Изучение полиморфных маркеров ДНК в кандидатных генах болезни двигательного нейрона тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.26, кандидат биологических наук Жеребцова, Анна Леонидовна

• Жеребцова, Анна Леонидовна
• кандидат биологических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Жеребцова, Анна Леонидовна

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Клиническая картина болезни двигательного нейрона.

2. Современные представления о этиопатогенезе болезни двигательного нейрона.

2.1. Оксидантный стресс.

2.1.1. Ген HIF1A как возможный кандидатный ген БДН.

2.2. Изменение цитоскелета как причина БДН.

2.2.1. Ген ALS2.

2.3. Эксайтотоксичность как один из возможных механизмов гибели нейронов при БДН.

2.3.1. Транспортёры глутамата.

2.3.1.1. Транспортер глутамата ЕААТ2.

2.3.2. Рецепторы глутамата в патогенезе БДН.

2.3.2.1. Ген ионотропного глутаматного рецептора GRIA1.

2.3.2.2. Ген ионотропного глутаматного рецептора GRIA2.

2.4. Система детоксикации ксенобиотиков как модулятор повреждающего действия факторов внешней среды в развитии БДН

2.4.1. Гены первой фазы детоксикации. Цитохромы Р-450.

2.4.1.1. Ген цитохрома CYP2E1.

2.4.1.2. Ген цитохрома CYP2D6.

2.4.2. Гены второй фазы детоксикации.

2.4.2.1. Ген глутатион-Б-трансферазы GSTM1.

2.4.2.2. Ген глутатион-8-трансферазы GSTT1.

2.4.2.3. Ген глутатион-8-трансферазы GSTP1.

2.4.2.4. Ген N-ацетилтрансферазы NAT2.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

I. Общая характеристика больных.

II. молекулярно- генетические методы исследования.

1. Выделение ДНК из клеток крови человека.

2. Постановка полимеразной цепной реакции (ПЦР).

3. Введение радиоактивной метки в праймеры для ПЦР амплификации.

4. Электрофорез в полиакриламидном геле.

4.1. Исходные растворы для проведения электрофореза.

4.2. SSCP анализ.

4.3. DGGE анализ.

4.4. Определение нуклеотидной последовательности ДНК.

5. Молекулярно-генетический анализ мутаций и полиморфных вариантов генов.

5.2. Анализ IVS9-675 С>А полиморфизма гена HIF1A.

5.3. Анализ полиморфизма гена CYP2D6.

5.4. Анализ полиморфизма гена CYP2E1.

5.5. Анализ полиморфизма генов глутатион-^-трансфераз Ml и Т1.

5.6. Анализ полиморфизма гена GSTP1.

5.7. Анализ полиморфизма гена NAT2.

5.8. Анализ полиморфизма гена ЕААТ2.

5.9. Анализ полиморфизма гена GRIA1.

6.0. Анализ полиморфизма гена GRIA2.

III. Статистическая обработка результатов.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

1. Общая характеристика больных.

2. Оценка вклада мутаций в гене ALS2 в патогенез спорадической формы Б ДН.

3. Анализ IVS9-675 OA полиморфизма гена HIF1A.

4. Анализ полиморфизма G603А транспортёра глутамата ЕААТ2.

5. Анализ интронного полиморфизма АМРА - глутаматных рецепторов.

6. Анализ инсерционного полиморфизма гена CYP2E1.

7. Анализ полиморфизма гена CYP2D6.

8. Анализ полиморфных маркеров генов глутатион-Б-трансфераз Ml иТ1.

9. Анализ Ile105Val полиморфизма гена GSTP1.

10. Анализ полиморфизма гена NAT2.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение полиморфных маркеров ДНК в кандидатных генах болезни двигательного нейрона»

Последнее десятилетие ознаменовано стремительным прогрессом в области молекулярной генетики человека, которое обусловлено появлением целого ряда новейших технологий и полным секвенированием генома человека. Это способствовало значительному прогрессу в понимании природы многих заболеваний человека. В первую очередь это касается моногенных заболеваний, которых на сегодняшний день известно более 5000. Для большинства из них осуществлено картирование генов на хромосомах, их клонирование, анализ структуры, а также описаны вызывающие развитие заболевания мутации. Накопление информации о природе моногенных наследственных заболеваний позволило вплотную подойти к анализу так называемых сложных заболеваний, имеющих мультифакториальную природу - то есть зависящих как от генетических факторов, так и от факторов внешней среды (4,14).

Особое место в работах по изучению роли генома в патологических процессах занимают заболевания нервной системы, так как их изучение не только позволит разработать принципиально новые подходы к их диагностике и лечению, но и даст возможность выявить фундаментальные принципы функционирования нервной системы человека на разных уровнях ее организации - от клеточного до уровня целостного организма (13).

К числу таких тяжелых неврологических патологий относится болезнь двигательного нейрона (БДН). Это группа нейродегенеративных заболеваний, для которых характерна прогрессирующая избирательная гибель мотонейронов головного и спинного мозга. БДН обычно развивается на фоне полного здоровья и за несколько лет приводит к тяжёлой инвалидизации и фатальному исходу (130). Заболеваемость БДН в мире в среднем составляет 3-7 на 100 тыс. человек в год, при этом в последнее время отмечены тенденции к росту частоты встречаемости БДН во всех возрастных группах. В основном заболевание носит спорадический 6 характер, но в 5-10% случаев выявляется положительный семейный анамнез (103).

На сегодняшний день выделяют несколько наиболее вероятных причин развития заболевания - оксидантный стресс, изменения структуры цитоскелета, эксайтотоксичность, а также нарушения процессов детоксикации ксенобиотиков (103).

Одним из важнейших звеньев патогенеза заболевания считают оксидантный стресс (60). Это повреждающее действие, которое оказывают на клетки свободные радикалы вследствие увеличения их продукции, ослабления ферментативных механизмов антиоксидантной защиты либо сочетания этих факторов. В связи с этим, особый интерес представляют гены, продукты которых участвуют в сложном обмене активных форм кислорода в клетке. В первую очередь к ним относятся гены, кодирующие медь-цинк зависимую супероксиддисмутазу (SOD1) и фактор, индуцируемый при гипоксии HIF-la (HIF1A). О роли оксидантного стресса в патогенезе БДН говорит также тот факт, что у примерно четверти больных с семейной формой БДН и у 5-7% спорадических больных причиной заболевания являются мутации в гене SOD1. Так, в российской популяции у больных со спорадической формой БДН были выявлены две мутации в гене SOD1 - G12R и D90A. Но частота их встречаемости у больных БДН не превышает 4% (15).

При БДН наблюдается нарушение структуры цитоскелета мотонейронов (51), страдает система аксонального транспорта и трофики. Одним из доказательств роли белков цитоскелета в патогенезе БДН является выявление ассоциации между риском развития заболевания и полиморфизмом в кодирующей области гена тяжелой цепи нейрофиламентов и обнаружение очень редких мутаций в этом гене у больных БДН (15). Поэтому представляет интерес изучение и других белков, участвующих в формировании цитоскелета. В связи с этим особый интерес представляет ген ALS2, белковый продукт которого может играть важную роль в сигнальных путях клетки, внутриклеточном транспорте и организации цитоскелета, в частности, регуляции сборки микротрубочек (30). Ранее было показано, что мутации в этом гене приводят к развитию аутосомно-рецессивной ювенильной формы БДН. Это позволяет предположить, что ген алсина может играть роль в патогенезе классической спорадической формы БДН.

Детоксикация ксенобиотиков является одним из ключевых метаболических процессов в организме. Нарушения этого процесса могут приводить к развитию различных заболеваний, в том числе и нейродегенеративных. Рядом авторов уже отмечена ассоциация полиморфизмов некоторых генов системы детоксикации с развитием болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, БДН. Но такие исследования являются единичными и многие гены, белковые продукты которых вовлечены как в фазу активации, так и в фазу нейтрализации ксенобиотиков, ещё не были проанализированы у больных нейродегенеративными заболеваниями. Необходимо также подчеркнуть важность учета этнического фактора в ассоциативных исследованиях и даже в случае выявления ассоциации между ДНК маркером и заболеванием в одной популяции необходимо ее подтверждение в других, относящихся к разным этническим группам и популяциям. Исходя из важности роли в процессе детоксикации особый интерес для исследования представляют цитохромы CYP2E1 и CYP2D6, ферменты глутатион- S-трансферазы Tl, Ml, PI, а также N-ацетилтрансфераза (93).

На сегодняшний день считается, что в механизмах гибели мотонейронов при нейродегенеративных заболеваниях, принимают участие процессы глутаматной эксайтотоксичности. Однако на молекулярно-генетическом уровне роль этих процессов в развитии нейродегенеративных заболеваний практически не исследована - хотя полученные с использованием трансгенных животных данные и указывают на важность глутаматной эксайтотоксичности в гибели нервных клеток. Особый интерес представляют белок ЕЕАТ2, связанный с обратным транспортом глутамата, и ионотропные рецепторы глутамата GRIA1 и GRIA2 (1,33).

В связи с этим целью настоящей работы было молекулярно-генетическое исследование ассоциации болезни двигательного нейрона с генами, белковые продукты которых влияют на реакцию организма на оксидантный стресс, глутаматную эксайтотоксичность, функционирование цитоскелета мотонейронов и активность ферментов первой и второй стадий детоксикации ксенобиотиков.

В соответствии с поставленной целью были сформулированы следующие задачи исследования:

1. Провести поиск мутаций в кодирующей области и участках экзон-интронных соединений гена алсина (ALS2).

2. Провести анализ IVS9-675 OA полиморфизма гена индуцируемого гипоксией фактора 1 (HIF1A).

3. Провести анализ полиморфизмов генов глутаматэргической системы: G603A гена транспортёра глутамата ЕААТ2, rs545098 и rs9307959 генов ионотропных рецепторов глутамата GRIA1 и GRIA2.

4. Исследовать полиморфизмы генов, белковые продукты которых принимают участие в процессах детоксикации ксенобиотиков: инсерционный полиморфизм гена этанол-индуцибельного цитохрома Р-450 (CYP2E1), CYP2D6*4 полиморфизм гена дебризоквин-4-гидролазы (CYP2D6), делеционный полиморфизм генов глутатион-Б-трансферазы Tl, Ml и PI (GSTT1, GSTM1, GSTP1), полиморфизм гена ариламин-М-ацетилтрансферазы (NAT2).

5. Провести анализ ассоциации полиморфных вариантов изученных генов с основными клиническими характеристиками заболевания: диагнозом и вариантом заболевания, типом прогрессирования, возрастом начала заболевания.

Для изучения вклада генетической составляющей в патогенезе БДН будут использованы методы ассоциативного анализа, основанные на исследовании полиморфных вариантов генов-кандидатов в выборках больных и случайных контрольных выборках по типу случай-контроль с учетом пола, возраста и этнического происхождения больных БДН. (4).

Научная новизна

В группе больных БДН из России проведен молекулярно-генетический анализ полиморфных вариантов ряда кандидатных генов заболевания и выявлен ряд ассоциаций между генетическим полиморфизмом, риском развития БДН и клиническим течением заболевания.

Обнаружено, что в российской популяции развитие спорадической формы БДН не связано с мутациями в кодирующей области гена ALS2.

Впервые показано, что генотип 1С/1С гена CYP2E1 ассоциирован с шейным дебютом БДН, а инсерционный генотип 1D/1D коррелирует с более тяжелыми формами БДН, такими как БДН с грудным и диффузным дебютами и прогрессирующим бульбарным параличом.

Показано, что наличие мутантного аллеля CYP2D6*4 гена CYP2D6 ассоциировано с возрастом начала заболевания БДН в российской популяции.

Выявлено снижение частоты «нулевого» генотипа гена GSTM1 в группе больных БДН, что указывает на то, что нулевой аллель этого гена при БДН может играть роль протективного фактора.

Обнаружено, что присутствие аллеля GSTP*B гена GSTP1 коррелирует с сегментарно-ядерным и пирамидным вариантами вовлечения мотонейронов, в то время как аллель дикого типа GSTP1*A ассоциирован с классической вовлечённостью мотонейронов.

Изучение полиморфных вариантов генов индуцируемого гипоксией фактора 1, транспортёра глутамата ЕААТ2, ионотропных глутаматных рецепторов GRIA1 и GRIA2, глутатион-Б-трансферазы типа Т1 GSTT1, а также N-ацетилтрансферазы не выявило ассоциации с развитием БДН у больных из России.

Практическая значимость

Результаты, полученные в ходе проведения работы, вносят вклад в рассмотрение проблемы этиологии БДН с точки зрения изучения генетических факторов риска развития заболевания. В дальнейшем это может быть использовано для разработки молекулярно-генетических методов, позволяющих в будущем выявлять лиц с повышенным риском развития болезни двигательного нейрона и начинать направленную профилактику заболевания на доклинической стадии.

Положения, выносимые на защиту

1. В кодирующей области и участках экзон-интронных контактов гена ALS2 у больных спорадической формой БДН из России обнаружены однонуклеотидные полиморфные сайты в интронах гена и не выявлены патогенетически значимые мутации.

2. Инсерционный полиморфизм гена CYP2E1 коррелирует с клиническим типом заболевания. Так, генотип 1С/1С ассоциирован с шейным дебютом БДН, а инсерционный генотип 1D/1D коррелирует с более тяжелыми формами БДН. Гомозиготность по CYP2E1*1D аллелю ассоциирована с повышенным риском развития БДН в российской популяции.

3. Наличие гомозигот по аллелю CYP2D6*4 гена CYP2D6 ассоциировано с более ранним развитием заболевания у больных БДН из России.

4. Полиморфные варианты генов индуцируемого гипоксией фактора 1, транспортёра глутамата ЕААТ2, ионотропных глутаматных рецепторов, глутатион-8-трансферазы типа Т1 (GSTT1), а также N-ацетилтрансферазы не ассоциированы с развитием болезни двигательного нейрона у больных из России.

5. В группе больных БДН выявлено снижение частоты генотипа GSTM1 0/0. При болезни двигательного нейрона нулевой аллель этого гена играет роль протективного фактора.

6. Ilel05Val полиморфизм гена GSTP1 коррелирует с вариантами вовлечённости в патологический процесс мотонейронов. Присутствие аллеля GSTP*B гена GSTP1 коррелирует с сегментарно-ядерным и пирамидным вариантами вовлечения мотонейронов, в то время как аллель дикого типа GSTP1*A ассоциирован с классической вовлечённостью мотонейронов.

Обзор литературы

Заключение диссертации по теме «Молекулярная генетика», Жеребцова, Анна Леонидовна

Выводы

1. У больных со спорадической формой болезни двигательного нейрона (БДН) проведён анализ мутаций в кодирующей области гена (ALS2). При этом патогенетически значимых мутаций в гене алсина выявлено не было.

2. Изучение полиморфизма генов индуцируемого гипоксией фактора 1 (HIF1A), транспортёра глутамата типа 2 (ЕААТ2), ионотропных глутаматных рецепторов (GRIA1, GRIA2), глутатион-Б-трансферазы типа Т1 (GSTT1) а также N-ацетилтрансферазы (NAT2) не выявило ассоциации между изученными полиморфными вариантами генов, риском развития БДН и особенностями ее клинического течения.

3. Изучение делеционного полиморфизма гена глутатион-S-трансферазы типа Ml (GSTM1) выявило снижение частоты генотипа GSTM1 0/0 в группе больных БДН = 4,59; р= 0,032). Это указывает на то, нулевой аллель этого гена при болезни двигательного нейрона играет роль протективного фактора.

4. Показана корреляция инсерционно-делеционного полиморфизма 5'-фланкирующей области гена CYP2E1 с клиническим типом заболевания. Делеционный вариант (аллель CYP2E1*C) ассоциирован с шейным дебютом БДН, а аллель с инсерцией 96 п.н. (CYP2E1*D) достоверно чаще встречается у больных с более тяжёлыми формами заболевания. Гомозиготность по CYP2E1*D аллелю ассоциирована с повышенным риском развития БДН в российской популяции.

5. Обнаружено, что гомозиготность по аллелю CYP2D6*4 гена CYP2D6 ассоциирована с повышенным риском развития БДН. У больных БДН носителей этого аллеля наблюдается более раннее развитие заболевания.

6. Обнаружено, что Ilel05Val полиморфизм гена глутатион-S-трансферазы (GSTP1) коррелирует с вариантом вовлечённости в патологический процесс мотонейронов. У носителей аллеля GSTP*B гена GSTP1 преобладают сегментарно-ядерный и пирамидный варианты вовлечения мотонейронов, в то время как аллель дикого типа GSTP1*A ассоциирован с классической вовлечённостью мотонейронов.

Заключение

В российской выборке больных болезнью двигательного нейрона проведён поиск мутаций в гене ALS2, связанных с семейными формами БДН, а также проанализированы полиморфные варианты 10 генов, предположительно вовлечённых в патогенез БДН.

Одним из механизмов развития болезни двигательного нейрона является нарушение цитоскелета мотонейронов. Развитие редкой рецессивной ювенильной формы БДН и некоторых других нейродегенеративных заболеваний связано с мутациями гена алсина (ALS2) - однако нам не удалось выявить патогенетически значимых мутаций в этом гене ни у одного из 75 обследованных больных БДН. Аналогичные результаты были получены Al-Chalabi et al. Все это говорит о том, что мутации в гене ALS2 не вносят заметного вклада в формирование спорадической формы заболевания и, таким образом, анализ этого гена не является необходимым этапом при изучении спорадической формы заболевания - в отличие от гена SOD1. Как было показано ранее, мутации в этом гене вносят достаточно заметный вклад в развитие спорадической формы заболевания - они обнаружены у примерно 4% больных БДН из России (15).

У больных болезнью двигательного нейрона выявлены определённые нарушения общего и церебрального метаболизма возбуждающих нейромедиаторов и проявляются так называемые процессы эксайтотоксичности. Интересными для исследований являются полиморфизмы генов, составляющих глутаматэргическую систему. К ним относятся ген транспортёр глутамата ЕААТ2, а также гены GRIA1 и GRIA2, кодирующие субъединицы АМРА-ионотропных глутаматных рецепторов.

Однако проведенный анализ полиморфных вариантов этих трёх генов у больных БДН из российской популяции не выявил каких-либо значимых ассоциаций ни с риском развития заболевания, ни с характером его клинического течения. Тем не менее, полученные данные не позволяют окончательно снять вопрос о возможной роли связанных с глутаматной эксайтотоксичностью генов в развитии заболевания. Высокая сложность системы обмена глутамата требует дальнейшего продолжения исследований в этом направлении с включением в него других генов глутаматэргической системы.

С нарушением процессов детоксикации ксенобиотиков связывают развитие целого ряда заболеваний, затрагивающих различные системы органов, в том числе и центральную нервную систему. На сегодняшний день нарушения в этих процессах рассматриваются в качестве одного из возможных механизмов патогенеза БДН. Ферменты, принимающие участие в этом процессе, работают либо в фазу активации, либо в фазу нейтрализации ксенобиотиков.

Ранее другими исследователями были выявлены ассоциации некоторых полиморфизмов генов цитохромов Р-450 с развитием нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. Полученные нами результаты расширили круг нейродегенеративных заболеваний, фактором риска развития которых могут выступать некоторые полиморфизмы генов цитохромов CYP2E1 и CYP2D6. Нами были показаны ассоциации полиморфизмов этих генов с развитием спорадической формы БДН. Так, была установлена корреляция между инсерционным аллелем гена CYP2E1 и диагнозом заболевания. Присутствие CYP2E1*1D аллеля коррелирует также с более тяжёлыми формами БДН, a CYP2D6*4 аллель гена CYP2D6 ассоциирован с более ранним началом развития заболевания. Исходя из полученных данных, можно предположить, что дальнейшая работа в этом направлении, возможно, выявит новые ассоциации не только с болезнью двигательного нейрона, болезнью Паркинсона и болезнью Альцгеймера, но также и с другими нейродегенеративными заболеваниями.

На сегодняшний день имеются противоречивые данные относительно роли глутатион-8-трансфераз в патогенезе нейродегенеративных заболеваний. Так, результаты исследований, приводимые другими авторами, наводят на мысль, что делеционный полиморфизм генов GSTM1 и GSTT1 обладает популяционной специфичностью. В некоторых работах удалось установить ассоциацию «нуль» генотипа (гомозиготность по делеционному аллелю) этих генов с болезнями Паркинсона и Альцгеймера, а также боковым амиотрофическим склерозом. Мы такой ассоциации не выявили, однако в группе больных спорадической формой БДН из России было отмечено снижение частоты встречаемости гомозигот по делеционному аллелю, что может выступать в качестве протективного фактора.

В работах, посвященных изучению полиморфизмов гена GSTP1, были выявлены ассоциации между некоторыми его аллельными вариантами и болезнью Альцгеймера. При анализе Ilel05Val полиморфизма гена GSTP1 на выборке больных из России, нам удалось установить корреляцию, связанную с вариантом вовлечения в патологический процесс мотонейронов. Оказалось, что присутствие изолейцина в 105 положении ассоциировано с классическим вариантом вовлечения мотонейронов, а наличие валина приводит к сегментарно-ядерному и пирамидному вариантам вовлечения мотонейронов. Суммируя имеющиеся на сегодняшний день данные по гену GSTP1 можно предположить, что дальнейший анализ полиморфизмов этого гена в других популяциях, сможет прояснить ситуацию о его возможной вовлечённости в патологический процесс других нейродегенеративных заболеваний.

Исходя из всего вышеизложенного следует, что риск развития БДН и характер течения заболевания зависит от большого числа генов. При этом не вызывает сомнений, что выявлены не все связанные с развитием этого тяжелейшего нейродегенеративного заболевания гены. В связи с этим необходимым представляется продолжение и расширение работ по поиску и анализу новых возможных генов-кандидатов БДН, Это позволит расширить представления о этиопатогенезе болезни двигательного нейрона и даст возможность проводить молекулярно-генетическую идентификацию лиц с повышенным риском развития этого заболевания.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Жеребцова, Анна Леонидовна, 2006 год

1. Андерсен ПМ. Генетика бокового амиотрофического склероза. Журнал неврологии и психиатрии. 2001; 3:54-63.

2. Арчаков А.И. Микросомальное окисление. М., «Наука», 1975,327 с.

3. Ашмарин ИП, Антипенко АЕ, Ашапкин ВВ и др. Нейрохимия. Москва: Изд. Института биомедицинской химии РАМН, 1996: 470 с.

4. Баранов B.C., Баранова В.Е., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены "предрасположенности". (Введение в предиктивную медицину). С-Пб, "Интермедика", 2000, 272 стр.

5. Владимиров ЮА, Азизова OA, Деев АИ и др. Свободные радикалы в живых системах. Итоги науки и техники. Серия БИОФИЗИКА, Москва 1991,29.

6. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М., "Медицина". - 2001. 328 с.

7. Давиденков С.Н. Генетика бокового амиотрофического склероза. Советская неврология, психиатрия и психогигиена 1933; 2 (8-9): 44-51.

8. Животовский JI.A. Популяционная биометрия. М., «Наука», 1991, 270 с.

9. Завалишин И.А., Захарова М.Н. Боковой амиотрофический склероз. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1999, 99 (4): 6064.

10. Захарова М.Н. Боковой амиотрофический склероз и оксидантный стресс. Автореф. докт. дисс. М., 2001.

11. Захарова М.Н., Завалишин И.А., Брусов О.С., Павлова О.А. Глутатион-зависимые ферменты при спорадической форме бокового амиотрофического склероза. Нейрохимия, 1998; 15 (3): 271-274.

12. Иващенко Т.Е., Сиделева О.Г., Петрова М.А. Генетические факторы предрасположенности к бронхиальной астме. Генетика, 2000; 36(9): 1-5.

13. Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д. ДНК-диагностика и медико- генетическое консультирование в неврологии. М., Медицинское информационное агенство, 2002, 591.

14. Киселев JI.JI. Геном человека и биология XXI века. Вестник РАН 2000; 70: 412-424.

15. Кондратьева Е.А. Молекулярно-генетический анализ факторов риска развития бокового амиотрофического склероза. Дис. на соискание степени к-та биол. наук. М., 2003.

16. Кулинский В.И. Обезвреживание ксенобиотиков. Соросовский образовательный журнал. 1999.1: 8-12.

17. Майорова О.А. Полиморфизм CYP2D6 и NQ01 у детей с острым лимфобластным лейкозом. Гематология, 2002,1: 52-59.19Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение прикладных программ STATISTICA. М., Медиа Сфера, 2002:312.

18. Саприн А.Н. Ферменты метаболизма и детоксикации ксенобиотиков. Успехи биологической химии. М., «Наука», 1991, 32: 146-172.

19. Худолей В.В. Канцерогены: характеристики, закономерности, механизмы действия. С-Пб.: НИИ Химии СпбГУ., 1999, 419 с.

20. Чемерис А.В., Ахунов Э.Д., Вахитов В.А. Секвенирование ДНК. М., «Наука», 1999.

21. Юрин В.М. Основы ксенобиологии. Минск, БГУ, 2001,267 с.

22. Abdel-Rahman S.Z., el-Zein R.A., Anwar W.A., Au W.W. A multiplex PCR procedure for polymorphic analysis of GSTM1 and GSTT1 genes in population studies. Cancer Lett., 1996,107: 229-33.

23. Ambrosone C.B., Freudencheim J.L., Graham S., et al. Cigarette smoking, N-acetyltransferase 2 genetic polymorphisms, and breast cancer risk. J. Am. Med. Assoc., 1996,276:1494-1512.

24. Al-Chalabi A, Andersen PM, Chioza В et al. Receissive amyotrophic lateral sclerosis with the D90A SOD1 mutation shares a common founder: evidence for a linked protective factor. Hum Mol Genet., 1998, 13: 2045-2050.

25. Al-Chalabi A, Andersen PM, Nilsson P et al. Deletions of the heavy neurofilament subunit tail in amyotrophic lateral sclerosis. Hum Mol Genet., 1999; 8:157-164.

26. Al-Chalabi A., Hansen V. K., Simpson C. L. et al. Variants in the ALS2 gene are not associated wish sporadic amiotrophic lateral sclerosis. Neurogenetics., 2003,4, 221-222.

27. Andersen PM, Forsgren L, Binzer M et al. Autosomal recessive adult-onset ALS associated with homozygosity for Asp90Ala CuZn-superoxide dismutase mutation. A clinical and genealogical study of 36 patients. Brain 1996, 119: 1153-1172.

28. Anneclaire J. De Roos, Nat Rothman, Peter D. Inskip. Genetic Polymorphisms in GSTM1, -PI, -Tl, and CYP2E1 and the Risk of Adult

29. Brain Tumors. Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention. 2003, 12: 14-22.

30. Aoki M, Lin CI, Rothstein JD et al. Mutations in the glutamate transporter EAAT2 gene do not cause abnormal EAAT2 transcripts in amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol., 1998, 5: 645-653.

31. Aran F.A. Reserches sur une maladie non encore decrite du susteme musculaire (Atriphie musculaire progressive). Arch Gen Med., 1850, 24: 535.

32. Bahmayer S, Moreau-Dubois MS, Brown P et al. Serum antibodies to neurofilament in patients with neurological and other disease and in healthy controls. J Neuroimmunol., 1983, 5: 191-196.

33. Bandmann O., Vaughan J.R., Holmans P., et al. Detailed genotyping demonstrates association between the slow acetylator genotype for N-acetyltransferase 2 (NAT2) and familial Parkinson's disease. Mov Disord., 2000, 15:30-35.

34. Baranova H, Bothorishvilli R, Canis M, Albuisson E. et.al. Glutatione S-transferase Ml gene polimorphism and susceptibility to endometriosis in a Franch hjhulation. Mol Hum Reprod., 1997,3(9): 775-780.

35. Beckman JS, Larson M, Smith CE, Koppenol WH. ALS, SOD and peroxynitrite. Nature, 1993, 364: 584.

36. Bell C. The nervous system of the human body, 2nd ed. London, 1830.

37. Berger MM, Kopp N, Vital C, Redl B, Aymard M, Lina B. Detection of cellular localization of enterovirus RNA sequences in spinal cord of patients with ALS. Neurology, 2000, 54: 20-25.

38. Berra E., Roux D., Richard D.E., Pouyssegur J. Hypoxia-inducible factor la (HIF-1 a) escapes (Vdriven proteasomal degradation irrespective of its subcellular localization: nucleus or cytoplasm. EMBO, 2001, 2(7), 615-20.

39. Borroni В., Archetti S., Agosti C., et al. Intronic CYP46 polymorphism along with ApoE genotype in sporadic Alzheimer Disease: from risk factors to disease modulators. Neurobiol Aging., 2004, 25: 747-51.

40. Botto F., Seree E., el Khyari S., de Sousa G. Tissue specific expression and methylation of the human CYP2E1 gene. Biochem. Pharmacol., 1994, 48: 1095-1103.

41. Bristol LA, Rothstein JD. Glutamate transporter gene expression in amyotrophic lateral sclerosis motor cortex. Ann Neurol., 1996, 39: 676-679.

42. Brown M.A., Edwards S., Hoyle E., Campbell S., Laval S., Daly A.K., Pile K.D., Calin A., Ebringer A., Weeks D.E., Wordsworth B.P. Polymorphisms of the CYP2D6 gene increase susceptibility to ankylosing spondylitis. Hum Mol Genet., 2000,9:1563-1566.

43. ALS-linked superoxide dismutase-1 mutamt. Proc Natl Acad Sci USA. 1997, 94: 7606-7611.

44. Cacabelos R. The application of functional genomics to Alzheimer's disease. Pharmacogenomics, 2003,4: 597-621.

45. Capano CP, Pernas-Alonso R, Porzio U. Neurofilament homeostasis and motoneurone degeneration. BioEssays, 2001, 23:24-33.

46. Caroscio JT, Calhoun WF, Yahr MD (1994) Prognostic factors in motor neuron disease a prospective study of longevity. In: Rose FC (ed) Research progress in motor neuron disease. Pitman, London, pp. 34-43.

47. Cascorbi I., Drakoulis N., Brockmoller J., et al. Arylamine N-acetyltransferase (NAT2) mutations and their allelic linkage in unrelated Caucasian individuals: correlation with phenotypic activity. Am J Hum Genet., 1995, 57: 581-592.

48. Chance PF, Rabin В A, Ryan SG et al. Linkage of the gene for an autosomal dominant form of juvenile amuotrophic lateral sclerosis to chromosome 9q34. Am J Hum Genet., 1998,3: 633-640.

49. Charcot JM, Joffroy A. Deux cas atrophie musculaire progressive avec lesions de la substance grise et des faisceaux antero-lateraux de la тоё1е ёртеге. Arch Physiol Norm Path., 1869, 2: 744-60.

50. Daly A.K., Cholerton S., Armstrong M., Idle J.R. Genotyping for polymorphisms in xenobiotic metabolism as a predictor of disease susceptibility. Environ Health Perspect., 1994,102: 55-61.

51. Devon R. S., Helm J. R., Rouleau G. A. et al. The first nonsense mutation in alsin results in a homogeneous phenotype of infantile-onset ascending spastic paralysis with bulbar involvement in two siblings. Clinical Genetics, 2003, 64:210-215.

52. Dupont I., Lucas D., Clot P., et al. Cytochrome P4502E1 inducibility and hydroxyethyl radical formation among alcoholics. J Hepatol., 1998, 28: 564571.

53. Ensembl Human Genome Browser, http://www.ensembl.org/.

54. Ferrante RJ, Browne SE, Shinobu LA, Bowling AC, Baik MJ, McHarvey U, Kowall NW, Brown RHJr, Beal MF. Evidence of increased oxidative damage in both sporadic and familial amyotrophic lateral sclerosis. J Neurochem., 1997, 69: 2064-2074.

55. Figlewicz DA, Krizus A, Martinoli MG et al. Variants of the heavy neurofilament subunit are associated with the development of amyotrophic lateral sclerosis. Hum Mol Genet 1994a; 3: 1757-1761.

56. Figlewicz DA, Rouleau GA, Krizys A and Julien JP. Polimorphism in the multi-phosphorylation domain of the human neurofilament heavy-subunit-encodinggene. Gene,1993, 132:297-300.

57. Forsgren L., Almay B.G.L., Holmgren G., Wall S. Epidemiology of motor neuron disease in Northern Sweden. Acta Neurol Scand., 1983,68: 20-29.

58. Fritsche E., Pittman G., Bell D.A. Localization, sequence analysis, and ethnic distribution of a 96-br insertion in the promoter of the human CYP2E1 gene. Mutation Research Genomics, 2000,432: 1-5.

59. Gonzalez F.J. The molecular biology of cytochrome P450s. Pharmacol Rev., 1988, 40: 243-288.

60. Gough A.C., Miles J.S., Spurr N.K., et al. Identification of the primary gene defect at the cytochrome P450 CYP2D locus. Nature, 1990, 347: 773-776.

61. Green DR, Reed JC. Mitochondria and apoptosis. Science 281:1309-1312.

62. Hand CK, Khoris J, Salachas F et al. A novel locus for familial amyotrophic lateral sclerosis, on chromosome 18q. Am J Hum Genet., 2001, 70: 1.

63. Harris M.J., Coggan M., Langton L., Wilson S.R., Board P.G. Polymorphism of the Pi class glutathione S-transferase in normal populations and cancer patients. Pharmacogenetics, 1998, 8: 27-31.

64. Harrison P. J., Law A. J., Eastwood S. L. Glutamate and transporters in the hippocampus in schizophrenia. Ann. N. J. Acad. Sci., 2003, 1003: 94-101.

65. Hatagima A. Genetic polymorphisms and metabolism of endocrine disruptors in cancer susceptibility. Cad Saude Publica, 2002,18: 357-377.

66. Havekamp L J., Appel V., Appel S.H. Natural history of amyotrophic lateral sclerosis in a database population. Brain, 1995, 118: 707-719.

67. Hayward C, Colville S, Swingler RJ, Brock DJH. Molecular genetic analysis of the APEX nuclease gene in amyotrophic lateral sclerosis. Neurology, 1999, 52:1899-1901.

68. Hein D.W., Doll M.A., Rustan T.D., et al. Metabolic activation and deactivation of arylamine carcinogens by recombinant human NAT1 and polymorphic NAT2 acetyltransferases. Carcinogenesis, 1993,14: 675-678.

69. Hentati A, Bejaoui K, Pericak-Vance MA et al. Linkage of recessive familial amyotrophic lateral sclerosis to chromosome 2q33-q35. Nat Genet., 1994, 7: 425-428.

70. Hentati A, Pericak-Vance MA, Ahmad A et al. Linkage of a common locus for recessive amyotrophic lateral sclerosis. Am J Hum Genet., 1997, 61: A279.

71. Higuchi M., Maas S., Single F.N., Hartner J., Rozov A., Burnashev N., Feldmeyer D., Sprengel R., Seeburg P.H. Point mutation in an AMPA receptor gene rescues lethality in mice deficient in the RNA-editing enzyme ADAR2. Nature, 2000,406: 78-81

72. Hillel AD, Miller RM, Yorkston K, McDonald E, Norris FH. Amyotrophic lateral sclerosis severity scale. Neuroepidemiology, 1989, 8(3): 142-50.

73. Hirano A, Donnefeld H, Sasaki S, Nakano I. Fine structural observations of neurofilamentous changes in amyotrophic lateral sclerosis. J Neuropathol Exp Neurol., 1984,43: 461-470.

74. Hon W. S., Wilson M. I.,Harlos K. et al. Structural basis for the recognition of hydroxyproline in HIF-1 alpha by pVHL. Nature, 2002,417: 975-8.

75. Howland D. S., Liu J., She Y. et al. Focal loss of the glutamate transporter EAAT2 in a transgenic rat model of SOD1 mutant-mediated amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Proc. Natl. Acad. Sci. USA., Neurobiology, 2002, 99(3): 1604-1609.

76. Hudson A.J. Amyotrophic lateral sclerosis and its association with dementia, parkinsonism and other neurological disorders: a review. Review. Brain, 1981, 104:217-247.

77. Hung R.J., Boffetta P., Brennan P., et al. GST, NAT, SULT1A1, CYP1B1 genetic polymorphisms, interactions with environmental exposures and bladder cancer risk in a high-risk population. Int J Cancer., 2004, 110: 598604.

78. Ikeda M, Abe K, Aoki M et al. Variable clinical symptoms in familial amyotrophic lateral sclerosis with a novel point mutation in the CuZn-superoxide dismutase gene. Neurology, 1995,45: 2038-2042.

79. Ingelman-Sundberg M., Oscarson M., McLellan R.A. Polymorphic human cytochrome P450 enzymes: an opportunity for individualized drug treatment. Trends Pharmacol Sci.,1999, 20: 342-349.

80. Iyer N. V., Leung S. W., Semenza G. L. The human hypoxia-inducible-factor 1 alpha gene: HIF-la structure and evolutionary conservation. Genomics, 1998, 52(2): 159-165.

81. Jackson M., Steers G., Leigh P., Morrison K. Polymorphisms in the glutamate transporter gene EAAT2 in European ALS patients. J. Neurol., 1999,246: 1140-1144.

82. James C.M., Daniels J., Wiles C.M., Owen M.J. Debrisoquine hydroxylase gene polymorphism in motor neuron disease. Neurodegeneration, 1994, 3: 149-152.

83. Johnston JF, Dalton MJ, Gurney ME et al. Formation of high molecular weight complexes of mutant Cu, Zn superoxide dismutase in a mouse model for familial amyotrophic lateral sclerosis. Proc Natl Acad Sci USA., 2000, 97: 12571-12576.

84. Kawahara Y., Ito K., Sun H., Aizawa H., Kanazawa I., Kawk S. RNA editing and the death of motor neurons: there is a glutamate-receptor defect in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Nature, 2004,427: 801.

85. Kulinsky VI. Detoxication of xenobiotics. Soros Educ J., 1999,1:8-12.

86. Kunst Catherine B. Complex Genetics of Amyotrophic Lateral Sclerosis. Am. J. Hum. Genet., 2004,75: 933-947.

87. Lambrechts D., Storkebaum E., Morimoto M., Del-Favero J., Desmet F., Marklund S.L., Wyns S., et al. VEGF is a modifier of amyotrophic lateral sclerosis in mice and humans and protects motoneurons against ischemic death. Nat Genet., 2003, 34: 383-394.

88. Lebovitz RM, Zhang H, Vogel H, Cartwright J, Dionne L et al. Neurodegeneration, myocardial unjury, and perinatal death in mitochondrial superoxide dismutase deficient mice. Proc Natl acad Sci USA., 1996, 93: 9782-9787.

89. Li Y, Copin JC, Reola LF, Calagui B, Gobbel GT et al. Reduced mitochondrial manganese- superoxide dismutase activity exacerbates glutamate toxicity in cultured mouse cortical neurons. Brain Res., 1998, 814: 164-170.

90. Lincz L.F., Kerridge I., Scorgie F.E., et al. Xenobiotic gene polymorphisms and susceptibility to multiple myeloma. Haematologica, 2004, 89: 628-629.

91. Liu D., Wen J., Liu J., Li L. The roles of free radicals in amyotrophic lateral sclerosis: reactive oxygen species and elevated oxidation of protein, DNA, and membrane phospholipids. FASEB J., 1999,13: 2318-2328.

92. Lopez-Vega J.M., Calleja J., Combarros O. et al. Motor neuron disease in Cantabria. Acta Neurol Scand., 1988, 77: 1-5.

93. Ludolph A. C., Meyer Т., Riepe M. W. The role of excitotoxicity in ALS what is the evidence? J. Neurol., 2000, 247: 7-16.

94. Majoor-Krakauer D, Willems PJ, Hofman A. Genetic epidemiology of amyotrophic lateral sclerosis. Clin Genet., 2003, 63: 83-111.

95. Manetto V, Sternberger NH, Perry G et al. Phosphorylation of neurofilaments is altered in amyotrophic lateral sclerosis. J Neuropathol Exp Neurol., 1988,47: 642-653.

96. Martyn CN. Polio virus and motor neuron disease. J Neurol., 1990, 237 (6): 336-338.

97. Maxwell P. H., Wiesener M. S., Chang G. W. et al. The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible-factors for oxygen-dependent proteolysis. Nature, 1999, 399: 271-275.

98. Medina L, Figueredo-Cardenas G, Rothstein JD et al. Differential abundance of glutamate transporter subtypes in amyotrophic lateral sclerosis. ALS- vulnerable versus ALS- resistant brain stem motor cell groups. Exp Neurol., 1996,142(2): 287-295.

99. Montoliu С., Sancho-Tello M., Azorin I., etal. Ethanol increases cytochrome P4502E1 and induces oxidative stress in astrocytes. J Neurochem., 1995,65: 2561-2570.

100. Morgan E. Regulation of cytochrome P450 by inflammatory mediators: why and how? Drug metabolism and Disposition, 2001,29: 207-212.

101. Mulder DW, Kurland LT, Offord KP, Beard CM. Familial adult motor neuron disease: Amyotrophic lateral sclerosis. Neurology, 1986,36: 511-517.

102. Nataraj A J, Olivos-Glander I, Kusukawa N, Highsmith WE Jr. Single-strand conformation polymorphism and heteroduplex analysis for gel-based mutation detection. Electrophoresis, 1999, 20(6): 1177-85. Review.

103. Nicholl DJ, Bennett P, Vanacore N, Fabbrini G.et al. A study of five candidate genes in Parkinson's disease and related neurodegenerative disorders. European Study Group on Atypical Parkinsonism. Neurology, 1999, 53(7): 1415-21.

104. Norris F.H., Callachini P.R., Fallat R.G. et al. Administration of guanidine in amyotrophic lateral sclerosis. Neurology, 1974,24: 721-728.

105. Norris F.H., Shepherd R., Denys E., et al. Onset, natural history and outcome in idiopathic adult motor neuron disease. J Neurol Sci., 1993, 118: 48-55.

106. Otis T. S., Brasnjo G., Dzubay J. A., Pratap M. Interactions between glutamate transporters and metabotropic glutamate receptors at excitatory synapses in the cerebellar cortex. Neurochemistry International., 2003, 45:537-544.

107. Otomo A., Hadano S., Okada T. et al. ALS2, a novel guanine nucleotide exchange factor for the small GTPase Rab5, is implicated in endosomal dynamics. Human Molecular Genetics, 2003,12( 14):1671-1687.

108. Parboosingh JS, Rouleau GA, Meninger V, McKenna-Yasek D, Brown RH, Figlewicz DA. Absence of mutations in the Mn superoxide dismutase orcatalase genes in familial amyotrophic lateral sclerosis. Neuromusc Disord., 1995a, 1:7-10.

109. Plaitakis A, Constantakis E, Smith J. The neurotoxic amino acids glutamate and aspartate are altered in spinal cord and brain in amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol., 1988, 24: 446-449.

110. Raunio H., Husgafvel-Pursiainen K., Anttila S., et al. Diagnosis of polymorphisms in carcinogen-activating and inactivating enzymes and cancer susceptibility. Gene, 1995,159: 113-121.

111. Rebbeck T.R. Molecular epidemiology of the human glutathione S-transferase genotypes GSTM1 and GSTT1 in cancer susceptibility. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev., 1997, 6: 733-743.

112. Riedl A.G., Watts P.M., Jenner P., et al. P450 enzymes and Parkinson's disease: the story so far. Mov Disord., 1998,13: 212-220.

113. Robberecht W, Aguirre T, Bosch LVD, Tilkin P, Cassiman JJ, Matthijs G. D90A heterozygosity in the SOD1 gene is associated with familial and apparantly sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Neurology, 1996, 47: 1336-1339.

114. Roff DA, Bentzen P. The statistical analysis of mitochondrial DNAлpolymorphisms: X and problem of small samples. Mol Biol Evol., 1989, 6:539-545.

115. Rooke, K., Figlewicz, D.A., Han, F.Y.and Rouleau, G.A. (1996) Analysis of the KSP repeat of the neurofilament heavy subunit in familial amyotrophic lateral sclerosis. Neurology, 1996, 46: 789-790.

116. Rosen DR, Siddique T, Patterson D et al. Mutations in CuZn superopxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis. Nature, 1993, 362: 59-62.

117. Rothstein JD, Martin LJ, Kuncl RW. Decreased glutamate transport by the brain and spinal cord in amyotrophic lateral sclerosis. E Engl J Med., 1992, 326: 1464-1468.

118. Rothstein JD, Tsai G, Kuncl RW, Clawson L, Cornblath DR et al. Abnormal excitatory amino acid metabolism in amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol., 1990,28: 15-25.

119. Rothstein J.D., Van Kammen M., Levey A.I., Martin L.J., Kuncl R.W. Selective loss of glial glutamate transporter GLT-1 in amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol., 1995, 38: 73-84.

120. Rowland LP. What's in name? Amyotrophic lateral sclerosis, motor neuron disease, and genetic heterogeneity. Ann Neurol., 1998, 43: 691-694.

121. Sachse C., Brockmoller J., Bauer S., Roots I. Cytochrome P450 2D6 variants in a Caucasian population: allele frequencies and phenotypic consequences. Am J Hum Genet., 1997, 60: 284-295.

122. Sambrook J., Fritsch E.F., Maniatis T. Molecular cloning. Cold Spring Habor laboratory Press, 1989,923 p.

123. Sander Т., Berlin W., Ostapowicz A. et al. Variation of the genes encoding the human glutamate EAAT2, serotonin and dopamine transporters and susceptibility to idiopathic generalized epilepsy. Epilepsy research, 41: 75-81.

124. Santt O., Baranova H., Albuisson E., et al. Interaction between GSTM1-null and CYP2D6-deficient alleles in the pathogenesis of Parkinson's disease. Eur J Neurol., 2004,11: 247-251.

125. Seidegard J, Pero RW, Markowits MM, et al. Isozyme of glutatione S-transferase (class Mu) as a marker of the susceptibility to lung cancer: a follow up study. Carcinogenesis, 1999, 11(1): 33-36.

126. Seidegard J., Vorachek W.R., Pero R.V., Pearson WR. Hereditary differences in the expression of the human glutathion transferase active ontrans-stilben oxide are due to a gene deletion. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1988, 85: 7293-7297.

127. Semenza G. L. HIF-1: Mediator of physiological and pathophysiological responses to hypoxia. J. Appl. Phisiol., 2000, 88: 1474-1480.

128. Semenza G. L. HIF-1 and human disease: one highly involved factor. Genes Dev., 2000,14(16): 1983-91.

129. Semyanov A, Kullmann DM. Kainate receptor-dependent axonal depolarization and action potential initiation in interneurons. Nat. Neurosci., 2001, 4(7): 718-723.

130. Siddique T, Figlewicz DA, Pericak-Vance MA, Haines JL. Linkage of a gene causing familial amyotrophic lateral sclerosis to chromosome 21 and evidence of genetic-locus heterogeneity. New Eng J Med., 1991, 324: 13811384.

131. Siddons M.A., Pickering-Brown S.M., Mann D.M., et al. Debrisoquine hydroxylase gene polymorphism frequencies in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Neurosci Lett., 1996, 208: 65-68.

132. Spielberg S.P. N-acetyltransferases: pharmacogenetics and clinical consequences of polymorphic drug metabolism. J Pharmacokinet Biopharm., 1996, 24: 509-519.

133. Spurr N.K., Gough A.C., Chinegwundoh F.I. and Smith C.A. Polymorphisms in drug-metabolizing enzymes as modifiers of cancer risk. Clin. Chem., 1995, 41: 1864-1869.

134. Stroombergen MC, Waring RH. Determination of glutathione S-transferase mu and theta polymorphisms in neurological disease. Hum Exp Toxicol., 1999,18(3): 141-5.

135. Su Z, Leszczyniecka M., Kang D. et al. Insights into glutamate transport regulation in human astrocytes: cloning of the promoter for excitatory amino acid transporter 2 (EAAT2). PNAS, 2003,100: 1955-1960.

136. Suffer С. H., Laughner E., Semenza G. L. HIF-la protein expression is controlled by oxygen-regulated ubiquitination that is disrupted by deletions and missense mutations. Proc. Natl. Acad. Sci., 2000, 97: 4748-4753.

137. Tomblyn M, Kasarskis EJ, Xu Y, St Clair DK. Distribution of MnSOD polymorphisms in sporadic ALS patients. J Mol Neurosci., 1998, 1: 65-66.

138. Tomita S., Ueno M., Sakamoto M. et. al. Defective brain development in mice lacking the HIF-la gene in neural cells. Mol Cell Biol., 2003,. 19: 6739-6749.

139. Trotti D., Aoki M., Pasinelli P. Et al. Amyotrophic lateral sclerosis-linked glutamate transporter mutant has impaired glutamate clearance capacity. J Biol Chem, 2001,276(1): 576-82.

140. Tsai S, Liu H, Liu T, Cheng C, Hong C. Association analysis for the genetic variants of the NMDA receptor subunit 2b Alzheimer's disease. Dement. Geriatr. Cogn. Disord., 2002,13: 91-94.

141. Van Landeghem GF, Tabatabaie, Beckman L, Beckman G, Andersen PM. Mn-SOD Signal Sequence Polymorphism Associated with Sporadic Motor Neuron Disease. Eur J Neurol, 1999, 6: 639-644.

142. Vechio JD, Bruijn LI, Xu Z, Brown RH, Jr, Cleveland D. Sequence variants in human neurofilament proteins: absence of linkage to familal amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol, 1996,40: 603-610.

143. Veldink J.H., van den Berg L.H., Cobben J.M., Stulp R.P., De Jong J.M., Vogels O.J., Baas F., Wokke J.H., Scheffer H. Homozygous deletion of the survival motor neuron 2 gene is a prognostic factor in sporadic ALS. Neurology, 2001,56: 749-752.

144. Watson M.A., Stewart R.K., Smith G.B., Massey Т.Е., Bell D.A. Human glutathione S-transferase PI polymorphisms: relationship to lung tissue enzyme activity and population frequency distribution. Carcinogenesis, 1998, 19: 275-280.

145. Wenger R. H. Mammalian oxygen sensing, signaling and gene regulation. The Journal of Experimental Biology, 2000, 203:1253-1263.

146. Wolf C.R., Dale Smith C.A., Gough A.C., et al. Relationship between the debrisoquine hydroxylase polymorphism and cancer susceptibility. Carcinogenesis, 1992,13:1035-1038.

147. Wong NKY, He BP, Strong MJ. Characterization of neuronal intermediate filament protein expression in cervical spinal motor neurons in sporadic amyotrophic lateral sclerosis. J Neuropathol Exp Neurol., 2000, 59:972-982.

148. Xu S., Wang Y., Roe B. et al. Characterisation of the human class Mu glutation S-transferase gene cluster and the GSTM1 deletion. J. Biol. Chem., 1998, 273 (6): 3517-3527.

149. Yang Y, Hentati A, Deng HX et al. The gene encoding alsin, a protein with three guanine- nucleotide exchange factor domains, is mutated in a form of recessive amyotrophic lateral sclerosis. Nat Genet., 2001,29:160-165.

150. Yim MB, Chock PB, Stadtman ER. Enzyme function of copper-zinc superoxide dismutase as a free radical generator. J Biol Chem., 1993, 268: 4099-4105.

151. Zima Т., Fialova L., Mestek O., et al. Oxidative stress, metabolism of ethanol and alcohol-related diseases. J Biomed Sci., 2001, 8: 59-70.