Регуляция активности цитохромов Р450 2В и 1А и экспрессии их генов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.03, доктор биологических наук Гуляева, Людмила Федоровна

• Гуляева, Людмила Федоровна
• доктор биологических наук
• 2000

Оглавление диссертации доктор биологических наук Гуляева, Людмила Федоровна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современная классификация генов цитохрома Р450.

1.2. Типы индукторов цитохрома Р450.

1.3. Активность и индуцибельность цитохромов Р450 в онтогенезе.

1.3.1. Общие аспекты развития монооксигеназной системы печени животных и человека.

1.3.2. Развитие активностей цитохрома Р450 в эмбриональный период жизни.

1.3.3. Развитие микросомных монооксигеназ печени у животных раннего неонатального периода.

1.3.4. Регуляция активности СУР в эмбриональный и неонатальный периоды жизни.

1.3.5. Множественные формы цитохрома Р450 в разные периоды развития. Неонатальный импринтинг.

1.4.Тканеспецифичность индукции цитохромов Р450.

1.5. Характеристика цитохромов Р450 подсемейства 1А.

1.5.1. Индукция цитохрома Р450 1А1.

1.5.2. Индукция цитохрома Р450 1А2.

1.6. Активация генов подсемейства СУР2В барбитуратами и другими соединениями.

1.6.1.Характеристика цитохромов подсемейства Р450 2В.

1.6.2. Механизм индукции СУР2В барбитуратами.

1.7. Генетический полиморфизм цитохромов Р450 и химический канцерогенез.

1.7.1. Полиморфизм СУР человека.

1.7.2. Межлинейные различия в активности цитохрома Р450 у лабораторных животных.

1.8. Цитохром Р450 в метаболизме эндогенных соединений.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1 Материалы.

2.2. Плазмиды.

2.3. Животные.

2.4. Обработка животных индукторами.

2.5. Выделение микросом.

2.6. Определение белка.

2.7. Определение количества цитохромов Р450 «65.

2.8. Определение активности НАДФН-цитохром Р450редуктазы.

2.9. Определение каталитической активности форм СУР.

2.9.1 Гидроксилирование БП.

2.9.2. О-деалкилирование этоксирезоруфинов.

2.9.3. N-деметилирование бензфетамина.

2.9.4. Метаболизм алдрипа.

2.9.5. Метаболизм андростендиона.

2.10. Иммупохимические методы.

2.10.1.Получение антител.

2.10.2. Ракетный иммуноэлектрофорез.

2.10.3. Ингибирование метаболизма различных субстратов антителами.

2.11. Получение очищенных препаратов цитохрома Р450.

2.12. Очистка НАДФН-цитохром Р450редуктазы.

2.13. DcNa-гель электрофорез и иммуноблотинг белков микросом.

2.14. Приготовление радиоактивных зондов.

2.15. Гидролиз ДНК эндонуклеазами рестрикции.

2.16. Получение двухцепочечных фрагментов ДНК из олигонуклеотидов.

2.17. Выделение суммарной РНК из клеток печени.

2.18. Электрофорез РНК и ДНК.

2.19. Гибридизация РНК.

2.20. Полимеразная цепная реакция.

2.21. Выделение белковых ядерных экстрактов.

2.22. Анализ ДНК-белковых комплексов методом задержки ДНК в геле.

2.22.1. Инкубация олигонуклеотидов с белками ядерных экстрактов из печени крыс, индуцированных ксенобиотиками.

2.24.2. Инкубация олигонуклеотидов с белками ядерных экстрактов из печени контрольных крыс при добавлении индукторов в условиях in vitro.

2.23. Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Идентификация молекулярных форм цитохрома Р450, изолированных из печени крыс, индуцированных фенобарбиталом и 3-метилхолантреном.

3.2. Оценка каталитической активности множественных форм цитохрома Р450 в микросомах печени крыс по метаболизму андростендиона.

3. 3. Активность цитохромов Р4501А и 2В в печени новорожденных крыс.

3.3.1. Характеристика форм CYP, индуцированных в печени неонатальных крыс.

3.3.2. Иммунохимическое определение индуцированных форм CYP.

3.3.3. Метаболизм специфических субстратов МОС печени крыс раннего неонатального периода.

3.3.4. Каталитическая активность индуцированных форм CYP у новорояеденных крыс.

3.4. Исследование экспрессии генов цитохромов Р4501А в печени и легких крыс, индуцированных различными ксенобиотиками.

3. 5. Характеристика CYPla печени мышей различных линий.

3.6. Межлинейные различия в ферментативной активности CYP2B1 и экспрессии его гена в печени крыс при индукции фенобарбиталом и трифенилдиоксаном.

3.7. Регуляция экспрессии гена CYP2B индукторами ФБ-типа.

3.7.1. Исследование активности цитохрома Р4502В1 и экспрессии его гена при индукции ФБ и ТФД.

3.7.2. Исследование взаимодействия позитивного и негативного цис-активных элементов гена CYP2B2 с ядерными белками печени крыс в разное время после введения им индукторов.

3.7.3. Исследование взаимодействия позитивного и негативного цис-активных элементов гена CYP2B2 с ядерными белками печени крыс при добавлении индукторов в системе in vitro.

3.8. Альтернативный сплайсинг мРНК цитохрома Р450 2В2 в печени крыс.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Регуляция активности цитохромов Р450 2В и 1А и экспрессии их генов»

Быстрый научно-технический прогресс цивилизации приводит к возникновению серьезных проблем, связанных с загрязнением окружающей человека внешней среды. С развитием химической промышленности с каждым годом увеличивается число вредных факторов, влияющих на организм человека. К таким факторам прежде всего относятся пестициды, пищевые добавки, канцерогены, отходы производства и другие соединения химического происхождения. В связи с этим трудно переоценить значение ферментативных систем, обеспечивающих защиту от перечисленных выше факторов.

Было сформулировано и экспериментально обосновано представление о том, что в клетке функционирует система ферментов, окисляющая чужеродные соединения, названная микросомной монооксигеназной системой со смешанными функциями (Omura, Sato, 1964; Арчаков, 1975; Estabrook, 1979; Ляхович, Цырлов, 1981). Монооксигеназы не только превращают чужеродные соединения (ксенобиотики) в более полярные, легко удаляемые из организма, но и активно участвуют в обмене различных эндогенных соединений, таких как холестерин, простагландины, витамины, стероидные гормоны и др. Данные ферменты локализованы в эндоплазматическом ретикулуме клетки и при центрифугировании гомогенатов тканей выделяются с микросомальной фракцией.

Ферменты микросомной монооксигеназной системы окисляют субстраты при определенных условиях. Для этого необходимо, прежде всего, достаточное количество кофермента НАДФН и растворимого в воде кислорода. Включение молекулярного кислорода в органические субстраты катализируют ферменты типа оксидаз. По структуре микросомальные оксидазы представляют собой цепь переноса электронов с НАДФН на кислород. Работы многих авторов, в том числе эксперименты по фракционированию и реконструкции этой ферментной системы, позволили выделить 3 основных ее компонента -НАДФН-цитохром Р450 редуктаза, цитохром Р450 и липиды. Ферменты этой системы обладают широкой субстратной специфичностью. Среди реакций, в которых они принимают участие, гидроксилирование ароматического кольца углеводородов, N-, О- гидроксилирование и N-, О- и S-деалкилирование разнообразных субстратов, расщепление азосвязи аминоазосоединений и целый ряд других биохимических превращений. Микросомные монооксигеназы участвуют также в метаболизме химических канцерогенов, что является инициирующим этапом в цепи превращений проканцерогена в активный канцероген (Pelkonen, Nebert, 1982).

Столь широкая субстратная специфичность ферментов микросомной монооксигеназной системы обеспечивается функционированием множественных форм цитохрома Р450 - терминального акцептора электронов этой системы (Porter, Coon, 1991). К настоящему времени известно более 400 различных форм этого гемопротеида, описанных для бактерий, растений и животных (Nelson et al., 1996). На основании генной структуры и аминокислотной последовательности цитохромы Р450 были разделены на семейства, которые обозначаются арабскими цифрами. В единое семейство попадают цитохромы Р450, гомология которых не менее 40%. При гомологии более, чем 70%, гемопротеиды входят в одно подсемейство, которое обозначается заглавными буквами латинского алфавита. И, наконец, внутри каждого подсемейства существуют отдельные члены, вновь обозначаемые арабскими цифрами. В качестве примера можно привести ферменты CYP1A1 и CYP1A2, индуцируемые ПАУ в печени многих млекопитающих (Океу, 1990). Таким образом, цитохромы Р450, представленные столь разнообразными ферментами, осуществляют в клетке огромное число метаболических превращений химических соединений как экзо-, так и эндогенного происхождения. Не будет преувеличением сказать, что регуляция их активности является важной составляющей в поддержании клеточного гомеостаза.

Активность внутриклеточного метаболизма химических соединений, а, следовательно, и судьба попавшего в клетку ксенобиотика, зависит от наличия или отсутствия той или иной формы цитохрома Р450. Эффективность метаболизма ксенобиотиков прежде всего определяется возможностью данных ферментов к индукции, т.е. увеличению количества фермента с усилением его каталитических способностей. Способность к индукции характерна для многих цитохромов Р450 (Denison, Whitlock, 1995). Химические соединения, обладающие свойством индуцировать различные формы цитохрома Р450, были разделены на несколько типов. Воздействие на экспериментальных животных фенобарбиталом характеризуется многократным увеличением содержания цитохромов Р450 подсемейства 2В - CYP2B1 и CYP2B2 (Fonne, Meyer, 1987; Ryan, Lewin, 1990), тогда как многие ПАУ вызывают индукцию цитохромов Р450 1А1 и 1А2 (Соппеу, 1982; Poland, Kmitson, 1982). И если первый окисляет ксенобиотики преимущественно по пути детоксификации, то второй в большинстве случаев осуществляет активацию многих канцерогенов в реактивные метаболиты, направляя тем самым метаболизм по пути токсификации (Phillips, 1983). В связи с этим очевидна важность проблемы изучения механизмов индукции ферментативных активностей этих цитохромов Р450, а также способов регуляции активностей. К настоящему времени внимание исследователей направлено на изучение механизмов индукции цитохромов Р4501А и Р4502В в печени экспериментальных животных. Доказано, что для активации гена CYP1A необходимо взаимодействие цитозольного белка - Ah-рецептора с ксенобиотиком, траслокация активированного комплекса в ядро с последующим его взаимодействием с ядерным фактором ARNT и, наконец, взаимодействие вновь образованного комплекса Ah-рецептор- ARNT с цис-активными элементами гена (Whitlock, 1999). О механизмах активации ФБ-индуцированных генов CYP2B известно меньше. Лишь в последние 2-3 года удалось идентифицировать CAR белок, принадлежащий к семейству орфановых рецепторов, который участвует в активации транскрипции генов CYP2B фенобарбиталом (Honkakoski et al., 1998). В регуляторной области этих генов найдены функционально значимые районы, с которыми связываются факторы транскрипции (Trottier ET AL., 1995). Однако, последовательность событий, приводящая к активации транскрипции гена, пока остается неизвестной. Таким образом, изучение механизмов индукции цитохромов Р450 является важнейшей составляющей в понимании регуляции активности этих ферментов.

Активность молекулярных форм цитохрома Р450 зависит не только от наличия индуктора, но и от типа ткани, где экспрессируются его гены (de Waziers et al., 1990). Главным органом, где осуществляется метаболизм практически всех ксенобиотиков, является печень. Именно в печени наиболее ярко проявляется эффект индукции цитохромов Р450, в том числе и CYP2B и СУР1А. Цитохромы Р450 других органов, в литературе известных как "экстрагепатические" Р450, также способны к индукции, хотя для них этот эффект выражен не столь ярко. Более того, картина индуцибельности множественных форм в других, кроме печени, органах различается. Так, если в печени крыс регистрируется лишь конститутивная экспрессия CYP2B2, а при индукции ФБ появляются обе формы этого подсемейства - CYP2B1 и CYP2B2, то легких при индукции регистрируется только один фермент - CYP2B1 при полном отсутствии конститутивной экспрессии (Imaoka et al., 1989). Для цитохромов Р450 1А подсемейства также характерна тканеспецифичная экспрессия их генов: под воздействием ПАУ-индукторов в печени экспрессируются обе формы данного подсемейства, тогда как в легких активируется лишь CYP1A1 (Kiyohara et al., 1989).

Активность различных форм цитохрома Р450 зависит и от возраста. Для большинства млекопитающих характерна низкая активность цитохромов Р450 в эмбриональный период развития (Rich et al., 1997). Эта активность достигает уровня взрослых лишь через несколько недель постнатальной жизни. Индуцибельность микросомальных ферментов, в том числе цитохромов Р450, у эмбриональных и неонатальных экспериментальных животных резко снижена. И если эмбриональные цитохромы Р450, защищенные материнской плацентой, практически не индуцируются, то при воздействии на организм новорожденного различными ксенобиотиками наблюдается гетерогенность в индуцибельности многих монооксигеназ (Giachelli, Omiecinski, 1987). Выявленные качественные и количественные различия в их активности объясняются многими исследователями различной регуляцией множественных форм цитохрома Р450 на ранних этапах развития (Yang et al., 1988). Причины, вызывающие эти различия, во многом определяются формированием гормонального статуса организма и остаются до конца неисследованными.

Для окислительного метаболизма лекарств и других ксенобиотиков характерны генетические вариации как в популяции людей, так и грызунов. В последнее время проводятся исследования молекулярных основ такого полиморфизма. Значительный вклад в полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков вносят аллельные вариации структурной области генов CYP (Nebert et al., 1996). Зависимые от линии мышей вариации ответа на ПАУ-соединения связаны с полиморфизмом Ah-рецептора (Gielen et al., 1972), причем этот ответ влияет также на индуцибельность ферментов как 1-ой (CYP1A1, 1А2 и 1В1), так и 2-ой фаз метаболизма ксенобиотиков (Denison, Whitlock, 1995).

Таким образом, можно выделить основные факторы, влияющие на активность цитохромов Р450, способных также изменять и экспрессию их генов.

1. Феномен индуцибельности Р450: ксенобиотик-индуктор способен усилить активность той или иной формы цитохрома Р450.

2. Тканеспецифичность индукции цитохромов Р450.

3. Влияние возраста на активность ферментов.

4. Генетический полиморфизм в активности и индуцибельности цитохромов Р450.

Целью данной работы является исследование механизмов, регулирующих активность молекулярных форм СУР подсемейств 1А и 2В у крыс и мышей.

Для достижения поставленной цели были поставлены следующие задачи:

1. Охарактеризовать цитохромы Р450 1А и 2В по субстратной специфичности. В связи с эти представляется необходимым выделить эти ферменты из микросомальной мембраны, определить их активность в метаболизме специфичных субстратов с использованием реконструированной мембранной системы. Для определения активности фермента в микросомальной фракции печени необходимо определить его количество. Одним из перспективных подходов количественного определения ферментов в печени является иммуноферментный анализ с применением моноклональных антител против исследуемых цитохромов Р450. С другой стороны, ингибируя их активность в микросомальной фракции антителами, можно достаточно уверенно судить о специфической активности изоформ цитохрома Р450.

2. Методами иммуноферментного анализа исследовать особенности функционирования МОС печени крыс в ранний неонатальный период развития, оценить активность и индуцибельность СУР1А и СУР2В

3. Исследовать специфичность действия ксенобиотиков на активацию СУР1А и 2В в различных органах крыс. Применение фенобарбитала и ПАУ-соединений (бенз[а]пирен, метилхолантрен, р-нафтофлавон, Арохлор 1254) в качестве индукторов монооксигеназ позволит оценить количественные аспекты индуцибельности генов СУР1А и 2В, играющей определяющую роль в развитии токсического ответа клетки на эти соединения. Для решения этой проблемы предполагается использовать как методы определения специфической активности, так и определение уровня мРНК.

4. Изучить влияние индукторов ФБ-типа (фенобарбитал, трифенилдиоксан) и смешанного типа (Арохлор 1254, пиридин) на активацию генов цитохрома Р450 2В подсемейства. Использование методов биохимии (специфические ферментативные реакции) и молекулярной биологии (методы гибридизации нуклеиновых кислот, ПЦР анализ, метод задержки ДНК в геле) позволит выявить некоторые аспекты механизма действия этих соединений на клетку.

5. Выявить межлинейные вариации в активности цитохромов Р450 подсемейств

2В и 1А у крыс и мышей.

Научная новизна работы. Исследование цитохром Р450-содержащей микросомной монооксигеназной системы печени экспериментальных животных позволило сделать ряд новых заключений о механизмах регуляции активности и экспрессии генов СУР1А и СУР2В.

Проведена идентификация и дана характеристика основных ФБ- и МХ-индуцированных молекулярных форм цитохрома Р450 в печени крыс Вистар. Показано, что в печени новорожденных крыс активность СУР1А1 в метаболизме специфических субстратов более, чем в 10 раз, превышает таковую для взрослых, что можно рассматривать как особый механизм защиты от чужеродных соединений.

Впервые показано, что под действием индукторов смешанного типа в легких индуцируется СУР1А2, обычно экспрессируемый в печени. Увеличение активности этого фермента в печени и легких не коррелирует с увеличением уровня мРНК, что позволяет сделать вывод о посттранскрипционных механизмах его регуляции.

Для СУР2В2 доказано существование альтернативного варианта мШК в печени, причем ее наличие не зависит от типа применяемых индукторов цитохрома Р450. Выявлены межлинейные различия в активности Сур 1а мышей, индуцированных канцерогенным о-аминоазотолуолом, что может быть важным фактором в развитии гепатоканцерогенного процесса, индуцированного этим соединением. Выявлены различия в способности к индукции фенобарбиталом и трифенилдиоксаном у крыс различных линий, причиной которых могут быть изменения в экспрессии гена СУР2В.

Показана различающаяся динамика накопления мШК в печени крыс при индукции фенобарбиталом и трифенилдиоксаном. Исследованы механизмы действия этих индукторов на экспрессию гена СУР2В2. Впервые показано, что взаимодействие негативного регуляторного элемента гена СУР2В2 с ядерными белками сопровождается сначала уменьшением, а затем усилением интенсивности его связывания с белками, что дает основание пересмотреть природу негативной регуляции данного гена. Установлено, что фенобарбитал инициирует образование трех, а трифенилдиоксан - пяти ДНК-белковых комплексов, что говорит в пользу существования специфично зависимых от индуктора путей инициации транскрипции СУР2В2 гена.

Научно-практическое значение работы. В данной работе представлен обобщающий материал по регуляции активности СУР1А и СУР2В форм цитохрома Р450, участвующих в метаболизме различных ксенобиотиков, включая канцерогены и лекарства. Это дает возможность оценить действие таких соединений на живые организмы, установить факторы риска развития токсических процессов, включая канцерогенез.

Разработаны методы оценки метаболизирующей способности печени экспериментальных животных, индуцированных различными ксенобиотиками. Такая стратегия может быть использовано для решения задач, связанных как с биомониторингом окружающей среды, так и с изучением процессов биоактивации и метаболизма чужеродных соединений.

Результаты, полученные при изучении индуктор-специфической активации генов СУР2В, позволяют прояснить механизмы активации генов у эукариот.

Основные положения, которые выносятся на защиту:

1. Активность цитохрома Р450 зависит от возраста животных: у новорожденных его содержание невелико, однако, каталитическая активность некоторых его форм (СУР1А1) значительно выше, чем у взрослых.

2. Экспрессия генов цитохромов Р450 подсемейств 1А и 2В зависит от типа ткани. В печени крыс регистрируется их максимальная экспрессия, тогда как в почках и легких уровень мРНК и активность ферментов существенно ниже.

3. Экспрессия генов СУР1А и СУР2В в печени крыс и мышей, подвергавшихся действию индукторов, зависит от линии экспериментальных животных.

4. В печени крыс, помимо мРНК для СУР2В1 и СУР2В2, независимо от типа применяемого индуктора, регистрируется альтернативно сплайсированный вариант мРНК.

5. Экспрессия генов СУР 1а и СУР2В в печени крыс регулируется типом индуктора и временем его действия.

Принятые сокращения:

АД - андростендион-3,17

АР - Арохлор 1254

БР - 7-бензилрезоруфин

БФ - бензфетамин

ГХБ - гексахлобензол

МР - 7-метоксирезоруфин

МРОД - 7-метоксирезоруфин-О-деметилаза

МХ- 3-метилхолантрен

МОС - микросомная монооксигеназная система НЭ - негативный элемент транскрипции гена цитохрома Р4502В. ПАУ - полициклические ароматические углеводороды ПР -7-пентоксирезоруфин

ПЭ - позитивный элемент транскрипции гена цитохрома Р4502В СУР - цитохром Р450 ТФД - 1,3,5-трифенилдиоксан ФБ - фенобарбитал

ЭПР - эндоплазматический ретикулум

ЭР - 7-этоксирезоруфин

ЭРОД - 7-этоксирезоруфин О-деэтилаза

Заключение диссертации по теме «Молекулярная биология», Гуляева, Людмила Федоровна

ВЫВОДЫ

1. Проведена идентификация и дана характеристика цитохромов Р450 подсемейств 1 А, 2В, 2С, 2А и ЗА для крыс линии Вистар.

2. Выявлены функциональные особенности цитохрома Р450 печени новорожденных животных в сравнении с взрослыми особями.

- Ответ крыс раннего неонатального возраста на индукцию метилхолантреном сопровождается незначительным увеличением количества СУР1А1, но многократным увеличением его удельной активности в метаболизме бензпирена и 7-этоксирезоруфина.

- При индукции неонатальных крыс фенобарбиталом количество СУР2В увеличивается незначительно, его удельная активность сравнима с таковой у взрослых.

3. Изучена тканеспецифичная экспрессия генов СУР1А и СУР2В, зависимая от типа применяемого индуктора.

- При введении крысам фенобарбитала или гексахлорбензола в печени индуцируются СУР2В1 и СУР2В2, тогда как в легких - лишь первый из них.

- Впервые описана индукция белка цитохрома Р450 подсемейства 2В (СУР2Вх) в легких и печени крыс, обработанных Арохлором 1254.

- Сопоставление уровней мРНК СУР1А в печени и легких индуцированных различными соединениями крыс с результатами ферментативной активности в отношении модельных субстратов позволяет сделать выбор между транскрипционным (СУР1А1) и посттранскрипционным (СУР1А2) механизмами индукции.

4. Показаны межлинейные различия в активности СУР1А и СУР2В печени крыс и мышей, подвергавшихся действию индукторов.

5. Выявлена зависимая от времени введения индукторов фенобарбиталового типа экспрессия гена СУР2В в печени различных линий крыс.

6. В печени крыс, помимо мРНК для СУР2В1 и СУР2В2, впервые зарегистрирован альтернативно сплайсированный вариант мРНК, появление которого не зависит от типа применяемого индуктора.

7. Показано, что максимальный уровень экспрессии гена СУР2В при индукции крыс фенобарбиталом и трифенилдиоксаном не совпадает по времени.

8. Установлено, что зависимая от индуктора экспрессия СУР2В регулируется на стадии образования комплекса позитивного элемента гена с ядерными белками.

Трифенилдиоксан в системе in vitro инициирует образование пяти ДНК-белковых комплексов, тогда как фенобарбитал приводит к образованию лишь трех комплексов. Некоторые из этих комплексов описаны впервые.

- Интенсивность связывания позитивного элемента (Барби-бокса) с ядерными белками при индукции крыс трифенилдиоксаном или фенобарбиталом имеет сходную динамику.

9. Предложена новая схема негативной регуляции экспрессии гена СУР2В2.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Микросомная монооксигеназная система осуществляет метаболизм широкого спектра соединений как эндогенного, так и экзогенного происхождения. Активность множественных форм цитохрома Р450 является ключевым фактором, определяющим пути метаболизма таких соединений. В связи с этим очевидно значение факторов, регулирующих активность цитохромов Р450, и, следовательно, процессы метаболизма ксенобиотиков и эндогенных субстратов. Среди множества молекулярных форм этого гемопротеида особое значение имеют цитохромы Р450 1А и 2В подсемейств. Это связано прежде всего с тем, что СУР1А1 и СУР1А2 окисляют большинство известных канцерогенов (полициклические ароматические углеводороды, ариламины, гетероциклические амины и др.). Образовавшиеся в результате этого процесса метаболиты канцерогенов, как правило, становятся электрофильными, что делает их способными взаимодействовать с различными клеточными мишенями, в том числе с ДНК и белками. Субстратами для цитохромы Р450 2В подсемейства являются самые разнообразные по своей химической структуре соединения, метаболизм которых, как правило, сопровождается окислением и выведением их из организма. Цитохромы Р450 исследуемых подсемейств способны к индукции. Представленные результаты подтверждают имеющиеся в литературе данные о различной субстратной специфичности этих ферментов, свидетельствуют и о различающихся механизмах активации генов. Активность исследуемых ферментов может меняться в зависимости от возраста, линии животного, вида ткани, где экспрессируется фермент, а также типа индуктора, попавшего в клетку. Таким образом, активность ферментов биотрансформации ксенобиотиков регулируется многими факторами, результатом чего является направление общего метаболизма ксенобиотиков в клетке.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Гуляева, Людмила Федоровна, 2000 год

1. Арчаков А.И. Микросомальное окисление, М.: Наука, 1975. 327с.

2. Гришанова А.Ю., Мишин В.М., Ляхович В.В. Каталитическая активность цитохрома

3. Р-448 в нативных и реконструированных микросомных мембранах // Биохимия, 1984, Т.48, С. 1343-1349.

4. Гуляева Л.Ф., Гришанова А.Ю., Ляхович В.В. Индукция цитохромов Р-4501А и 2В вразных органах крыс, получавших гексахлорбензол и Арохлор 1254 // Биохимия, 1994, Т. 59, С. 531-536.

5. Каледин В.И., Серова И.А., Семенова Л.А. Неодинаковая предрасположенность кразвитию спонтанных и индуцированных опухолей в печени мышей различных линий и их гибридов // Эксперим. Онкол, 1990, Т. 12, С. 28-30.

6. Курченко В.П., Усанов С.А., Метелица Д.И. Иммунохимическое изучение каталитической активности цитохрома P450LM2 из микросом печени кролика // Биохимия, 1982, Т. 47, С. 1431-1436.

7. Ляхович В.В., Цырлов И.Б. Структурные аспекты биохимии монооксигеназ,

8. Новосибирск: Наука, 1978. 236с.

9. Ляхович В.В., Цырлов И.Б. Индукция ферментов метаболизма ксенобиотиков,

10. Новосибирск: Наука, 1981,340с.

11. Манниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование, 1984, Мир, Москва.

12. Метелица Д.И. Активация кислорода ферментными системами Р450, М.: Наука,1982. 255с.

13. Мишин В.М., Гуткина Н.И., Ляхович В.В., Поспелова Л.Н., Чистяков В.В. Сравнение индуцирующего действия трифенилдиоксана, бис-(дихлорпиридилокси)бензола и фенобарбитала на монооксигеназу печени // Биохимия, 1990, Т. 55, С.29-36.

14. Мишин В.М., Ляхович В.В. Множественные формы цитохрома Р450, Новосибирск:1. Наука, 1984. 181с.

15. Цырлов И.Б. Хлорированные диоксины: биологические и медицинские аспекты // Аналит. Обзор, Новосибирск, 1990. 210 с.

16. Цырлов И.Б. и Ляхович В.В. Использование ингибирования в «системе со взаимнымистощении» для оценки активных центров различных арилгидрокарбонгидроксилаз // Биохимия, 1979, Т. 44, С. 1172-1183.

17. Adams N.H., Levi P.E., Hodgson E. Regulation of P450 isozymes by methylenedioxiphenyl compounds // Chem, Biol. Interact., 1993, V. 86, P. 255-274.

18. Adamson R.H. and Fouts J.R. The metabolism of drugs by hepatic tumors // Cancer Res,1961, V. 21, P. 667-672.

19. Agarwal В., Jugert F.K., Khan S/G., Bickers D.R., Merk H.F., Mukhtar H. Evidence formultiple inducible cytochrome P450 isozymes in sencar mouse skin by pyridine // Biochem. Biophys. Res. Commun, 1994, V. 199, P. 1400-1406.

20. Aoyama T., Korzekwa K., Nagata K., Gillette J., Gelboin H.V., Gonzalez F.J. Estradiol metabolism by complementaru deoxyribonucleic-acid expressed human cytochrome P450 // Endocrinology, 1990, V. 126, P. 3101-3106.

21. Atchison M. and Adesnik M. A cytochrome P-450 multigene family. Characterization of agene activated by phénobarbital administration // J. Biol. Chem, 1983, V. 258, P. 1128511295.

22. Atlas S.A., Boobis A.R., Felton J.S., Thorgeirsson S.S., Nebert D.W. Ontogenetic expression of polycyclic aromatic compound-inducible monooxigenase activities and forms of cytochrome P-450 in rabbit.// J. Biol. Chem, 1977, V. 252, P. 4712-4721.

23. Autrup H., Vestergaard A.B., Okkels H. Transplacental transfer of environmental genotoxins: polycyclic hydrocarbon-albumin in non-smoking women, and the affect of maternal GSTM1 genotipe // Carcinogenesis, 1995, V. 16, P. 1305-1309

24. Bacsi S.G., Reisz-Porszasz S., Hankinson O. Orientation of the heterodimeric arylhydrocarbon (dioxin) receptor complex on its asymmetric DNA recognition sequence 11 Mol. Pharmacol, 1995, V. 47, P. 432-438.

25. Bandiera S., Safe S., Okey A.B. Binding of polychlorinated biphenyls classified as eitherphenobarbitone-, 3-methylcholanthrene or mixed-type inducers to cytosolic Ah receptor // Chem. Biol. Interact., 1982, v.39, P.259-277.

26. Basu T.K., Dickerson J.W.T., Parke D.V.W. Effect of development on the activity of microsomal drug-metabolizing enzymes in rat liver // Biochem. J, 1971, V.124, P. 19-24.

27. Beland F.A. and Kadlubar F.F. Metabolic activation and DNA adducts of aromatic aminesand nitroaromatic hydrocarbons // In Cooper C.S. and Glover P.L. (eds), Handbook of Experimental Pharmacology, Carcinogenesis and Mutagenesis, 1990, P. 267-325.

28. Bjorkhem I. Mechanism of bile acid biosynthesis in mammalian liver // Sterols and Bile

29. Acids (Ed. Danielson H. and Sjovall), 1985, Elsevier, Amsterdam, P. 231-278.

30. Boobis A.R., Edwards R.J., Foster J.R., Rich K.J. Ontogeny expression, distribution andinducibility of cytochromes P450 1A1 and 1A2 in hepatic and extrahepatic tissues of the rat//J. Pharmacol., 1990, V. 183, P.1502-1504.

31. Davies D.S. CYPlA2-catalyzed conversion of dietary heterocyclic amines to their proximal carcinogens is their major route of metabolism in humans // Cancer Res., 1994, V. 54, P. 89-94.

32. Burke M.D. and Mayer R.T. Ethoxyresorufin: Direct fluorometric assay of a microsomal

33. O-dealkylation which is preferentially inducible by 3-methylcholanthrene // Drug Metab. DisP., 1974, V. 2, P. 583-588.

34. Burke M.D., Thompson S., Weaver R.J., Wolf C.R., Mayer R.T. Cytochrome P450 specificities of alkoxyresorufin O-dealkylation in human and rat liver // Biochem. Pharmacol, 1994, V. 48, P. 923-936.

35. Carrier F., Owensh A., Nebert D.W., Puga A. Dioxin-dependent activation of murine Cyplal gene transcription requires protein kinase c-dependent phosphorylation receptor // Mol. Cell. Biol, 1992, V. 12, P. 1856-1862.

36. Carver L.A. and Bradfield C.A. Ligand-dependent interaction of the aryl hydrocarbon receptor with a novel immunophilin in vivo // J. Biol. Chem., 1997, V. 272, P. 1145211456.

37. Carver L.A., Hogenesch J.B., Bradfield C.A. Tissue specific expression of the rat Ah-receptor cDNA // Nucleic Acid Res., 1994, V. 22, P. 3038-3044.

38. Chapoupka K., santostefano M., Goldfarb A.S., Liu G., Myers M.J., Tsyrlov I.B., Gelboin

39. H.V., Krishnan V., Safe S. Aryl hydrocarbon (Ah) receptor-independent induction of Cypla2 gene expression by acenaphylene and related compounds in B6C3F1 mice // Carcinogenesis, 1994, V. 15, P. 2835-2840.

40. Cheung Y-L., Puddicombe S.M., Gray T.J.B., Ioannides C. Mutagenicity and CYP1A induction by azobenzenes correlates with their carcinogenicity // Carcinogenesis, 1994, V. 15, P.1257-1263.

41. Chiang J.V.L., DiLelle A.G., Steggles A.W. Effect of inducers and aging on rabbit livermicrosomal drug-metabolizing enzymes .// Mol. Pharmacol, 1982, V. 23, P. 244-251.

42. Christou M., Wilson N.M., Jefcoate C.R. Expression and function of three cytochrome P450 isozymes in rat extrahepatic tissues // Arch. Biochem. Biophys, 1987, V. 270, P. 162-172.

43. Christou M., Dodot L. Selective potent restriction of P450b- but not P450e- dependent 7,12- dimethylbenza.antracene metabolism by the microsomal environment. // Arch. Biochem. Biopys., 1989, V.270, P.162-172.

44. Chung L.W.K. Characteristics of neonatal androgen-induced imprinting of rat hepatic microsomal monooxygenases // Biochem. Pharmacol, 1979, V.26, P. 1979-1984.

45. Chung I. and Bresnick E. Identification of positive and negative regulatiry elements of thehuman cytochrome P4501A2 (CYP1A2) gene // Arch. Biochem. Biophys, 1997, V. 338, P. 220-226.

46. Ci H,S., Chung M., Tzameli I., Simha D„ Lee Y-K., Seol W., Moore D.D. Differential Transactivation by Two Isoforms of the Orphan Nuclear Hormone Receptor CAR // J. Biol. Chem,1997, V. 272, P. 23565-23571.

47. Conney A.H. Pharmacological implications of microsomal enzyme induction // Pharmacol. Rev, 1967, V. 19, P. 317-366.

48. Conney A.H. Induction of microsomal enzymes by foreign chemicals and carcinogenesis by polycyclic aromatic hydrocarbons // Cancer Res, 1982, V. 42, P. 4875-4917.

49. Conney A.H., Miller E.C., Miller J.A. The metabolism of metylated aminoazodyes . V. Evidence for induction of enzyme synthesis in the rat liver by 3-methylcholanthrene // Cancer Res, 1956, V. 16, P.450-459.

50. Crestani M., Galli G., Chiang J.Y.L. Genomic cloning, sequencibg and analysis of hamster cholesterol 7a-hydroxylase gene (CYP7) // Arch. Biochem. Biophys, 1993, V. 306, P. 451-460.

51. Cresteil T., Flinas J.P., Pfister A., Leroux J, P. Effect of microsomal prepaarations and induction of cytochrome P450-dependent monooxygenases in fetal and neonatal rat liver // Biochem. Pharmacol, 1979, V. 28, P. 2057-2063.

52. Cresteil T., Marie S., Sonnier M., Kersual J., Gonzalez F.J. Evidence for the transient expression of P-450 during the neonatal period in rat // Biochem. Biophys. Acta, 1994, V. 1208, P. 11-117.

53. Cuatrecasas P. Protein purification by affinity chromatogarphy. Derivatisations of agaroseand polyacrylamide beabs // J. Biol. Chem,1970, V. 245, P. 3057-3065.

54. Dalner G., Siekevitz P., Palade G.E. Synthesis of microsomal membranes and their enzymic constituents in developing rat liver // Biochem. Biophys. Res. Commun, 1965, V. 20, P. 135-141.

55. Daly A.K., Cholerton M., Armstrong M., Idle J.R. Genotyping for polymorphisms in xenobiotic metabolism as a predictor of disease susceptibility // Environ. Health Perspect, 1994, V. 102, P. 55-61

56. Darnell J., Kerr I.M., Stark G.R. Jak-STAT pathways and transcriptional activation in response to IFNs and other extracellular proteins // Science, 1994, V. 264, P. 1415-1421.

57. Day A., Westphal H., Nebert D.W. Cell-specific induction of mouse Cypla mRNA duringdevelopment // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, V. 21, P. 7446-7450.

58. Degawa ML, Kanazawa C., Hashimoto Y. In vitro metabolism of o-aminoazotoluene andmutagenesis of salmonella by the metabolites // Carcinogenesis ,1982, V. 3, P. 11131117.

59. DeLuca H.F. and Schnoes N.K. Vitamin D: Recent advantages // Ann. Rev. Biochem,1983, V. 52, P.411-439.

60. Denison M.S. and Heath-Pagliuso S. The Ah receptor: a regulator of the biochemical andtoxicological actions of structurally diverse chemicals // Bull. Environ. Contam. Toxicol., 1998, V. 61, P. 557-568.

61. Denison M.S. and Whitlock J.P. Xenobiotic-inducible transcription of cytochrome P450genes expression by a geme- and phenobarbitone-modulated transcriptional factors // J. Biol. Chem,1995, V. 270, P. 18175-18178.

62. Desphande G.N., Turner A.K., Sommerville I.F. Plasma progesterone and pregnanediol inhuman pregnancy during labour and postpartum // Obsret. Gynaecol. Brit. Emp, 1960, V. 67, P.954-961.

63. De Waziers I., Cugnen P.H., Yang C.S., Leroux J-P., Beaune P.H. Cytochrome P450 isoenzymes, epoxide hydrolase and glutathione transferase in rat and human hepatic and extrahepatic tissues //J. Pharmacol. ExP. Ther, 1990, V. 253, P. 387-393.

64. Dignam J.D. and Strobel H.W. NADPH-cytochrome P-450 reductase, and epoxide hydrolase from a rat liver purification by affinity chromatography and characterization // Biochemistry, 1977, V. 16, P. 1116-1123.

65. Doostzaden J., Urban P., Pompon D., Morfin R. Pregnenolone-7p-hydroxilating activitiesof yeast-epressed mouse cytochrome H450-1A1 and mouse-tissue microsomes // Eur. J. Biochem, 1996, V. 242, P. 641-647.

66. Eaton D., Gallagher E.P., Bammler T.K., Kunze K.L. Role of cytochrome P4501F2 in chemical carcinogenesis: Implications for human variability in expression and enzyme activity // Pharmacogenetics, 1995, V. 5, P. 259-274.

67. Ecobichon D.J., Dykeman R.W., Hansell M.M. The development of hepatic drug-metabolizing enzymes in perinatal guinea pigs: A biochemical and morphological study // Can. J. Biochem, 1978, V. 56, P. 738-745.

68. Edwards R.J., Murray B.P., Schultx T. et al. Contribution of CYP1A1 and CYP1A2 to theactivation of heterocyclic amines in monkeys and human // Carcinogenesis, 1994, V. 15, P.829-836.

69. Enan E. and Matsumura F. Identification of the integral component of the cytosolic Ah receptor complex transducting the signal of 2,3,7,8-tetrachlordibenzo-p-dioxin // Biochem. Pharmacol., 1996,V .52 , P. 1599-1612.

70. Estabrook R.W., Baron J., Peterson J., Ishimura P. Oxygenated cytochrome P450 as an intermediate in hydroxylation reactions,In: Biological Hydroxylation Mechanisms,L,N.Y.: Academic Press, 1978, P. 159-185.

71. Estabrook R.W., Werringloer J. The microsomal oxidative metabolism of many drugs,In:

72. The induction of Drug Metabolism, Stuttgart, N.Y. : Shattauer, 1979, P. 187-199.

73. Fonne R. and Meyer U.A. Mechanisms of phenobarbital-type induction of cytochrome P450 isozymes // Pharmacol. Ther., 1987, V. 33, P. 19-22.

74. Forman B.M., Tzameli I., Choi H.S., Chen J., Simba D„ Seol W„ Evans R.M., Moore D.D. Androstane metabolites bind to and deactivate the nuclear receptor CAR-p // Nature, 1998, V. 395, P. 612-615.

75. Fournier T., Mejdoubi N., lapoumerouli C., Hamelin J., Durand G., Porquet D. Transcriptional regulation of rat al-acid glycoprotein gene by phenobarbital // J. Biol. Chem, 1994, V. 269, P. 27175-27178.

76. Fraser D.R. Regulation of the metabolism of vitamin D // Physiol. Rev., 1980, V. 60, P.551.663.

77. Friedberg T., Grassow M.A., Oesch F. Studies of the expression of the cytochrome P4501., P450 IIB and IIC gene in extrahepatic tissues // Environ. Health Perspect, 1990, V. 88, P. 67-70.

78. Friedberg T., Siegetr P., Grassow M.A., Bartlomovoch B., Oesch F. Studies of the expression of the cytochrome P450 IA, P450IIB and P450IIC gene family in extrahepatic and hepatic tissues // Exp. Health. Persp., 1990, V. 88, P. 67-70.

79. Fujii-Kuriyaama Y., Sogawa K., Imataka H., Yasumoto K., Kikuchi Y., Fujisawa-Sehara

80. A. Transcription regulation of 3-methylcholanthreene-inducible P-450 gene responsible for metabolic activation of aromatic carcinogens // Int. SymP. Princess Takamatsu Cancer Res. Fund, 1990, V. 21, P. 165-175.

81. Garfinkel D. Studies on pig liver microsomes. I. Enzymic and pigment composition of different microsomal fractions // Arch. Biochem. Biophys, 1958, V. 77, P. 493-509

82. Gasser R., Negishi M., Philpot R. Primary structures of multiple forms of cytochrome P450 isozymes derived from rabbit pulmonary and hepatic cDNAs // Mol. Pharmacol, 1988, V. 32, P.22-27.

83. Giachelli C.M. and Omiecinski C.J. Developmental regulation of cytochrome P450 genesin rat // Mol. Pharmacol, 1987, V. 31, P. 477-484.

84. Gielen J.E., Goujon F.M., Nebert D.W. Genetic regulation of aryl hydrocarbon hydroxylase induction //J. Biol. Chem, 1972, V. 247, P. 1125-1137.

85. Gonzalez FJ. The molecular biology of cytochrome P450 // Pharmacol. Rev, 1988, V. 21,1. P. 244-288.

86. Gonzalez F.J. and Lee Y-H. Constitutive expression of hepatic cytochrome P450 genes // FASEB J, 1996, V. 10, P. 1112-1117.

87. Gonzalez F.J., Liu S,Y., Yano M. Regulation of cytochrome P450 genes: molecular mechanisms // Pharmacogenetics, 1993, V. 3, P. 51-57.

88. Gonzalez F.J. and Nebert D.W. Evolution of the P450 gene superfamily // Trends Genet,1990, V. 6, P. 182-186.

89. Gonzalez F.J., Tukey R.H., Nebert D.W. Structural gene products of the Ah locus. Transcriptional regulation of cytochrome Pi-450 and P3-450 mRNA levels by 3-methylcholanthrene // Mol. Pharmacol, 1984, V.26, P. 117-121.

90. Guengerich F.P. Roles of cytochrome P450 enzymes in chemical carcinogenesis and cancer chemotherapy // Cancer Res, 1988, V. 48, P. 2946-2954.

91. Guengerich F.P., Dannan G.A., Wright S.T. et al. Purification and characterization of microsomal cytochrome P-450 // Xenobiotica,1982, V. 12, P. 701-716.

92. Guengerich F.P. and Martin M.V. Purification of cytochrome P-450, NADPH-cytochrome

93. P-450 reductase, and epoxide hydrolase from a single preparation of rat liver microsomes // Arch. Biochem. Biophys. ,1980, V. 205, P. 3365-379.

94. Guenthner T.M. and Mannering G.J. Induction of hepatic monooxygenase systems in fetal and neonatal rats with phénobarbital, polycyclic hydrocarbons and other xenobiotics // Biochem. Pharmacol, 1977, V. 26, P.567-575.

95. Guenthner T.M. and Nebert D.W. Evidence in rat and mouse liver for temporal control of two forms of cytochrome P-450 inducible by 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin rat // Eur. J. Biochem, 1978, V. 91, P. 449-456.

96. Guo J.F., Brown R., Rothwell C.E. Levels of cytochrome P450-mediated aryl hydrocarbon hydroxylase (AHH) are higher in differentiated than germinative cutaneous keratinocytes // J. Invest. Dermatol, 1990, V. 94, P. 86-93.

97. Hakkola J., Pasanen M., Purkunen R., Pelkonen O., Maenpaa J., Rane A., Raunlo H. Expression of xenobiotic-metabolizing cytochrome P450 forms in human adult and fetal liver // Biochem. Pharmacol, 1994, V. 48, P. 59-64.

98. Hahn M.E., Poland A., Glover E., Stegeman J.J. Photoaffinity labelling of the Ah receptor: phylogenetic survey of diverse vertebrate and invertebrate species // Arch. Biochem. Biophys. ,1994, V. 310,P. 218-228.

99. Hamm J.T., Ross D.G., Richardson V.M., Diliberto J.J., Birnbaum L.S. Methoxyresorufin: An inappropriate substrate for CYP1A2 in the mouse // Biochem. Pharmacol, 1998, V. 56, P. 1657-1660.

100. Hankinson O. The aryl hydrocarbon receptor complex // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol, 1995, V. 35, P. 307-340

101. Hannan R.R., Nebert D.W., Eisen H.J. Regulatory gene product of the Ah complex: comparizon of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin and 3-methylcholanthrene to several moieties in mouse liver cytosol // J. Biol. Chem, 1981, V. 256, P. 4584-4590.

102. Hart L.G., Adamson R.H., Dixon R.L., Fouts J.R. Stimulation of hepatic microsomal drug metabolism in the newborn and fetal rabbit // J. Pharmacol. Exp. Ther, 1982, V. 137, P. 103-106.

103. Hashimoto T., Matsumoto T., Nishizawa M., Kawabata Morohashu K., Honda S., Omura T. A mutant rat strain deficient in induction of phenobarbital-inducible form of cytochrome P-450 in liver microsomes //J. Biochem, 1988,V.103, P.487-492.

104. Hayaishi O., Katagiri M., Rothberg S. Mechanism of the pyrocatechase reaction // J. Amer. Chem. Soc, 1955, V. 77, P. 5450-5451.

105. Hayashi S., Watanabe J., Nakachi K., Kawajiri K. Genetic linkage of lung cancer associated Mspl polymorphism with amino acid replacement in the heme binding region of the human cytochrome P4501A1 gene//J. Biochem, 1991, V. 110, P. 407-411.

106. He J,S. and Fulco A.J. A barbiturate-regulated protein binding to a common sequences in the cytochrome P450 of rodents and bacteria // J. Biol. Chem, 1991, V. 266, P. 78617869.

107. Henderson R.T. and Dewaide J.H. Metabolism of drug in isolated rat hepatocytes // Biochem. Pharmacol, 1969, V. 18, P. 2087-2094.

108. Hiang J.Y.L. Interaction of purified microsomal cytochrome P450 with cytochrome b5 // Arch. Biochem. Biophys, 1981, V. 211, P. 662-673.

109. Honkakoski P. and Negishi M. Characterization of phenobarbital-responsive module in mouse P450 Cyp2bl0 gene // J. Biol. Chem, 1997, V. 272, P. 14943-14949.

110. Honkakoski P. and Negishi M. Regulatory DNA elements of phenobarbital-responsive cytochrome P450 CYP2B genes / J. Biochem. Mol. Toxicol, 1998, V. 12, P. 3-9.

111. Honkakoski P., Moore R., Gynther J., Negishi M. Characterization of phenobarbital-inducible mouse Cyp 2bl0 gene transcription in primary hepatocytes // J. Biol. Chem, 1996, V. 271, P. 9746-9753.

112. Honkakoski P., Zelko I., Sueyoshi T., Negishi M. The Nuclear Orphan Receptor CAR-Retinoid X Receptor Heterodimer Activates the Phenobarbital-Responsive Enhancer Module of the CYP2B Gene //Mol. Cell. Biol, 1998, V.18, P. 5652-5658.

113. Ichikawa T., Hayashi S.I., Noshiro M., Takada K., Okuda K. Purification and characterization of cytochrome P-450 induced by benzanthracene in mouse skin microsomes // Cancer Res, 1989, V. 49, P. 806-809.

114. Imai Y. The use of 8-aminooctyl sepharose for the separation of some components of the hepatic microsomal electron transfer system //J. Biochem., 1976, V. 80, P. 267-276.

115. Imai Y. and Sato R. A gel-electrophoretically homogeneous preparation of cytochrome P450 from liver microsomes of phenobarbital pretreated rabbits // Biochem. Biophys. Res. Commun, 1974, V. 60, P. 8-14.

116. Imaoka S. and Funae Y. Purification and characterization of rat pulmonary cytochrome P-450 // J. Biochem,1990, V. 108, P. 33-36.

117. Imaoka S., Terano Y., Funae Y. Expression of four phenobarbital-inducible cytochromes P450s in liver, kidney and lung of rats // J. Biochem, 1989, V. 105, P. 939-945.

118. Ingelman-Sundberg M., Haaparanta T., Rdstrom J. Membrane charge as affector of cytochrome P-450LM2 catalyzed reactions in reconstituted liposomes // Biochemistry, 1981, V. 20, P. 4100-4106.

119. Ioannides C. and Parke D.V. The cytochrome P450 I gene family of microsomal hemoproteins and their role in the metabolic activation of chemicals // Drug Metab. Rew, 1990, V. 22, P. 1-85.

120. Okey A.B. Enzyme induction in the cytochrome P450 system // Pharmacol. Ther, 1990, V. 45, P. 241-298.

121. Ioannides C. and Parke D.V. The cytochrome P450 I gene family of microsomal hemoproteins and their role in the metabolic activation of chemicals // Drug Metab. Rew, 1990, V. 22, P. 1-85.

122. Ishii Y., Mukoyaama H., Hata S. Metabolism of finasteride in rat hepatic microsomes: age and sex differences and effects of P450 inducers // Xenobiotica , 1994, V. 24, P. 863872.

123. Jean A., Reis A., Desrochers M., Dubois S., Trottier E. et al. Rat liver cytochrome P4502B3 and immunological identification of a constitutive P450 2B3-like protein in rat liver // DNA Cell Biol, 1994, V. 13, P. 784-792.

124. Jones C.R. and Lubet R.A. Induction of a pleiotropic response by phénobarbital and related compounds //Biochem. Pharmacol, 1992, V. 44, P. 1651-1660.

125. Jones K.W. and Whitlock J.P.Jr. Functional analysis of the transcription promoter for the CYP1A1 gene//Mol. Cell. Biol., 1990, V. 10, P. 5098-5105.

126. Kalow W. and Bertillson L. Interehtic factors affering drug response // Adv. Drug Res, 1994, V. 25, P. 1-50

127. Kamataki T., Maeda K., Shimada M. et al. Neonatal testosterone imprinting of hepatic microsomal drug metabolism on a male specific form of cytochrome P-450 in the rat // J. Biochem., 1984, V. 96, P. 1939-1942.

128. Kardish R. and Feuer G. Relationship between maternal progesterone and delayed drug metabolism in neonate // Biol. Neonat, 1972, V. 20, P. 58-64.

129. Juchau M.R., Chao S.T., Omiecinski C.J. Drug metabolism by the human fetus // Clin. Pharmacokinet, 1980, V. 5, P. 320-340.

130. Kato R., Vasanelli P., Frontino G., Chiesara E. Variation of the activity of liver microsomal drug metabolizing enzymes in rat liver // Biochem. Pharmacol., 1964, V. 13, P. 1037-1051.

131. Kawajiri K., Nakachi K., Yoshii A. et al. Identification of genetically high risk individuals to lung cancer by DNA polymorphism of the cytochrome P450 1A1 gene // FEBS Lett, 1990, V. 263, P. 131-133.

132. Kawajiri K., Nakachi K., Imai K. et al. CYP1A1 and cancer susceptibility // Crit. Rev. Oncol. Hematol, 1993, V. 14, P. 77-87.

133. Kelley M., Hantelle P., Safe S., Levin W., Thomas P.E. Co-induction of cytochrome P-450 isozymes in rat liver by 2,4,5,2',4',5'-hexachlorobiphenyl or 3-methoxy-4-aminoazobenzene //Mol. Pharmacol., 1987, V. 32, P. 206-211.

134. Kellis J., Nesnow S., Vickery L.E. Inhibition of aromatase cytochrome P450 (estrogen synthetase) by derivatives of a-naphthoflavone // Biochem. Pharmacol, 1986, V. 35, P. 2887-2891.

135. Kim S.G., Philpot R.M., Novak R.F. Pyridine effects on P450IIE1, IIB and IYB expression in rabbit liver: characterization of high- and low-affinity pyridine N-oxygenases // J. Pharmaco. Exptl. Ther, 1991, V. 259, P. 470-477.

136. Kimura M., Baba T., Yamazaki H., Ohmori S., Inui Y., Gonzalea F.P., Guengerich F.P. Characterization of cytochrome P4502B6 in human liver microsomes // Drug Metab. Dispos, 1993, V. 21, P. 1048-1056.

137. Kimura S., Donovan J.C., Nebert D.W. Tissue-specific expression of the mouse dioxin-inducible PI-450 and P2-450 genes: different transcriptional activation and mRNA stability in liver and extrahepatic tissue // Mol. Cell Biol, 1986, V. 6, P.1471-1477.

138. Kimura H., Sogawa K., Sakai Y., Fujii-Kuriyama Y. Alternative splicing mechanism of a cytochrome P-450 (P-450PB-1) gene generates the two mRNAs coding for proteins of different functions // J. Biol. Chem., 1989, V. 264, P.2338-2342.

139. Kitada M., Kitagawa H., Kamataki T. Effect of incorporation into microsomes of purified NADPH-cytochrome c (P-450) reductase on drug oxidations // Biochem. Pharmacol., 1979, V. 28, P. 2670-2673.

140. Kiyohara C., Monn N., Nagayama J., Hirohata T. Strain- and organ-dependent differences in induction of aryl hydrocarbon hydroxylase activity by 3-methylcholanthrene. //Bull. Environ. Contam. Toxicol, 1989, V. 43, P. 185-191.

141. Klingenberg M. Pigments of rat liver microsomes // Arch. Biochem. Biophys, 1958, V. 75, P. 376-387

142. Klinger W. Biotransformation of drugs and other xenobiotics during postnatal development J I Pharmac. Ther, 1982, V. 16, P. 377-429.

143. Kocarek T.A., Schuetz E.G., Guzelian P.S. Regulation of phenobarbital-induciblecytochrome P450 2B1/2 mRNA by lovastatin and oxysterols in primary cultures of adult rat hepatocytes // Toxicol. Appl. Pharmacol, 1993, V. 120, P.298-307.

144. Kocarek T.A., Schuetz E.G., Guselian P.S. Differebtial induction of cytochrome P450 b/e and P450p mRNAs by doses of phenobarbital in primary cultures of adult rat hepatocytes //Mol. Pharmacol., 1990, V. 38, P. 440-444.

145. Kocarek T.A., Schuetz E.G., Guzelian P.S. Selective induction of cytochrome P450s by kepone (chlordecone) in primary cultures of adult rat hepatocytes // Mol. Pharmacol., 1991, v.40, P.203-210.

146. Kocarek I.A., Schuetz E.G., Guzelian P.S. Regulation of phenobarbital-induciblecytochrome P450 2B1/2 mRNA by lovastatin and oxysterols in primary cultures of adult rat hepatocytes // Toxicol. Appl. Pharmacol, 1993, V. 120, P.298-307.

147. Komori M., Nishio K., Kitada M., Shiramatsu K. et all. Fetus-specific expression of a form of cytochrome P450 in human livers // Biochemistry, 1990, V. 29, P. 4430-4433.

148. Kuenzig W., Kamm Y.J., Boublick M. Perinatal drug metabolism and morphological changes in the hepatocytes of normal and phenobarbital-treated guinea pigs // J. Pharmacol. Exp. Ther, 1974, V. 191, P. 32-44.

149. Kuwahara S., Harada N., Yoshioka H., Miyata T., Omura T. Purification and charaterization of four forms of cytochrome P-450 from liver microsomes of phenobarbital- and 3-methylcholanthrene-treated rats // J. Biochem, 1984, V. 95, P. 703714.

150. Lacroix D., Desrochers M., Lambert M., Anderson A. Alternative splicing mRNA encobing rat liver cytochrome P450e (P450II2B) // Gene, 1990, V.86, P. 201-207.

151. Laemmli U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4 // Nature , 1970, V. 227, P. 680-685.

152. Lammers W.H., Mooren P.G., De Craeve A., Charles R. Perinatal development of the liver in rat and spiny mouse. Its relation to altricial and precocial timing of birth // Eur. J. Biochem, 1985, V. 146, P. 475-480

153. Landers J.P. and Bunce N.J. The Ah receptor and mechanism of dioxin toxicity // J. Biochem., 1991, V. 276, P. 273-287.

154. Lee Q.P., Fantel A.G., Juchau M.R. Human embryonic cytochrome P450s: phenoxazone ethers as probes for expression of functional isoforms during organogenesis // Biochem. Pharmacol., 1991, V. 42, P.2377-2385.

155. Li Y.C., Wang D.P., Chiang J.Y.L. Regulation of cholesterol 7a-hydroxylase in the liver specific // J. Biol. Chem, 1990, V. 265, P. 12012-12019.

156. Leaky J.E. and Fouts J.R. Precocious development of cytochrome P-450 in neonatal rat liver after glucocortical treatment//Biochem. J, 1979, V. 182, P. 233-236.

157. Levin W., Ryan D., Kuntzman R., Conney A. Neonatal imprinting and the turnover of microsomal cytochrome P-450 in rat liver // Mol. Pharmacol, 1979, V. 182, P. 233-236.

158. Li W., Harper P., Tang B,K., Okey A.B. Regulation of cytochrome P450 enzymes by aryl hydrocarbon receptor in human cells // Biochem. Pharmacol., 1998, V. 56, P. 599612.

159. Liang Q., He j,S., Fulco A.J. The role of barbi-box sequences as cis-acting elements involved in the barbiturate-mediated induction of cytochromesP450BMl and P450BM-3 in Bacillus megaterium // J. Biol. Chem, 1995, V. 270, P. 4438-4450.

160. Linko P. and Yeowell E. Enzyme induction in the cytochrome P450 system // Pharmacol. Ther, 1990, V. 45, P. 241-298

161. Linko P., Yeowell H.N., Gasiewicz T.A., Goldstein J.A. Induction of cytochrome P-450 isozymes by hexachlorobenzene in rats and aromatic hydrocarbon (Ah)-responsive mice II J. Biochem. Toxicol., 1986, V. 1, P. 95-107.

162. Lowry O.H., Rosenbrough N.J., Farr A.L., Randal R.J. Protein measurement with the Folin phenol reagent // J. Biol. Chem. , 1951, V. 193, P. 265-275.

163. Lu A.Y.H., West S.B., Ryan D., Levin W. Characterization of partially purified cytochromes P-450 and P-448 from rat liver microsomes // Drug Metab. Disposit., 1973, V.1,P. 29-37.

164. Lubert R.A., Chauhan D.P., Nims R.W., Diwan B.A., Ward J.M., Jones C.R., Rice J.M., Miller M.S. A pleiotropic response to phenobarbital-type inducers in the F344/NCr rat:

165. Effects of chemicals of varied structure // Biochem. Pharmacol., 1992, V. 43, P. 10671078.

166. Luc P, V.T., Adesnik M., Ganduly S., Shaw P.M. Transcriptional regulation of the CYP2B and CYP2B2 genes by C/EBP-related proteins // Biochem. Pharmacol., 1996, V. 51, P. 345-356.

167. Mahendroo M.S., Means G.D., Mendelson C.R., Simpson E.R. Tissue-specific expression of human P-450 arom.//J. Biol. Chem, 1991, V. 266, P. 11276-11281.

168. Miles J.S., Spurr N.K., Gough A.C., Jowett T., McLare A.W., Brook A.W., Wolf C.R. A novel human P450 gene (P450IIB): chromosomal localization and evidence for alternative splicing // Nucl. Acids Res, 1988, V. 16, P. 5783-5795.

169. Makishima M., Okamoto A.Y., Repa J.J., Tu H„ Learned R.M., Luk A., Hull M.V., Mangelsdorf D.J., Shan B. Identification of a Nuclear Receptor for Bile Acids // Science, 1999, V. 284, P. 1362-1365.

170. Mangelsdorf D.J. and Evans R.M. The RXR heterodimers and orphan receptors // Cell, 1995, V. 83, P. 841-850.

171. Marcus C.B., Wilson N.M., Keith I.M., Jefcoate C.R., Omiecinski C.J. Selective expression of cytochrome P450 isozymes by 4-n-alkyl-methylenedioxybenzenes in rat lung cells // Arch. Biochem. Biophys,1990, V. 277, P. 17-25.

172. Marie S. and Cresteil T. Phenobarbital-inducible gene expression in developing rat: Relationship to hapatocyte function // Biochem. Biophys. Acta, 1989, V. 1009, P. 221228.

173. Mason M.S., Fowlks W.L., Peterson E. Oxigen transfer and electron transport by the phenolase complex // J. Amer. Chem. Soc, 1955, V. 77, P. 2914-2915.

174. Masters B.S.S., Williams C.H., Kamin H. The preparation and properties of microsomal TPNH-cytochrome c reductase from pig liver // Methods Enzymol, 1967, V. 10, P. 565573.

175. Masters B.S.S., Okita R.T. The history, properties and function of NADPH-cytochrome P450 reductase // Pharmac.Ther., 1979, V. 9, P. 227-244.

176. Matsubara T., Prough R.A., Burke M.D., Estabrook R.W. The preparation of microsomal fractions of rodent respiratory tract and their characterization // Cancer Res, 1974, V. 34, P. 2196-2203.

177. Miller M.S., Jones A.B., Chauhan D.P., Park S.S., Anderson L.M. Differential induction of fetal mouse liver and lung cytochromes P-450 by p-naphtoflavone and 3-methylcholanthrene // Carcinogenesis, 1989, V. 10, P. 875-883.

178. Mizuno K., Gonzalez F.J., Kimura S. Thiroid-specific enhancer-binding protein (T/EBP):cDNA cloning, functional characterization and structural identify with thiroid transcription factor TTF-1 //Moll. Cell Biol,1991, V. 11, P. 1927-1933.

179. Muller D., Forster D., Dietze H. et al. The influence of age and barbital treatment on the content of cytochrome P450 and b5 on the activity of glucoso-6-phosphate in microsomes of rat liver and kidney // Biochem. Pharmacol, 1973, V. 22, P. 905-910.

180. Nash T. The calorimetric estimation of formaldehyde by means of the Hantzsh reaction // Biochem. J., 1953, V. 55, P. 416-421.

181. Nebert D.W. The Ah locus: genetic differernces in toxicity, cancer, mutation, and birth defects // Toxicology, 1989, V. 20, P. 153-174.

182. Nebert D.W. Proposed role of drug-metabolizing enzymes: Regulation of steady state levels of the ligands that effect growth, homeostasis, differentiation, and neuroeendocrine functions // Mol. Endocrinol, 1991, V. 5, P.1203-1214.

183. Nebert D.W. and Gonzalez F.J. P450 genes: structure, evolution, and regulation // Annu. Rev. Pharmacol, 1987, V. 56, P. 943-993.

184. Nebert D.W. and Jensen N.W. The Ah locus: genetic regulation of the metabolism of carcinogens, drugs and other environmental chemicals by cytochrome P450 mediated monooxygenases // CRC Crit. Rev. Biochem,1 979, V. 6, P. 401-437.

185. Nebert D.W. and McKinnon R.A. Cytochrome P450: evolution and functional diversity // Prog. Liver Dis, 1994, V. 12, P. 63-97.

186. Nebert D.W., McKinnon R.A., Puga A. Human drug-metabolising enzyme polymorphism: Effects on risk of toxicity and cancer // DNA Cell Biol, 1996, V. 15, P. 273-280.

187. Nebert D.W. and Gelboin H.V. The in vivo and in vitro induction of aryl hydrocarbon hydroxylase in mammalian cells of different species, tissues, strains, and development and hormonal status // Arch. Biochem. Biophys, 1969, V. 134, P. 76-84.

188. Nebert D.W., Nelson D.R., Coon M.J., Estabrook R.W., Feyereisen R., Fujii-Kuriuama

189. Y., Gonzalez F.J., Guengerich F.P., Gunzalus I.C., Johnson E.F., Loper J.C., Sato R., Waterman M.R., Waxman D.J. The P450 superfamily: update of new sequences, gene mapping and recommended nomenclature // DNA Cell Biol, 1991, V. 10, P.1-14.

190. Nebert D.W., Nelson D.R., Feyereisen R. Evolution of the cytochrome P450 genes // Xenobiotica, 1989, V. 19, P. 1149-1160

191. Nelson D.R., Koymans L., Kamataki T., Stegeman J.J. et al. P450 superfamily: update on new sequences, gene mapping, accession numbers, and nomenclature // Pharmacogenetics , 1996, V. 6, P. 1-43.

192. Nims R.W., Syi J,L., Nelson V.C., Thomas P.E et al. Hepatic cytochrome P450 2B-type induction by ethyl/phenyl-substituted congeners of phenobarbital in the rat // Chem. Res. Toxicol, 1993, V. 6, P. 180-187.

193. Nishimoto M., Noshiro M., Okuda K. Structure of the gene encoding human liver cholesterol 7a-hydroxylase // Biochem. Biophys. Acta, 1993, V. 1172, P. 147-150.

194. Norman R.L., Johnson E.F., Muller-Eberhard U. Identification of the major cytochrome P-450 form transplacental^ induced in neonatal rabbits by 2,3,7,8-tetrachlordibenzo-p-dioxin // J. Biol. Chem, 1978, V. 253, P. 8640-8647.

195. Nuclear Receptors Nomenclature Committee // Cell, 1999, V. 97, P. 161-163

196. Okey A.B. Enzyme induction in the cytochrome P-450 superfamily // Pharmacol. Ther., 1990, V. 45, P.241-298.

197. Omiecinski C.J., Hassett C., Costa P. Developmental expression and in situ localization of the phenobarbital-inducible hepatic mRNAs for cytochromes CYP2B1, CYP2B2, CYP2C6, and CYP3A1 //Mol. Pharmacol, 1990, V. 38, P.462-470.

198. Omiecinski C.J., Redlich C.A., Costa C.A. Induction and developmental expression of cytochrome P450 1A1 messenger RNA in rat and human tissue: Detection by the polymerase chein reaction // Cancer Res, 1990, V. 50, P. 4315-4321.

199. Omiecinski C.J., Walz F.G., Vlasuk G.P. Phénobarbital induction of rat liver cytochrome P-450b and P-450e // J. Biol. Chem, 1985, V. 260, P. 3247-3250.

200. Omura T. and Sato R. The carbon monooxide-binding pigment of liver microsomes. I. Evidence for its hemoprotein nature // J. Biol. Chem, 1964, V. 239, P. 2370-2378.

201. Orellana M., Valdes E., Capdevila J., Gil L. Nutritionally triggered alterations in the regiospecifity of arachidonic acid oxygenation by rat liver microsomal cytochrome P450 // Arch. Biochem. Biophys, 1989, V. 274, P.251-258.

202. Pacifici G.M., Franchi M., Bencin C., Repetti F., Lascio N.D. Tissue distribution of drug-metabolizing enzymes in humans // Xenobiotica, 1988, V. 18, P. 849-856.

203. Pantuck E., Conney A.H., Kuntman R. Effect of phénobarbital on the metabolism of phénobarbital and meperidine in fetal rabbits and rats // Biochem. Pharmacol, 1968, V. 17, P. 1441-1447.

204. Park Y., Li H., Kemper B. Phénobarbital induction mediated by a distal CYP2B2 sequence in rat liver transiently transfected in situ II J. Biol. Chem, 1996, V. 271, P. 23725-23728.

205. Parke D.V., Ioannides C., Lewis D.F.V. The role of cytochromes P450 in the detoxication and activtion of drugs and other chemicals // Can. J. Physiol. Pharmacol, 1991, V. 69, P. 537-549

206. Pelkonen O. Developmental drug metabolism, In: Concepts in Drug Metabolism, part A. Dekker: New York, 1980, P. 285-308.

207. Pelkonen O. Biotransformation of xenobiotics in the fetus // Eur. J. Biochem, 1981, V. 120, P. 213-220.

208. Pelkonen O., Couppila P., Karki N.T. Attempts to induce drug metabolism in human fetal liver and placenta by administration of phénobarbital to mothers // Arch. Inter. Pharmacodyn. Ther, 1973, V. 202, P. 228-297.

209. Pelkonen O., Katrala E.H., Larmi T.K.I., Karki N.T. Comparison of activities of drug metabolizing enzymes in human fetal liver and adult livers.// Clin. Pharmacol. Ther, 1973,V. 14, P. 1538-1540.

210. Pelkonen O., Nebert D.W. Metabolism of polycyclic aromatic hydrocarbons: etiologic role in carcinogenesis // Pharmacol. Rev, 1982, V. 34, P. 189-222.

211. Phelan D.M., Brackney W.R., Denison M.S. Ah receptor can bind ligand in the absence of receptor-associated heat-shock protein 90 // Arch. Biochem. Biophys, 1998, V. 353, P. 47-54.

212. Phillips D.H. Fifty years of benzo(a)pyrene // Nature, 1983, V. 303, P. 468-472.

213. Phillips D.H. and Langdon R.G. Hepatic triphosphopyridine nucleotide-cytochrome c reductase: isolation, characterization and kinetic studies // J. Biol. Chem.,1962, V. 237, P. 2652-2660.

214. Pickett C.B., Jeter R.L., Morin J., Lu A.Y.H. Electroimmunochemical quantitation of cytochrome P-450, cytochrome P-448 and epoxide hydrolase in rat liver microsomes // J. Biol. Chem, 1981, V. 256, P. 8815-8820.

215. Piechocki M.P. and Hines R.N. Functional characterization of the human CYP1A1 negative regulatory element: modulation of Ah receptor mediated transcriptional activity // Carcinogenesis , 1998, V. 19,P. 771-780.

216. Pineau D., Daujat M., Pichard L., Angevain J., Bonfils C., Maurel P. Developmental expression of rabbit cytochrome P450 CYP1A1, CYP1A2 and CYP3A6 genes // Eur. J. Biochem, 1991, V. 197, P. 145-153.

217. Poland A. and Knutson J.C. 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin and related halogenated aromatic hydrocarbons: examination of the mechanism of toxicity // Ann. Rev. Toxicol. Pharmacol., 1982, V. 22, P. 517-554.

218. Pomental R.A., Liang B., Yee G.K., Wilhelmsson A., Poellinger L., Paulson K.E. Dioxin receptor and C/EBR regulate the function of the glutathione S-transferase Ya gene xenobiotic responsive element // Mol. Cell. Biol., 1993, V. 13, P. 4365-4373.

219. Porter T.D. and Coon M.J. Cytochrome P-450. Multiplicity of isoforms, substrates, and catalytic and regulatory mechanisms // J. Biol. Chem.,1 991, V. 266, P. 13469-13472.

220. Prabhu I., Upadhva P., Rani N., Nirodi S„ Sultana S., Vatsala P.G., Mani A., Rangarajani

221. P.N, Surolia A., Padmanaban G. Model for the transcriptional regulation of the CYP 2B1/2B2 gene in rat liver// Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, V. 92, P. 9628-9632.

222. Pratt W.B. The role of the hsp90-based chaperone system in signal transduction by nuclear receptors and receptor signalling via MAP kinase // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 1997, V. 37, P. 297-326.

223. Quattrochi L.C., Vu T„ Tukey R.H. The human CYP1A2 gene and induction by 3-methylcholanthrene: a region that supports AH-receptor binding and promoter-specific induction //J. Biol. Chem., 1994, V. 269, P. 6949-6954.

224. Ram N., Rao V., Prabhu I., Padmanaban G. Characterization of a negative cis-acting

225. DNA-element regulating the transcription of CYP2B1/2B2 gene in rat liver // Arch. Biochem. Biophys, 1995, V. 317, P.39-45.

226. Ramprsaud A. and Walz F.G. Polymorphism of four hepatic cytochromes P450 in 28 inbred strains of rats // Biochem. Genet, 1987, V. 25, P. 527-534.

227. Ramsden R., Sommer K.M., Omiecinski C.J. Phenobarbital induction and tissue-specific expression of the rat CYP2B2 gene in transgenic mice // J. Biol. Chem, 1993, V. 268, P. 21722-21726.

228. Raval P., Iversen P.L., Brsenick E. Induction of cytochromes P450 1A1 and P450 1A2 as determined by solution hybridization //Biochem. Pharmacol, 1991, V. 41, P. 1719-1723.

229. Ravishankar H. and Padmanaban G. Characterization of the CYP2B1/2B2 clones // J. Biol. Chem, 1985, V. 260, P. 1588-1593.

230. Reiners J.J., Jones C.L., Hong N., Myrand S.P. Differential induction of Cyplal, Cyplbl, Adh4, and Nmol in murine skin tumors and adjacent normal epidermis by ligands of the aryl hydrocarbon receptor // Mol. Carcinogenesis, 1998, V. 21, P. 135-146.

231. Remmer H. and Padmanaban G. Regulation of cytochrome P450b/e gene expression by a geme- and phenobarbitone-modulated transcriptional factors //Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, V. 86, P. 3963-3967.

232. Rich K.J. and Boobis A.R. Expression and inducibility of P450 enzymes during liver ontogeny // Micr. Res. Tech, 1997, V. 39, P. 424-435

233. Riddick D.S., Huang Y., Harper P.A.,Okey A.B. 2,3,7,8-teterachlorodibenzo-p-dioxin versus 3-methylcholanthrene: comparative studies of Ah receptor binding, transformation, and induction of CYP1A1 // J. Biol. Chem.,1994, V. 269, P. 1211812128.

234. Roe A.L., Blouin R.A., Howard G. In vivo phenobarbital treatment increases protein binding to a putative AP-1 site in the CYP2B2 promoter // J. Biochem. Biophys. Res. Commun, 1996, V. 228, P. 110-114.

235. Ryan D.E. and Lewin W. Purification and characterization of hepatic microsomal cytochrome P-450 // Pharmacol. Ther. ,1990, V. 45, P. 153-239.

236. Ryan D.E., Lida S., Wood A.W., Thomas P.E., Lieber C.S., Levin W. Characterization of three highly purified cytochromes P-450 from hepatic microsomes of adult male rats // J. Biol. Chem, 1984, V. 259, P. 1239-1250.

237. Safe S. Modulation of gene expression and endocrine response pathways to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin and related compounds // Pharm. Ther., 1998, V. 67,P. 247281.

238. Schlede E. Varying effect of phenobarbital on hepatic drug metabolism in rats of different ages // Arch. Pharmacol, 1974, V. 282, P. 311-315.

239. Shu L. and Hollenberg P. Role of cytochrome P450 in DNA damage induced by N-nitrosodialkylamines in cultured rat hepatocytes // Carcinogenesis, 1996, V. 17, P. 569576.

240. Schubert I. and Netter K.J. Evidence for endogenous triggering of perinatal inducibility of hepatic monooxygenase // Biochem. Pharmacol, 1981, V. 30, P. 2901-2906.

241. Schuetz E.G., Shuetz J.D., May B., Guzellan P.S. Regulation of cytochrome P-450b/e and P-450p by growth hormone in adult rat hepatocytes cultured on a reconstituted basement membrane // J. Biol. Chem, 1990, V. 265, P. 1188-1192.

242. Schwartzman M.L., Martasek P., Rios A.R., Levere R.D., Solangi K., Goodman A.I., Abraham N.G. Cytochrome P450-dependent arachidonic acid metabolism in human kidney // Kidney International, 1990, V. 37, P.94-99.

243. Schweikl H., Taylor J.A., Kitareewan S., Linko P., Nagorney D., Goldstein J.A. Expression of CYP1F1 and CYP1A2 genes in human liver // Pharmacogenetics, 1993, V. 3, P. 239-249.

244. Shimada T., Haues CL., Yaamazaki H., Amin S., Hecht S.S., Guengerich F.P., Sutter T.R. Activation of chemically diverse procarcinogens by human cytochrome P459 1B1 // Cancer Res, 1996, V. 56, P. 2979-2984.

245. Shaw G.C. and Fulco A J. Inhibition by barbiturates of the binding of Bm3Rl repressor to its operator site on the barbiturate-inducible cytochrome P450BM-3 gene of Bacillus megaterium // J. Biol. Chem,1993, V. 268, P. 2997-3004.

246. Shen E.S. and Whitlock J.PJr. Protein-DNA interactions as a dioxin-responsive enhancer: mutational analysis of the DNA-binding site for the liganded Ah receptor // J. Biol. Chem, 1992, V. 267, P. 6815-6819.

247. Short C.R., Kinder! D.A., Smith R.D. Fetal arid neonatal development of the microsomal monooxygenase system // Drug Metab. Rev, 1976, V. 5, P. 1-42.

248. Sigle R.O., Titus M.A., Harada N., Nelson S.D. Baculovirus mediated high level expression of human placental aromatase (CYP19A1) // Biochem. Biophys. Res. Commun, 1994, V. 201, P. 694-700.

249. Silver G. and Krauter K.S. Expression of cytochromes P-450c and P-450d mRNAs in cultured rat hepatocytes. 3-methylcholanthrene induction is regulated primarily at the post-transcriptional level // J. Biol. Chem., 1988, V. 263, P. 11802-11807.

250. Sitar D.S. and Desai C.D. Effect of aging on response to induction and metabolizing activity of the hepatic mixed-function oxidase system of male Sprague-Dawley rats // Can. J. Physiol. Pharmacol, 1983, V. 61, P. 89-94.

251. Slaga T.J., Gleason G.L., Mills G., Ewald L., Fu P.P., Lee H.M., Harvey R. G. Comparison of the skin tumor-initiating activities of dihydrodiols and diol-epoxides of various polycyclic aromatic hydrocarbons // Cancer Res, 1980, V. 40, P. 1081-1084

252. Stoltz C.S and Anderson A. Positive regulation of the rat CYB2B2 a phenobarbital-responsive unit by the nuclear receptor hexamer half-site nuclear factor 1 complex // Biochem. Pharmacol, 1999, V. 57, P. 1073-1076.

253. Sueyoshi T., Kawamoto T., Zelko I., Honkakoski P., Negishi M. The Repressed Nuclear Receptor CAR Responds to Phenobarbital in Activating the Human CYP2B6 Gene // J. Biol. Chem, 1999, V. 274, P. 6043-6046.

254. Surolia A. and Padmanaban G. Model for the transcriptional regulation of the CYP 2B1/2B2 gene in rat liver // Proc. Natl. Acad. Sci. USA,1 995, V. 92, P. 9628-9632.

255. Swanson H.I. and Bradfield C.A. The AH-receptor: genetics, structure and function // Pharmacogenetics, 1993, V. 3, P. 213-230.

256. Swinney D.C. and Mak A.Y. Androgen formation by cytochrome P450 CYP 17. Solvent isotope effect and pH studies suggest a role for protons in the regulation of oxene versus peroxide chemistry // Biochemistry, 1994, V. 33, P. 2185-2190.

257. Takahashi Y., Nakayama K., Itoh S., Fujii-Kuriyama Y., Kamataki T. Inhibition of the transcription of CYP1A1 gene by the upstream stimulatory factor 1 in rabbits // J. Biol. Chem., 1997, V. 272,P. 30025-30031.

258. Thompson G.H., Wu R.W., Felton J.S. Introduction of cytochrome P450 1A2 metabolic capability into cell lines genetically matched for DNA repair proficiency/deficiency // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, V. 88, P. 3827-3831.

259. Thuerl C., Otten U., Knoth R., Meyer R.P., Vk B. Possible role of cytochrome P450 in inactivation of testosterone in immortalized hippocampal neurons // Brain Res, 1997, V. 762, P. 47-55.

260. Toda K., Miyahara K., Kawamoto T., Ikeda H., Sagara Y., Chizuta Y. Characterization of a cis-acting regulatory element involved in human-aromatase gene expression // Eur. J. Biochem, 1992, V. 205, P.303-309.

261. Towbin H., Staehelin T., Gorgon G. Electrophoretic transfer of proteins from polyacrylamide gels to nitrocellulose sheets: procedure and some applications // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1979, V. 76, P. 4350-4354.

262. Trottier E., Belzil A., Stoltz C., Anderson A. Localization of a phénobarbital responsive element (PBRE) in 5'-flanking region of the rat CYP2B2 gene // Gene, 1995, V. 158, P. 263-268.

263. Van der Hoeven T.T., Haugen D.A., Coon M.I. Cytochrome P450 purified to apparent homogeneity from phenobarbital-involved rabbit liver microsomes: catalytic and other properties // Biochem. Biophys. Res. Commun, 1974, V. 60, P. 569-575.

264. Vermilion J.L. and Coon M.J. Identification of the high and low potential flavins of liver microsomal NADH-cytochrome P450 reductase // J. Biol. Chem, 1978, V. 253, P. 88128819.

265. Vook B., Hettmannsperger U., Papp T., Amelizad Z., Oesch F., Knoth R. Mapping of phenytoin-inducible cytochrome P450 immunoreactivity in the mouse central nervous system // Neuroscience, 1991, V. 42, P. 215-235.

266. Voorman R. and Aust S. Inducers of cytochrome P-450d: Influence on microsomal catalytic activities and differential regulation by enzyme stabilization // Arch. Biochem. Biophys., 1988, V. 262, P. 76-84.

267. Wang D.P. and Chiang J.Y.L. Structure and nucleotide sequences of the human cholesterol 7a-hydroxylase gene (CYP7) // Genomics, 1994, V. 20, P. 320-323.

268. Darlington G.J. Impaired energy homeostasis in C/EBPa knockout mice // Science, 1995, V. 269, P. 1108-1112.

269. Waxman D.J. Interactions of hepatic cytochromes P-450 with steroid hormones. Regioselectivity and stereospecificity of steroid metabolism and hormonal regulated of rat cytochrome P-450 enzyme expression // Biochem. Pharmacol, 1988, V. 37, P. 71-84.

270. Waxman D.J. Rat hepatic cytochrome P450 isozyme 2c. Indication as a male-specific, developmentally induced steroid 16-alpha-hydroxylase and comparison to a female-specific cytochrome P-450 isozyme // J. Biol. Chem, 1984, V. 259, P. 5481-5490.

271. Waxman D.J. P450 gene induction by structurally diverse xenochemicals: central role of nuclear receptors CAR, PXR and PPAR // Arch. Biochem. Biophys, 1999, V. 369, P. 1123.

272. Waxman D.J., Attisano C., Gungerich F.P., Lapenson D.P. Human liver microsomal steroid metabolism: identification of the major microsomal steroid hormone 6 beta-hydroxylase cytochrome P-450 enzyme // Arch. Biochem. Biophys, 1988, V. 263, P. 424-436.

273. Waxman D.J. and Azaroff L. Phenobarbital induction of cytochrome P450 gene expression // Biochem J, 1992, V. 281, P. 577-592.

274. Weiss C., Kolluri S.K., Kiefir F., Gottlicher M. Complementation of Ah receptor deficiency in hepatoma cells: negative feedback regulation and cell cycle control by the Ah receptor// Exp. Cell Res, 1996, V. 226, P. 154-163.

275. Welch R.M., Gommi B.A., Alvares A.P., Conney A.H. Effect of enzyme induction on the metabolism of benzpyrene and 3-methyl-4-monomethyl-aminoazobenzene in the pregnant and fetal rat // Cancer Res, 1972, V. 32, P. 973-978.

276. Wenger R.H. and Gassmann M. Oxygen(es) and the hypoxia-inducible factor-1 // J. Biol. Chem, 1997, V. 378, P. 609616 609621.

277. Whitlock J.P. Induction of cytochrome P4501A1 // Ann. Rev. Pharmacol, 1999, V. 39, P. 103-125.

278. Whitlock J.P.Jr., Okino S.T., Dong L„ Ко H.P., Clarke-Katzenberg R., Ma Q„ Li H. Induction of cytochrome P4501A1: model for analyzing mammalian gene transcription // FASEB J., 1996, V. 10, P. 809-818.

279. Wilson J.T. Decreased hepatic microsomal drug metabolism after the injection of a mixture containing somatotropin, corticotropin and prolactin // Biochem. Biophys. Res. Commun, 1968, V. 32, P. 903-907.

280. Wilson N.M., Christou M., Jefcoate C.R. Differential expression and function of three closely related phenobarbital-inducible cytochrome P-450 isozymes in untreated rat liver // Arch. Biochem. Biphys, 1987, V. 256, P. 407-420.

281. Wishart G.J. and Dutton G.J. Regulation of onset of development of UDP-glucuronosyltransferase activity towards o-aminophenol by glucocorticoids in late-fetal rat liver in utero // Biochem. J, 1977, V. 168, P. 507-511.

282. Wrighton S.A., Molowa D.T., Guzelian P.S. Identification of a cytochrome P-450 in human fetal liver related to glucocorticoid-inducible cytochrome P-450HLp in the adult // Biochem. Pharmacol, 1988, V. 37, P. 3053-3055.

283. Woldman Ya.Yu., Weiner L.M., Gulyaeva L.F. Lyakhovich V.V.H-NMR study of theinteraction of aminopyrine with purified rat liver microsomal cytochrome P450 // FEBS Letters -1985, V. 181, P. 195 199.

284. Woldman Ya.Yu., Weiner L.M., Gulyaeva L.F. Lyakhovich NMR-study of the interaction of P450 with 4-methoxypyridine // FEBS Letters 1987, V. 212, P. 53 - 57.

285. Wolff Т., Greim H., Huang M,T. Aldrin epoxydation catalyzed by purified rat liver ccytochromes P-450 and P-448. High selectivity for cytochrome P-450 // Eur. J. Biochem., 1980, V. 3, P. 545-551.

286. Wood A.W., Ryan D.E., Thomas P.E., Levin W. Regio- and stereo-selective metabolism of two C-19 steroids by five highly purified and reconstituted rat hepatic cytochrome P-450 isosymes // J. Biol. Chem, 1983, V. 158, P. 8839-8847.

287. Wu X., Shi H„ Jiang H., Kemp B., Hong W.K., Delclos G.L., Spotz M.R. Association between cytochrome P4502E1 genotype, mutagen sensitivity, cigarette smoking and susceptibility to lung cancer // Carcinogenesis, 1997, V. 18, P. 967-973.

288. Yang H,Y.L., Namkung M.J., Jachau M.R. Cytochrome P-450-dependent biotransformation of a series of phenoxazone ethers in the rat conceptus during early organogenesis: Evidence for multiple P-450 isoenzymes // Mol. Pharmacol., 1988, V. 34, P. 67-73.

289. Yanovski B.A., Willy P.J., Devi T.R., Falck J.R., Mangelsdorf D.J. An oxysterol signaling pathway mediated by the nuclear receptor LXPa // Nature, 1996, V. 383, P.728-731.

290. Yasukochi Y. and Masters B.S.S. Some properties of a detergent solubilized NADPHcytochrome c (P-450) reductase purified by biospecific chromatography // J. Biol.

291. Chem., 1976, V. 251, P. 5337-5344.w j t;ia ¿1533-9-OY