Молекулярно-генетические маркеры предрасположенности к развитию злокачественных новообразований мочевого пузыря тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат биологических наук Измайлова, Светлана Михайловна

• Измайлова, Светлана Михайловна
• кандидат биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Измайлова, Светлана Михайловна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Рак мочевого пузыря (общая характеристика, эпидемиология)

1.2. Патогенез и классификация форм рака мочевого пузыря \ \

1.3. Факторы риска развития рака мочевого пузыря

1.3.1. Экзогенные факторы риска

1.3.2. Генетические факторы риска

§

1.3.2.1. Гены ферментов биотрансформации ксенобиотиков ^ д

1.3.2.2. Гены репарации ДНК

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объект исследования

§

2.2. Молекулярно-генетические методы исследования

2.2.1. Выделение ДНК

2.2.2. Проведение ПЦР и ПДРФ-анализа

2.2.3. Проведение электрофореза и визуализация результатов 44 2.3 Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Анализ полиморфных вариантов генов ферментов системы 49 биотрансформации ксенобиотиков у больных при раке мочевого пузыря

3.1.1. Анализ полиморфного локуса А2454С гена СУР1А

3.1.2. Анализ полиморфного локуса С-163А гена СУР1А

3.1.3. Анализ полиморфного локуса Т-2467с1е1Т гена СУР1А

3.1.4. Анализ ассоциации гаплотипов гена СУР1А2 с 68 предрасположенностью к развитию РМП

3.1.5. Анализ делеционного полиморфизма гена ОЗТМ

3.1.6. Анализ полиморфного локуса А313С гена б&ТР/

3.2. Анализ полиморфных вариантов генов системы репарации ДНК у 88 больных при раке мочевого пузыря

3.2.1. Анализ полиморфного локуса С839А гена XR.CC!

3.2.2. Анализ полиморфного локуса С28152А гена.XR.CC!

3.2.3. Анализ ассоциации гаплотипов генаХЯСС1 с 97 предрасположенностью к развитию РМП

3.3. Исследование роли межгенных взаимодействий в формировании 106 предрасположенности к РМП

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетические маркеры предрасположенности к развитию злокачественных новообразований мочевого пузыря»

Актуальность проблемы

Злокачественные новообразования мочевого пузыря являются! серьёзной проблемой современной медицины, что обусловлено широким, распространением данной патологии, высокими показателями инвалидности и смертности больных.

В последние десятилетия отмечается рост числа всех онкологических заболеваний, в том числе рака мочевого пузыря (РМП). По данным Чиссова В.И. (2009, 2010) в период с 1998 по 2008 гг. заболеваемость РМИ на 100 тыс. населения в РФ возросла с 7.90 до 9.16 [Чиссов В.И. с соавт., 2009; Чиссов В;И. с соавт!,.2010];. Существенными:*; причинами? увеличения? числа злокачественных новообразований являются, с одной« стороны, ухудшение социально-экономических условий; снижение жизненного? уровняшаселения$ распространение табакокурения, алкоголизма, загрязнение окружающей среды, с другой - недостаточный уровень профилактических мероприятий^ сфере онкологии, и, в том числе, пропаганды среди: населения» знанйй о профилактике онкологических заболеваний-, а также о принципах здорового образа, жизни; недостатки^ в организации? и качестве медицинской помощи больным.

Уровень химического загрязнения окружающей среды непрерывно возрастает в экономически развитых странах мира, и в настоящее время все больше возрастает интерес исследователей к изучению его влияний на формирование распространенных заболеваний [Райе Р.Х. и-Гуляева Л.Ф:, 2003; Иванов В.И. с соавт., 2006]. Сегодня; известно более 5 миллионов; химических веществ, воздействию которых постоянно подвергается человек: - это атмосферные поллютанты, пестициды, пищевые добавки, табачный дым, алкоголь и другие. Для многих из них показана этиологическая связь с широко распространенными заболеваниями, в том числе, с РМП. По современным данным повышенная индивидуальная чувствительность организма к канцерогенам [Фрейдин М.Б., 2006; Ро1ошкоу А.У., 2009] и формирование предрасположенности к злокачественной трансформации [Райе и Гуляева, 2003; Иванов В .И., 2006] взаимосвязано с генетическим полиморфизмом генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков(ФБК).

В последнее время- интенсивно развивается молекулярная эпидемиология, целью которой является поиск и практическое применение специфичных, чувствительных и обладающих прогностической информативностью генетических маркеров патогенного воздействия окружающей среды, и маркеров? предрасположенности индивидов: к злокачественным новообразованиям1 [Баранов В:С. с; соавт., 2000; Давыдов М.И., 2006; Горбунова В.Н. и Имянитов E.H., 2007].

Перспективным представляется также направление, связанное с исследованием? генетических^ нарушений^ определяющих предрасположенность к раковому перерождению слизистой, мочевого пузыря и раковой прогрессии.

Реализация онкогенеза, как и любого морфогенетического процесса, является результатом совместного действия многих генетических систем; среди которых главная роль отводится онкогенам и генам-супрессорам. Вместе с тем, модифицирующее влияние на функцию ключевых генов онкогенеза оказывают такие системы, как гены ферментов биотрансформации ксенобиотиков (ФБК), ответственные за метаболизм и инактивацию эндо - и экзобиотиков, в. том числе канцерогенов [Пальцев М.А., 2004; Бочков Н.П., 2002; Имянитов E.H. и Хансон К.П., 2003; Копнин Б.П.,2007].

В этой связи наиболее подходящими генетическими маркерами для экогенетических исследований онкологических заболеваний мочевого пузьгря являются полиморфные варианты генов ферментов биотрансформац,ии ксенобиотиков (ФБК), экспрессия которых, в отличие от других классов генов, непосредственно регулируется влиянием средовых факторов химической природы [Кулинский В.И., 1999; Баранов B.C., 2004; Имянитов E.H. и Хансон К.П., 2003; Давыдов М.И. и ■ Аксель ЕЖ, 2008; Nebert D.W., 1996]. Генетический полиморфизм генов данной системы, обуславливающий полное отсутствие соответствующего белка или появление ферментов с измененной активностью, служит причиной выраженной индивидуальной чувствительности организма к лекарственным препаратам, промышленным и химическим загрязнениям [Фрейдин М.Б. с соавт., 2006; Polonikov A.V. et al., 2009]. Анализ многочисленных работ по- ассоциациям различных классов генов с предрасположенностью к раку показал, что более 70% стабильно воспроизводимых положительных результатов* получены благодаря изучению полиморфизма генов ФБК, тем самым, демонстрируя значительный вклад экогенетической компоненты в подверженность злокачественным новообразованиям [Polonikov A.V., 2009]."

Известно, что важным- фактором подавления канцерогенеза является репарация ДНК. По определению,» репарация уменьшает число повреждений в ДНК, снижая вероятность образования* мутаций и хромосомных перестроек, а, следовательно, инициации рака и прогрессии опухоли [Томилин Н.В. с соавт., 2007]. Следовательно, полиморфные варианты генов репарации ДНК можно рассматривать в качестве возможных молекулярных факторов риска злокачественной трансформации клетки.

Несмотря на огромное внимание, уделяемое изучению злокачественных новообразований, меры эффективной профилактики данной патологии разработаны недостаточно. В этой связи одним из наиболее перспективных направлений исследований медицинской генетики и онкогенетики является изучение полиморфных вариантов генетических систем, задействованных в процессах канцерогенеза, и выявление молекулярно-генетических маркеров, ассоциированных со злокачественной трансформацией.

На сегодняшний день исследования полиморфизма генов ФБК и репарации ДНК при злокачественных новообразованиях мочевого пузыря немногочисленны [Sachse С., 1999; Egan K.M., 2004; Grando J.P., 2009; Pavanello S. et al., 2010], что определяет актуальность работы и цель настоящего исследования.

В связи с вышеизложенным, цель исследования заключалась в поиске молекулярно-генетических маркеров предрасположенности к развитию злокачественных новообразований мочевого пузыря на основе изучения-полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и репарации ДНК.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:,

1. Определить частоты генотипов и аллелей полиморфных локусов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков (CYP1A1 (A2454G), CYP1A2 (С-163А, T-2467delT)\ GSTM1 (del), GSTP1 (A313G) и репарации ДНК (XRCC1 (G839A, G28152A) у больных РМП и индивидов контрольной группы.

2. Изучить ассоциацию полиморфных вариантов генов ферментов -биотрансформации ксенобиотиков и репарации ДНК с предрасположенностью к развитию злокачественных новообразований мочевого- пузыр»я и клиническим формам заболевания.

3. Провести анализ ассоциации исследованных полиморфных локусов с развитием РМП с учетом этнической принадлежности и тендерной, градации больных.

4. Оценить роль, межгенных взаимодействий полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и репарации ДНК в формировании предрасположенности к РМП.

Научная новизна

Впервые у жителей Республики Башкортостан проведен анализ полиморфных локусов G839A и G28152A гена XRCC1, ответственных за репарацию одноцепочечных повреждений ДНК. Дана оценка роли полиморфных; вариантов гена CYP1A2 в развитии предрасположенности к РМП. Определена взаимосвязь полиморфных вариантов генов ФБК и репарации ДНК с предрасположенностью к развитию мышечно-инвазивных форм РМП. Изучен вклад полиморфных вариантов генов CYP1A1 (A2454G), CYP1A2 (С-163А, T-2467delT), GSTP1 (A313G), XRCC1 (G839A и G28152A) в формирование генетической составляющей предрасположенности к РМП

Практическая значимость

Выявление полиморфных вариантов генов 7, СУР1А2, ОБТРЬ и

ХЯСС1, ассоциированных с РМП, позволяет рекомендовать генотипирование изученных локусов в качестве диагностических маркеров предрасположенности к развитию РМП и его клиническим формам. Результаты исследования могут применяться для разработки .инновационных подходов к профилактике и . формированию групп рискам а также прогнозированию клинического течения РМП. Материалы работы могут быть использованы в учебном процессе на биологических и медицинских факультетах ВУЗов, а также на курсах последипломного образования врачей.

Положения, выносимые на защиту:

1. Ассоциация полиморфных вариантов генов СУРЫ!, СУР1А2, 08ТР1, ХЯСС1 с предрасположенностью к развитию РМП;

2. Вклад молекулярно-генетических маркеров в развитие мышечно-инвазивной формы РМП.

3; Влияние этнических и .тендерных различий на формирование генетической предрасположенности к РМП.

4. Оценка межгенных взаимодействий при формировании РМП.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Измайлова, Светлана Михайловна

117 ВЫВОДЫ

1. Обнаружены достоверные различия между больными; раком мочевого пузыря и индивидами контрольной^ группы по- распределению, частот генотипов и аллелей полиморфных локусов генов CYP1A1 (A2454G), CYP1A2 (С-163А и T-2467deIT), GSTP1 (A313G), XRCC1 (G839A и G28152A).

2. Молекулярно-генетическими маркерами предрасположенности к развитию рака мочевого пузыря являются "генотипы *1A*2G и аллель *2С полиморфного локуса A2454G гена CYP1A1; генотип *1А*1А и аллель *1А полиморфного локуса С-163А гена CYP1A2; генотипы *1А*Ю- и *W*1D, аллель *1 D мщэкера T-2467delT тъна GYP1A2; генотип: GG полиморфного локуса A313G: гена: GSZP/; : генотип.АА?т аллель ^ полиморфного локуса G839A гена XRСС1; аллель А полиморфного локуса.G28152А гена XRGG1; гаплотипы CYP1A2*1D и. GYP1A2*TL гена CYP1A2 и гаплотип *28152А/*839А геиа XRCC1.

3. Установлено, что повышенный риск развития мышечно-инвазивных форм рака мочевого пузыря ассоциирован с аллелем *2G гена. CYP1A1; аллелем */D полиморфного, локуса гена GYP1A2 (локус T-2467delT)\ генотипом AG и аллелем G гена GSTP1 (локус A313G);. генотипом- АА и аллелем А гена XRCC1 (G28152A); гаплотипом CYP1A24D гена CYP1A2; гаплотипом *28152А/*839А тснаХЯСС!.

4. Молекулярно-генетическими маркерами предрасположенности к развитию рака мочевого пузыря у русских являются полиморфные варианты генов CYP1A1 (A2454G), CYP1A2 (С-163А и T-2467delT), GSTP1 (A313G)f XRCC1 (G28152A), гаплотипы CYP1A24D и CYP1A2*1L гена CYP1A2 и *28152А/*839А гена XRCCL У татар предрасположенность к раку мочевого пузыря ассоциирована полиморфными вариантами генов CYP1A1 (A2454G), CYP1A2 (T-2467delT), XRGC1 (G839A), гаплотипами CYP1A2*1D гена CYP1A2 и *28152А/*839А гена XRCC1.

5. Выявлены молекулярно-генетические маркеры предрасположенности к развитию рака мочевого пузыря с учетом тендерной градации: у мужчин полиморфные варианты генов CYP1A1 (локус A2454G), CYP1A2 (локусы С-163A, T-2467delT), GSTP1 (локус A313G), XRCC1 (локус G839A), гаплотипы CYP1A2*1D и CYP1A2*1L гена CYP1A2 и гаплотип *28152А/*839А гена XRCC1; у женщин - полиморфные варианты генов CYP1A1 (A2454G), CYP1A2 (С-163А) и гаплотип CYP1A2*1D гена CYP1A2.

6. Показано, что межгенное взаимодействие полиморфных локусов генов CYP1A2 (T-2467delT), GSTM1 (del), XRCC1 (G28152A) детерминирует предрасположенность к развитию злокачественных новообразований мочевого пузыря. Варианты генов CYP1A2 (С-163А), CYP1A2 (T-2467delT), XRCC1 (G28152A) ассоциированы с повышенным риском развития мышечно-инвазивной формы рака мочевого пузыря.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Многочисленные эпидемиологические исследования указывают на то, что в настоящее время; подавляющее число широко распространенных заболеваний- человека в той или иной, мере обусловлены) неблагоприятными внешнесредовыми факторами. Различные химические токсины (так называемые ксенобиотики), будь то продукты переработки нефтехимических производств, табачный дым, выхлопные газы могут провоцировать начало экологозависимых заболеваний [Кулинский В.И;, 1999];

Рак мочевого: пузыря« составляет значительную часть патологии мочевыделителыюй системы;, Неуклонный« рост больных- онкологическими . заболеваниями обусловлен широким распространением куренияш увеличением антропогенного загрязнения; окружающей .среды. Отмечается широкая? распространенность, онкологических заболеваний^ выделительной системы» среди: населения городов и территорий с неблагоприятной: экологической' обстановкой [Аполихин О.И., 2010].

Традиционно считается, что основным факторами; риска; формирования рака мочевого пузыря. являются курение, работа, на вредном производстве. Bi тоже время, многочисленные исследования^ подтверждают генетически детерминированную ответную реакцию организма на воздействие внешних стимулов [Silverman Е.К., 2006; Trupin L., 2005].

В рамках рассматриваемой проблемы, идентификация генов, вовлечённых в патогенез злокачественных новообразований мочевого пузыря, является важной медико-генетической задачей, решение которой . должно способствовать формированию фундаментальных представлений о патогенезе: заболевания.

В связи с: вышеизложенным, целью нашего исследования был поиск молекулярно-генетических маркеров предрасположенности к развитию злокачественных новообразований- мочевого пузыря на основе изучения j полиморфизма генов системы биотрансформации ксенобиотиков и репарации ДНК.

Дня достижения поставленной цели были сформированы две выборки: больные раком мочевого пузыря (208 человек, 169 мужчин и 39 женщин), практически здоровые индивиды без хронических заболеваний органов выделения (367 человек, 269 мужчин и 98 женщин). Выборка больных была разбита на две группы: больные мышечно-инвазивной формой (N=104) и больные мышечно-неинвазивной формой (N=104) РМП.

Анализируемым материалом служили образцы ДНК, выделенные из лимфоцитов- периферической венозной крови. Для изучения делеционного полиморфизма гена ОЭТМ! применяли метод полимеразной цепной реакции синтеза ДНК. Аллельные варианты локусов генов- СУР1А1, СУР1А2, (33777, ХКСС1 исследовали методом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (ПДРФ).

Ферменты первой фазы биотрансформации, а именно цитохромы семейства Р-450, участвуют в метаболизме множества липофильных, биологически активных ксенобиотиков, которые включают большое количество терапевтических лекарств и токсичные вещества окружающей среды рЭочуше Б. et а1., 2005]. В! нашей работе- проведено исследование полиморфных локусов генов СУР1А1 (А2454в) и СУР1А2 (С-163А, Т-2467с1е1Т), в результате которого установлены ассоциации данных ДНК-локусов с предрасположенностью к развитию рака мочевого пузыря в РБ.

При анализе полиморфного варианта А24540 гена СУР1А1 в общей выборке (больные РМП и здоровые индивиды) было выявлено, что генотип *1А*2С (СЖ=3.42, 95%С1 2.21-5.33) и аллель ПС (СЖ=3.73, 95%С1 2.55-5.47) достоверно чаще встречались в группе больных и ассоциируются с предрасположенностью к развитию РМП. Подобная ассоциация наблюдается в подгруппах с учетом этнической принадлежности: *1А*2С (СЖ=4.37, 95% С1 2.45-7.85) и *2С (<Ж=3.70, 95% С1 2.18-6.30) у русских; *1А*2С ((Ж=2.14, 95% С1 1.02-4.48) и ПС ((Ж=3.20, 95% С1 1.77-5.79) у татар; *1А*2С (СЖ=2.62, 95% С1 1.58-4.34) и *2С (СЖ=3.04, 95% С1 1.96-4.74) в группе мужчин. Генотип *1А*2С достоверно чаще обнаруживается у женщин больных

РМП (C)R=9.05, 95% CI 3.36-24.96). При сравнении подгрупп в зависимости от клинического течения РМП показано, что аллель *2С чаще выявлялся в подгруппе больных мышечно-инвазивной формой РМП (%2=4.17, р=0.041).

В* группе больных РМП и соответствующей группе сравнения,, нами; изучен полиморфный вариант С-163А гена CYP1A2. Генотип *1А*1А обнаруживался чаще в ipynne больных РМП (OR=3.21, 95% CI 1.92-5.40), как среди русских (OR=4.79, 95% CI 2.19-10.65) и татар (OR=2.37, 95% CI 1.115.08), так и среди мужчин*. (OR=3'. 13;'. 95% CI, 1.70-5182) й: женщин (dR=3196, 95% CI 1.40-11.27), маркируя риск развития данного заболевания. Ассоциации данного полиморфного варианта с предрасположенностью; к развитию мышечно-инвазивной формы РМП нами не выявлено

X =0:16, р=0.690).

Изучение распределения^ частот генотипов делеционного полиморфизма (T-2467delT) гена CYP1A2 между общей выборкой больных- РМП и группой контроля показало статистически достоверные различия (%2=31.16, p=0i001). Генотипы *1A*1D (OR=1.74, 95% CI 1.21-2.51) и *1D*1D (OR=3.20, 95% CI 1.64-6.30), аллель *1D (OR=2.15, 95% CI 1.63-2.83) встречались чаще среди больных, чем у здоровых. Подобная ассоциация наблюдалась в подграппах с учетом этнической принадлежности: *1A*1D (tDR=2:23; 95% CI 1.37-3.64), *JD*1D (OR=3.23, 95% CI 1.32-8.07) и*Ю (OR=2.53, 95% CI 1.75-3167) у русских; *1D*1D (OR=2.97, 95%CI 1.03-8.71) и *1D (OR=1.77, 95%CI 1.142.73) у татар; *1A*1D (OR=1.82, 95%CI 1.20-2.75), *1D*1D (0K=336, 95%CI 1.55-7.41) и *1D (OR=2.23, 95% CI 1.63-3.05) у мужчин. Генотип *1A*1A имеет протективное значение в отношении риска развития РМП во всех ранее перечисленных выборках. Показано, что аллель *iD маркирует риск развития мышечно-инвазивной формы РМП (% =9.96, р=0.003).

Анализ частот гаплотипов полиморфных локусов С-163А и T-2467delT TQua. CYPlA2 показал, что гаплотипы CYP1A2*1D и CYP1A2*1L ассоциированы с предрасположенностью к развитию РМП как в общей выборке (OR=3.68,95% CI 2.21-6.17 и OR=1.60, 95% CI 1.17-2.18,' соответственно), в подгруппе русских (OR=3;54, 95% CI 1.81-6.67 и OR=1.94, 95% CI 1.26-2.98, соответственно), в группе мужчин (СЖ=2.90, 95% С1 1.66-5.10, и ОК=1.87, 95% С1 1.31-2.68, соответственно). Гаплотип С¥Р1А2*Ю чаще выявлялся в подгруппе татар (СЖ=3.77, 95% С1 1.57-9.18). С другой стороны гаплотип СУР1А2*1Р встречался реже во-всех ранее перечисленных выборках и имеет протективное значение. Маркером повышенной вероятности развития мышечно-инвазивной формы РМП является гаплотип СУР1А2*Ю (%2=11.54, р=0.012).

Анализ полиморфного локуса гена 08ТМ1 не выявил достоверных отличий между исследуемыми индивидами во всех изученных выборках. Сравнение общей выборки, больных РМП и здоровьях индивидов выявило- статистически достоверные различия" в распределении частот генотипов полиморфного локуса АЗйЗО гена ОЗТР1 (%2==6.96, р=0.031). Частота генотипа <5^ была повышена у больных РМП в общей выборке (СЖ=2.53, 95% С1.1.17-5.54), в подгруппе русских (СЖ=5.06, 95% С1 1.2723.39), так и в группе мужчин (СЖ=3.09, 95% С1 1.22-8.03), маркируя предрасположенность к развитию данного заболевания. Маркерами повышенной предрасположенности к развитию мышечно-инвазивной-формы РМП являются генотип Ав (%2=8:43, р=0.005) и аллель в (х2=17.15, р=0;001) полиморфного локуса А3130 гена G5Г/>i.

Анализ распределения частот генотипов гена репарации ДНК показал, что риск развития злокачественных новообразований мочевого пузыря ассоциируется с генотипом АА (СЖ=2.71, 95% С1 1.03-7.37) и аллелем А (<Ж=1.73, 95% С1 1.18-2.53) полиморфного варианта 0839А гена ХЯСС1 в общей выборке. Нами не выявлена ассоциация данного полиморфного варианта с предрасположенностью к развитию мышечно-инвазивной формы РМП (х2=4.40, р=0.111). Установлена ассоциация аллеля А полиморфного варианта 028152А гена ХЯСС1 с РМП в общей выборке ((Ж=1.60, 95% С1 1.20-2.14), подгруппе русских (СЖ=1.76, 95% С1 1.20-2.59) и подгруппе мужчин (СЖ=4.61, 95% С1 1.15-2.26). У больных мышечно-инвазивной формой РМП чаще выявлись генотип АА (х2=4.58, р=0.033) и аллель А (¿=5.56, р=0.019) полиморфного локуса G28152A гена XRCC1.

Показано, что гаплотип *28152А/*839А гена XRCC1 ассоциирован с предрасположенностью к развитию РМП в общей выборке (OR=5.53, 95% CI 2.46-12.90) в подгруппах русских (OR=6.23, 95% CI 2.04-21.30) и татар (OR=4.49, 95% CI 1.35-16.42), в выборке мужчин (OR=6.56, 95% CI 2.4319.25). Также данный гаплотип является маркером повышенного риска развития мышечно-инвазивной формы РМП (¿=5.72, р=0.027).

Помимо оценки влияния отдельных полиморфных вариантов на развитие многофакторных заболеваний, необходимо учитывать воздействие, обуславливаемое другими генами и факторами окружающей среды. Непараметрическая, программа GMDR (MDR) (Generalized Multifactor Dimensionality Reduction), использующая подход редукции размерных величин, была разработана для поиска ген-генных и ген-средовых взаимодействий [Ritchie et al., 2001; Lou X.Y. et al., 2007]. С помощью программы GMDR была определена модель ген-генного взаимодействия ДНК-локусов, ассоциированная с развитием РМП в РБ - моделью определена комбинация из трех ДНК-локусов: CYP1A2 (T-2467delT), GSTM1 (del), XRCC1 (G28152A).

В выборке больных РМП обнаружена статистически значимая (р=0,01) трехлокусная модель взаимодействия генов CYP1A2 (С-163A), CYP1A2 (Т-2467delT), XRCC1 (G28152A) детерминирующая предрасположенность- к развитию мышечно-инвазивной формы РМП.

Таким образом, проведенное нами исследование позволило установить значимость полиморфных вариантов генов CYP1A1, CYP1A2, GSTP1 и XRCC1 в предрасположенности к развитию РМП. Определены маркеры повышенного и пониженного риска развития РМП, обнаружена ассоциация полиморфных локусов изученных генов с клиническими формами РМП.

В результате анализа нами было продемонстрировано, что присутствие определённых генотипов и гаплотипов по полиморфным маркерам генов биотрансформации ксенобиотиков и репарации ДНК ассоциируется с предрасположенностью к развитию РМП.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Измайлова, Светлана Михайловна, 2011 год

1. Алтухов Ю.П. и Салменкова Е.А. Полиморфизм ДНК в популяционной генетике // Генетика. 2002. Т. 38. № 9. - С. 1173-1195.

2. Аль-Шукри С.А., Ткачук В.Н., Волков Н.М., Дубина М.В: Прогностические молекулярно-генетические маркеры рака мочевого пузыря (обзор литературы) // Онкология. 2009. №2. - С. 78-84.

3. Андреева Т.И: и Красовский К.С. Табак и здоровье // Киев 2004. - 224с.

4. Аполихин О.И., Сивков A.B., Бешлиев. Д.А., Солнцева Т.В., Комарова В.А. Анализ уронефрологической- заболеваемости в РФ- по данным-официальной' статистики,// Экспериментальная^' клиническая урология: -2010t №1.-G. 4-11.

5. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В; Геном человека и гены «предрасположенности» (Введение .в предиктивную медицину) // СПб. «Интермедика». 2000. - 272 с.

6. Баранов B.C. // Экологическая генетика. 2004. №1. - С. 22-29.

7. Белицкий Г.А. Индивидуальная чувствительность к канцерогенам // Информационный,, бюллетень "Первичная профилактика рака". 2005. №2. .

8. Бочков Н. П. Клиническая генетика // Гэотар Медицина. 2002. - 448 с.

9. Викторова Т.В., Макарова О.В., Корытина Г.Ф. и др. Полиморфизм генов биотрансформации ксенобиотиков у рабочих нефтехимических производств // Мед. генетика. 2004. №6. -.С. 275-279.

10. Ю.Воробьев.А.В. Обзор важнейших событий в онкоурологии // Практическая онкология. 2005.Т.6, №1. - С. 55-64.

11. П.Воробьев A.B. и Тюляндин С.А. Практическая онкоурология: избранные лекции // Изд-во «Центр ТОММ». 2008. - 368 с.

12. Глыбочко П.В., Понукалин А.Н., Шахпазян Н.К., Захарова Н.Б. Значение маркеров опухолевого роста и ангиогенеза в диагностике рака мочевого пузыря // Онкология. 2009. №2. - С. 56-60.

13. Горбунова В.Н. и Имянитов E.H. Генетика и канцерогенез И 2007. С. 24.

14. Давыдов М.И. "О мерах по развитию онкологической помощи населению Российской Федерации" под редакцией академика РАН и РАМН, профессора М.И. Давыдова. М.: Издательская группа-РОНЦ. 2006. - 387 с. ил. . • ■•-■.•.■'•

15. Давыдов- М:И1 и Аксель Е.М. Статистика злокачественных», новообразований в России и странах СНЕ.в 2006тгоду. ML— 2008.

16. Дмитриева А. И. Роль полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и гена Р53 в патогенезе онкологических заболеваний7/ Автореферат на соискание степени д.м.н. -2009.

17. Дутов В.В. Поверхностный рак мочевого;- пузыря: результаты лечения можно улучшить. Противоопухолевые препараты после трансуретральной резекции предотвращают развитие рецидивов // Медицинский вестник. -2007. №41.-С. 4-26.

18. Иванов В.Иг. Генетика. Под ред. Иванова В .И. // М:: ИКЦ «Академкнига», 2006.-638 с.

19. Захаров, A.M. Магасумов, Н.И. Симонова и др. // Мед. труда и пром. экол. -1997. №12.-С. 4-7.

20. Измеров Н.Ф. и, Каспаров A.A. «Медицина труда. Введение в специальность» // Москва. «Медицина». 2002.

21. Имянитов E.H. и Хансон К.П: Эпидемиология и биология рака мочевого пузыря // Практическая онкология. Т. 4, № 4 2003.

22. Калимуллина* -Д.Х., Бакиров А.Б., Викторова Т.В. Множественная миелома: клинико-генетические аспекты // Уфа: Гилем. 2004. - 120с.

23. Коган М.И. Краткие рекомендации // Под ред. Когана М.И. Европейская ассоциация урологов. 2009.5- С. 7-29.29.-Копнин Б.П. Нестабильность генома и онкогенез // Молекулярная биология. 2007. Т. 41. №2. - С. 369-380. .

24. Королев В. Г. Эксцизионнаярепаращш поврежденных оснований ДНК. ДНК-гликозилазы // Генетика. 2005. Т. 41. №6. С. 725 - 735.

25. Королев В. Г. Эксцизионная репарация поврежденных оснований ДНК. АП-эндонуклеазы и ДНК-полимеразы // Генетика. 2005. Т.41. №10. - С. 1301 -1309.

26. Кочетова О.В., Сафина К.Ф., Викторова Т.В. Ассоциация полиморфных маркеров генов семейства цитохрома Р450 и ферментов антиоксидантной защиты с формированием репродуктивной патологии у работающих // Медицинская генетика. 2008. № 5. - С.26-36.

27. Кошкина B.C., Антипанова H.A., Легостаева Т.Б. Врожденные аномалии как показатель мутагенного «груза» в популяции промышленных городов // Здоровье семьи -XXI век: материалы VII Междунар. науч. конф. -Пермь-Валета. 2003. - С. 96-97.

28. Кузнецов H.A., Тимофеева H.A., Федорова О.С. Взаимодействие ферментов hOggl и Apel в процессе репарации окислительных повреждений ДНК // Вестник НГУ. Серия: Биология. Клиническая медицина. 2006. - Т.4. - Вып.З. - С. 71-75.

29. Кулинский В.И. Обезвреживание ксенобиотиков // Соросовский Образовательный журнал. 1999. №1. - С. 8-12.36:Куценко С. А. Основы токсикологии // Санкт-петербург. — 2002!

30. Лопаткин Н.А. Руководство по урологии^// М.: Медицина. 2001". Т.З. -670 с.

31. Лоран О.Б. Онкология сегодня: проблемы и-достижения // Мед. вестн. -2007. №13.-С. 7-8.

32. Пальцев М.А. (под ред.). Введение в молекулярную медицину // М.: Медицина. 2004. - 496с.

33. Переверзев A.C., Петров С.Б. Опухоли мочевого пузыря // Харьков. «Факт». 2002. - 303с.

34. Прохорова В.И. Эндогенные факторы риска рака мочевого пузыря / В.И. Прохорова // Материалы 2-го конгр. Рос. Общества онкоурологов. М. -2007.-С. 105.

35. Райс Р.Х. и Гуляева Л.Ф. Биологические эффекты токсических соединений: курс лекций. Новосибирск. — 2003. — 203с.

36. Ржавин А.Ф. Окружающая среда здоровье развитие в. Сибири А.Ф. Ржавин, A.A. Гайдат, Б.В. Протопопов Материалы к первому Международному симпозиуму. Новосибирск. - 1997. - С. 100-101.

37. Северин Е.С. Биохимия: Учеб. для вузов, Под ред. Е.С. Северина. — 2003. 779 с.

38. Сибиряк C.B., Вахитов В.А., Курчатова H.H. Цитохром Р450 и иммунная система: факты, гипотезы, перспективы // Уфа. 2003. — 211с.

39. Суханова М.В., Лаврик О.И-, Ходырева С.Н. Поли(АБР-рибозо) полимераза-1 регулятор' белково-нуклеиновых взаимодействий в процессах, возникающих при* генотоксическом воздействии- // Молекулярная биология. - 2004. Т.38. №5. - С. 834-847.

40. Танахо Э. и Маканинч Дж. Урология по Дональду Смиту // Под ред. Э. Танахо и Дж. Маканинча: Пер. с англ. М., Практика. - 2005. - 819с.

41. Томилин Н.В., Светлова М.П., Соловьева Л.В!. 2007. Репарация двойных разрывов ДНК и модификации гистонов в хроматине- // В сборнике: Бреслеровские чтениям Изд. "Наука", Санкт-Петербург. — 2007. С. 1-9.

42. Фигурин)К.М Рак мочевого пузыря // Медицинская газета. 2003. №28. -С. 16.

43. Фигурин K.M. и Камолов Б.Ш. Рак мочевого пузыря: диагностика и лечение // "Вместе против рака". 2004. №4.

44. Фрейдин М.Б., Брагина Е.Ю., Огородова Л.М., Пузырев В.П. Генетика атопии: современное состояние // Вестник ВОГиС. 2006. Т. 10. № 3. - С. 492-503.

45. Шалавин И.А. Маркеры рецидива поверхностного рака мочевого пузыря // Научно-практический журнал «Врач-аспирант». 2006.

46. Шарафутдинова Н.Х. и Сабирова З.Ф. Злокачественные новообразования как причина смерти населения в« крупном промышленном городе // Здравоохранение РФ: 1996. №3. - С. 27-29.

47. Шипилов В.И. Рак мочевого пузыря. М.: Медицина. 1983. - 192с.

48. Ястребова Н.Е. Система для мониторинга антител к условно-патогенным бактериям и аутоантител. Опыт её применения. Н.Е. Ястребова // автореф. дис. док. мед. наук. М. 2007. - 50с.

49. Abu-Amero К.К., Al-Boudari О.М., Mohamed G.H., Dzimiri N. Т null and M null genotypes of the glutathione S-transferase gene are risk factor for CAD independent of smoking // BMC Medical Genetics. 2006. - Vol. 7(38).

50. Adler V., Yin Z., Fuchs S.Y., Benezra M., Rosario L., Tew K.D., Pincus M.R., Sardana M., Hender.on С J., Wolf C.R. Regulation of JNK signaling by GSTp // EMBO J. 1999. - Vol. 18.-P. 1321-1334.

51. Altayli E., Gunes S., Yilmaz A.F., Goktas S., Bek Y. CYP1A2, CYP2D6, GSTM1, GSTP J, and GSTT1 gene polymorphisms in patients with bladder cancer in a Turkish population // hit Urol Nephrol. 2009. - Vol. 41(2). - P. 259-66.

52. Ambrosone C.B., Freudenheim J.L., Graham S., Marshall J.R., Vena J.E., Brasure J.R., Laughlin R., Nemoto Т., Michalek A.M., Harrington A., Ford

53. T.D., Shields P.G. Cytochrome P4501A1 and postmenopausal breast cancer risk // Cancer. Res. 1995. - Vol. 55(16). - P. 3483-85.

54. Ambudkar S., Kimchi-Sarfaty C., Sauna Z., Gottesman M. P glycoprotein: from genomics to mechanism // Oncngene. 2003. - Vol. 22 (47). - P. 74687485.

55. Androutsopoulos V.P., Tsatsakis A.M., Spandidos D.A. Cytochrome P450 CYP1A1: wider roles in cancer progression and prevention // BMC Cancer. -2009.-Vol. 9.-P. 187.

56. Arizono K., Osada Y., Kuroda Y. DNA repair gene hOGGl codon 326« and XRCC1 codon< 399 polymorphisms and bladder cancer risk in a Japanese population // Jpn J. Clin. Oncol. — 2008; Mar.4 Vol. 38(3).* - P. 186-91".

57. Autrup H. Genetic polymorphisms inhumanxenobiotica metabolizing'enzymes as susceptibility factors in toxic response // Mutat. Res. 2000. - Vol. 464". - P. 65-76;

58. Babjuk M., Dvoracek J. Diagnosis and therapy of superficial tumors of the urinary bladder // Cas. Lek. Cesk. 2002. - Vol. 22(141). - P: 723-728.

59. Bartch H., Nair U., Risch A. Rojas M, Wikman H, Alexandrov K. Genetic polymorphism of CYP genes, alone or in combination, as modifier of tobacco-related cancer // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2000. - Vol. 9(1). - P. 3-8.

60. Benhamou S. and Sarasin A. ERCC2/XPD gene polymorphisms and cancer risk // Mutagenesis. 2002. - Vol. 17(6). - P. 463 - 469.

61. Berndt S.I., Chatteijee N., Huang W.Y., Chanock SJ, Welch R, Crawford ED, Hayes RB. Variant in sex hormone-binding globulin gene and the risk of prostate cancer // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007. - Vol. 16. - P. 165-168.

62. Bernstein C., Bernstein H., Payne C.M., Gareval H. DNA repair/pro-apoptotic dual-role proteins in five major DNA repair pathway: fail-safe protection agains carcinogenesis // Mutat. Res. 20021 - Vol. 511. - P. 145-178.

63. Bhattacharyya N. and Baneijee S. A novel role of XRCC1 in the functions of a DNA polymerase beta variant // Biochemistry. 2001. - Vol. 40. - P. 90059013.

64. Billerey C. and Sibony M. So-called "superficial" bladder tumors. Which classification in 2003? Part 1: Papillary tumors // Ann.Pathol. 2003. - Vol. 23. -P. 21-33.

65. Board.P.; Coggan M.; Johnston P.; Ross V.; Suzuki T.; Webb G. Genetic heterogeneity of the human glutathione transferases: a complex of gene families // Pharm. Therap. 1990. - Vol. 48. - P. 357-369:

66. Bolt H.M. and Thier R. Relevance of the deletion polymorphisms of the glutathione S-transferases GSTT1 and GSTM1 in pharmacology and toxicology // Curr Drug Metab. 2006, Aug. - Vol. 7(6). - P. 613-28.

67. Borhan A., Reeder J.E., O'Connell M.J., Wright K.O., Wheeless L.L., di Sant' Agnese P.A., McNally M.L., Messing E.M. Grade progression and"regression in recurrent urothelial cancer // J.Urol. 2003. - Vol. 169. - P. 2106-2109.

68. Castelao J.E., Yuan J.M., Gago-Dominguez M., Yu M.C., Ross R.K. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and bladder cancer prevention // Br. J.Cancer. 2000. - Vol. 82(7). - P. 1364-9.

69. Cengiz M., Ozaydin A., Ozkilic A.C., Dedekarginoglu G. The investigation of GSTT1, GSTM1 and SOD polymorphism in bladder cancer patients // Int. Urol. Nephrol. 2007. - Vol. 39(4). - P. 1043-8.

70. Chae S.C., Park Y.R., Oh G.J., Lee J.H., Chung H.T. The suggestive association of eotaxin-2 and eotaxin-3 gene polymorphisms in Korean population with allergic rhinitis // Immunogenetics. 2005. - Vol. 56(10). - P. 760-764.

71. Chang, J.T., Chang, H., Chen, P.H., Lin, S.L., Lin, P. Requirement of aryl hydrocarbon receptor overexpression for CYP1B1 up-regulation and cell growth in human lung adenocarcinomas // Clin. Cancer Res. 2007. - Vol. 13. -P. 38-45-.

72. Cheng S.L., Yu C.J., Chen C.J., Yang P-C. Genetic polymorphism of epoxide hydrolase and glutathione S-transferase in COPD // Eur. Respir J. 2004. - Vol. 23.-P. 818-824.

73. Chiang C.C., Tsai Y.Y., Bau D.T., Cheng Y.W., Tseng S.H., Wang R.F., Tsai F.J. Pterygium and genetic polymorphisms of the* DNA repair enzymes XRCOl, XPA, and XPDV/ Mol. Vis. 2010, Apr. - Vol. 20(46).« - P. 698-704.

74. Chrouser K., Leibovich B., Bergstralh E., Zincke H., Blute M. Bladder cancer risk following primary and adjuvant external beam radiation for prostate cancer // J.Urol. 2006. - Vol. 174(1). - PI' 107-10.

75. Curado M., Edwards B., Shin H., Storm H., Ferlay J., Heanue M., Boyle P. Cancer Incidence in Five Continents, Vol IX In IARC Scientific Publications IARC: Lyon. 2007.

76. Dantzer F., Schreiber V., Neidergant C., Trusso C., Flatter E., de la Rubia G., Oliver J., Rolli V., de Murcia J.M., de Murcia G. Involvement of poly(ADP-ribose) polymerase-1 in base excision repair // Biochemie. 1999. - Vol. 81. -P. 69-75.

77. Donat S.M., Herr H.W. Transitional cell carcinoma of the renal pelvis and ureter: diagnosis, staging, management, and prognosis In: Urologic oncology.

78. Eds. J.E. Oesterling, J. Richie, W.B. Saunders company, Philadelphia-Tokyo. -1997.-P. 215-34.

79. Downie D., McFadyen M.C.E., Rooney P.H. Profiling cytochrome P450 expression in ovarion cancer: identification of prognostic markers // Clin. Cancer Res. 2005. - Vol. 11 (20). - P! 7369-7375.

80. Duell E. J., Milikan R. C., Pittman G. Si, Winkel S., Lunn R. M., Tse C. K., Eaton A. Polymorphisms in the DNA repair gene XRCC1 and breast cancer // Cancer epidemiology, biomarkers & prevention. 2001. - Vol. 10. - P. 217222.

81. Ertunc D, Aban M, Tok EC, Tamer L, Arslan M, Dilek S. Glutathione-S-transferase PI gene polymorphism and susceptibility to endometriosis.// Hum. Reprod. 2005, Aug. - Vol. 20(8). - P. 2157-61.

82. Gao W., Romkes M., Zhong S., Nukui T., Persad R.A., Smith P.J-., Branch R., Keohavong P. Genetic polymorphisms in the DNA repair genes XPD and XRCC1, p53 gene mutations and bladder cancer risk // Oncol. Rep. 2010, Jul. -Vol. 24(1).-P. 257-62.

83. Gonlugur U., Pinarbasi H., Gonlugur T.E., Silig Y. The Association Between Polymorphisms in Glutathione S-Transferase (GSTM1 and GSTT1) and Lung Cancer Outcome // Cancer Invest. 2006. - Vol: 24(5). - P. 497-501.

84. Godderis L., Aka P., Mateuca R. et al. Dosedependent influence of genetic polymorphisms on5 DNA damage induced-by styrene oxide; ethylene oxide and gamma-radiation // Toxicology. 2006. - Vol. 219. - Pi 220-229.

85. Guengerich FP, Shimada T. Activation of procarcinogens by human cytochrome P450 enzymes// Mutat. Res. 1998. - Vol. 400. - P. 201-213.

86. Gulis G., Czompolyova M., Cerhan J.R. An ecologic study of nitrate in municipal drinking water and cancer incidence in Tmava District, Slovakia // Environ Res. 2002.-Vol. 88(3).-P. 182-7.

87. Hahn L.W., Ritchie M.D., and Moore J.H. Multifactor dimensionality reduction software for detecting gene-gene and gene-environment interactions // Bionformatics. 2003. - Vol. 19(3). - P. 376-382.

88. Hall I. Candidate gene studies in respiratory disease: avoiding the pitfalls // Thorax. 2002. - Vol. 57(5). - P.* 377-378.

89. Hamdy S.I., Hiratsuka M., Narahara K., Endo N., El-Enany M., Moursi N., Ahmed M.S., Mizugaki M. Genotyping of four genetic polymorphisms in the CYP1A2 gene in the Egyptian population// Br J. Clin. Pharmacol. 2003. - Vol. 55(3).-P. 321-324.

90. Hanene C., Jihene L., Jamel A., Kamel H., Agnes H. Association of GST genes polymorphisms with asthma in Tunisian children // Mediators of Inflamm. 2007. - Vol. 2007.

91. Hatagima A. Genetic polymorphisms and metabolism of endocrine disruptors in cancer susceptibility // Cad. Saude. Publica. 2002. - Vol. 18(2). - P. 357-77.

92. Helzlsouer H.Y., Huang et al. Association between glutatione S-tranferase Ml, PI and T1 genetic polymorphisms and development of breast cancer // J. Natl. Cancer Jnst. -1998. Vol. 90. - P. 512-518.

93. Hsu L.I., Chiu A.W., Huan S.K., Chen C.L., Wang Y.H., Hsieh F.I., Chou W.L., Wang L.H., Chen C J. SNPs of GSTM1, Tl, PI, epoxide hydrolase and

94. DNA repair enzyme XRCC1 and risk of urinary transitional cell carcinoma in southwestern Taiwan // Toxicol Appl Pharmacol. 2008, Apr 15. - Vol. 228(2).-P. 144-55.

95. Hu J.J., Smith T.R.,Miller M.S.,Mohrenweiser H.W., Golden A., Case L.D. Amino acid substitution variants of APE1 and XRCC1 genes associated with ionizing radiation sensitivity // Carcinogenesis. 2001. - Vol. 22. - P. 917-22.

96. Huang Z.H., Hua D., Du X. Polymorphisms in p53, GSTP1 and XRCC1 predict relapse and survival of gastric cancer patients treated with oxaliplatin-based adjuvant chemotherapy // Cancer Chemother Pharmacol. 2009, Feb 27.s »

97. Hukkanen J. Xenobiotic metabolizing cytochrome P450 enzymes in human lung // Available from:. URL: http://herkules.oulu.fi/isbn9514258649/

98. Helpap B. New WHO classification'of urothelial carcinoma of the urinary bladder//Verh.Dtsch.Ges.Pathol. 2002. - Vol. 86; - P: 57-66*.

99. Ishii T., Matsuse H., Igarashi, Masuda M., Teramoto S., Ouchhi Y. Tobacco smoke reduces viability in human lung fibroblasts: protective effect of glutathione S-transferase PI // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. 2001. -Vol. 280. -P.1189-1195.

100. Jemal, A., Tiwari R.G., Murray T., Ghafoor A., Samuels A., Ward E., Feuer E.J., Thun MJ. Cancer statistics, 2005 // CA Cancer J. Clin. 2005. -Vol. 55(1).-P. 10-30.

101. Jiang Z., Li C., Xu Y., Cai S. A meta-analysis on XRCC1 and XRCC3 polymorphisms and colorectal cancer risk // Int. J. Colorectal. Dis. 2010, Feb. -Vol. 25(2).-P. 169-80.

102. Jiang R.C., Qin H.D., Zeng M.S., Huang W., Feng B.J., Zhang F., Chen

103. Н.К., Jia W.H., Chen L.Z., Feng Q.S. A functional variant in the transcriptional regulatory region of gene LOC344967 cosegregates with disease phenotypein familial nasopharyngeal carcinoma // Cancer Res. 2006. - Vol. 66. - P. 693700.

104. John T. Leppert, Oleg Shvarts, Kelly Kawaoka,,Ron Lieberman, Arie S. Belldegrun, Allan J. Pantuck. Профилактика рака мочевого пузыря: обзор // European Urology. 2006. - Vol. 49 - P. 226-234.

105. Jung I., Messing E. Molecular mechanisms and pathways in bladder cancer development and progression // Cancer Control. 2000. - Vol. 7. - P. 325-334.

106. Katoh Т., Inatomi H., Nagaoka A., Sugita A. Cytochrome P4501A1 gene polymorphism and homozygous deletion of the glutathione S-transferase Ml gene in urothelial cancer patients // Carcinogenesis. 1995, Mar. - Vol*. 16(3). -P. 655-7.

107. Lao Т., Gu W., Huang Q. A meta-analysis on XRCC1 R399Q and R194W polymorphisms, smoking and bladder cancer risk // Mutagenesis. 2008, Nov. -Vol. 23(6).-P. 523-32.

108. Lamerdin J.E., Montgomery M.A., Stilwagen S.A., Scheidecker L.K., Tebbs R.S., Brookman K. W., Thompson L.H., Carrano A.V. Genomic sequence comparison of the human and mouse XRCC1 DNA repair gene regions // Genomics. 1995. - Vol. 25. - P. 547-554.

109. Linda M. Dong; John D. Potter; Emily White, Cornelia M. Ulrich, Lon RCardon, Ulrike Peters. Genetic Susceptibility to Cancer: The Role of Polymorphisms in Candidate Genes. 2008. - Vol. 299(20). - P. 2423-2436.

110. Lindahi T., Saton M.S., Poirier G.G., Klungland A. Post-translational modification of poly(ADP-ribose) polymerase induced by DNA strand breaks // Trends Biochem.Sci. 1995. - Vol. 20. - P. 405-411.

111. Lindahi T., Wood R.D. Quality control by DNA repairs // Science. 1999. -Vol. 286.-P. 1897-1905.

112. Loizou J.I., El-Khamisy S.F., Zlatanou A., Moore D.J., Chan D.W., Qin J., Sarno S., Meggio F., Pinna L.A., Caldecott K.W. The protein kinase CK2 facilitates'repair of chromosomal DNA single-strand breaks // Cell. 2004. -Vol. 117.-P. 17-28.

113. Manuguerra M., Saletta F., Karagas M.R., Berwick M., Veglia F., Vineis P., Matullo G. XRCC3 and XPD/ERCC2 single nucleotide polymorphisms and the risk of cancer // Human genome epidemiology review. 2006: - Vol. 164(4).-P. 297-302.

114. Marzolini C., Paus E., Buclin T., Kim R.B. Polymorphisms in human MDR1 (p-glycoprotein): recent advances and clinical relevance // Clin. Pharmacol. Ther. 2004. - Vol. 75. - P. 13-33.

115. Mary J. Kuffel, Jennifer C. Schroeder, Lori J. Pobst, Stephen Naylor, Joel M. Reid,Scott H. Kaufmann and Matthew M. Ames Activation of the Antitumor Agent Aminoflavone (NSC 686288) Is Mediated by Induction of

116. Tumor Cell Cytochrome P450 1A1/1A2II Mol. Pharmacol. 2002. - Vol. 62. -P. 143-153.

117. Mathew C.C. The isolation of high molecular weight- eucariotic DNA // Methods in Molecular Biology. Ed. Walker J.M. N.Y., L.: Human Press. -1984.-Vol. 2.-P.31.

118. Mei H., Cuccaro M.L., and Martin E.R. Multifactor dimensionality reduction-phenomics: A novel method to capture genetic heterogeneity with use of phenotypic variables // The Am J Hum Gen. 2007. - Vol. 81. - P. 1251-1261.

119. Mishra D.K., Kumar-A., Srivastava D.S., Mittal R.D. Allelic variation of GSTT1, GSTM1 and GSTP1 genes in North Indian population //Asian. Pac. J'. Cancer Prev. 2004. - Vol. 5(4). - P. 362-5.

120. Mittal R.D., Srivastava D.S., A.M, B.M. Genetic polymorphism of drug metabolizing enzymes (CYP2E1, GSTP1) and susceptibility to bladder cancer in North India // Asian. Pac. J. Cancer Prev. 2005, Jan-Mar. - Vol. 6(1). - P. 6-9.

121. Miller D.P., Liu G., De Vivo I., Wain J.C, Lynch T.J., Su L., Christiani D.C. Combinations of the Variant Genotypes of GSTP1, GSTM1, and p53 Are Associated with an Increased Lung Cancer Risk.520 // Cancer Res. 2002. -Vol. 62(10).-P. 2819-2823.

122. McDonnell W.M., Scheiman J.M., Traber P.G. Induction of cytochrome P450IA genes (CYP1A1) by omeprazole in the human alimentary tract // Gastroenterology. 1992. - Vol. 103. - P. 1509-1516.

123. McGrath M., Michaud D.S., De Vivo I. Hormonal and reproductive factors and the risk of bladder cancer in women // Am. J. Epidemiol. 2006. - Vol. 163(3).-P. 236-44.

124. Mo Z., Gao Y., Gao Y., Gao F., Jian L. An updating meta-analysis of the GSTM1, GSTT1, and GSTP1 polymorphisms and prostate cancer: a HuGE review // Prostate. 2009, May 1. - Vol. 69(6). - P. 662-88.

125. Moullan N., Cox D. G., Angele S., Romestaing P., Gerard J.-P., Hall J. Polymorphisms in the DNA repair gene XRCC1, breast cancer risk and response to radiotherapy // Cancer epidemiology, biomarkers & prevention. 2003. - Vol. 12.-P. 1168;

126. Murata M-., Shiraishi T., Fukutome K. Cytochrome P4501A1 and glutathione S-transferase Ml genotypes as risk factors for prostate cancer in Japan. // Japanese Journal of Clinical Oncology. 2003. - Vol. 24. - P. 657-660.

127. Naccarati A., Soucek P., Stetina R. et al. Genetic polymorphisms and possible gene-gene interactions in metabolic and DNA repair genes: effects on DNA damage // Mutat Res. 2006. - Vol. 29. 593 (102). - P. 22-31.

128. Nebert DW, McKinnon RA, Puga A. Human drug-metabolizing enzyme polymorphisms: effects on risk of toxicity and cancer // DNA Cell. Biol. 1996. - Vol. 15(4). - P. 273-80.

129. Pavanello S., Mastrangelo G., Placidi D., Compagna M., Pulliero A., Garta A;, Arid G., Porru S. CYP1A2 polymorphisms, occupation; and environmental exposures and risk bladder cancer // Eur J. Epidemiol. 2010. - Vol. 25. - P. 491-500.

130. Pearson W.R., Vorachek W.R., Xu S.J., Berger R:, Hart I., Vannais D., Patterson D: Identification of class-mu glutathione transferase genes GSTM1

131. GSTM5 on human chromosome lpl3 // Am. J. Hum. Genet. 1993. - Vol. 53(1).-P. 220-33.

132. PerssonL, Johansson*!, Ingelman-Sundberg Mt In vitrokinetics of two human CYP1A1 variant enzymes suggested to.be associated with interindividual differences in cancer susceptibility // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. -Vol. 231(1).-P. 227-30.

133. Peter J., Goebell M.D., Margaret A., Knowles Ph.D. Bladder cancer or bladder cancers? Genetically distinct malignant Conditions of the urothelium // Urologic Oncology: Seminar sand Original Investigations. — 2010. Vol. 28 - P. 409-428.

134. Pieras E., Palou J., Salvador* J; et all Management and prognosis of transitional cell carcinoma- superficial^ recurrence in muscle-invasive bladder cancer after bladder preservation // Eur.Urol. 2003. - V.44. - P.222-225.

135. Proctor I*., Stoeber K., Williams G. HI Biomarkers in bladder cancer // Histopathology. 2010, Jun. - Vol. 57 (1). - P. 1-13.

136. Querhani S., Tebourski F., Slama M.R. et al. The role of glutathione transferases Ml and T1 in individual susceptibility to bladder cancer in a Tunisia // Ann. Hum. Biol. 2006. - Vol. 33(5-6). - P. 529-35.

137. Rahman I., Biswas S.K., Kode A. Oxidant and antioxidant balance in the airway diseases // European Journal of Pharmacology. 2006. - Vol. 533. - P. 222-239.

138. Rendic S. Summary of information on human GYP enzymes: human P450 metabolism data // Drug. Metab. Rev. 2002. - Vol. 34. - P. 83-448.

139. Richards, F.M., Webster, A.R., McMahon, R., Woodward, E.R., Rose, S., and Maher, E.R. // J. Intern. Med. 1998. - Vol. 243. - P. 527-533.

140. Rossini A, Rapozo D.C., Amorim L.MI, Macedo J.M., Medina R., Neto J.F., Gallo C.V., Pinto L.F. Frequencies of GSTM1, GSTT1, and' GSTP1 polymorphisms in a Brazilian population // Genet. Mol. Res. 20021 - Vol. 1(3). -P. 233-40.

141. Rybicki B.A., Conti D.V., Moreira A. DNA Repair genq-XRCCI and XPD polymorphisms and risk of prostate cancer I I Cancer epidemiology, biomarkers & prevention. 2004. - Vol.13. - P. 23-29.

142. Sachse C, Brockmoller J., Bauer S., Roots I. Functional significance of a ' C->A polymorphism in intron 1 of the cytochrome P450 CYP1A2 gene tested with caffeine I I Clin. Pharmacol. 1999. - Vol. 47. - P. 445-449.

143. Salagovic J., Kalina I., Habalova V., Hrivnak M., Valansky L., Biros E. The role of human glutathione S-transferases Ml and T1 in individualsusceptibility to bladder cancer // Phys. Res. 1999. - Vol. 48(6). - P. 465471.

144. Samaras V., Rafailidis P.I., Mourtzoukou E.G., Peppas G., Falagas M.E. Chronic bacterial and.parasitic infections and cancer: a review // J. Infect: Dev Ctries. 2010, Jun-3. - Vol. 4(5). - P. 267-81.

145. Sanyal S., Festa F., Sakano S., Zhng Z., Steineck G., Norming U. Polymorphisms in DNA repair and metabolic genes in bladder cancer // Carcinogenesis. 2004. - Vol. 25(5). - P. 729-734.

146. Sarmanova J., Tynkova L., Susova S., Gut I:, Soucek P. Genetic polymorphisms of biotransformation enzymes: allele frequencies in the population of the Czech Republic // Pharmacogenetics. - 2000; - Vol. 10(9); - P. 781-8.

147. Senging Chen, Deliang Tang, Kaixian Xue, Xu Lin, Ma Guojian, Hsu Yanzhi, Cho Stanley S. DNA repair gene XRCC1 and XpD polymorphisms and of lung cancer in a* Chinese popylation // Carcinogenesis. 2002. - Vol. 23. -P. 1321-1325.

148. Scyarer O.D. Chemistry and biology of DNA repair // Angew. Chem. Int. Ed: Engl. 2003. - 42: - P. 2946-2974.

149. Sherratt P.J., Hayes J.D; Glutation-S-transferases Enzyme systems that metabolise drugs and other xenobiotics // Edited by Ioannides C. John Wiley & Sons, Ltd, UK. 2002. - P. 319-352.

150. Shlesselmann J J. Case-control studies: design, conduct, analysis // USA: Oxford University Press. 1982. - P. 145.

151. Shu-Feng Zhou, Li-Ping Yang, Zhi-Wei Zhou, Ya-He Liu, and Eli Chan. Insights ' into the Substrate Specificity, Inhibitors, Regulation, and

152. Silva S.N., Moita R., Azevedo A.P., Gouveia R., Manita I., Esperanfa Pina J., Rueff J., Gaspar J. Menopausal age and XRCC1 gene polymorphisms: role in breast cancer risk // Ther. Drug Monit. 2007. -Vol. 29 (4). - P. 455^59.

153. Smedby K.E., Lindgren C.M., Hjalgrim H., Humphreys K., Schollkopf C. Variation in- DNA repair genes ERGC2, XRGC1 and XRCC3 and risk of follicular lymphoma // Cancer epidemiology, biomarkers & prevention. 2006. -Vol. 15.-P. 258-265.

154. Somali Sanyal, Petra J. de Verdier; Gunnar Steineck, Per Larsson, Erik Onelov, Kari Hemminki, Rajiv Kumar. Polimorphisms in XPD, XPC and the risk of death in patients with urinary bladder neoplasms // Acta Oncologica. 2007. -Vol. 46.-P. 31-41.

155. Song N., Tan W., Xing D., Lin D. GYP1A1 polymorphism and, risk of lung cancer in relation to tobacco smoking: a case-control study in China // Carcinogenesis. 2001. - Vol. 22(1). - P. 11-6.

156. Souiden Y., Mahdouani M., Chaieb K., Elkamel R., Mahdouani K. Polymorphisms of glutathione-S-transferase Ml and T1 and prostate cancer risk in a Tunisian population // Cancer Epidemiol. 2010.

157. Soyama A., SaitoY., Hanioka N. et al. Single nucleotide polymorphisms and haplotypes of CYP1A2 in a Japanese population. Drug Metab. Pharmacokinet. 2005. - Vol. 20. - P. 24-33.

158. Srivastava D.S., Mishra D.K., Mandhani A., Mittal B., Kumar. A., Mittal. R.D. Association, of genetic polymorphism- of glutathione S-transferase Ml, Tl, PI and-susceptibility to bladder cancer. // Eur. Urol- 2005; Aug. - Vol. -48(2).-P. 339-44.

159. Steinhoff C., Franke K.H. Glutathione transferase isozyme genotypes in patients with prostate and bladder carcinoma // Arch. Toxicol. 2000, Nov. -74(9).-P. 521-6.

160. Suryanarayana V., Deenadayal M., Singh L. Association of CYP1A1 gene polymorphism with recurrent pregnancy loss in the South Indian population // Hum. Reprod. 2004. - Vol, 19(11). - P. 2648-2652.

161. Thomson L.H., West M.G. XRCC1 keeps DNA from getting stranded // Mutat. Res. 2000. - P. 1-18.

162. Todd R., Wong D.T. «Oncogenes» // Anticancer Res. 1999. - Vol. 19(6A).-P: 4729-46:

163. Trizna Z., Clayman G., Spitz M., Briggs K. Glutathione stransferase genotypes as risk factors for head and neck cancer // Am. J. Surg. 1995. -Vol. 170(5).-P. 499-501.

164. Trupin L. Gene-environment interactions in COPD-not only smoke? // ERS School Postgraduate Course. ERS Annual Congress 2005, Sept 17-21, Copenhagen.

165. Tuimala J., Szekely G., Gundy S., Hirvonen A., Norppa H. Genetic polymorphisms of DNA repair and xenobiotic-metabolizing enzymes: role in mutagen sensitivity // Carcinogenesis. 2002. - Vol. 23(6). - P. 1003-1008.

166. V. V., K. V., Paul S.F., P. V. Genetic variation of GSTM1, GSTT1 and GSTP1 genes in a South Indian population // Asian Pac J Cancer Prev. -2006. Vol. 7(2).-P. 325-8.

167. Wang M., Qin C., Zhu J*:, Yuan L., Fu G;, Zhang Z., Yin C. Genetic variants of XRCC1, APE1, and ADPRT genes andrisk of bladder cancer // DNA Cell. Biol. 2010, Jun. - Vol. 29(6). - P. 303-11.

168. Ward M.H., Cantor K.P:, Riley D:, Merkle S., Lynch C.F. Nitrate in,public water supplies and risk of bladder cancer // Epidemiology. 2003. - Vol. 14(2). -P. 183-90.

169. Watson M!A., Stewart R.K., Smith G.B.JvMassey T>:E., Bell D.lA. Human glutatione-S-transferase polymorphisms: relationship/ to. lung tissue enzyme activity and population frequency distribution // Carcinogenesis. 1998. - Vol. 19(2). - P. 275-280.

170. Whitehouse C.J., Taylor R.M., Thistlethwaite A., Zhang H., Karimi-Busheri

171. F., Lasko D.D., Weinfeld M., Caldecott K.W. XRCC1 stimulates human polynucleotide kinase activity at damaged DNA termini»and accelerates DNA single-strand break repair // Cell. 2001. - Vol. 104. - P. 107-117.

172. Weyer P.J., Cerhan J.R., Kross B.C., Hallberg G.R., Kantamneni J., Breuer

173. G. et al. Municipal drinking water nitrate level and cancer risk in older women: the Iowa Women's Health Study // Epidemiology. 2001. - Vol. 12(3). - P. 327-38.

174. Yamazaki H., Shaw P.M., Guengerich F.P., Shimada T. Roles of cytochromes P450 1A2 and 3A4 in the oxidation of estradiol and estrone in human liver microsomes // Chem Res Toxicol. 1998. - Vol. 11. - P. 659-665.

175. Yu M.C., Skipper P.L., Tannenbaum S.R. et al. Arylamine exposures and bladder cancer risk // Mutat. Res. 2002. - Vol. 506-507. - P. 21-28.

176. Ye Z., Song H., Higgins J.P.T., Pharoah P., Danesh J. Five glutathione s-transferase gene variants in 23,452 cases of lung cancer and 30, 397 controls: meta-analysis of 130 studies // PLoS Med. 2006.» - Vol. 3(4). - P. 0524-0534.

177. Yuan- J.M., Chan K.K., Coetzee G.A., Castelao J.E., Watson M.A., Bell D.A., Wang R., Yu M.C. Genetic determinants in the metabolism of bladder carcinogens in relation to risk of bladder cancer // Carcinogenesis. 2008, Jul. -Vol. 29(7).-P. 1386-93".

178. Zhang Z.Y., Fasco M.J., Huang L. et al. Characterization of purified human recombinant cytochrome P4501A1-Ile462 and -Val462\ assessment of a role for the rare allele in carcinogenesis // Cancer. Res. 1996: - Vol. 56(17). - P. 3926-3933.

179. Zheng Q., Sha X., Liu J., Heath E.I., Lorusso P. Association of human cytochrome P450 1A1 (CYP1A1) and sulfotransferease 1A1 (SULT1A1) polymorphisms with differential metabolism and cytotoxicity of aminoflavone // Li J. Mol. Cancer Ther. 2010, Aug 16.

180. Zhong S.L., Zhou S.F., Chen X., Chan S.Y., Chan E., Ng K.Y., Duan W., Huang M. Relationship between genotype and enzyme activity of glutathione S-transferases Ml and PI in Chinese // Eur J Pharm Sci. 2006. - Vol. 28(1-2). -P. 77-85. i