P. 101.

31. Chen Z., Dunning L.A., Anderson K.E. et al. Within-person variability of urinary 6beta-hydroxycortisol to urinaryl ratios in Caucasian women. // Steroids. 2004. - V. 69. - N 1. - P. 67-70.

32. Chen W.S., Manova K., Weinstei D.C: Disruption of the HNF-4 gene, expressed in visceral endoderm, leads to cell death in embryonic ectoderm andimpaired gastrulation of mouse embryos. // Genes Dev. 1994. - V. 8. - P. 2466-2277.

33. Chrencik J.E., Orans J., Moore L.B. et al. Structural Disorder in the Complex of Human Pregnane X Receptor and the Macrolide Antibiotic Rifampicin // Mol. Endocrinol. 2005. - V. 19. - N 5. - P.l 125-1134.

34. Coon M.J., Strobel H.W., Boyer R.F. On the mechanism of hydroxylation reactions catalyzed by cytochrome P-450. // Drug Metab. Dispos. 1973. - N l.-P. 92-97.

35. Cupp M.J., Tracy T.S. Cytochrome P450: new nomenclature and clinical implications. // Am. Fam. Physician. 1998. - V. 57. - N 1. - P. 107-116.

36. Curi-Pedrosa R., Daujat M., Richard L. et al. Omeprazole and lansoprazole are mixed inducers of CYP1A and CYP3A in human hepatocytes in primary culture. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994. - V. 269. - P. 384-392.

37. Dogra S.C., Whitelaw M.L., May B.K. Transcriptional activation of cytochrome P450 genes by different classes of chemical inducers. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1998. - V. 25. - N 1. - P. 1-9.

38. Domanski T.L., Finta C., Halpert J.R., Zaphiropoulos P.G. cDNA cloning and initial characterization of CYP3A43, a novel human cytochrome P450. // Mol. Pharmacol. 2001. - V. 59. - N 2. - P. 386-392.

39. Dotzlaw H., Leygue E., Watson P., Murphy L.C. The human orphan receptor PXR messenger RNA is expressed in both normal and neoplastic breast tissue. // Clin. Cancer Res. 1999. - V. 5. - N 8. - P. 2103-2107.

40. Dussault I., Yoo H.D., Lin M. et al. Identification of an endogenous ligand that activates pregnane X receptor-mediated sterol clearance. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. - V. 100. - P. 833-838.

41. Eap C.B., Buclin T., Hustert E. et al. Pharmacokinetics of midasolam in CYP3A4- and CYP3A5-genotyped subjects. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2004. -V. 60.-P. 231-236. , .

42. Eichelbaum M. and Burk O. GYP3A genetics in drug metabolism. // Nat. Med. 2001. - V. 7. - N 3. - P. 285-287.

43. Eiselt: Rl, Domanski T.L., Zibat A. et al. Identification and functional characterization of eight CYP3A4 protein variants. // Pharmacogenetics. -2001.-V. 11.-P. 447-458.

44. Fakhoury M., Litalien C., Medard Y. et al. Localization; and mRNA expression of CYP3A and P-glycoprotein in human duodenum as a function of age. // Drug Metab. Dispos. 2005. - V. 33: - N il. - P. 1603-1607.

45. Felix G.A., Walker A.H., Lange B.J. et al. Association of CYP3A4 genotype with treatment-related' leukemia. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1998. V. 95. - P. 13176-13181.

46. Finta C. and Zaphiropoulos P.G. Intergenic mRNA molecules resulting from trans-splicing. // J. Biol. Chem. 2002 - V. 277. - P. 5882-5890.

47. Finta C. and Zaphiropoulos P.G. The human cytochrome P450 3A locus. Gene evolution by capture of downstream exons. // Gene. 2000. - V. 260. - N 1-2.-P. 13-23.

48. Frantz A.G., Katz F.H., Jailer J.W. 6p-hydroxicortisol and other polar corticosteroids: measurement and significance in human urine. // J. Glin; Endocrinol. Metab. 1961. - V. 21. - P. 1290-1303.

49. Fukuen S., Fukuda T., Matsuda H. et al. Identification of the novel splicing variants for the hPXR in human livers. // Biochem. Biophys. Res. Commun. -2002a. V. 298. - P. 433-438.

50. Furuta T., Suzuki A., Mori C. et al. Evidence for the validity of Cortisol 6 beta-hydroxylation clearance as a new index for in vivo cytochrome P450 3Aphenotyping in humans. // Drug Metab. Dispos. 2003. - V. 31. - N 11. — P. 1283-1287.

51. Garcia-Martin E., Martinez C., Pizarro R.M. et al. CYP3A4 variant alleles in white individuals with low CYP3A4 enzyme activity. // Clin. Pharmacol. Ther. 2002. - V. 71. - P: 196-204.

52. Garfinkel D. Studies on pig liver microsomes // Arch. Biochem. and Biophys. 1958. - V. 77 - N 3. - P. 493-509.

53. Garsa A.A., McLeod H.E., Marsh S. CYP3A4 and CYP3A5 genotyping by Pyrosequencing. // BMC Med. Genet. 2005. - V. 6. - N 9. P.825-841.

54. Ged C., Rouillon J.M., Pichard E. et al. The increase in urinary excretion of 6P-hydroxicortisoli as a marker of? human- hepatic cytochrome P450 IIIA induction. // Br. J. Clin. Pharmacol. 1989. - V. 28. - P. 373-387.

55. Geick A., Eichelbaum M., Burk O. Nuclear receptor response elements mediate induction of intestinal MDR1 by rifampin. // J. Biol. Chem. 2001. — V. 276.-P. 14581-14587.

56. Gellner K., Eiselt R., Hustert E. et al. Genomic organization of the* human GYP3A locus: identification of a new, inducible CYP3A gene. //' Pharmacogenetics. -2001.-V. 11.-P. 111-121.

57. Gibson G.G., Plant N.J., Swales K.E. et al. Receptor-dependent transcriptional activation of cytochrome P4503A genes: induction mechanisms, species differences and interindividual variation in man. // Xenobiotica. 2002.-V. 32.-P. 165-206. 1

58. Goodwin B., Gauthier K.C., Umetani M. et al. Identification of bile acid precursors as endogenous ligands for the nuclear xenobiotic pregnane X receptor. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. - V. 100. - P. 223-228.

59. Goodwin B., Hodgson E., D'Costa D.J. Transcriptional regulation of the human CYP3A4 gene by the constitutive androstane receptor. // Mol. Pharmacol. 2002. - V. 62. - P. 359-365.

60. Goodwin B., Hodgson E., Liddle C. The orphan human pregnane X receptor mediates the transcriptional activation of CYP3A4 by rifampicin through a distal enhancer module. // Mol. Pharmacol. 1999. - V. 56. - P. 1329-1339.

61. Gorski J.C., Wang Z., Haehner-Daniels B.D., Wrighton S.A., Hall S.D. The effect of hormone replacement therapy on CYP3A activity. //Clin. Pharmacol. Ther. 2000. - V. 68. - N 4. - P. 412-417.

62. Greuet J., Pichard L., Bonfils C. et al. The fetal specific gene CYP3A7 is inducible by rifampicin in adult human hepatocytes in primary culture. // Biochem Biophys Res Commun. 1996. - V. 225. - N 2. - P. 689-694.

63. Guengerich F.P. Cytochrome P450, drugs, and- diseases. // Mol. Interv. — 2003. V. 3. - 4. - P. 194-204.

64. Guengerich F.P. Reactions and significance of cytochrome P450 enzymes. // J. Biol. Chem. 1991. - V. 266. - P. 10019-10022.

65. Guengerich F.P. Role of cytochrome P450 enzymes in drug-drug interactions. // Adv. Pharmacol. 1997. - V. 43. - P. 7-35.

66. Guengerich F.P. and Kim D-H. In vitro inhibition of dihydropyridine oxidation and aflatoxin B, activation in human liver microsomes by naringenin: and other flavonoids. // Carcinogenesis. 1990. - V. 11. - P. 2275-22 79.

67. Guengerich F.P. and Shimada T. Oxidation of toxic and carcinogenic chemicalsby human cytochrome P450 enzymes. // Chem. Res. In Toxicol. -1991.-V. 4.-P. 391-407.

68. Haehner B.D., Gorski J.C., Vandenbranden M. et al. Bimodal distribution of renal cytochrome P450 3A activity in humans. // Mol. Pharmacol: 1996. - V. 50,-N1, -P. 52-59. ;

69. Hakkola J., Raunio 11., Purkunen R. et al. Cytochrome P450 3A expression in the human fetal liver: evidence that CYP3A5 is expressed in only a limited number of fetal livers. // Biol. Neonate. 2001. - V. 80. - N 3. - P. 193-201.

70. Hashimoto H., Toide K., Kitamura R. et al. Gene structure of CYP3A4, an adult-specific form of cytochrome P450 in human livers, and its transcriptional control. // Eur. J. Biochem. 1993. - V. 218. - P. 585-595.

71. Hatzis P. and Talianidis I. Regulatory mechanisms controlling human hepatocyte nuclear factor 4alpha gene expression. // Mol. Cell; Biol. 2001. -V. 21. -N 21. - P. 7320-3730.

72. Hayashi K. PCR-SSCP: A Simple and Sensitive Method for Detection of Mutations in the Genomic DNA. // PCR Methods Appl. 1991'. - V. 1. - N 1. -P. 34-38.

73. Hayhurst G.P., Lee Y.Hi, Lambert G. et al. Hepatocyte nuclear factor 4alpha (nuclear receptor 2A1) is essential for maintenance of hepatic gene expression and lipid homeostasis. // Mol. Cell. Biol. 2001. - V. 21. - P. 13931403.

74. Hirota T., Ieiri I., Takane H. et al. Allelic expression imbalance of the human CYP3A4 gene and individual phenotypic status // Hum. Mol. Gen.2004. V. 13. -N 23. - P. 1-11.

75. Homma M., Beckerman K., Hayashi. S. et al. Liquid chromatographic determination of urinary 6beta-hydroxyCortisol, to assess cytochrome p-450'3A activity in HIV positive pregnant women. // J. Pharm. Biomed. Anal. -2000. -V. 23.-N4.-P. 629-635.

76. Hongyo T., Buzardl G.S., Calvert R.J. et al. Cold SSCP: a simple, rapid and non-radioactive method for optimized single-strand conformation polymorphism analyses. // Nucl. Acids Res. 1993. - V. 21. - N. 16. - P. 3637-3642.

77. Honkakoski P. and Negishi M. Characterization of a phenobarbital-responsive enhancer module in mouse P450 Cyp2bl0 gene. // J. Biol. Chem. -1997. V. 272. - N 23. - P. 14943-14949.

78. Honkakoski P., Zelko I., Sueyoshi T., Negishi M. The nuclear orphan receptor CAR-retinoid X receptor heterodimer activates the phenobarbital-responsive enhancer module of the CYP2B gene. // Mol. Cell. Biol. 1998. -V. 18.-P. 5652-5658.

79. Hsieh K.P., Lin Y.Y., Cheng C.L. et al. Novel mutations of CYP3A4 in Chinese. // Drug Metab. Dispos. 2001". - V. 29. - P. 268-273.

80. Hukkanen J, Hakkola J, Anttila S. et al. Detection of mRNA encoding xenobiotic-metabolizing cytochrome P450s in human bronchoalveolar macrophages and peripheral blood lymphocytes. // Mol. Carcinog. 1997. - V. 20. - N 2. - P. 224-230.

81. Hukkanen J., Lassila A., Paivarinta K. et al. Induction and regulation of xenobiotic-metabolizing cytochrome P450s in human A549 lung adenocarcinoma cell line. // Am. J. respire. Cell. Mol. Biol. 2000. - V. 22. -P. 360-366.

82. Hukkanen J., Vaisanen T., Lassila A. et al. Regulation of CYP3A5 by glucocorticoids and cigarette smoke in human lung-derived cells. // Clin. Pharmacol. Exp. Ther. 2003. - V. 304. - P. 745-752.

83. Hustert E., Zibat A., Presecan-Siedel E. et al. Natural-protein variants of pregnane X receptor with altered transactivation activity toward CYP3A4. // Drug Metab. Dispos. 2001. - V. 29. - N 11. - P. 1454-1459.

84. Ingelman-Sandberg M., Daly A., Nebert D.W. Human Cytochrome P450 (CYP) Allele Nomenclature Committee Web Site. Available from: URL: http://imm.ki.se/CYPalleles. Accessed Jan 12, 2005.

85. Ingelman-Sundberg M., Sim S.C., Gomez A., Rodriguez-Antona C. Influence of cytochrome P450 polymorphisms on drug therapies: Pharmacogenetic, pharmacoepigenetic and clinical aspects. // Pharm. Ther. -2007. V. 116. - N 3. - P. 496-526.

86. Inoue K., Inazawa J., Nakagawa H. et al. Assignment of the human cytochrome P-450 nifedipine oxidase gene (CYP3A4) to chromosome 7 at band q22.1 by fluorescence in situ hybridization. // Jpn. J. Hum. Genet. 1992. - V. 37.-P. 133-138.

87. Janardan S.K., Lown K.S., Schmiedlin-Ren P. et al. Selective expression of CYP3A5 and not CYP3A4 in human blood. // Pharmacogenetics. 1996. - V. 6. -N5.-P. 379-385.

88. John B., Enright A .J., Aravin A J. Human microRN A targets. // PLoS Biol. 2004. - V. 2. - N 11. - P. 1862-1879.

89. Jones S.A., Moore L.B., Shenk J.L. et al. The pregnane X receptor: a promiscuous xenobiotic receptor that has diverged during evolution. // Pharmacogenetics.,- 2000. V. 14. - P. 27-39.

90. Jounaidi Y., Hyrailles V., Gervot L., Maurel P. Detection ofCYP3A5 allelic variant: a candidate for the polymorphic expressionof the protein? // Biochem; Biophys. Res. Gommun; 1996; - V. 221. - P. 466-440;

91. Jover R., Bort R., Gomez-Lcchon M.J., Castcll J.V. Cytochrome P450a regulation by hepatocyte nuclear factor 4 in human hepatocytes: a study using adenovirus-mediated antisense targeting. // Hepatology. 2001V- V. 33. - P. 668-675.

92. Kamiya A., Inoue Y., Gonzalez F.J. Role of the hepatocyte nuclear factor 4alpha in control of the pregnane X receptor during fetal liver development. // Hepatology. 2003. - V. 37. - N 6 . - P. 1375-1384.

93. Kastncr P., Grondona J.M., Mark M. et al. Genetic analysis of RXR alpha developmental function: convergence of RXR and RAR signaling pathways in heart and eye morphogenesis. // Cell. 1994. - V. 78. - N.6. - P. 987-1003.

94. Kawana* K., Ikuta T., Kobayashi' Y., Gotob 0.% Takedas K., Kawajiri K.-Molecular mechanism of nuclear translocation of an orphan nuclear receptor, SXR. // Mol. Pharmacol. 2003. - V. 63. -N3.-P. 524-531.

95. King C.R., Xiao M., Yu J. et al: Identificationtof NR1I2 genetic variation using resequencing. // Eur. J. Glin. Pharmacol. 2007. - V. 63. - N 6. - P. 547554. . '

96. Kishida S. and Fukushima D.K. Radioimmunoassay of 6^-hydroxicortisol in humanjplasma and urine; // Steroidis. 1977. - V. 30; - P. 741-749.

97. Kitada M. and: Kamataki T. Partial purification and properties of cytochrome P450> from homogenates of human fetal livers. // Biochern. Pharmacol. -1979. V. 28. - P. 793-797.

98. Kivisto K.T., Bookjans G., Fromm M:F. et al. Expression of CYP3A4, CYP3A5 and CYP3A7 in human duodenal tissue. // Br. Ji Clin. Pharmacol; -1996. V. 42. - N 3. - P. 387-389.

99. KivistO'K.T., Fritz P., Linder A. et al. Immunohistochemical localization of cytochrome P450 3A in human pulmonary carcinomas and normal bronchial tissue. // Histochem. Cell. Biol. 1995. - V. 103. - N 1. - P. 25-29.

100. Kliewer S.A., Moore J.T., Wade L. et al. An orphan nuclear receptor activated by pregnanes defines a novel steroid signaling pathway. // Cell. -1998.-V. 92.-P. 415-421.

101. Klingenberg M. Pigments of rat liver microsomes. // Arch. Biochem. and Biophys. 1958. - V. 75. - N 2. - P. 376-386.

102. Kocarec T.A., Schuetz E.G., Strom- S.C. et al. Comparative analisys of« cytochrome P4503A induction in primary cultures of rat, rabbit, and human hepaticytes. // Drug Metab. Dispos. 1995. - V. 23. - P. 415-421.

103. Koch I., Weil R., Wolbold R. et al. Interindividual variability and tissue-specificity in the expression of cytochrome P450 3A mRNA. // Drug Metab. Dispos. 2002. - V. 30. - N 10. - P. 1108-1114.

104. Kodama S., Koike C., Negishi M., Yamamoto Y. Nuclear receptors CAR and PXR cross talk with FOXOl to regulate genes that encode drug-metabolizing andtgluconeogenic enzymes. // Mol. Cell Biol. 2004. - V. 24. -N18.-P. 7931-7940:

105. Kolars J.C., Lown K.S., Schmiedlin-Ren P. et al. CYP3A»gene expression in human gut epithelium. // Pharmacogenetics. 1994. - V. 4. - N 5. - P. 247259.

106. Kolars J.C., Schmiedlin-Ren P. Schuetz J.D. et al. Identification of rifampin-inducible P450IIIA4 (CYP3A4) in human small bowel enterocytes. // J. Clin. Invest. 1992. - V. 90. - P. 1871-1878.

107. Komori M, Nishio K, Kitada M. et al. Fetus-specific expression of a form of cytochrome P-450 in human livers. // Biochemistry. 1990. - V. 29. - N 18. -P. 4430-4433.

108. Koyano S., Kurose K., Ozawa S. et al. Eleven novel single nucleotide polymorphisms in the NR1I2 (PXR) gene, four of which induce non-synonymous amino acid alterations. // Drug Metab Pharmacokinet. 2002. - V. 17.-№6.-P. 561-565.

109. Krovat B.C., Tracy J.H., Omiecinski CJ. Fingerprinting of cytochrome P450 and microsomal epoxide hydrolase gene expression in human blood cells. // Toxicol. Sci. 2000. - V. 55. - P. 352-360.

110. Kunkel L.M., Smith K.D., Boyer S.H. et al. Analysis of human, Y-chromosome-specific reiterated DNA in chromosome variants. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1977. - V. 74. - N 3. - P. 1245-1249.

111. Kurose K., Ikeda S., Koyano S. et al. Identification of regulatory sites in the human PXR (NR1I2) promoter region // Mol. Cell: Bioch. 2006. - V. 281. -P. 35-43.

112. Kurose K, Koyano S., Ikeda S. et al. 5V diversity of human hepatic PXR (NR1I2) transcripts and identification of the major transcription initiation site // Mol. Cell. Bioch. 2005. - V. 273. - P. 79-85.

113. Lakehal. F., Wendum D., Barbut V. et al. Phase I and phase II drug-metabolizing enzymes are expressed' and heterogeneously distributed in the-biliary epithelium. // Hepatology. 1999. - V. 30. - N 6. - P. 1498-1506.

114. Lamba V., Yasuda K., Lamba J.K. et al. PXR' (NR1I2): splice variants in human tissues, including brain, and identification of neurosteroids and nicotine as PXR1 activators. // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2004. - V. 199. - N 3. - P. 251-256.

115. Lechevrel M., Casson A.G., Wolf C.R. et al. Characterization», of cytochrome P450 expression in human oesophageal mucosa. // Carcinogenesis. 1999. - V. 20. - N 2. - P. 243-248.

116. Lee C. Urinary 6p-hydroxicortisol in humans: analisys, biological variations, and reference ranges. // Glin. Biochem. 1995: - V. 28. - P. 49-54.

117. Lehmann J.M., McKee D.D., Watson M.A. et al. The human orphan nuclear receptor PXR is activated by compounds that regulate CYP3A4 gene expression and cause drug interaction. // J. Clin. Invest. 1998. - V. 102. - P. 1016-1023.

118. Lepper E.R., Baker S.D., Permenter M. et al. Effect of common* CYP3A4 and CYP3A5 variants on the pharmacokinetics of the cytochrome P4503Aphenotyping probe midazolam in cancer patients. // Clin. Cancer Res. -2005. V. 11. - N 20: - P. 7398-7404.

119. Li A.P., Kaminski D.L., Rasmussen A. Substrates- of human hepatic cytochrome P450 3A4. // Toxicology. 1995. - V. 104. - N 1-3. - P. 1-8.

120. Lown K.S., Bailey D.G., Fontana R:J. et al. Grapefruit juice increases felodipine oral1 availability in humans by decreasing intestinal- CYP3A protein expression. // J. Clin. Invest. 1997. - V. 99. - P. 2545-2553.

121. Mangelsdorf D.J. and Evans R.M. The RXR heterodimers and orphan receptors. // Cell. 1995. - V. - 83. - N 6. - P. 841-850.

122. Marill J., Cresteil T., Lanotte M:, Chabot G.G. Identificationof human cytochrome P450s involved in the formation of alltrans-retinoic acid principal metabolites. // Mol. Pharmacol. 2000.' - V. 58. - P. 1341-1348.

123. Masubuchi N., Li A.P., Okazaki O. An evaluation of the cytochrome P450 induction potential of pantoprazole in primary human hepatocytes. // Chem. Biol. Interact. 1998. - V. 114. - P. 1-13.

124. Masuyama Hi, Hiramatsu Y., Kodama J.I., Kudo- T. Expression and potential roles of pregnane X receptor in endometrial cancer. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. - V. 88. - N 9. - P. 4446-4454.

125. Matsumura K., Saito T., Takahashi Y. et al. Identification of a novel polymorphic enhancer of the human CYP3A4 gene. // Mol. Pharmacol. 2004. -V. 65.-N2.-P. 326-334.

126. Mazumder B., Seshadri V., Fox P. Translational control by the -UTR: the end specify the means. // Trends Biochem. Sci. 2003. - V. 28. - N. 2. - P. 9198.

127. Meyer U.A. Overview of enzymes of drug metabolism. // J. Pharmacokinet. Biopharm. 1996. - V. 24. - N 5. - P. 449-459.

128. Miglioli P.A., Pivetta P., Strazzabosco M. et al. Effect of age on single- and multiple-dose pharmacokinetics of erythromycin. // Eur. J. Clin. Pharmacol. -1990.-V. 39.-P. 161-164.

129. Moore L.B., Goodwin B., Jones S.A. et al. St. John's wort induces hepatic drug metabolism through activation of the pregnane X receptor. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000a. - V. 97. - P. 7500-7502.

130. Moras D. and Gronemeyer H. The nuclear receptor ligand-binding domain: structure and function. // Curr. Opin. Cell. Biol. 1998. - V. 10. - P. 384-391.

131. Nakamoto T., Hase I., Imaoka S. et al. Quantitative RT-PCR for CYP3A4 mRNA in human peripheral lymphocytes: induction of CYP3A4 in lymphocytes and in liver by rifampicin. // Pharmacogenetics. 2000. - V. 10. -P. 571-575.

132. Nebert D.W. and Gonzales F.J. P450 genes: structure, evolution, and regulation. // Ann: Rev. Biochem. 1987. - V. 56. - P. 945-993.

133. Nebert D.W., Nelson D.R., Coon M.J. et al. The P450 superfamily: update on new sequences,gene mapping, and recommended nomenclature. // DNA Cell. Biol.-1991.-V. 10.-P. 1-14.

134. Nebert D.W., Jorge-Nebert L., Vesell E.S. Pharmacogenomics and "individualized drug therapy": high expectations and disappointingachievements. // Am. J. Pharmacogenomics. 2003. - V. 3. - N 6. - P. 361370.

135. Nelson D.R., Kamataki T., Waxman DJ. et al. The P450 superfamily: update on new sequences, gene mapping, accession numbers, early trivial names of enzymes and nomenclature. // DNA Cell. Biol. 1993. - V. 12. - P. 1-51.

136. Ng M.C., Young R:P., Critchley J.A. et al. Urinary 6 beta-hydroxycortisol excretion in Hong Kong Chinese patients with hepatocellular carcinoma and other chronic liver diseases. // Cancer. 1996. - V. 77. - N 8. - P. 1427-1433.

137. Niemi M., Backman J.T., Fromm M.F. et al. Pharmacokinetic interactions with rifampicin: clinical relevance. // Clin. Pharmacokinet. 2003. - V. 42. - N 9. -P. 819-850.

138. Nolte R.T., Wisely G.B., Westin S. et al. Ligand binding and co-activator assembly of the peroxisome proliferator-activated receptor-y. // Nature. 1998. - V. 395. - N 6698. - P. 137-143.

139. Nowakowski-Gashaw I., Mrozikiewicz P.M., Roots I., Brockmoller J; Rapid quantification of CYP3A4 expression in human leukocytes by real-time reverse transcription-PCR. // Clin. Chem. 2002. - V. 48. - N 2. - P. 366-370:

140. Ohmori S., Fujiki N., Nakasa H. et al. Steroid hydroxylation by human fetal CYP3A7 and human NADPH-cytochrome P450 reductase coexpressed in insect cells using baculovirus. // Res. Commun. Mol. Pathol. Pharmacol. -1998a.-V. 100.-P. 15-28.

141. Ohmori S., Nakasa H., Asanome K., Kurose Y. et al. Differential catalytic properties in metabolism of endogenous and exogenous substrates among CYP3A enzymes expressed in COS-7 cells. // Biochim. Biophys. Acta. 1998b. -V. 1380.-P. 297-304.

142. Ohno M., Yamaguchi I., Ito T. et al. Circadian variation of the urinary 60-hydoxicortisol to Cortisol ratio that would reflect hepatic CYP3A activity. // Eur. J. Clin. Pharmacol. V. 55. - P. 861-865.

143. Omura T. and Sato R. The Carbon Monoxide-binding Pigment of Liver Microsomes. I. Evidence for its hemoprotein nature. // J. Biol. Chem. 1964. -V. 239. - N 7. - P. 2370-2378.

144. Orans J., Teotico D.G., Redinbo M.R. The nuclear xenobiotic receptor pregnane X receptor: recent insights and new challenges. // Mol. Endocrinol. — 2005. V. 19. - N 12. - P. 2891-2900.

145. Orita M., Iwahana H., Kanazawa H. et al. Detection of polymorphisms of human DNA by gel electrophoresis as single-strand conformation polymorphisms. // Proc. Natd. Acad. Sci. USA 1989. - V. 86. - P. 2766-2770.

146. Ostberg T., Bertilsson G., Jendeberg L. et al. Identification of residues in the PXR ligand binding domain critical for species specific and constitutive activation. // Eur. J. Biochem. 2002. - V. 269. - P. 4896-4904.

147. Ourlin J.C., Jounaidi Y., Maurel P., Vilarem MJ. Role of the liver-enriched transcription factors C/EBP' alpha and DBP* in- the expression of human CYP3A4 and CYP3A7. // J. Hepatol. 1997. - V. 2. - P. 54-62.

148. Ozdemir M1., Aktan Y., Boydag B.S. et al. Interaction between grapefruit juice and diazepam in humans. // Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1998. -V. 23.-P. 55-59.

149. Ozdemir V., Kalow W., Tang B.K. et al. Evaluation of the genetic component of variability in CYP3A4 activity: a repeated drug administration^ method. // Pharmacogenetics. 2000. - V. 10. - P. 373-388.

150. Paine M1F., Khalighi M., Fisher J.M. et al. Characterization of interintestinal and intraintestinal variations in human CYP3A-dependent metabolism. //J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997. - V. 283. - N 3. - P. 1552-1562.

151. Paris P.L., Kupelian.P.A., Hall J.M. et al. Association between a CYP3A4 genetic variant and clinical presentation in African-American prostate cancer patients. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 1999. - V. 8-. - N 10. - P. 901905.

152. Park B.K. Assessment of urinary 6b-hydroxycortisol as an in vivo index of mixed-function oxigenase activity. // Br. J. Clin. Pharmacol. 1981. - V. 12. -P. 97-102.

153. Pascussi J.M., Gerbal-Chaloin S., Fabre J.M. et al. Dexamethasone enhances constitutive androstane receptor expression' in human hepatocytes: consequences on cytochrome P450 gene regulation. // Mol. Pharmacol. -2000b. V. 58. - P. 1441-1450.

154. Patel S.B., Toddywalla V.S., Betrabet S.S. et al. Age-related changes in urinary 6p-hydroxicortisol in normal infants. // Indian Pediatr. 1996. - V. 33. -P.398-401.

155. Pichard-Garcia L., Hyland R., Baulieu J. et al. Human hepatocytes in primary culture predict lack of cytochrome P-450 3A4 induction by eletriptan in vivo. // Drug. Metab. Dispos. 2000. - V. 28. - P. 51-57.

156. Plant N. The human» cytochrome1 P450 sub-family: transcriptional1 regulation, inter-individual variation* and interaction networks. // Biochim. Biophys. Acta. 2007. - V. 1770. - N 3. - P. 478-488.

157. Porter T.D. and Coon M.J. Cytochrome P-450. Multiplicity of isoforms, substrates, and'catalytic and regulatory mechanisms. // J. Biol. Chem. — 1991'. -V. 266; №21. - P: 13469-13472.

158. Rais N., Chawla. Y.K., Kohli K.K. CYP3A phenotypes> and genotypes inNorth Indians. // Eur. J. Clin. Pharmacol: 2006: - V. 62: - P.417-422.

159. Ratanasavanh D., Beaune P.', Morel F. et al. Intraglobular distribution and quantitation'of cytochrome P-450 enzymes hvhuman liver as a function of age. // Hepatology. -1991. V. 13. - N 6. - P. 1142-1151.

160. Rebbeck T.R., Jaffe J.M;, Walker A.H. et al. Modification of clinicalpresentation of prostate tumors by a novel genetic variant in CYP3A4. // Jl Natl. Cancer Inst. 1998. - Y. 90. - P. 1225-1229.

161. Renaud J.P., Rochel N., Ruff M. et al. Crystal- structure of the RAR-gamma ligand-binding domain bound to all-trans retinoic acid. // Nature. 1995. - V. 378.-N6558.-P: 681-689.

162. RiddelBD.C., Wang H., Umbenhauer D. R. et al. Regional,assignment for the genes encoding human P450IIIA3 (CYP3) and P450IIC9 (CYP2C). // Cytogenet. Cell Genet. 1987. - V. 46. - P. 682.

163. Ripp S.L., Fitzpatrick J.L., Peters J.M., Prough R.A. Induction of CYP3A expression by dehydroepiandrosterone: involvement of the pregnane X receptor. // Drug Metab. Dispos. 2002. - V. 30. - N 5. - P. 570-575.

164. Rodrfguez-Antona C., Jande M., Rane A., Ingelman-Sundberg M. Identification and phenotype characterization of two CYP3A haplotypes causing different enzymatic capacity in fetal livers. // Clin. Pharmacol. Ther. -2005. V. 77. - N 4. - P. 259-270.

165. Roy J-N., Lajole J., Zijenah L.S. et al. CYP3A5 polymorphisms in different ethnic populations. // Drug Metab. Dispos. 2005. - V. 33. - P. 884-887.

166. Saenger P. 6b-Hydroxycortisol in random urine samples as an indicator of enzyme induction. // Clin. Pharmacol. Ther. 1983. - V. 34. - P. 818-821.

167. Sata F., Sapone A., Elizondo G. et al. CYP3A4 allelic variants with amino acid substitutions in exons 7 and 12: evidence for an allelic variant with altered catalytic activity. // Clin. Pharmacol. Ther. 2000. - V. 67. - N 1. - P. 48-56.

168. Savas U., Wester M.R., Griffin K.J., Johnson E.F. Rabbit pregnane X receptor is activated by rifampicin. // Drug Metab. Dispos. 2000. - V. 28. -P.529-37.

169. Savov A., Angelicheva D., Jordanova A. et al. High percentage acrylamide gels improve resolution in SSCP analysis. // Nucl. Acids Res. 1992. - V. 20. -N24.-P. 6741-6742.

170. Schmiedlin-Ren P., Thummel K.E., Fisher J.M. et al. Induction of cyp3a4 by 1 alpha,25-dihydroxyvitamin d(3) is human cell line-specific and is unlikelyto involve pregnane x receptor. // Drug Metab. Dispos. 2001. - V. 29. - P. 1446-1453.

171. Schuetz J.D. and Guzelian P.S. Isolation of CYP3A5P cDNA from human liver: a reflection of a novel cytochrome P-450 pseudogene. // Biochim. Biophys. Acta. 1995. - V. 261. - N 1. - P. 161-165.

172. Schuetz J.D., Kauma S., Guzelian P.S. Identification of the Fetal Liver Cytochrome CYP3 A7 in Human Endometrium and Placenta. // J. Clin. Invest. -1993.-V. 93.-P. 1018-1029.

173. Sempoux C., Starkel P., Stevens M. et al. Cytochrome P450 3A proteins are expressed in B lymphocytes but not in T lymphocytes. // Pharmacogenetics. — 1999.-V. 9.-P. 263-265.

174. Shayiq R.M. and Avadhani N.G. Purification and characterization^ of a hepatic mitochondrial cytochrome P-450 active in aflatoxin B metabolism. // Biochemistry. 1989. - V. 28. - P. 7546-7554.

175. Silber B.M. //Pharmacogenomics / ed. Kalow W., Meyer U., Tyndale R.F. -New York: Marcel Dekker, 2001.

176. Sim S.C., Edwards R.J., Boobis A.R., Ingelman-Sundberg M. CYP3A7 protein expression is high in a fraction of adult human livers and partially associated with the CYP3A7*1C allele. // Pharm. Gen. 2005. - V. 15. - N 9. -P.625-631.

177. Sim S.C. Genetically determined inerindividual variation in CYP dependent drug metabolism: volecular basis and clinical implications. // Karolinska Instituted Stockholm, 2007.

178. Sladek F.M. and Darnell J.E. Mechanisms of liver-specific gene expression. // Curr. Opin. Genet. Dev. 1992. - V. 2. - N 2. - P. 256-259.

179. Smirlis D., Muangmoonchai R., Edwards M. et al. Orphan receptor promiscuity in the induction of cytochromes p450 by xenobiotics. // J. Biol. Chem. 2001. - V. 276. - P. 12822-12826.

180. Spurdle A.B., Goodwin B., Hodgson E. et al. The CYP3A4*1B polymorphism has no functional significance and is not associated with risk of breast or ovarian cancer. // Pharmacogenetics. 2002. - V. 12. - N 5. - P. 355366.

181. Squires E.J., Sueyoshi T., Negishi M. Cytoplasmic localization of pregnane X receptor and ligand-dependent nuclear translocation in mouse liver. // J. Biol. Chem. 2004. - V. 279. - N 47. - P. 49307-49314.

182. Standop J., Schneider M.B., Ulrich A. et al. The pattern of xenobiotic-metabolizing enzymes in the human pancreas. // J. Toxicol. Environ. Health A. 2002. - V. 65. - N 19. - P. 1379-1400.

183. Staudinger J.L., Goodwin B., Jones S.A. et al. The nuclear receptor PXR isa lithoholic acid sensor that- protects against liver toxicity. // Proc. Natl; Acad. Sci. USA. 2001. - V. 98. - P. 3369-3374.

184. Stevens J.C., Hines R.N., Gu C. et al. Developmental Expression of the Major Human Hepatic CYP3A- Enzymes. // J. Pharm. Exp. Ther. 2003. - V. 307.-P. 573-582.

185. Sumida A., Kinoshita K., Fukuda T. et al. Relationship between mRNA levels quantified by reverse transcription-competitive PCR and metabolic activity of CYP3A4 and CYP2E1 in human liver. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. - V. 262: - P: 499-503.

186. Sy S.K., Ciaccia A., Li W. et al. Modeling of human hepatic CYP3A4 enzyme kinetics, protein, and mRNA indicates- deviation from» log-normal distribution in CYP3A4 gene expression. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2002'. -V. 58.-P. 357-365.

187. Synold T.W., Dussault I., Forman B.M. The orphan nuclear receptor SXR coordinately regulates drug'metabolism and efflux. // Nat. Med. 2001. - V. 7. -P. 584-590.

188. Tayeb M.T., Clark C., Sharp L. et al. CYP3A4 promoter variant is associated with prostate cancer risk in men with benign prostate hyperplasia. // Oncol. Rep. 2002. - V. 9. - P. 653-655.

189. Thompson P.D., Jurutka P.W., Whitfield G.K. et al. Liganded VDR induces CYP3A4 in< small intestinal and colon cancer cells via DR3 and ER6 vitamin,D responsive elements. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002. - V. 299. -P. 730-738.

190. Toddy wall&V.S., Patel S.B., Betrabet S.S. et al. Can chronic maternal drug therapy alter the nursing infant's hepatic drug metabolizing enzyme pattern? // J. Clin. Pharmacol: 1995. - V. 35. - P. 1025-1029.

191. Tirona R.G., Lee W., Leake B.F. et al. The orphan nuclear receptor HNF4alpha determines PXR- and CAR-mediated xenobiotic induction of CYP3A4. // Nat. Med. 2003. - V. 9. - P: 220-224.

192. Tucker G.T: Advances in understanding drug metabolism and its contribution to variability in patient response. // Ther. Drug Monit. 2000. - V. 22.-P. 110-113.

193. Watt A.J., Garrison W.D., Duncan S.A. HNF4: a central regulator of hepatocyte differentiation and function. // Hepatology. 2003. - V. 37. — N 6. -P. 1249-1253.

194. Waxman D;J. P450 gene induction by structurally diverse xenochemicals: central role of nuclear receptors CAR, PXR, and PPAR. // Arch. Biochem. Biophys.-1999.-V. 369:-P. 11-23.

195. Weatherman R.V., Fletterick R.J., Scanlan T.S. Nuclear receptor ligands and ligand-binding domains. // Annu: Rev. Biochem. 1999 - V. 68. - P. 559. ,58i: ' ' • ;.'

196. Westlind A., Malmebo S., Johansson I: et al. Cloning and tissue distribution of a novel human cytochrome p450 of the CYP3A subfamily, CYP3A43. // Biochem. Biophys. Res. Commun. -2001. V. 281. - N 5. - P. 1349-1355.

197. Wilkinson G.R. Cytochrome P4503A (CYP3A) metabolism: prediction of in vivo activity in humans. // J. Pharmacokinet. Biopharm. 1996. - V. 24. - N5.-P. 475-490.

198. Wojnowski L., Hustert E., Klein. K. et al. Re: modification of clinical presentation of prostate tumors bya novel genetic variant in CYP3A4. // J. Natl. Cancer Inst. 2002. - V. 94. - P. 630-631.

199. Wong M:, Balleine R.L., Collins M. CYP3A5 genotype and midazolam clearance in Australian patients receiving chemotherapy. // Clin. Pharmacol. Ther. 2004. - V. 75. - N 6. - P. 529-538.

200. Wrighton S.A., Brian W.R., Sari M.A. et al; Studies on the expression and metabolic capabilities of human liver cytochrome P450IIIA5 (HLp3). // Mol. Pharmacol. 1990. - V. 38.-N 2. - P.207-213.

201. Xie W., Barwick J.L., Downes M. et al. Humanized xenobiotic response in mice expressing nuclear receptor SXR. // Nature. 2000a. - V. 406. - P. 435-9.

202. Xie W., Radominska-Pandya A., Shi Y. et al. An*essential role for nuclear receptors SXR/PXR in detoxification of cholestatic bile acids. // Proc. Natl. Acad. USA. 2001. - V. 98. - P. 3375-3380.

203. Xu H.E., Stanley T.B., Montana V.G. et al. Structural basis for antagonist-mediated recruitment of nuclear co-repressors by PPARa. // Nature. 2002. -V. 415.-N6873.-P. 813-817.

204. Yokose T., Doy M., Taniguchi T. et al. Immunohistochemical study of cytochrome P450 2C and 3A in human non-neoplastic and neoplastic tissues.// Virchows Arch. 1999. - V. 434. - N 5. - P. 401-11.

205. Zeigler-Johnson C., Friebel T., Walker A.H. et al. CYP3A4, CYP3A5, and CYP3A43 genotypes and haplotypes in the etiology and severity of prostate cancer. // Cancer. Res. 2004. - V. 64. - P. 8461-8467.

206. Zhang J., KuehL P., Green E.D. et al. The human pregnane X receptor: genomic structure and identification and functional characterization! of natural allelic variants. // Pharmacogenetics. 2001. - V. 11. - N 7. - P. 555-572.

207. Zheng W., Jin F., Dunning L.A. et al. Epidemiological study of urinary 6beta-hydroxycortisol to Cortisol ratios and breast cancer risk. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2001. - V. 10. - N 3. - P. 237-242.

208. Zhiri A., Mayer H.A., Michaux V. et al. 6p-hydroxicortisol in serum and urine as determined by enzyme immunoassay on microtitre plates. // Clin. Chem. 1986. - V. 32. - P. 2094-2097.

209. Zimniak P. and Waxman DJ. Liver Cytochrome P450 Metabolism of Endogenous Steroid Hormones, Bile Acids, and Fatty Acids. // Cytochrome P450. Handbook of Experimental Pharmacology. 1993. - V. 105.

210. Особую благодарность автор выражает родным за понимание и всестороннюю поддержку.