Полиморфизм генов CYP1A1, GSTM1 и CYP2E1 у больных раком легкого (РЛ) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Суворова, Ирина Константиновна

• Суворова, Ирина Константиновна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Суворова, Ирина Константиновна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Рак легкого: статистика, классификация, эпидемиология, патогенез

1.2. Генетический полиморфизм и предрасположенность к злокачественным заболеваниям

1.3. Генетический полиморфизм и метаболизм ксенобиотиков

1.4. Гены, кодирующие ферменты фазы I метаболизма ксенобиотиков, и их связь с риском рака легкого

1.4.1. Полиморфизм CYP1A1 гена и предрасположенность к раку легкого

1.4.2. Полиморфизм CYP2E1 гена и предрасположенность к раку легкого

1.5. Гены, кодирующие ферменты фазы II метаболизма ксенобиотиков, и их связь с риском рака легкого

1.5.1. Ген глютатион S-трансферазы Ml и предрасположенность к раку легкого

1.6. Комбинация генотипов CYP1A1 и GSTM1 и связь с риском рака легкого

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Пациенты и доноры

2.2. Выделение ДНК

2.3. Генотипирование

2.3.1. Идентификация аллелей гена CYP1A

2.3.2. Идентификация аллелей гена GSTM

2.3.3. Идентификация аллелей гена CYP2E

2.4. Статистический анализ .л

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Полиморфизм гена CYP1A1 и предрасположенность к раку легкого

3.1.1. Распределение генотипов CYP1A1 гена у здоровых и больных

3.1.2. Распределение генотипов CYP1A1 у пациентов с различными гистологическими типами рака легкого

3.1.3. Генотипы гена CYP1A1 и модификация риска РЛ в связи с курением

3.1.4. Распределение аллелей генотипов гена CYP1A1 у мужчин и женщин

3.2. Полиморфизм гена GSTM1 и предрасположенность к раку легкого

3.2.1. Распределение генотипов гена GSTM1 у здоровых и больных РЛ

3.2.2. Распределение генотипов гена GSTM1 у пациентов с различными гистологическими типами рака легкого

3.2.3. Полиморфизм гена GSTM1 и модификация риска рака легкого в связи с курением

3.2.4. Распределение генотипов гена GSTM1 у мужчин и женщин

3.3. Комбинация генотипов CYP1A1 и GSTM1 и риск развития рака легкого

3.3.1. Распределение комбинаций генотипов CYP1A1 и GSTM1 среди курильщиков и некурящих здоровых доноров и больных РЛ

3.3.2. Комбинация генотипов генов CYP1A1 и GSTM1 у пациентов с различными гистологическими типами рака легкого

3.3.3. Комбинация генотипов генов CYP1A1 и GSTM1 у мужчин и женщин

3.4. Полиморфизм гена CYP2E1 и предрасположенность к раку легкого

3.4.1. Распределение генотипов гена CYP2E1 у здоровых и больных

3.4.2. Распределение генотипов гена Rsal/CYP2E1 у пациентов с различными гистологическими типами рака легкого

3.4.3 Rsal полиморфизм гена CYPIIE1 и модификация риска РЛ в связи с курением

3.4.4. Распределение генотипов гена Rsal/CYPIIEl у мужчин и женщин

3.4.5. Распределение генотипов гена Dral/CYPIIEl генотипов у здоровых и больных РЛ

3.4.6. Распределение генотипов гена Dral/ CYPIIE1 у пациентов с различными гистологическими типами рака легкого

3.4.7. Полиморфизм гена Dral/CYPIIEl и модификация риска развития рака легкого в связи с курением

3.4.8. Полиморфизм гена Dral /CYPIIE1 у мужчин и женщин

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. Полиморфизм гена CYP1A1 и предрасположенность к раку легкого

4.2. Полиморфизм гена GSTM1 и предрасположенность к риску развития РЛ

4.3. Комбинация генотипов генов CYP1A1 и GSTM1 и предрасположенность к раку легкого

4.4. Полиморфизм гена CYPIIE 1 и предрасположенность к раку легкого

4.5. Пожилые доноры как контроль в молекулярноэпидемиологических исследованиях

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Полиморфизм генов CYP1A1, GSTM1 и CYP2E1 у больных раком легкого (РЛ)»

Рак легкого (PJI) - одно из наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований. PJI является ведущей причиной смерти от онкологических заболеваний у мужчин и занимает второе место (после рака молочной железы) у женщин (Hung R.J. et al., 2003). В разных географических регионах у мужчин ежегодно регистрируется от 5,3 до 99,7 новых случаев PJI на 100000 человек в год, заболеваемость женщин - в 6-10 раз ниже. В России ежегодно от РЛ погибает свыше 60000 человек, что составляет более 20% всех умерших от злокачественных опухолей. В Санкт-Петербурге РЛ сохраняет первое место в структуре смертности от новообразований (Мерабишвили В.М., Дятченко О.Т., 2000; Барчук А.С., Мерабишвили В.М., Кисельникова И.В., 2001).

80-90% случаев рака легкого вызвано курением (Худолей В.В., 1999; Заридзе Д.Г., 2000). В то же время известно, что РЛ возникает не у всех курильщиков, и этот факт позволяет предполагать существование генетических факторов риска. В настоящее время наибольший интерес в молекулярно-генетических исследованиях РЛ вызывают онкоассоциированные генные полиморфизмы. Установлено, что присутствие в генотипе «неблагоприятных» аллелей генов HRAS-1 и L-MYC может повышать риск возникновения РЛ (Weston A. et al., 1992,1994; Tamai S. et al., 1990; Fong K.M. et al., 1996; Zborovskaya I. et al., 1996). Предполагается, что индивидуальная предрасположенность к развитию РЛ также связана с полиморфизмом генов, продукты которых принимают участие в метаболизме канцерогенов табачного дыма (Bartsch Н. et al., 2000; Benhamou S. et al., 2002; Garcia-Closas M. et al., 1997). Следует учитывать, что сведения о влиянии «неблагоприятных» полиморфных аллелей и их сочетаний на риск РЛ противоречивы. Невысокая воспроизводимость результатов работ, выполненных в разных лабораториях, по крайней мере, отчасти объясняется низкой пенетрантностью нормальных генных полиморфизмов (Shields P.G.,

Harris C.C., 2000; Imyanitov E.N. et al., 2003).

В связи с тем, что вероятность развития онкологических заболеваний в течение жизни для женщин составляет 38%, а для мужчин - 48%, в традиционных контрольных выборках, представленных лицами среднего возраста, присутствует значительное количество потенциальных онкологических пациентов (Ries L.A. et al., 1996). В целях увеличения демонстративности молекулярно-эпидемиологического анализа в настоящей работе использовалась дополнительная группа сравнения, состоящая из пожилых онкологически-здоровых лиц. Как показали предыдущие эксперименты, подобный нетрадиционный подход может существенно увеличить эффективность изучения генных полиморфизмов (Белогубова Е.В. и соавт., 2000; Того А.В. и соавт., 1999).

Цель и задачи исследования. Цель настоящей работы - изучить причастность некоторых полиморфных генов, продукты которых принимают участие в метаболизме канцерогенов табачного дыма, к риску возникновения РЛ. В связи с этим поставлены следующие задачи:

1. Охарактеризовать распределение аллелей ключевых генов метаболизма ксенобиотиков полиморфных генов CYP1A1, GSTM1, CYP2E1 у здоровых жителей Санкт-Петербурга.

2. Сравнить распределение аллелей данных генов в группах здоровых доноров и больных РЛ. Выявить полиморфные варианты, ассоциированные с риском возникновения рака легкого.

3. Установить, наблюдается ли связь между наличием определенных аллелей генов и гистологическим типом опухолей.

4. Изучить влияние комбинаций неблагоприятных аллелей перечисленных генов на риск возникновения рака легкого.

5. Оценить перспективность использования пожилых индивидуумов без онкологических заболеваний в анамнезе в качестве дополнительной контрольной группы в молекулярно-эпидемиологических исследованиях.

Положения, выносимые на защиту:

1. Носительство аллеля ш2 гена CYP1A1 ассоциировано с повышением риска плоскоклеточного РЛ.

2. «Дефицитный» генотип GSTM1 проявляет тенденцию к преобладанию у больных РЛ по сравнению с пожилыми лицами контрольной группы.

3. Комбинация ш2-содержащего генотипа CYP1A1 и «дефицитного» варианта GSTM1 увеличивает риск РЛ в большей степени, чем каждый из перечисленных полиморфизмов по отдельности.

Научная новизна полученных результатов. В ходе выполнения диссертационного исследования были получены следующие приоритетные данные:

1. Обнаружено, что замена Т С в аллеле гена CYP1A1 ассоциирована с повышенным риском возникновения плоскоклеточного рака легкого.

2. Показано, что генотип GSTMl(-) ассоциирован с незначительным увеличением риска рака легкого.

3. Выявлено, что неблагоприятная значимость аллеля с заменой т6235С гена CYP1A1 усиливается при условии сочетания с дефицитным генотипом GSTM1.

4. Показано отсутствие взаимосвязи между полиморфизмом гена CYP2E1 и предрасположенностью к РЛ.

5 Продемонстрировано, что включение в исследование пожилых доноров в качестве дополнительной контрольной группы увеличивает демонстративность исследований онкоассоциированных полиморфизмов.

Практическая значимость. Диссертация имеет научно-практический характер.

В частности, данные об ассоциации полиморфизма генов GSTM1 и CYP1A1 и их сочетаний с предрасположенностью к РЛ, могут быть использованы для оценки индивидуального риска развития данного заболевания. Это позволит выделить группу людей, которым особенно противопоказано как курение, так и работа, связанная с канцерогенными воздействиями. Усиленное медицинское наблюдение за подобными индивидуумами увеличит возможность ранней диагностики, что, в свою очередь, должно положительно влиять на результаты лечения.

Апробация работы. Основные положения диссертации были представлены на объединенной научной конференции отдела биологии опухолевого роста НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова и лаборатории молекулярной генетики ГБ № 31 (январь, 2004), а также на заседании кафедры оториноларингологии с клиникой Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета им. акад. И.П. Павлова (февраль, 2004).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 122 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения полученных данных и выводов. Работа иллюстрирована 12 таблицами и 21 рисунком. Библиографический указатель включает 122 публикации на русском и английском языках.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Суворова, Ирина Константиновна

выводы

1. Носительство редкого аллеля ш2 гена CYP1A1 достоверно ассоциировано с увеличенным риском плоскоклеточного рака легкого: аллель ш2 выявляется у 26/140 (19%) больных плоскоклеточным PJI, в то время как его частота у здоровых доноров и у пожилых контрольных индивидуумов составляет 51/460 (11%) и 55/518 (11%), соответственно.

2. «Дефицитный» генотип GSTM1 (-) демонстрирует тенденцию к преобладанию у больных раком легкого (77/144 (54%) по сравнению с пожилыми лицами контрольной группы (114/253 (45 %).

3. Нежелательный эффект аллельных вариантов CYP1A1 и GSTM1 проявляется преимущественно за счет увеличения риска плоскоклеточного рака легкого и носительство CYP1A1 ш2 и GSTM1 (-) не сопряжено с достоверным повышением предрасположенности к другим гистологическим типам PJI.

4. Комбинация ш2-содержащего генотипа CYP1A1 и «дефицитного» варианта GSTM1 увеличивает риск рака легкого в большей степени, чем каждый из перечисленных полиморфизмов по отдельности.

5. Показано отсутствие взаимосвязи между полиморфизмом гена CYP2E1 и предрасположенностью к PJI: а) встречаемость полиморфного аллеля с2 гена CYP2E1 (Rsal-полиморфизм) у пациентов с раком легкого редка (1/100(1%) и незначительно отличается от таковой в контрольных группах (здоровые доноры: 8/236 (3 %); пожилые индивидуумы: 8/314 (3%). б) не выявлено достоверных отличий при анализе частоты аллеля С гена CYP2E1 (Dral-полиморфизм) в вышеупомянутых контрольных группах (20/204 (10%) и 21/324 (6%), соответственно) по сравнению с больными РЛ (16/250 (6%).

6. Включение в исследование пожилых индивидуумов без онкологических заболеваний в анамнезе в качестве дополнительной контрольной группы повышает информативность молекулярно-эпидемиологического анализа онкоассоциированных генных полиморфизмов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Суворова, Ирина Константиновна, 2004 год

1. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены «предрасположенности». Введение в предиктивную медицину.-Санкт-Петербург.- 2000.- 272 С.

2. Белогубова Е.В., Того А.В., Кондратьева Т.В. и др. Полиморфизм гена GSTM1 в группах предрасположенности и резистентности к раку легкого // Вопр. онкол.- 2000.-т.46.-№ 5.-С. 549-554.

3. Белогубова Е.В., Имянитов Е.Н., Хансон К.П., Суворова И.К. Полиморфизм гена CYP1A1 и риск возникновения рака легкого. // Российская оториноларингология.-2003.-Т.2.-№ 5.-С. 213-215.

4. Белогубова Е.В., Того А.В., Суворова И.К. и др. Распределение аллелей гена CYP1A1 у больных раком лёгкого, доноров среднего возраста и пожилых онкологически-здоровых индивидуумов. // Вопр. Онкологии.-2004.-Т. 50.-№ 2.-С. 165-168.

5. Белогубова Е.В., Того А.В., Суворова И.К. и др. Роль полиморфизма гена CYP1А1 в формировании предрасположенности к раку лёгкого. // Сборник «Медико-биологические проблемы Приднестровья».-Выпуск 5.-Молдова. г. Тирасполь.-2004.-С. 155-164.

6. Дильман В.М., Михельсон В.М. Наследственная предрасположенность к раку у человека // Общая онкология: Руководство для врачей.-Ленинград.-1989.- 648 С.

7. Зайцев В.Ф., Вагнер Р.И., Шуткин В.А. Рак легкого и фактор возраста,-Минск.-1994.-342 С.

8. Заридзе Д.Г. Эпидемиология и этиология злокачественных новообразований // Канцерогенез.- Москва.- 2000.-С. 21-56.

9. Ю.Имянитов E.H. Геронтологические аспекты молекулярной онкологии // Успехи геронт.- 1999.- Т. 3- С. 111-115.

10. И.Имянитов Е.Н., Калиновский В.П., Князев П.Г. и др. Молекулярная генетика опухолей человека // Вопр. онкол.-1997.-Т.43.-С.95-101.

11. Имянитов Е.Н., Хансон К.П. Молекулярные аспекты патогенеза первично-множественных опухолей // Рос. онкол. жур.- 1998.- Т. 5.- С. 47-51.

12. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогнез. // Биохимия.-2000.-Т.65.-С. 5-33.

13. Копнин Б.П. Опухолевые супрессоры и мутаторные гены. // Канцерогенез.- Москва.- 2000.- С. 75-92.

14. Мерабишвили В.М., Дятченко О.Т. Статистика рака лёгкого (заболеваемость, смертность, выживаемость) // Практическая онкология.-2000.-Т. 3.- С. 3-7.

15. Того А.В., Григорьев М.Ю., Суспицин Е.Н. и др. Распределение аллелей онкогена L-MYC у лиц с онкологической предрасположенностью и онкологической толерантность. // Клин. Геронтология.-1999.-Т. 4.-С. 3642.

16. Турусов B.C., Белицкий Г.А. Химический канцерогенез. // Канцерогенез.-Москва.-2000.-С. 106-121.

17. Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека: Проблемы и подходы. // Москва.- 1990.- Т. 2.- 280 С.

18. Худолей В.В. Канцерогены.-1999.-Санкт-Петербург.- 419 С.

19. Bartsch H., Nair U., Risch A. et al. Genetic polymorphism of CYP genes, alone or in combination, as a risk modifier of tobacco-related cancers // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.- 2000.- Vol. 9.- P. 3-28.

20. Belogubova E. V., Togo A. V., Kondratieva Т. V. et al. GSTM1 genotypes in elderly tumour-free smokers and non-smokers // Lung Cancer.-2000.-Vol. 154.-P. 189-195.

21. Benhamou S., Lee W.J., Alexandrie A.K. et al. Meta- and pooled analyses of the effects of glutatione S-transferase Ml polymorphisms and smoking on lung cancer risk // Carcinogenesis.-2002.-Vol. 23.- P. 1343-1350.

22. Boffetta P., Agudo A., Ahrens W. et al. Multicenter case-control study of exposure to environmental tobacco smoke and lung cancer in Europe // J. Natl. Cancer Inst.-1998.-Vol. 90.-P. 1440-1450.

23. Brockmoller J., Kerb R., Drakoulis N. et al. Genotype and phenotype of glutatione S-transferase class mu isoenzymes mu and psi in lung cancer patients and controls // Cancer Res.-1993.-Vol.53.- P. 1004-1011.

24. СагЬопе D.D., Minna J.D. The molecular genetics of lung cancer // Adv. Internal Medicine- 1992.- Vol. 37.- P. 153-171.

25. Cascorbi I., Brockmoller J., Roots I. A C4887A Polymorphism in Exon 7 of Human CYP1A1: Population Frequency, Mutation Linkages, and Impact on Lung Cancer Susceptibility // Cancer Res.- 1996.- Vol. 56.- P. 4965-4969.

26. Cavalli-Storza L.L., Menozzi P., Piazza A. Demic expansion and human evolution // Science.- 1993.- Vol. 259.- P. 639-646.

27. Chen S., Xue R., Xu L. et al. Polymorphisms of the CYP1A1 and GSTM1 genes in relation to individual susceptibility to lung carcinoma in Chinese population // Mutat Res.-2001.- Vol. 458.- P. 41-47.

28. Cheng Y.W., Chen C.Y., Lin P. et al. DNA adduct level in lung tissue may act as a risk biomarker о f 1 ung с ancer / / Eur J С ancer.-2000.-Vol. 3 6.- P. 13811388.

29. Denissenko M.F., Pao A., Tang M.-S., Pfeifer G.P Preferential formation of benzo ajpyrene adducts at lung cancer mutational hotspots in P53 // Science.-1996.-Vol.274.- P430-432.

30. Dresler C.M., Fratelli C., Babb J et al. Gender differences in genetic susceptibility for lung cancer // Lung Cancer.- 2000.- Vol. 30.- P. 153-160.

31. Dupont I., Lucas D., Clot P., Menez C., Albano E. Cytochrome P4502E1 inducibility and hydroxy ethyl radical formation among alcoholics // J.Hepatol.-1998.-Vol.28.-P.564-571.

32. E1-Zein R, Zwischenberger J.B., Wood T.G. et al. Combined genetic polymorphism and risk for development of lung cancer // Mutat Res.-1997.-Vol. 381.- P. 189-200.

33. E1-Zein R.A., Zwischenberger J.B., Abdel-Rahman S.Z. et al. Polymorphism of metabolizing genes and lung cancer histology: prevalence of CYP2E1 in adenocarcinoma // Cancer Lett.-1997.-Vol. 112.- P. 71-78.

34. Ford J.G., Li Y., O'Sullivan M.M. et al. Glutatione S-transferase Ml polymorphism and lung cancer risk in African-Americans // Carcinogenesis.-2000.-Vol.21.-P. 1971-1975.

35. Fryer A.A., Jones P.W. Interactions between detoxifying enzyme polymorphisms and susceptibility to cancer // IARC Sci Publ.-1999.-Vol. 148.-P.303-322.

36. Geisler S.A., Olshan A.F. GSTM1, GSTT1 and the risk of squamous cell carcinoma of the head and neck: A mini-Review // Am.J.Epidemiol.-2001.-Vol.154.- P.95-105.

37. Goto I, Yoneda S., Yamamoto M., Kawajiri K. Prognostic significance of germ line polymorphisms of CYP1 Aland glutathione S-transferase gene in patients with non-small cell lung cancer // Cancer Res.-1996.-Vol. 56.- P.3725-3730.

38. Gsur A., Haidinger G., Hollans P et al. Genetic polymorphisms of CYP1A1, GSTM1 and lung cancer risk //Anticancer Res.,2001.-Vol 21.- P.2237-2242

39. Hackshaw A.K., Law M.R., Wald N.J. The accumulated evidence on lung cancer and environmental tobacco smoke. // Br. Med. J.-1997.-Vol. 315.- P. 980-988

40. Hayashi S., Watanabe J., Nakachi K., Kawajiri K. Genetic linkage of lung cancer-associated Mspl polymorphism with amino acid replacement in the heme binding region of the human cytochrome P 450 1A1 gene // J. Biochem.-1991.-Vol. 110.-P. 407-411.

41. Hayashi S.,WatanabeJ.,Kawajiri К Genetic polymorphism in the 5-flanking region change transcriptional regulation of the human cytochrome P450IIElgene //J.Biochem.- 1991.-,Vol 100.-P. 559-565.

42. Hirvonen A., Husgafvel-Pursiainen K., Antila S et al. The GSTM1 null genotype as a potential risk modifier for squamous cell carcinoma of the lung // Carcinogenesis.-1993.-Vol. 14.- P. 1479-1481.

43. Hirvonen A., Husgafvel-Pursiainen K., Anttila S. et al. Metabolic cytochrome P450 genotypes and assessment of individual susceptibility to lung cancer // Pharmacogenetics.- 1992.- Vol. 2.- P. 259-263.

44. Hirvonen A., Husgafvel-Pusianen K., Anttila S, Kaijalainen A., Vainio H. The Human CYP2E1 and lung cancer: Dral and Rsal restriction fragment length polymorphisms in a Finnish study // Carcinogenesis, 1993.-Vol.14.- P. 85-88.

45. Hou S.M., Fait S., Yang K. et al. Differential interactions between GSTM1 and NAT-2 genotypes on aromatic DNA and HPRT mutant frequency in lung cancer patients and population controls. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.-2001.-Vol.10.-P. 133-140.

46. Houlston R.S . Glutathione S-Transferase Ml status and Lung Cancer Risk // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.-1999.-Vol.8.-P. 675-682.

47. Houlston R.S. CYP1A1 polymorphisms and lung cancer risk: a meta-analysis //Pharmacogenetics.-2000.-Vol. 10.-P. 105-114.

48. Jaiswal A.K., Gonzalez F.J., Nebert D.W. Human P-450 gene sequence and correlation of m-RNA with genetic differences in benso (alfa) pyrene metabolism//Nucleic Acids Res.- 1985.- Vol. 13.- P. 4503-4520.

49. Jeffreys A.S., Wilson V., Thein S.L. Hypervariable «minisatellite» regions in human DNA // Nature.- 1985.- Vol. 314.-P.67-73.

50. Kanetsky P.A, Holmes R., Walker A. et al Interaction of Glutathione S-Transferase Ml and T1 Genotypes and Malignant Melanoma // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.-2001.-Vol.l0.-P.509-513.

51. Kato S., Shields P.G., Caharaso N.E. et al Cytochrome P450IIE1 Genetic Polymorphisms , Racial Variation, and Lung Cancer Risk // Cancer Res.-1992.-Vol. 52.-P.6712-6715.

52. Kato S., Shields P.G., Caharaso N.E. et al Analysis of CytochromeP450 2E1 Genetic Polymorphisms in Relation to Human Lung Cancer // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.- 1994.-.Vol. 3.-P.515-518.

53. Kawajiri K., Nakachi K., Imai K., et al. The CYP1A1 gene and cancer susceptibility // Critical Reviews in Oncology/Hematology.- 1993.- Vol. 14.- P. 77-87.

54. Kawajiri K.,. Nakachi K., Imai K., et al. Identification of genetically high risk individuals to lung cancer by DNA polymorphisms of the cytochrome P-4501A1 gene // FEBS Lett.- I990.-Vol.263.-P.131-133.

55. Kawajiri К., N akachi К., I mai К .et a 1G erm 1 ine p olymorphisms о f P53 and CYP1A1 genes involved in human lung cancer // Carcinogenesis.- 1993.- Vol. 14.-P. 1085-1089.

56. Kawajiri К., E gushi H., N akachi K. et al Association of CYP1A1 germ line polymorphisms with mutations of the P53 gene in lung cancer.// Cancer Res.-1996.-Vol.56.-P.72-76.

57. Kelsey K.T., Wiencke J.K., Spitz M.R. A race-specific genetic polymorphism in the CYP1A1 gene is not associated with lung cancer in African Americans // Carcinogenesis.- 1994.-Vol. 15.- P. 1121-1124.

58. Kern J.A., Fildman A. Oncogenes and growth factors in human lung cancer // Lung cancer.- 1993.- Vol. 14.- P. 31-41.

59. Kihara M., Kihara M., Noda K. Lung cancer risk of GSTM1 null genotype is dependent on the extent of tobacco smoke exposure //. Carcinogenesis.-1994.-Vol.15.-P. 415-418.

60. Kihara M., Kihara M., Noda K. Risk of smoking for squamous and small cell carcinomas of the 1 ung modulated bye ombinations о f С YP1A1 and GSTM1 gene polymorphisms in a Japanese population // Carcinogenesis.- 1995.- Vol. 16.- P. 2331-2336.

61. Kim R., Yamazaki H., Chiba K. et al In vivo and in vitro characterization of CYP2E1 activity in Japanese and Caucasians // J Pharmacol Exp Ther.-1996.-Vol.279.-P. 4-11.

62. Kijohara C., Nakanishi Y., Inutsuka A. et al. The Relationship between CYP1A1 aryl hydrocarbon hydroxylase activity and lung cancer in a Japanese population // Pharmacogenetics.- 1998.- Vol. 8.- P. 315-323.

63. Lin D., Tang Y.M., Peng Q. et al. Susceptibility to esophageal cancer and genetic polymorphisms in glutathione S-transferase Tl, PI, Ml and cytochrome P450 2E1.// Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.-1998.-Vol.7.-P. 1013-1018.

64. Lin P., Wang S.L., Wang H.J. et al Association of CYP1A1 and microsomal epoxide hydrolase polymorphisms with lung squamose с ell с arcinoma.// В r J Cancer.-2000.-Vol. 82.-P. 852-857.

65. Le Marchand L., Sivaraman L., Pierce L. et al. Associations of CYP1A1, GSTM1, and CYP2E1 polymorphisms with lung cancer suggest cell type specificities to tobacco carcinogen // Cancer Res.-1998.-Vol. 58.- P. 4858-4863.

66. Le Marchand L., Guo C., Benhamou S et al. Pooled analysis of CYP1A1 exonn 7 polymorphisms and lung cancer (United States).// Cancer Causes Control.-2003.-Vol.-14.-P. 339-346.

67. London S.J., Daly A. K., Cooper J. et al. Polymorphism of glutation S-transferase Ml and lung cancer risk among African-Americans and Caucasians in Los-Angeles County, California // J. Natl. Cancer Inst.-1995.- Vol.87.-P. 1246-1253.

68. London S.J., Daly A.K., Cooper J.et al Lung cancer risk in relation of the CYP2E1 Rsal genetic polymorphism among Aafrican-Americans and Caucasians in Los-Angeles Country. // Pharmacogenetics.- 1996.-Vol. 6.-P. 151-158.

69. Malats N., Camus-Radon A-M., Nyberg F et al. Lung cancer risk of GSTM1 and GSTT1 genetic polymorphism // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.-2000.-Vol. 9.-P. 827-833.

70. Mc Bride O.W. A Tag I polymorphism in the human P450IIEI gene on chromosome 10 (CYP2E1)//Nucleic Acids Res.-1987.-Vol. 15.-P. 71-100.

71. Mc Williams J.E., Sanderson B.J., Harris E.L. et al. Glutathione S-Transferase Ml(GSTMl) deficiency and lung cancer rick //Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.-1995.-Vol 4.-P. 589-594.

72. Miller S.A. , Dykes D.D., Polesky H.F. A simple salting out procedure for extracting DNA from human nucleated cells. // Nucl. Acid Res.-1988.- Vol. 16.-P. 1215.

73. Mohr L.C., Rodgers J.R., Silvestri G.A. Glutathione S-transferase Ml polymorphism and risk of lung cancer.// Anticancer Res.-2003.-Vol. 23.- P. 2111-2114.

74. Mullenbach R., Lagoda P.J., Welter C. An efficient salt-chloroform extraction of DNA from blood and tissues. // Trends Genet. 1989. Vol. 5. - P. 391.

75. Nakachi K., Imai K., Hayashi S. et al. Polymorphisms of the CYP1A1 and glutathione S-transferase genes associated with susceptibility of lung cancer in relation to cigarette dose in a Japanese population // Cancer Res.-1993.-Vol.53.-P. 2994-2999.

76. Nakajima Т., Elovaara E., Anttila S. et al. Expression and polymorphism of glutathione S-transferase in human lungs: risk factors in smoking-related lung cancer // Carcinogenesis.-1995.- Vol. 16.- P. 707-711.

77. Nan Song, Wen Tan, Deyin Xing, Dongxin Lin. CYP1A1 polymorphism and risk of lung cancer in relation to tobacco smoking: a case-control study in China // Carcinogenesis.-2001.- Vol. 22.- P. 11-16.

78. Nebert D.W Polymorphisms in drug-metabolizing enzymes: What is their clinical relevance and why do they exist? // Am J Hum Genet.-1997.- Vol. 60.-P. 265-271.

79. Pasquini R., Sforzolini G.S., Cavaliere A. et al. Enzymatic activities of human lung tissue: relationship with smoking habits // Carcinogenesis.- 1988.- Vol. 9.-P. 1411-1416.

80. Persson I., Johansson I., Lou Y.C. et al Genetic polymorphism of xenobiotic metabolizing enzymes amoung Chinese lung cancer patitnts // Int J Cancer.-1999.-Vol.81.-P. 325-329.

81. Peterson D.D., McKinney C.E., Ikeya K. et al. Human CYP1A1 gene: cosegregation of the enzyme inducibility phenotype and an RFLP // Am. J. Hum. Genet.- 1990.- Vol. 48.- P. 720-725.

82. Quinones L. Berthou F., Valera N. et al Ethnic susceptibility to lung cancer: differences in CYP2E1, CYP1A1 and GSTM1 genetic polymorphisms between French Caucasian and Chilean population // Cancer Letters.-1999.-Vol. 141.-P. 167-171.

83. Rebbeck T.R. Molecular epidemiology of the human glutathione S-transferase genotypes GSTM1 and GSTT1 in cancer susceptibility // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.-1997.-Vol. 6.-P. 733-743.

84. Rebbeck T.R., Walker A.H, Jaffe J.M. et al. Glutathione S-Transferase-{micro}( GSTM1) and {theta} (GSTT1) Genotypes in the Etiology of Prostate Cancer // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.-1999.-Vol. 8.-P. 283-287.

85. Ries L.A., Kosary C.L., Hankey B.F.et al. SEER cancer statistics review, 19731993: tables and graphs, National Cancer Institute.-Bethesda.-1996.

86. Shafer A. J., Hawkins J.R. DNA variation and the future of human genetics // Nature Biotechnology.- 1998.- Vol. 16.- P. 33-40

87. Shields P.G, Caparaso N.E., Falk R.N. et al. Lung cancer, race, and a CYP1A1 genetic polymorphism // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev .-1993.-Vol. 2.-P. 481-485.

88. Shields P. G., Harris С. C. Cancer risk and low-penetrance susceptibility genes in gene-environment interactions // J. Clin Oncol.-2000.-Vol. 18.-P 23092315.

89. Smith С. M., Kelsey К. Т., Wiencke J. K. et al. Inherited glutathione-S-transferase deficiency is a risk factor for pulmonary asbestosis // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.-1994.- Vol. 3.-P. 471-477.

90. Sram R.J. Effect of Glutathione S-transferase Ml polymorphisms on biomarkers of exporuse and effects // Environ Health Perspectives.-1998.-Vol.106.-P. 231-238.

91. Strange R.C., Fryer A.A. The glutathione S-transferases: influence of polymorphism on cancer susceptibility // IARC Sci Publ.-1999.- Vol.148.-P. 231-249.

92. Sugimura H., Suzuki I., Hamada G.S. et al. Cytochrome P-450 1A1 Genotype in Lung Cancer Patients and Controls in Rio de Janeiro, Brazil // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.- 1994.- Vol. 3.- P. 145-148.

93. Tang D.L., Rundle A., Warburton D. et al. Associations between both genetic and e nvironmental b iomarkers and lung с ancer: e vidence о f a greater risk о f lung cancer in women smokers. // Carcinogenesis.-1998.-Vol. 19.-P. 19491953.

94. To-Figueras J., Gene M., Gomez-Catalan J et al. Glutathione S-transferase Ml(GSTMl) and T1 (GSTT1) polymorphisms and lung cancer risk among Northwestern Mediterraneans // Carcinogenesis.-1997.-Vol. 18.-P. 1529-1533.

95. Togo A.V., Suspitsin E.N., Grigoriev M. Yu. et al. Study of L-MYC polymorphism in elderly tumour-free individuals, healthy donors, and cancer patients // Int.J.Cancer.-2000.-Vol. 85.-P. 747-750.

96. Uematzu F., Ikaka S., Kikuchi H. et al Restriction fragment lengh polymorphism of the human CYP2E1 (cytochrome P450IIE1) gene and susceptibility to lung cancer: possible relevance to low smoking expure // Pharmacogenetics.-1994.-Vol. 4.- P. 58-63.

97. Vineis P., Veglia F., Benhamou S. et al. CYP1A1 T3801C polymorphism and lung cancer: a pooled analysis of 2451 cases and 3358 controls // Int J Cancer.-2003.-Vol. 104.-P. 650-657.

98. Watanabe J., Yang J.P., Egushi Y.et al An Rsal Polymorphism in the CYP2ElGene does not affect Lung Cancer Risk in a Japanese Population // Jpn J Cancer Res.-1995.-Vol. 86.-P. 245-248.

99. Weber J.L., May P.E. Abundant class of human DNA polymorphisms which can be typed using the polymerase chain reaction // Am. J. Hum. Genet.- 1989.-Vol. 44.- P. 388-396.

100. Wynder E., Hoffman D. Smoking and lung cancer: challenges and opportunities // Cancer Res.- 1997.- Vol. 54.- P. 1580-1586.

101. Young-Soor Hong, Jung-Hyun Chang, O-Jung Kwon et al. Polymorphism of the CYP1A1 and glutathione S-transferase genes in Korean lung cancer patient // Exp Mol Med.-1998.-Vol. 30.-P. 192-198.

102. Zborovskaya I., Gasparian F., Kitaeva V. et al. Simultaneous detection of genetic and immunological markers in non-small cell lung cancer: prediction of metastatic potential of tumor // Clin Exp Metastssis.-1996.-Vol.-14.-P. 490-500.