Показатели иммунологической реактивности детей и их значение в определении лечебной тактики при инфицировании микобактериями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, Ставицкая, Наталия Васильевна

• Ставицкая, Наталия Васильевна
• 2005

Оглавление диссертации Ставицкая, Наталия Васильевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ

И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ РЕАКТИВНОСТЬ ДЕТЕЙ ПРИ

ПЕРВИЧНОМ ТУБЕРКУЛЕЗНОМ ИНФИЦИРОВАНИИ.

ГЛАВА 4. ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ РЕАКТИВНОСТЬ ДЕТЕЙ,

БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНЫМ ТУБЕРКУЛЕЗОМ.

ГЛАВА 5. ПРОФИЛАКТИКА РАЗВИТИЯ КЛИНИЧЕСКИ

ВЫРАЖЕННЫХ ФОРМ ПЕРВИЧНОГО ТУБЕРКУЛЕЗА

У ДЕТЕЙ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Показатели иммунологической реактивности детей и их значение в определении лечебной тактики при инфицировании микобактериями»

Рост заболеваемости детского населения стал характерной тенденцией эпидемиологии в России. За последнее десятилетие число детей, больных туберкулезом^ увеличилось более чем в два раза, продолжается рост заболеваемости и в настоящее время (М.В. Шилова, 2001). При этом отмечается утяжеление клинической структуры заболевания (В .А. Фирсова, 1994; В.В. Братина и соавт., 2001; J1.A. Митинская и соавт., 2001).

Большую тревогу вызывает нарастание числа детей, впервые выявленных с остаточными посттуберкулезными изменениями, что свидетельствует о поздней диагностике заболевания. Дети с такими изменениями являются наиболее угрожаемыми по рецидиву заболевания (особенно в подростковом возрасте) и формированию устойчивости микобактерий туберкулеза к противотуберкулезным препаратам. Заболеваемость в этой группе риска в 2 раза превышает заболеваемость детей из числа контактных с больным туберкулезом и, по данным В.А. Аксеновой (2001), составляет 1195,6 на 100 000.

Не случайно, в Национальной Российской программе борьбы с туберкулезом, неотложной задачей фтизиатрии признана перестройка организации противотуберкулезной помощи детскому населению, поиск новых подходов к раннему выявлению туберкулеза, улучшению работы с группами риска (Ю.Л. Шевченко, 2000).

В качестве основного метода активного выявления туберкулеза у де— тей в нашей стране регламентирована туберкулинодиагностика, у подростков — туберкулино диагностика в сочетании с лучевыми методами (приказ № 324 МЗ РФ, 1995). Однако известно, что вакцина BCG в условиях массовой вакцинации снижает дифференциально—диагностическое зна— чение туберкулиновых проб (G. Neumann, 1981; М. Toppet et al., 1986).

Т. Loos (1979) в своем сообщении вообще ставит вопрос о невозмож— ности с достаточной точностью установить частоту инфицирования при вакцинации BCG после рождения. Поэтому в последние годы дифференциально—диагностическую значимость приобретают показатели иммунологических дисфункций, возникающих в ответ на первичное туберкулезное инфицирование (А.С. Борзенко, 1992; НА.Хонина и соавт., 2000; Lagrange Р.Н. et alM 1999; Rojas M.et al., 1999; Swaminathan S. et al, 1999; Demangel C. etal., 2000).

Ключевую роль в формировании иммунитета к туберкулезной инфекции играют альвеолярные макрофаги и различные субпопуляции Т—клеток (L. Bermudez et al., 1991; P.F. Barnes et al., 1993). Исход взаимодействия макрофагов и микобактерий туберкулеза зависит от баланса антимикробной активности фагоцитирующих клеток и резистентности микобактерий к бактерицидному действию макрофагов. При этом важную роль в генерации антимикробной активности макрофагов выполняют Т-хелперные клетки 1-го типа (Thl), продуцирующие провоспалительные цитокины: интер— лейкин-2 (IL-2), у-интерферон (IFN-y), фактор некроза опухолей (TNF— а) и другие (В. Bloom et al., 1992; К. Huygen et al., 1994). Рядом исследователей получены доказательства экспансии Т -хелперов 2-го типа (Th2) при туберкулезной инфекции, особенно в случаях нелеченного туберкулеза Q. Gibbs et al., 1991; A. Pherwani et al., 1993; P. Hernandez et al., 1996; R. Hussain et al., 1997; J. Adams et al., 1999; E. Chan et al., 2000). Однако механизмы pe-гуляторного влияния T—хелперов 2—го типа на протективный эффект 1-го типа остаются недостаточно изученными (И.Г. Авдиенко и соавт., 2002; В.Я. Гергерт и соавт., 2001; Н.М. Surcel et al., 1994; U. Masayuki et al., 2000; R. Wittes, 2000), что ограничивает применение иммунологических исследований в практической деятельности педиатров и фтизиопедиатров по профилактике и своевременной диагностике первичного туберкулеза у детей.

Цель исследования: разработать алгоритм профилактики развития клинически выраженных форм первичного туберкулеза у детей, используя показатели дисбаланса Thl/Th2 в ответ на инфицирование ВК.

Задачи исследования:

1. Определить состояние иммунологической реактивности детей при первичном туберкулезном инфицировании с разным уровнем туберкулиновой чувствительности.

2. Определить состояние иммунологической реактивности детей при основных формах первичного туберкулеза.

3. Установить взаимообусловленность характера туберкулиновой чувствительности и цитокинового профиля на различных этапах развития первичной туберкулезной инфекции у детей.

4. Установить информативный ряд иммунологических тестов для определения характера профилактических мероприятий у детей, инфицированных микобактериями туберкулеза.

Научная новизна

Установлено, что при заражении детей микобактериями туберкулеза изменение туберкулиновой чувствительности коррелирует с нарушениями иммунологического гомеостаза. Впервые показано, что при туберкулезном инфицировании наиболее информативным в диагностическом и прогностическом плане является цитокиновый профиль, характеризующий функциональную деятельность ТЫ и Th2-клеток лимфоцитов.

Получены новые сведения об однотипности нарушений иммунологической реактивности у детей, инфицированных ВК с гиперергической и усиливающейся туберкулиновой чувствительностью, и детей, больных не— осложненным локальным первичным туберкулезом.

Обосновано применение специфической химиотерапии с целью про— филактики развития локального первичного туберкулеза у детей с выраженной, гиперергической и усиливающейся туберкулиновой чувствительностью в соответствии со схемами, рекомендованными ВОЗ для лечения больных категории III.

Практическая значимость

Разработан комплекс иммунологических тестов, по которым можно определить путь развития туберкулезной инфекции после заражения детей ВК. У детей в раннем периоде туберкулезного инфицирования при сильной реакции на 2 ТЕ PPD—L по пробе Манту - инфильтрат 15-16 мм в диаметре, а также у детей с гиперергической и усиливающейся туберкулиновой чувствительностью, целесообразно исследование цитокинов, характеризующих функциональную активность Thl/Th2— клеток лимфоцитов. В случаях усиления Th2-опосредованного иммунного ответа показана специфическая химиотерапия, схема которой должна определяться степенью дисбаланса цитокинового профиля:

1. 2 HRZ (начальная фаза) 2HR (фаза продолжения)

2. 3 HR (начальная фаза) ЗНзИз (фаза продолжения)

Положения, выносимые на защиту

1. Характер туберкулезного процесса у детей, инфицированных ВК, определяется соотношением Т111/ТЬ2-клеток лимфоцитов, как основного показателя иммунологической реактивности.

2. Для определения пути, по которому пойдет развитие туберкулезной инфекции после заражения детей ВК, являются достаточными исследования ключевых цитокинов, отражающих функциональную активность Thl/Th2-клеток лимфоцитов: IFN—у, IL-18, IL—4, IL— 10.

3. Изменения иммунологической реактивности у детей, инфицированных ВК, (с гиперергической и нарастающей чувствительностью) и больных локальным первичным туберкулезом однотипны и заключаются в усилении Th2-клеточного ответа.

4. Соотношение Thl/Th2 с положительным балансом в сторону Thl стойко устанавливается после адекватной специфической терапии.

5. Специфическое лечение детей, инфицированных микобактериями туберкулеза, показано при обнаружении дисбаланса Thl/Th2 со смещением в сторону повышенной дифференцировки Th2—клеток и должно проводиться при динамическом исследовании цитоки— нового профиля.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Ставицкая, Наталия Васильевна

ВЫВОДЫ

1. Заражение детей микобактериями туберкулеза сопровождается изменениями иммунологической реактивности, одинаково выраженными как на этапе раннего инфицирования при гиперергической реакции на туберкулин, так и при последующем нарастании туберкулиновой чувствительности, и развитии локального процесса в виде бронхоаденита.

2. Показатели кожного туберкулинового теста на 2 ТЕ PPD—L по пробе Манту коррелируют с нарушениями иммунологической реактивности инфицированных ВК детей, однако, прогностическим критерием развития туберкулезной инфекции не могут служить вследствие замедленного появления диагностически значимых различий при динамическом наблюдении.

3. При сравнительной оценке различных показателей иммунологической реактивности детей, инфицированных микобактериями туберкуле— за, установлено, что наиболее чувствительными в диагностическом и прогностическом плане являются исследования цитокинового пула, отражающие функциональную активность Thl/Th2-клеток лимфоцитов на различных этапах развития инфекции.

4. В ранний период туберкулезного инфицирования при умеренно выраженной и нормергической туберкулиновой реакции (на 2 ТЕ PPD—L инфильтрат 5—9 и 10—14 мм в диаметре) усиливается функциональная активность Т—клеток лимфоцитов с сохранением положительного баланса в соотношении Thl/Th2. При этом отмечается увеличение продукции цито— кинов, характеризующих Thl -клеточное звено: в среднем IFN-y - до 37,6 pg/ml в сыворотке крови и до 56,3 pg/ml в лимфоцитах; IL—18 - до 12,2 pg/ml в сыворотке крови.

5. У детей с выраженными реакциями на 2 ТЕ PPD-L при инфильтрате 15-16 мм в диаметре и гиперергическими, в том числе везикулонек— ротическими, а также нарастающими (независимо более или менее 6 мм) определяется усиление Th2-опосредованного иммунного ответа. В среднем количество IL-4 нарастает до 8,4 pg/ml в сыворотке крови и лимфоцитах, IL-10 - до 11,8 pg/ml, IgE-до 231,0ME/ml.

6. У детей, больных первичным туберкулезом, характер изменений иммунологической реактивности соответствует, распространенности, и. активности туберкулезного процесса. В частности, при распространенных и осложненных формах первичного туберкулеза наблюдается значительное превалирование продукции цитокинов, характеризующих Th2-клеточное звено.

7. Комплексное лечение детей, инфицированных микобактериями туберкулеза, показано при выявлении дисбаланса Thl/Th2 в сторону повышенной дифференцировки Th2—клеток и должно проводиться при динамическом исследовании цитокинового профиля. В зависимости от уровня Th2-клеточного ответа целесообразно использовать одну из утвержденных нормативными документами схем специфической терапии:

При длительной химиотерапии соотношение Thl/Th2 сдвигается в сторону Thl-звена. Лечение одним препаратом изониазидом неэффективно.

8. Разработанная методика профилактики развития клинически выраженного первичного туберкулеза у детей на основе иммунологических показателей, в частности цитокинового профиля, позволит дифференцированно определять показания к проведению и контролировать адекватность комплексного лечения детей, инфицированных микобактериями туберкулеза.

2HRZ (начальная фаза) 3HR начальная фаза)

2HR фаза продолжения)

ЗНзИз или 3H3Z3 (фаза продолжения)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

По данным литературы распространенность туберкулеза в России в конце XX века характеризуется увеличением роли экзогенной инфекции, что в первую очередь отражается на детском населении. Продолжается рост показателя заболеваемости детей, который с 1989 г. (7,4 на 100 ООО) возрос более чем в 2 раза (17,8 на 100 ООО). Согласно официальным статистическим данным Минздрава России отмечается рост числа заболевших детей, преимущественно дошкольного и младшего школьного возраста, из групп риска: впервые инфицированных микобактериями туберкулеза, а также из контактов с больными туберкулезом. Несмотря на существующие методы профилактики, заболеваемость среди этих детей остается более высокой и структура клинических форм продолжает ухудшаться. Большую тревогу вызывает нарастание числа детей, впервые выявленных с остаточными посттуберкулезными изменениями, что свидетельствует о поздней диагностике заболевания. Дети с такими изменениями являются наиболее угрожаемыми по рецидиву заболевания (особенно в подростковом возрасте) и формированию устойчивости микобактерий туберкулеза к противотуберкулезным препаратам.

Не случайно в Национальной Российской программе борьбы с туберкулезом неотложной задачей фтизиатрии признана перестройка организации противотуберкулезной помощи детскому населению, поиск новых подходов к раннему выявлению туберкулеза, улучшению работы с группами риска.

Изменившаяся тенденция в эпидемиологии туберкулеза позволила нам считать своевременной работу по изучению индивидуальных факторов, в частности, иммунологической реактивности заразившихся ВК детей, способных определять характер лечебной тактики.

При этом поставлены следующие задачи: определить состояние иммунологической реактивности детей, инфицированных микобактериями туберкулеза, при разном уровне туберкулиновой чувствительности; определить состояние иммунологической реактивности детей при основных формах первичного туберкулеза; установить взаимообусловленность характера туберкулиновой чувствительности и цитокинового профиля на различных этапах развития первичной туберкулезной инфекции у детей; установить информативный ряд иммунологических тестов для определения характера профилактических мероприятий у детей, инфицированных микобактериями туберкулеза.

Для решения поставленных задач под наблюдение взят 271 ребенок в возрасте от 3 до 14 лет. При этом 133 детей - с различной степенью туберкулиновой чувствительности при отсутствии рентгенологических признаков локального первичного туберкулеза, 138 - с различными формами первичного туберкулеза. Мальчиков было 132 (48,7%), девочек - 139 (51,3%). В то же время среди больных на 7,2% больше наблюдалось девочек.

Инфицирование детей микобактериями туберкулеза установлено плановой массовой туберкулино диагностикой. Среди детей с локальным первичным туберкулезом 82 (59,4%) выявлены по обращаемости, 56 (40,6%) - при контрольном обследовании в связи с изменениями туберкулиновой чувствительности (гиперергическая и нарастающая реакции по пробе Манту с 2 ТЕ PPD-L).

Сопутствующими заболеваниями страдали 43 ребенка. Превалирующей патологией была желудочно-кишечная: эрозивный гастрит - у 17, дискинезии желчевыводящих путей - у 11, пищевая аллергия - у 9 детей. Частота ОРВИ и обострения указанных заболеваний у этих детей отмечались более 4 раз в год, в среднем 4,8 раза.

Среди инфицированных детей в 88,0% случаев не установлено наличие контакта с бактериовыделителем, тогда как среди больных в 53,0% отмечен контакт с родителями или близкими родственниками, больными туберкулезом органов дыхания.

Все дети были вакцинированы,. 72 - ревакцинированы вакциной BCG с хорошо выраженными постпрививочными рубчиками в 86,8% случаев. У всех детей проводили общепринятый комплекс клинико—лабораторного обследования с применением обязательных, дополнительных и факультативных методов исследования. Общеклиническое обследование выполнялось по общепринятым методикам.

Туберкулиновая чувствительность определялась с помощью пробы Манту с 2 ТЕ PPD-L, оценка которой проводилась согласно Приказу Минздрава РФ № 324 от 1995 года.

Лечение детей, инфицированных микобактериями туберкулеза, первоначально осуществлялось в соответствии с Приказом МЗ РФ Nq 33 от 02.02.98 г., после исследования иммунологической реактивности - по индивидуальным схемам.

Для оценки иммунологической реактивности применяли комплекс унифицированных тестов: подсчет абсолютного и относительного количества CD3+ лимфоцитов, иммунорегуляторных субпопуляций CD4+, CD8+ лимфоцитов, CD16+ (NK-клеток), CD19+ (В—лимфоцитов), определение индекса CD4+/CD8+. Оценку микробицидной оксидазной системы обследуемых проводили по показателям спонтанного и стимулированного теста восстановления нитросинего тетразолия (NBT—тест), количественное определение иммуноглобулинов - методом радиальной диффузии в сыворотке крови (Manchini, 1963 г.).

Определение общего IgE в сыворотках проводили иммунофермент— ным методом на оборудовании CAP—SYSTEM с использованием стандартных тест-наборов для определения общего IgE человека (IgE—total,

FEIA, "Pharmacia", Швеция). Концентрацию IL—4, IL—10, IL—18 и IFN-у определяли иммуноферментным методом, параллельно исследовали IFN— у и IL—4 в лимфоцитах.

Результаты иммунологических исследований показали, что в ранний период первичного туберкулезного инфицирования у детей с нормергиче— ской туберкулиновой реакцией существенных нарушений в Т—клеточном иммунитете не отмечается. Повышенная туберкулиновая чувствительность сопровождается значительными изменениями - наблюдается снижение относительного количества CD3+ лимфоцитов, нарушается соотношение субпопуляций, в основном за счет повышенного содержания супрессоров (CD8+), изменяется коэффицент CD4+/CD8+, угнетается функциональная активность Т—лимфоцитов. В то же время активируется В—система лимфоцитов с увеличением продукции иммуноглобулинов, в основном классов G и М, усиливается функция нейтрофилов и макрофагов, нарастает количество NK(CD16+)-клеток.

Более выраженными оказались иммунологические нарушения у детей с длительным пребыванием ВК в организме - это VIB и VIB группы диспансерного наблюдения.

При изучении взаимоотношений Thl/Th2 типов иммунного ответа на микобактериальные антигены исследован соответствующий профиль ци— токинов: IFN—у, IL—18, характеризующие Thl-клеточное звено и IL—4, IL-10, антитела-реагины класса IgE, ответственные за Th2 дифференци— ровку.

Результаты показали, что в ранний период туберкулезного инфицирования при умеренно выраженной кожной туберкулиновой чувствительности по пробе Манту с 2 ТЕ PPD—L (инфильтрат 5—14 мм в диаметре) усиливается функциональная активность Т—лимфоцитов с сохранением положительного баланса в соотношении Thl/Th2. Установлено увеличение продукции цитокинов, характеризующих Thl—клеточное звено: IFN—у возрастает в 2, IL-18 - в 1,5 раза. У детей, реагирующих на первичное инфицирование ВК выраженной и гиперергической реакцией на туберкулин (инфильтрат 15-16 мм в диаметре и более, с наличием везикулонекроти— ческих реакций), регистрируется повышение функциональной активности как Thl, так и Th2—клеточного звена, однако количественные значения цитокинов IL—4, IL-10 и антител—реагинов класса IgE в сыворотке крови превосходят соответственно в 3,4; 2,5 и 3 раза показатели у здоровых не— инфицированных детей.

Установлена одинаковая направленность нарушений иммунного статуса в качественном и количественном отношениях у детей с выраженной, гиперергической и нарастающей туберкулиновой чувствительностью, что может свидетельствовать об однотипности также и патоморфологических реакций в зоне присутствия вирулентных микобактерий туберкулеза, т.е. в лимфатической системе.

Параллельное исследование ключевых цитокинов (IFN—у и IL—4), определяющих степень смещения в сторону Thl или Th2—опосредованного иммунного ответа, в лимфоцитах еще нагляднее демонстрирует корреляционную связь двух типов иммунного ответа после заражения микобакте— риями туберкулеза. При снижении продукции IFN-y, вплоть до отрицательных значений, у лиц с длительным периодом инфицированности и нарастанием туберкулиновой чувствительности, усиливается выработка IL— 4, его уровень повышается более чем в 3 раза.

Значительный интерес представляют результаты изучения туберкулиновой чувствительности у заболевших детей. Из 106 детей с неослож— ненными клиническими формами первичного туберкулеза у 56 (52,8%) реакция на туберкулин в момент диагностирования заболевания расценивалась как средней интенсивности - инфильтрат 10-14 мм в диаметре, у 37 (34,9%) - выраженная - инфильтрат 15—16 мм и только у 13 (12,3%) - гиперергическая при инфильтрате 17 мм и более в диаметре. Однако следует отметить, что у 15 больных с туберкулезом внутригрудных лимфатических узлов и у 19 - с первичным туберкулезным комплексом при размерах инфильтрата в месте введения туберкулина от 7 до 16 мм в диаметре Су 16 — до 14 мм, у 18 - до 16 мм) наблюдалась везикулонекротическая реакция, лимфангит и регионарный лимфаденит. От общего числа больных это составило 32,0%.

Из 32 детей с осложненным течением первичного туберкулеза, инфильтрат диаметром 17 мм на 2 ТЕ PPD—L в месте внутрикожного введения регистрировался у 5, диаметром до 14 мм - у 10 и диаметром до 16 мм - у 17. При этом у 13 — отмечена везикулонекротическая реакция, у 2 -лимфангит и регионарный лимфаденит.

Таким образом, в 49 случаях (35,5%) при различной выраженности кожного туберкулинового теста имела место некротическая реакция, что может отражать превалирование тех или иных морфологических процессов в очаге поражения, т.е. в зоне присутствия вирулентных микобактерий туберкулеза.

В целом, не установлено каких-либо особенностей реакции на туберкулин, которые бы послужили ранним диагностическим тестом развития клинически выраженных форм туберкулеза у детей. Напротив, на наш взгляд, именно отсутствие таковых и является в ряде случаев основанием для принятия ошибочных решений при профилактических осмотрах.

Так, из 58 детей с туберкулезом внутригрудных лимфатических узлов у 31 (53,4%) процесс выявлен в фазе неполного уплотнения с начинающейся кальцинацией лимфатических узлов, из них у 17 (29,3%) наблюдались клинические проявления туберкулезной интоксикации.

При изучении иммунологического статуса у данной категории детей установлено, что количественные нарушения в содержании эффекторных иммунокомпетентных клеток (Т— и В—лимфоцитов) и регуляторных Т— клеток (хелперов и супрессоров), а также функциональные - по ФГА— индуцированной пролиферации лимфоцитов, характерные для вторичного иммунодефицита, обнаруживаются как при неосложненном, так и осложненном течении заболевания. Исключение составляют немногочисленные случаи малых форм туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов. Безусловно, у больных первичным туберкулезным комплексом и при наличии осложнений выявляются более выраженные нарушения, однако различия в сравниваемых группах оказались недостоверными. Однотипность нарушений иммунного статуса у наблюдаемых больных при неосложненном течении и наличии осложнений позволяет констатировать закономерность в реакции организма на возбудитель туберкулеза.

Исследованием цитокинового профиля, определяющего состояние баланса Thl/Th2, установлено превалирование Th2-клеточного ответа. При этом характерно нарастание IgE в 2,8; IL—4 - в 5; IL-10 - в 2,5 раза (Р<0,05).

Особенно показательна экспрессия Th2—опосредованного ответа при исследовании соответствующих цитокинов в иммунокомпетентных клетках, в частности, лимфоцитах. При отрицательных значениях IFN—у, отмечено увеличение IL—4 в 6 раз, по сравнению с контролем.

В целом, характер изменений иммунологической реактивности у детей с локальными формами первичного туберкулеза соответствует активности и распространенности процесса. Наиболее чувствительным показателем состояния иммунологического гомеостаза является цитокиновый профиль, позволяющий объективно судить об уровне супрессивной направленности в реакциях противотуберкулезного иммунитета.

Сравнительный анализ эффективности "превентивного'' лечения при; диагностировании инфицированности микобактериями туберкулеза. про— веден у 221. ребенка. Один курс лечения изониазидом получали 92 ребенка с нормергической реакцией на туберкулин при выявлении инфицированности микобактериями туберкулеза. После этого стойко уменьшились размеры инфильтрата на 2 ТЕ PPD-L по пробе Манту у 11 (12,0%) детей, у 29 (31,5%) - обнаружено усиление реакции при втором или третьем контрольном обследовании, т.е. через 3-6 месяцев после окончания лечения. У 52 (56,5%) детей характер туберкулиновой чувствительности не изменился. Показания для повторного назначения изониазида установлены у 41 ребенка. После 6-месячного приема изониазида несущественное изменение туберкулиновой реакции наблюдалось в 58,5% случаев, последующее (отсроченное) усиление - в 29,3%, в 12,2% — стойкое уменьшение. Таким образом, в 56,5% - 58,5% случаев туберкулиновая чувствительность не изменилась как после 3—месячного, так и 6—месячного курса "превентивного" лечения одним противотуберкулезным препаратом, к тому же, соответственно в 31,5% и 29,3% — усилилась, что может свидетельствовать об отсутствии эффекта от данного режима химиотерапии.

Антибактериальная терапия двумя противотуберкулезными препаратами в качестве "превентивного" лечения назначалась 129 детям, в том числе и тем, у кого в последующем процесс прогрессировал и диагностирован клинически выраженный первичный туберкулез. После двух коротких курсов "превентивной" химиотерапии двумя препаратами у половины детей (51,4%) туберкулиновая чувствительность не изменилась, а у 21,6% — выявлено ее усиление при очередной (контрольной) пробе Манту.

Представляют интерес обобщенные данные по изучению характера туберкулиновой чувствительности у детей с малыми формами бронхоаденита. При выявлении заболевания в 92,7% случаях диагностирована фаза неполного уплотнения, т.е. имелся незаконченный активный процесс. Однако профиль туберкулиновой чувствительности в динамике также свидетельствовал о гипо— и нормергии. Средний размер диаметра инфильтрата в месте в/к введения 2 ТЕ PPD—L, выведенный дисперсионным статистическим методом, составил 10,5 мм.

Таким образом, туберкулино диагностика,- определяющая в настоя— щее время характер "превентивного" специфического лечения, на наш взгляд, весьма условный диагностический тест, который следует рассматривать как начальный этап обследования детей, инфицированных микобактериями туберкулеза.

В настоящее время во фтизиатрии отводится значительная роль при диагностике заболевания, определении активности туберкулезного процесса и оценке результатов лечения иммунологическим исследованиям. Мы провели сравнительный анализ показателей клеточного иммунитета у наблюдаемых групп детей с целью определения прогностического критерия развития туберкулезной инфекции в организме заразившегося ВК ребенка.

Установлено, что существенные изменения общего количества Т— лимфоцитов и Т—хелперов отмечаются лишь в случаях развития клинически выраженного первичного туберкулеза, особенно при наличии осложнений. Туберкулез внутригрудных лимфатических узлов протекает при умеренном снижении в периферической крови CD3+ и CD4+ клеток. Эта реакция аналогична , той, которая сопровождает первичное инфицирование при наличии гиперергии. Существенно сниженным является общее число CD3+ и CD4+ у детей с нарастающей туберкулиновой чувствительностью. Однотипные изменения, характеризующие некоторое усиление супрес— сорной деятельности Т -клеток CD8+, обнаружены как при инфицировании с различной туберкулиновой чувствительностью (VIB и VIB группы ДН), так и в случаях заболевания первичными формами туберкулеза.

Активация В—системы также однотипна при инфицировании и при заболевании клинически выраженным туберкулезом.

Такая же закономерность, только в обратном направлении, установлена при анализе функциональной активности В—лимфоцитов по синтезу иммуноглобулинов: чем ниже показатели клеточного иммунитета, тем более напряженным оказывается антителообразование.

При сравнении функциональной активности Т—клеток выявлена та же закономерность о соотносительности этого показателя у первично инфицированных и больных туберкулезом внутригрудных лимфатических узлов. Значительно снижен этот показатель у детей с нарастающей туберкулиновой чувствительностью, который почти сравним с аналогичным у больных первичным туберкулезным комплексом.

Мы полагали, что более показательным будет сравнение количества синтезируемых специфических противотуберкулезных антител - ПТАТ. Однако существенно отличался этот показатель лишь при осложненном течении первичного туберкулеза - 1,7 экстинции при ОД 492 нм, тогда как у первично инфицированных ВК и больных туберкулезом внутригрудных лимфатических узлов он составил 0,49 и 0,58 соответственно, при нарастающей туберкулиновой чувствительности и первичном туберкулезном комплексе - 0,93 и 0,98 соответственно. К тому же у 25,8% детей, больных локальным первичным туберкулезом, ПТАТ вообще не обнаруживались.

Сравнительное изучение фагоцитарной активности нейтрофилов и системы ЕКК также не выявили прогностических ориентиров в развитии туберкулезной инфекции в связи с одинаковыми качественными и количественными изменениями при инфицировании ВК и заболевании локальным туберкулезом.

Таким образом, при анализе общеизвестных иммунологических параметров не выявлено диагностического и прогностического критерия, по которому можно было бы судить о пути развития туберкулезной инфекции у заразившихся ВК детей.

Сравнительное изучение цитокиновой системы показало, что именно соотношением Thl/Th2 в иммунном ответе определяется характер туберкулезного процесса. Наиболее перспективным представляется исследование ключевых цитокинов, находящихся на первых этапах иммунного ответа - IFN-y, IL-18, IL-4, IL—10. Определено, что адекватная специфическая терапия способствует достижению стойкого положительного баланса в сторону Thl-хелперов, ответственных за развитие клеточного иммунного ответа. По нашим данным в антибактериальной терапии нуждаются дети в раннем периоде туберкулезного инфицирования с выраженными реакциями на 2 ТЕ PPD-L при инфильтрате 15 -16 мм в диаметре, дети с гиперергическими туберкулиновыми реакциями, в том числе везикулонекротическими, а также усиливающимися (независимо более или менее 6 мм), поскольку у них установлена однотипность изменений цито— кинового профиля, характеризующего усиление Th2- опосредованного иммунного ответа. Комплексное лечение детей, инфицированных микобактериями туберкулеза, показано в случаях обнаружения дисбаланса Thl/Th2 в сторону повышенной дифференцировки Th2—клеток и должно проводиться при динамическом исследовании цитокинового профиля. Целесообразно использовать в зависимости от уровня Th2—клеточного ответа одну из схем специфической терапии больных (в том числе детей), утвержденных нормативными документами для категории III по классификации ВОЗ.

Список литературы диссертационного исследования Ставицкая, Наталия Васильевна, 2005 год

1. Абрикосов А.И. Частная патологическая анатомия. Органы дыхания. -М., 1947.-532 с.

2. Авербах М.М. Иммунология и иммунопатология болезней легких. -М., 1980.-279 с.

3. Авербах М.М. Иммунология и иммунопатология туберкулеза. М., 1976.-312 с.

4. Адамбеков Д.В., Морозов В.И., Ешепалиев М.И. Связь между продукцией ИЛ—1 и функциональной активностью моноцитов у больных туберкулезом пожилого и старческого возраста // XI съезд врачей— фтизиатров. Сб. резюме. СПб., 1992. - С. 342.

5. Аксенова В.А. Задачи фтизиатров и пульмонологов в выявлении туберкулеза у детей России // Пульмонология. 2001. - V. 12, Nq 1. - С. 19-23.

6. Аксенова В.А. Туберкулез у детей в России // Куб. науч. мед. вестник. 2001. - Т. 58, № 4. - С. 16-21.

7. Э.Аксенова В.А., Оляншин В.Н. Состояние и проблемы борьбы с туберкулезом у детей и подростков в России // 3-й съезд науч.—мед. ассоц. фтизиатров. М., 1997. - С. 57.

8. Ю.Аксенова В.А., Приймак А.А., Пучков КГ. Туберкулез у детей в современных условиях (вопросы эпидемиологии и раннего выявления) // Рос. вест, перинатологии и педиатрии. 1994. - Т. 39, № 5. - С. 11 — 13.

9. П.Аксенова В.А., Пучков К. Г. Проблемы детского туберкулеза и перспективы развития фтизиопедиатрии // Туберкулез и экология. — 1993. — № 1.-С. 10-12.

10. Аксенова В.А., Пучков К.Г., Сенькина Т.И. Эпидемиология детского туберкулеза в Российской Федерации в 1994 году // Туберкулез и экология.- 1995. №4.-С. 10-12.

11. З.Аксенова В.А., Сенькина Т.И., Севостьянова Т.А. Эпидемиология туберкулеза детского населения в РФ в 1995 г.// 3-й науч.—мед. ассоц. фтизиатров.- М., 1997. С. 57.

12. Н.Аксютина Л.П., Каманина И.А., Поливако В.В. и др. Эпидемиологическая ситуация и эффективность противотуберкулезных мероприятий у детей в Западной Сибири // Пробл. туберкулеза. 1992. — № 9. — С. 11 —13.

13. Аксютина Л.П., Овчинникова Е.Л. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в г. Омске и факторы ее определяющие // Вопр. эпидемиоло— гии инф. болезней. М., 1996. - С. 109-112.

14. Ш.Александрова Е.Н. Информативность показателей туберкулеза как отражение эпидемиологической ситуации в регионе // Реф. сб. Туберкулез. 1998. - №7.-С. - 14.

15. Арустамова А.Т. Туберкулез бронхиальных желез у взрослых. М.: Медгиз, 1947.-158 с.

16. Баласанянц Г.С. Остропрогрессирующий туберкулез легких: диагностика, клиника, лечение Автореф. дис. док. мед. наук., СПб., 2000. -36 с.

17. Беркос К.П. Противотуберкулезная вакцинация детей и подростков. — М.: Медгиз, 1959. 179 с.

18. Богданова Е.В. К проблеме туберкулеза у детей раннего и дошкольного возраста // 3-й науч.-мед. ассоц. фтизиатров.— М., 1997. С. 58.

19. Богданова Е.В. Туберкулез у детей раннего и дошкольного возрастаиз семейного контакта: Автореф. дис.канд. мед. наук. Москва, 1998. 27 с.

20. Болотникова В.А. Повышение качества диспансеризации с целью улучшения раннего выявления и профилактики туберкулеза у подростков // Пробл. туберкулеза. 1984. - № 4. - С. 6-9.

21. Борзенко А.С. Развитие и особенности течения первичного туберкулезного инфицирования и основных форм первичного туберкулеза органовдыхания у вакцинированных BCG детей. Автореф. дис.докт. мед. наук. 1. Волгоград, 1993.-31 с.

22. Борзенко А.С. Иммунологические сдвиги при различной степени активности туберкулеза у детей как проявления адаптации // Сборник науч. работ ВГМИ. Волгоград, 1992.-С. 14-16.

23. Борзенко А.С., Попкова Н.Л. Влияние зон экологического неблагополучия на течение инфекционного процесса // Пробл. туберкулеза. 1999. — № 2. - С. 18-20.

24. Борисова Н.К., Грачева Р.П., Заховаева Е.Н. и др. Выявление туберкулеза у детей из групп риска в условиях специализированного стационара //Пробл. туберкулеза.- 1995. № 1. - С. 8-10.

25. Брагина В.В., Бедросова О.И., Таволжанский В.П. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу Краснодарском крае // Куб. науч. мед. вестник. 2001. - Т. 58, № 4. - С. 5-7.

26. Брагина В.В., Дробот Н.Н. Причины туберкулеза у качественно вакцинированных БЦЖ детей раннего и дошкольного возраста // Куб. науч. мед. вестник. 2003. - Т. 62-63, № 1-2.-С. 172-173.

27. Браженко Н.А. Составные элементы современной профилактики туберкулеза // Бол. цел. журнал о туберкулезе 1999. — № 4. - С. 8—9.

28. Брондз Б.Д. Т—лимфоциты и их рецепторы в иммунологическом распознавании. М., Наука. - 1987. — С. 391 —459.

29. Бубочкин Б.П., Иванова Е.С. Специфическая профилактика туберкулеза вакциной БЦЖ у лиц молодого возраста // Пробл. туберкулеза.— 1991. -№3.-С. 16-19.

30. Бубочкин Б.П., Коваленко B.J1. Морфологические проявления инфицирования туберкулезом на современном этапе // Пробл. туберкулеза. -1985. №6.-С. 56-59.

31. Василевич Н.О. цитировано по З.С. Земсковой (1976).

32. Винник J1.A. Влияние экологических факторов на. эпидемиологические параметры в Астраханской области // Реф. сб. Туберкулез. 1998. — Nq3.-C. 9.

33. ЗБ.Винник JI.A. Влияние экологической обстановки на эпидемиологию туберкулеза в Астраханской области // Туберкулез и экология. 1996. - № 4.-С. 43-46.

34. Виноградова Т.И., Алфимова И.В., Грачева Р.П. и соавт., Особенности внутригрудного туберкулезам у детей // Пробл. туберкулеза. 1982. - №7. - С. 45-47.

35. Владимирова М.И., Елизаров Б.М. Клинические аспекты первичного туберкулеза органов дыхания у детей раннего возраста // Пробл. туберкулеза. 1987. - № 5. С. 32-35.

36. Владимирова М.И., Елизаров Б.М., Корнейчук Н.И. Чувствительность к туберкулину детей с различными формами туберкулеза органов дыхания // Пробл. туберкулеза. 1982. - № 3. С. 76-77.

37. ЗЭ.Галицкий J1.А., Русак Н.Т. К проблеме вакцинации BCG // Большой Целевой Журнал о туберкулезе 1999. — № 3. - С. 13—17.

38. Галкин В.Б., Исаева Н.Ю. Динамика распространенности туберкулеза среди детского населения// Пробл. туберкулеза. 1995. — № 5. -С. 17—19.

39. Ганиев К.Г., Абдурахманов А.Д., Алтмышев А.Ш. и др. Результаты сплошного обследования по пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л подростков сельского района// Пробл. туберкулеза. 1985. — Nq 7. -С.45—48.

40. Гергерт В.Я., Авдиенко В.Г., Космиади Г.А. и др. Специфические IgE антитела и иммунодоминантные антигены при туберкулезе // Куб. науч. мед. вестник. 2001. - Т. 58, № 4. - С. 48-51.

41. Гергерт В.Я., Авербах М.М., Космиади Г. и др. Цитокины при туберкулезе // Вестник Росс. АМН. 1995. - № 7. - С. 33-37.

42. Гордон Г.Я. Процессы заживления при туберкулезе и их биологическое значение. Дисс. канд. мед. наук. - М., 1951. - 25 с.

43. Грачева Р. П.* Мазурова М.И., Свешникова В.И. Инфицирование и заболевание детей раннего возраста, не вакцинированных БЦЖ// Пробл. туберкулеза. 1980. - № 10. - С. 19-21.

44. Гришко А.Н., Васильев А.В. Инфицированность микобактериями туберкулеза детей из очагов туберкулезной инфекции с различной степенью эпидемиологической опасности // Пробл. туберкулеза. 1995. — № 5. - С. 14-17.

45. Давыдовский И.В. Общая патология человека. М.: Медгиз. 1969. -503 с.

46. Драбкина P.O. Микробиология туберкулеза М.: Медгиз, 1963. - 255с.

47. Ерохин В.В., Земскова З.С., Шилова М.В. Патологическая анатомия туберкулеза. М., 2000. - 112 с.

48. Жибурт Е.Б., Серебряная Н.Б., Каткова и.В., Дьякова В.В. Цитокины в кроветворении, иммуногенезе и воспалении // Terra Medica. 1996. — № 3. -С. 38-41.

49. Захарова Р.И., Пятаева Э.В. Эпидемиология и клиника туберкулеза у детей в экологически неблагополучной зоне Приаралья // Пробл. туберкулеза. 1992. -Nq 9-10. - С. 13-15.

50. Земскова З.С. Патоморфология туберкулезной инфекции при длительном персистировании измененных форм возбудителя: Дис. . д-ра мед. наук. М., 1976. - 350 с.

51. Иваненко И.П., Лыткина И.Н., Ющенко Г.В. и др. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в г. Москве // Вопр. эпидемиологии инфекц. болезней. М., 1996.-С. 112-113.

52. Иванова М.Г. О генезе начальных форм легочного туберкулеза у взрослых в патоморфологическом освещении // Пробл. туберкулеза. 1939. -№11.-С.-15-23.

53. Иванова М.Г. Патоморфология и морфогенез малых форм внутригрудного туберкулеза // IV съезд фтизиатров УССР, Львов. 1962. - С. 90— 94.

54. Иванова М.Г., Хмельницкий Б.М. Ранние формы туберкулеза в клиническом и патоморфологическом освещении // Пробл. туберкулеза. 1947. -№2.-С. 27-37.

55. Инсанов А.Б., Фейзуллаева Н.А. Гуморальный и клеточный иммунитет при менингитах различной этиологии // Пробл. туберкулеза. 2000. — № 2. - С. 21-23.

56. Каграманов А.И. Латентный микробизм: Автореф. докт. дисс. 1953. -32 с.

57. Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность (лекция) // Клин. лаб. Диагностика. 1998. — № 11.-С. 21-32.

58. Кетлинский С.А. Калинина Н.М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции воспаления и иммунитета // Иммунология. 1995. — № 3. -С. 30-44.

59. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.А. Эндогенные имму— номодуляторы. // СПб.: Гиппократ. 1992. - 256 с.

60. Кисель А.А. Туберкулез у детей. М., 1949. 213 с.

61. Кноринг Б.Е., Фрейдлин И.С., Симбирцев А.С. и др. Характер специфического иммунного ответа и продукция цитокинов мононуклеарами крови больных разными формами туберкулеза легких // Мед. иммунология. -2001.-Т. 3, № 1.-С. 61—68.

62. Козлова А.В., Голеницкий А.И., Карпухина Н.В. и др. Клинические проявления туберкулеза у детей и подростков // Пробл. туберкулеза. 1990.- № 6. С. 30-32.

63. Козлова А.В., Тюлькина Т.Г., Белобородова Н.Г.и др. Туберкулез у детей раннего возраста в современных условиях. // 3-й съезд науч.-мед. ассоц. фтизиатров.- М., 1997. С. 59.

64. Король О.И. Совершенствование противотуберкулезной помощи детям в условиях напряженной социальной и эпидемиологической ситуации в стране // Пробл. туберкулеза. 1997. - № 1. - С. 61-62.

65. Король О.И., Яровая Ю.А., Шеремет А.В., Облеухова С.А. Актуальные вопросы фтизиатрии детского возраста // IV съезд фтизиатров, Йошкар-Ола-1999.-С. 140.

66. Король О.И., Носкова О.Н., Клочкова JI.B. и др. Характеристика туберкулезной инфекции у детей (по данным специализированного стационара) // Пробл. туберкулеза. 1992. - № 7-8. - С. 11 -13.

67. Кочеткова С.И., Репина Н.Б., Попова КК. и др. Диагностическая и прогностическая значимость показателей иммунитета при туберкулезе у детей // 3-й съезд науч.—мед. ассоц. фтизиатров.— М., 1997. С. 60.

68. Кочнова И.Е. О патоморфозе первичного туберкулеза в клиническом аспекте В кн.: Первичный туберкулез. М. - 1972. - С. 3-15.

69. Кривохиж В.Н. Диагностика и лечение малых форм туберкулеза у детей и подростков // 3-й съезд науч.-мед. ассоц. фтизиатров.— М., 1997. -С. 60.

70. Кудрявцева А.И. Течение первичного комплекса у детей из бациллярного окружения // Пробл. туберкулеза. 1941. — № 9. - С. 34—41.

71. Кунавина Д.В., Ковалева Т.Ш., Додина О.В. и др. Динамика различных форм туберкулеза у детей Удмуртии в изменившихся социальных условиях //3-й съезд науч.—мед. ассоц. фтизиатров.— М., 1997. С. 61.

72. Кшановский С. А., Рущак В.А., Жолоб В.В. Химиопрофилактика туберкулеза у детей и подростков с гиперергическими реакциями на туберкулин // Пробл. туб. 1983. - № 2. - С. 6-10.

73. Лазарева Я.В. Компьютерная томография легких и средостения у детей с риском заболевания туберкулезом. // Пробл. туберкулеза. — 2001. — № 1.- С. 17-19.

74. Лановая С.В., Русанова В.Б., Якименко О.Б. Туберкулиновые пробы в условиях социально-экономического и экологического кризиса // Реф. сб. Туберкулез. 1998. - № 7. - С. 19.

75. Левенбук И.С. О морфогенезе обострения старых туберкулезных очагов в легких. Дис. канд. мед. наук. - М., 1952. - 26 с.

76. Литвинов В.И. Иммунодиагностика туберкулеза // Пробл. туберкулеза. 1996. - № 1. - С. 56-59.

77. Литвинов В.И., Мороз А.М., Гергерт В.Я. Достижения и перспективы исследований в области иммунологии и иммуногенетики туберкулеза // Пробл. туберкулеза. 1996. - № 6. - С. 14-18.

78. Лямина Е.Л., Горячева О.В., Шумкина О.Д. и др. Анализ первичных форм туберкулеза у детей и подростков // Материалы науч. сес. Екатеринбург, 1998. - С. 44-45.

79. Маянский А.Н. Туберкулез (микробиологические и иммунопатогене— тические аспекты) // Иммунология. 2001. — № 2 - С. 53-63.

80. Маянский Д.Н. Хроническое воспаление. М.: Медицина, 1991. - 272с.

81. Меве Е.Б. Туберкулинодиагностика. Минск. - 1970. - 140 с.

82. Мейснер А.Ф. К вопросу о туберкулезной инфекции на территориях, пострадавших в результате аварии на Чернобыльской АЭС // Туберкулез и экология. 1997. - № 4. - С. 23-25.

83. Миколышин Л.И. Выявление туберкулеза у детей раннего возраста и дошкольного возраста//Пробл. туберкулеза. 1998. - № 1. - С. 10—12.

84. Митинская Л А Туберкулинодиагностика (лекция) // Пробл. туберкулеза. 1998. - № 4. - С. 76-77.

85. Митинская Л.А, Елуфимова В.Ф., Гнездилова Т.М. и др. Особенноститечения и лечения туберкулеза легких у детей при сочетании его с неспе— цифическими заболеваниями органов дыхания // Пробл. туберкулеза. 1996. -№ 2.-С. 13-16.

86. Митинская JI.A., Котова Л.И., Козлова А.В. и др. Вакцинация БЦЖ -основной метод специфической профилактики туберкулеза у детей и подростков// Пробл. туберкулеза. 1985. - № 1. - С. 6-9.

87. ЭО.Митинская Л.А., Тригуб Н.И., Фирсова В.А., Елуфимова В.Ф. Внутри-грудной туберкулез у лиц препубертатного и подросткового возраста в условиях акселерации//Пробл. туберкулеза. 1979. - № 8. - С. 17-21.

88. Митинская Л.А., Фирсова В.А., Овсянкина Е.С. Современные подходы к лечению туберкулеза у детей и подростков // Педиатрия. 1994. — № 2. -С. 87-89.

89. Митинская Л А., Чугаев Ю.П. Диагностика туберкулеза органов дыхания у детей раннего возраста // Педиатрия. 1990. — № 4. - С. 65—67.

90. ЭЗ.Модель Л.М. Очерки клинической патофизиологии туберкулеза. М., 1962. - 323 с.

91. Молофеев А.Н., Занкина НА. Анализ инфицированности и заболеваемости туберкулезом детей Ульяновской области // Туберкулез и экология.—1997. 4.-С. 21-22.

92. Молофеев А.Н., Занкина НА. О значении факторов риска в заболевании детей туберкулезом органов дыхания // IV съезд фтизиатров. Йош— кар—Ола. - 1999. - С. 143-144.

93. Эб.Мотанова Л.Н., Никифиренко Н.С., Ковалева Т.Э. и др. Заболеваемость туберкулезом и его клиническая структура у детей и подростков

94. Приморского края // Пробл. туберкулеза. 1995. - Nq 6. - С. 10 -12.

95. Нефедов П.В., Дробот Н.Н., Дорошенкова А.Е. Влияние экологических факторов на течение туберкулеза органов дыхания // Мат. Нац. конгресса по бол. орг. дых. 1997. - С. 72

96. ЮО.Одинцов А.И., Сокуров В.П. Туберкулинодиагностика. В кн.: Туберкулез у детей и подростков. С.-Пб.: Гиппократ. - 1999. - С. 39-51.

97. Ю1.0йфебах М.И. Первичные легочные пневмонии у взрослых: Дис. . д-ра мед. наук. М., 1948. - 439 с.

98. Ю2.Петров Р.В., Павлкж А.С., Ковальчук Л.В. Интерлейкин-зависимые иммунодефициты человека // Иммунология. 1987. — № 4. - С. 3—11.

99. ЮЗ.Пилипчук Н.С., Тонковит В.М. Особенности диагностики и течения туберкулеза. у детей, не вакцинированных БЦЖ // Пробл. туберкулеза. — 1986.-Nq 10.-С. 29.

100. Ю4.Подцубная Л.В., Кононенко В.Г., Теньковская Т.Г. Локальный туберкулез у вакцинированных БЦЖ детей в возрасте до 7 лет //3-й съезд на-уч.-мед. ассоц. фтизиатров.- М., 1997.-С. 64.

101. Ю5.Похитонова М.П. Клиника, лечение и профилактика туберкулеза у детей. 5—е изд. - М.: Медицина, 1965. - 304 с.

102. Юб.Приймак А.А., Аксенова В.А, Лебедева Л.В. Состояние противотуберкулезной помощи детям и основные задачи ее улучшения в России // Туберкулез и экология. 1997.— Nq 4. - С. 5-6.

103. Ю7.Приймак АА, Аксенова В.А., Пучкова К.Г. Перспективы научных исследований во фтизиатрии: в современной социально-экономической и эпидемиологической ситуации // Туберкулез и экология.— 1995. — Nq 2. С.5.6.

104. Ю8.Приймак А.А., Шилова М.В. Эпидемиология туберкулеза и организация противотуберкулезной помощи в России // Рос. мед. журн. — 1996. — № 6.-С. 5-8.

105. Приказ № 324. О совершенствовании противотуберкулезной помощи населению Российской Федерации. Москва. - 1995. - 160 с.

106. Приказ № 33 МЗ РФ. Стандарты (модели протоколов) лечения больных туберкулезом. Москва. - 1998. - 94 с.

107. Пузик В.И. Основные закономерности заживления при туберкулезе в морфологическом освещении // Пробл. туберкулеза. 1950. — № 2. - С. 13-22.

108. Пузик В.И. Современные представления о патогенезе первичного туберкулеза// Туберкулез. М., 1946. - С. 7—16.

109. ПЗ.Пузик В.И., Уварова О.А., Авербах М.М. Патоморфология современных форм легочного туберкулеза. М., Медицина, 1973. - 216 с.

110. М.Пяткина Е.С., Морозова Т.И. Влияние урбоэкологических факторов на туберкулезную инфекцию у детей и подростков // Куб. науч. мед. вестник. -2001. -№ 4.-С. 14-16.

111. Рабина Э.В. Морфология туберкулезной инфицированности и гистохимическая характеристика очагов легочного туберкулеза. Дисс. канд. мед. наук - М., 1965. - 14 с.

112. Рабинович Э.А. О некоторых особенностях морфологии туберкулеза в пожилом возрасте. Сб. Туберкулез легких в пожилом возрасте. М., 1963. -73 с.

113. Рабухин А.Е. Туберкулез органов дыхания у взрослых. М.: Медицина, 1976.-328 с.

114. Равич—Щербо В.А. Ошибки в клинике легочного туберкулеза. М., 1954.-124 с.

115. Ю.Рубинштейн Г.Р. Туберкулез легких. М., 1948. - 250 с.

116. Руководство по туберкулезу органов дыхания // Под ред. Княжецкого С.М., Медицина, 1972. - 624 с.

117. Сабаева Ф.Н., Горловская Э.В., Сафина Г.Н. К вопросу о заболеваемости туберкулезом населения республики Татарстан // Тез. докл. науч.— практ. конф. Казань, 1996. - С. 152.

118. Сазонова И.Г., Князева Г.В., Мерзлякова Т.Ф. и др. Туберкулез у детей и подростков в г. Ижевске // Материалы науч. сес. Екатеринбург,1998.-С. 43.

119. Салина Т.Ю. Значение фактора некроза опухолей в диагностике в диагностике и течении туберкулезного процесса: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1994. - 24 с.

120. Соловьева И.П. Особенности первичного туберкулеза в морфологическом освещении (лекция) // Пробл. туберкулеза. 1991. — Nq 9. - С. 48— 51.

121. Сон Н.М. Заболеваемость туберкулезом// Реф.сб. Туберкулез. 1997. - №6.-С. 1-14.

122. Стрельцова Е.Н., Рязанова B.C. Отрицательная роль экологических факторов на патологию легких у детей Астраханской области // 7—ой Нац. конгресс по болезням органов дыхания. М., 1997. - С. 423.

123. Струков А.И. Патоморфология первичного туберкулеза легких. В кн.: Опыт советской медицины в Великой Отечественной войне 1941—45 гг. -Т.25.М., 1951.-С. 145-180.

124. Струков А.И. Формы легочного туберкулеза в морфологическом освещении. М., 1948. - 128 с.

125. Струков А.И., Соловьева И.П. Морфология туберкулеза в современных условиях. 2-е изд. - М.: Медицина, 1986. - 232 с.

126. Тотолян А.А, Фрейндлин И.С., Клетки иммунной системы. СПб.1999.-230 с.

127. Тимашева Е.Д., Тригуб Н.И. Цитологические изменения в перифери—ческих лимфатических узлах у детей из окружения больных активной формой туберкулеза. //Лаб. Дело. 1970. - № 10. - С. 605-609.

128. Туберкулез органов дыхания // Под ред. А.Г. Хоменко. М., 1996. -496 с.

129. Уварова О.А., Дюканова М.Я., Добычина А.И. Развитие аллергических и иммунопатологических реакций при экспериментальном туберкулезе. В кн.: Сб. трудов Центр, ин-та туберкулеза. - М., 1973. - Т. 19 - С. 13-19.

130. Фирсова В.А. Распространенные и прогрессирующие формы туберкулеза легких у подростков и эффективность их лечения // II съезд врачей фтизиатров. Саратов. - 1994.- С. 167-168.

131. Фирсова В.А. Особенности туберкулеза органов дыхания у детей в современных условиях и вопросы патогенеза: Автореф. дис. докт. Москва, 1972.-27 с.

132. Фирсова В.А., Григорьева З.П., Рыжова А.П. Особенности диагностики, клиники и лечения туберкулеза у подростков с наличием сопутствующих заболеваний // Пробл. туберкулеза. 1992. — № 5-6. - С. 16—18.

133. Фирсова В.А., Овсянкина Е.С., Яцкова Т.В. Факторы риска и их значение в развитии распространенных форм туберкулеза у подростков // Пробл. туберкулеза. 1995. - № 6. - С. 12-14.

134. Цыганков П.Ю. Факторы, влияющие на формирование групп риска заболевания туберкулезом среди инфицированных детей в неблагоприятных эпидемиологических условиях. Авт. канд. дисс. Иркутск. 2000. - 22 с.

135. Фрадкин В.Ф. Аллергодиагностика in vitro. М.: Медицина, 1975. -143 с.

136. Фрейдлин И.С. Интерлейкин—12 ключевой цитокин иммунорегуля— ции // Иммунология. - 1999. — № 4. - С. 5—9.

137. Хадеева П.В, Дунаева А.Ф. Дифференцированные обследования инфицированных микобактериями туберкулеза лиц для оптимизации выявления и профилактики туберкулеза // Пробл. туберкулеза. 1998.— № 9 - С.26.29.

138. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные представления о защите организма от инфекций // Иммунология. 2000. - Nq 1. - С. 61 -64.

139. НЗ.Ханферян Р.А., Дорошенкова А.Е., Ставицкая Н.В. Уровень IgE как показатель иммунного ответа при специфическом туберкулезном процессе // Мат. Междунар. конгресса по аллергии и астме, Париж, 2001. Р. 161.

140. Хмельницкий Б.М. К вопросу о патогенезе туберкулеза // Пробл. туберкулеза.- 1941. Nq 9. - С. 11-18.

141. Ходзицкая В.К. Значение некоторых факторов при оценке туберкулиновой чувствительности у детей в раннем периоде первичной туберкулезной инфекции // Пробл. туберкулеза. 1991. - № 3. - С. 23-25.

142. Иб.Ходзицкая В.К., Зосимов А.Н. Иммунологические и гематологические критерии прогнозирования химиопрофилактики туберкулеза у детей // Пробл. туберкулеза. 1995. - Nq 4. - С. 17-19.

143. Хоменко А.Г. Туберкулез вчера, сегодня и завтра // 3—ий ъезд науч.— мед. ассоц. фтизиатров. М., 1997. - С. 5-7.

144. Хонина НА, Сахно JI.B., Норкин М.Н. с соавт., Апоптоз лимфоцитов как возможный механизм нарушения антигенспецифического ответа при туберкулезе легких. // Мед. иммунолология. 2001. Т. 3, No 1. - С. 51 -59.

145. Хонина НА, Никонов С.Д., Шпилевский и соавт. Особенности иммунитета у больных с различными формами туберкулеза легких // Пробл. туб. -2000.-№1.-С. 30-32.

146. Худзик Л.Б., Иванова Л.С., Пяткина Е.С. и др. Экология и рост туберкулезной инфекции в условиях г. Саратова // Тезисы докл. науч.—практ. конф.-1996.-С. 180-181.

147. Чарыкова Г.П., Чугаев Ю.П., Ундонова О.П. и др. Туберкулез среди детей старшего возраста и подростков в промышленном регионе // Пробл. туберкулеза. 1995. - № З.-С. 16-17.

148. Чарыкова Г.П., Чугаев Ю.П., Ундонова О.П. Эпидемиологичесая си—туация по туберкулезу среди детей и подростков в Уральском и Волго-Вятском регионах // Материалы науч. сес: Екатеринбург, 1998. - С. 29-30.

149. Чистович А.Н. Патологическая анатомия и патогенез туберкулеза. 2-е изд.-JI.: Медицина, 1973.-175 с.

150. Чугаев Ю.П. Особенности диагностики туберкулеза органов дыхания у детей первого года жизни // Пробл. туберкулеза. 1986. - № 6. - С. 2426.

151. Швайцар В.Т. Первичный туберкулез у взрослых // В кн.: «Совр. вопросы пат. анатомии туб. легких» 1936. - С. 20-29.

152. Шевченко Ю.Л., Борьба с туберкулезом в России на пороге XXI века// Проблемы туберкулеза, №3, —2000 — С. 2-7.

153. Шепелева Л.П. Анализ заболеваемости активным туберкулезом детей из VIA группы диспансерного наблюдения // Пробл. туберкулеза. 1997. — Nq 2. - С. 13-14.

154. Шилова М.В., Сон И.М. Эпидемиология туберкулеза в России // Туберкулез и экология. 1995. - № 3. - С.8-10.

155. Шилова М.В., Туберкулез в России в 2000 году. 2001. М., 64 с.

156. Штефко В.Г. Патологическая анатомия лимфогенных фаз туберкулезного процесса легких // В кн. «Вопросы патологической анатомии и клиники лимфогеных фаз туберкулезного процесса.» Биомедгиз, М., 1937. -С. 6-31.

157. Штефко В.Г. Патологическая анатомия реинфектов и их значение во фтизиогенезе. В кн.: Проблемы фтизиогенеза в патологоанатомическом и рентгенологическом освещении. - М., 1935. - С. 10—24.

158. Элинсон Ф.Л. О клинике некоторых форм хронически текущего первичного туберкулеза у взрослых // Пробл. туберкулеза 1947. - Nq 6. - С. 13-15.

159. Яблокова Т.Б., Леви Д.Т., Митинская Л.А Международный симпозиум «Вакцины БЦЖ и туберкулины» // Пробл. туберкулеза. 1984. - № 5. - С.73.74.

160. Ярилин А.А, Межклеточная кооперация при иммунном ответе. Выбор клеткой формы ответа. // Иммунология. 1999.- Nq 1. - С. 17-24;

161. Adams J., Scholvinck Е.Н., Gie R.P., Potter P.C., Beyers N, Beyers A.D., Decline in total serum IgE after treatment for tuberculosis // Lancet. 1999. - Vol. 353, № 9169. - P. 2030-2033.

162. Albrecht E. Zur klinischen Einteilung der tuberculose Prozesse in den Lunden // Frank. Z. Path. 1907. - Bd. 1 - S. 361 -370.

163. Barnes P.F., Abrams J.S., Lu S. et al. Patterns of cytokine production by mycobacterium-reactive human T-cell clones. //J. Infect. Immun. 1993. -Vol. 61. - P.197—203.

164. Baumler A.J., Heffron F. Virulence mechanismes of bacterial pathogens // Eds. J. A. Roth etal.-Washington, 1997.-P. 115-131.

165. Bermudez L. E., Wu M., Yong L.S. et al. Ethanol affects release of TNF and GM-CSF and membrane expression of TNF receptors by human macrophages//Lymph. Cytokine Res. 1991. - Vol. 10, № 5, - P. 413-419.

166. Bernard E., Weil J. Sur un repos prophylactique pour les primo— infections cliniquement inapparentes // Rev. Tuber. 1929. - Vol. 4, Nq 5 — P. 567 — 579.

167. Bischoff S., de Week A.L., Dahinden C., Interleukin 3 and granulocyte/macrophage-colony—stimulating factor render human basophils responsive to low concentrations of complement component C3a. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990.-Vol. 87.-P. 6813-6817.

168. Blin P, Delolme HG, Heyraud JD, Charpak Y, Sentilhes L. Evaluation of the protective effect of BCG vaccination by a case-control study in Yaounde, Cam—eroon // Tubercle. 1986.- Vol. 67, № 4 - P. 283-288.

169. Bloom B. R., Salgame P., Diamonde B. Revisiting and revising supressor T-cells. // Immunol. Today. 1992. - Vol. 31. - P. 131 -136.

170. Boom W.H. The role of T-cell subsets in Micobacterium tuberculosis infection// Infect. Agents Dis. 1996. -V. 5, № 2.- P. 73-81.

171. Brewer T. F., Heymann S. J. Reducing the impact of tuberculosis transmission in institutions: beyond infection control measures // I. J. of Tuberc. and Lung Dis. 1998. - Vol. 2, № 9 - P. 118-123.

172. Calmette A. La vaccnation Preventive contra la Tuberculosis. // Masson et Gie, Paris 1927. - 250 p.

173. Campos-Herrero N. I., Rodriguez Villaldos H., Perera Gonzalez A. et all Tuberculosis en pacientes pediatricos en la isla de Gran Canaria // An. esp. pe— diat. 1997. - V. 46, № 6. - P. 561 -564.

174. Canetti G. Endogenous reactivation and exogenous reinfection.Their relative importance with regard to development of non-primary tuberculosis. // Bull. Int. Union Tuberc. 1972. - Vol. 47. - P. 116-122.

175. Canetti G. Primo-infection et reinfection dans le tuberculose pulmonair // Paris, 1954.-p. 86.

176. Chan E.D., Reves R., Belisle J. Т., Brennan P. J., Hahn W.E. Diagnosis of tuberculosis by a visually detectable immunoassay for lipoarabinomannan// Am. J. Rspir. Crit. Care Med., 2000. Vol. 161, № 5. - P. 1713-1719.

177. Chaulet P. The emperor is naked! Comment on the report of the joint study group of the International Union for the Prevention of Tuberculosis and the World Health Organization // 1983.

178. Christopher C., Whalen C., Johnson J.L. A Trial of Three Regimes to Prevent Tuberculosis in Ugandan Adults Infected with the Human Immunodeficiency Virus // The New Eng. J. Med. 1997. - Vol. 337. № 10. - P. 801-808.

179. Colston M.J. The immune reponse to tuberculosis. Pap. Tuberc. Symp. Brit. Pharm. Conf. Glasgow, Sept. 11 -12, 1996 // Pharm. and Pharmacol. 1997.1. V. 49, № l.-P. 37-41.

180. Cornwall J. Tuberculosis: A clinical problem of international importance I I Lancet. 1997. V. 350, Nq 9078. - P. 37-41.

181. Dahinden C., Kurimoto Y., de Week A. et al., The neutrophil—activating peptide NAF/NAP-1 induces histamine and leukotriene release by interleukin 3 primed basophils // J. exp. Med. - 1989. - Vol. 70 - P. 1787-1782.

182. Demangel C., Britton W.J. Interaction of dendritic cells with mycobacteria: Where the action starts. //J. Immunol. And Cell Biol. 2000 - Vol. 78, № 4. - P. 318-324.

183. Drobiiiewski F. Pozniak AL. Molecular diagnosis, detection of drug resistance and epidemiology of tuberculosis. // Br. J. Hosp. Med. 1996. - Vol. 56 - P. 204-208.

184. Ellner Y.J., Wallis R.S. Immunologic aspects of mycobacterial infection // Rev. infect. Dis. 1989. - Vol. 11. - p. 455-459.

185. Elufimova V.F., Mitinskaia L.A., Romanova R.Iu. et al. Immune system in children with pulmonary tuberculosis // Probl. Tuberc. 1995. - V. 8. - P. 871 — 874.

186. Feng C.G., Bean A. G. D., Hooi H. et al. Increase in gamma interferon— secreting CD8(+), as well as CD4(+), T cells in lungs following aerosol infection with Mycobacterium tuberculosis. // Infect, and Immun. 1999. - Vol. 67. -P. 3242-3247.

187. Fenton M.J., Vermeulen M.W. Immunopathology of tuberculosis: roles of macrophages and monocytes // Infect. Immun. 1996. V. 64, № 3. - P. 683—690.

188. Fine P.E., Rodrigues L.C. Modem vaccines: mycobacterial diseases. // Lancet. -1990. Vol. 335. - P. 1016-1020.

189. Flynn J.L, Chan J. Tuberculosis: Latency and Reactivation I I Infect. Irnrnun. -2001.- Vol. 69-P. 4195-4201.

190. Freidag Benda L., Melton G.B., Collins F. et al., Immunostimulatoiy DNA and IL-12 improve the efficacy of BCG vaccination in mice infected with Mico-bacterium tuberculosis // Tubercle and Lung Disease. 2000. - VoL 80, № 2 - P. 91.

191. Freour P., Coudray P. Preventive chemotherapy in protection against tuberculosis //J. Med. Bord. 1965. - Vol. 142. - P. 821-845.

192. Gambon Deza F., Pacheco Carracedo M., Cerda Mota T. et all Lymphocyte populations during tuberculosis infection: V beta repertoires // Infect. Irnrnun. 1995. -V. 63. Nq 4. - P. 1235-1240.

193. Gasser A., Most J. Generation of multinucleated giant cells in vitro by culture of human monocytes with Mycobacterium bovis BCG in combination with cytokine—containing supematants. // Infect, and Immun. 1999. - Vol. 67. - P. 417-420.

194. Gibbs J. Grange JM, Beck JS, Jawad E, Potts RC, Bothamley GH, Kardjito Т., Early delayed hypersensitivity responses in tuberculin skin tests after heavy occupational exposure to tuberculosis. // J. Clin. Pathol. 1991. - Vol. 44, № 11.-P. 919-923.

195. Giobbi A. Antituberculosis activity today // Minerva Med. 1984. — Vol. 75, Nq 11.-P. 609-611.

196. Gohn A. Primerer Lungenherd der Tuberculose der Kinder. Berlin, 1912. -137 p.

197. Grang J., Zumla A., Roy J. Tuberculosis an epidemic of injustice // Coll. Physicians London. - 1997. - Vol. 31, № 6, - P. 637-639.

198. Grange J.M. // Principes of Bacteriology, Virology and Immunity. 8—th Ed. / Ed. E. Arnold. - 1990. - Vol. 2. - P. 74-101.

199. Hamburger F. Ueber die Tuberculoseinfection // Med. Klin. 1936. - № 1-2.-P. 6-8, 54-57.

200. Hank J.A., Chan J.K., Edwards M.L. et al., Influence of the virulence of Mycobacterium tuberculosis on protection induced by Bacille Calmette-Guerin in guinea pigs. //J. Infect. Dis. 1981. - Vol. 143. - P. 734-738.

201. Hart P.D., Sutherland I., Thomas J. BCG and vole bacillus vaccines in the prevention of tuberculosis- in adolescence and early adult life. // Br. Med. J. — 1977. Vol. 22. - P. 293-295.

202. Hernandez Pando R., Orozcoe H., Sampieri A. et al. Correlation between the kinetics of Thl, Th2 cells and pathology in a murine model of experimental pulmonary tuberculosis // Immunology. 1996. - Vol. 89. - P. 26-33.

203. Hernandez Pando R., Orozcoe H., Sampieri A. et al. Correlation between the kinetics of Thl, Th2 cells and pathology in a murine model of experimental pulmonary tuberculosis // Immunology. 1996. - Vol. 89. - P. 26-33.

204. Horuk R., Peiper SC. Chemokines: molecular double agents // Curr Biol.1996. Vol. 6, Nq 12. - P. 1581 -1582.211 .Horwitz O. Control of pulmonary tuberculosis in the 20th century // Ugeskr. Laeger- 1966.-Vol. 128.-P. 127-131.

205. Hussain R., Kifayet A., Chiang T.J., Immunoglobulin G1 (IgGl) and IgG3 antibodies are markers of progressive disease in leprosy// Inf. Immun. 1995. -Vol. 63, №2.-P. 410-415.

206. Hussain R., Toossi Z., Hasan R. et al., Immune reponse profile in patients with tuberculosis in BCG vaccinated area. // Sth. A. J. Trop. Med. Publ. Hlth.1997. Vol. 28, Nq 4. - P. 764-773.

207. Huygen K., Lozes E, Gilles B, et al. Mapping of TH1 helper T-cell epitopes on major secreted mycobacterial antigen 85A in mice infected with live Mycobacterium bovis BCG // Infect Immun. 1994. - Vol. 62, Nq 2. - P. 363370

208. Jousset A., 1927- цитировано по З.С. Земсковой (1976).

209. Kaufmann S.H., Immunologie der Tuberculose // Pneumologie. 1995. -V. 49, №3.- P. 643-648.

210. Keane J., Komfeld H. TNF inhibits Mycobacterium tuberculosis growth in. macrophages by inducing macrophage apoptosis. // Tubercle and Lung Disease. 2000. - Vol. 80, № 6. - P. 288.

211. Ken D. Tuberculosis overview: The current situation // Pharm. And Pharmacol. Pap. Tuberc. Symp. Brit. Pharm. Conf. Glasgow, 1997. - V. 49, №> 1. -P. 1.

212. Lagrange P.H., Wargnier A., Hermann J.L. Role for pathogenesis, diagnosis and prevention // Pediat. Pulmonol. 1999. - Suppl. № 18. - P. 136-139.

213. Legranderie M., Ravisse P., Marchal G. Et al. BCG induced protection in guinea pigs vaccinated and challenged via the respiratory rout. // Tuberc.Lung Dis. 1993. - Vol. 74. - P. 38-46.

214. Lin Y., Zhang M., Hoffman F.M. et al. Absense of a prominent Th2 of cytokine response in human tuberculosis // Infect. Immun. 1996 - Vol. 64. - P. 1351-1356.

215. Loos T. Difficulties attendant on intracutaneous tuberculin tests in BCG— vaccinated persons // Prax. Klin. Pneumol. 1979. - Vol. 33, № 7 - P. 870-873.

216. Lucey D.R., Clerici M., Shearer G.M., Type 1 and type 2 cytokine dys— regulation in human infectious, neoplastic, and inflammatory diseases // Clin. Microbiol. Rev. 1996. - Vol. 67. - P.74-79.

217. Lukas W. Epidemiology and current importance of tuberculosis // Med

218. Klin. 1970.- Vol. 65. № 41. - P. 1795-1800.

219. Masa-aki I., Masa-aki M., Toshihiro M. et al. Analysis of children with tuberculosis in the past 20 year // J. Jap. Assoc. Infec. Diseases. — 1997. —Vol. 71, № 6. P. 513-521.

220. Masayuki U., Nishimura H., Yoshikai Y. Overexpression of IL—15 in vivo protects mice ageinst Micobacterium tbovis bacille Calmette-Guerin infection // Tubercle and Lung Disease. 2000. - Vol. 80, № 6 - P. 282.

221. Miller F. BCG vaccination // Practitioner. -1970. Vol. 204, № 224 - P. 821.

222. Miller F.J. (Миллер Ф.Дж.) Туберкулез у детей // Пер. с англ. М.: Медицина, 1984. - 212 р.

223. Mohan V.P. Scanga С .A, Yu К, et al. Effects of Tumor Necrosis Factor Alpha on Host Immune Response in Chronic Persistent Tuberculosis: Possible Role for Limiting Pathology // Infect. Immun. 2001. - Vol. 67. - P. 4531 -4538.

224. Monteseirin J, Prados M, Guardia P, Delgado J, de la Calle A, Camacho MJ, Conde MA, Conde J. Formation of lipids, peptides and cytokines. //Allergol. Immunopathol. (Madr). 1996. - Vol. 24, № 52. - P. 11-18.

225. Moskwa Z. Clinical picture of pulmonary tuberculosis (medical history taking and analysis of symptoms // Wiad Lek. 1984. - Vol. 37, № 22 - P. 1777 -1780.

226. Medlar E.M. Pathogenesis of minimal pulmonary tuberculosis // Rev. Tuberc. 1948. - Vol. 58. - P. 583-561.

227. Nabeshima Sh., Nomoto M., Matsuzaki G. et al. T-Cell hyporesponsive— ness induced by activated macrophages through nitric oxide production in mice infected with Mycobacterium tuberculosis. // Infect, and Immun. — 1999. Vol. 67.-P. 3221-3226.

228. Packe G.E., Innes J.A. Protective effect of BCG in infant Asians: a case-control study. //Arch. Dis. Child. 1988. - Vol. 63 - P. 277-281.

229. Padungchan S., Konjanart S., Kasiratta S. et al. The effectiveness of BCG vaccination of The newborn against childhood tuberculosis in Bangkok. // Bull. W. H. O. 1986. - Vol. 64. - P. 247-258.

230. Pagel W., Simmonds F.A., Macdonald N. Pulmonary Tuberculosis. -London, 1953.-53 p.

231. Pape J.W., Jean S.S., Ho J.L. et al. Effect of isoniasid prophylaxis on incidence of active tuberculosis and progression of VIH infection // Lancet. 1993. -Vol. 324.-P. 268-272.

232. Pherwani A., Patwari V.A. Bronchial challenge with purified protein derivative of Mycobacterium tuberculosis in asthma // J. Assoc. Physicians India. -1993. Vol. 41, Nq 6. - P. 369-370.

233. Phul H. Uber phthisische Primer- und Reinfektion in der Lunge. // Beitz. Klin. Tuberk. 1922. - Bd. 52. - S. 116-165.

234. Pilheu D.J.A., De Salva M.C., Gonzalez J. et all Limphocitopenia T-CD4 у CD8 en tyberculosis pulmonol grave sin infection por VIH // Rev. Arg. Thorax. -1995.-V.56, Nq2.-P. 95-105.

235. Porter R., Endogenous tuberculosis // Med. J. Aust. 1967. - Vol. 2, Nq 10. -P. 428-430.

236. Post Frank, Bekker Linda-Gail, Kaplan Gilla. The role of TNF-alfa and IL —12 in the immune response to M. tuberculosis infection // Tubercle and Lung Disease. 2000. - Vol. 80. - № 2. - P. 92.

237. Roach T.R. A., Briscoe H., Baumgart K. et al. Tumor necrosis factor (TNF) and TNF-mimetic peptide modulate the granulomatous response to Mycobacterium bovis BCG infection in vivo // Infect, and ImmunoL 1999. - VoL 67. -P. 5473-5476.

238. Rogoz J., Zaharia D., Georgescu I. Tuberculosis in children as an important indicator in the fight against tuberculosis // Rev. Ig. Bacteriol. Virusol. Pa— razitol. Epidemiol. Pneumoftiziol. 1982. - Vol. 31. - P. 195-199.

239. Rojas M., Olivier M., Gros Ph. et al., TNF-a and IL—10 modulate the induction of apoptosis by virulent Mycobacterium tuberculosis in murine macrophages//. Immunol.- 1999.-Vol. 162, Nq 10-P. 6122-6131.

240. Romanus V. Childhood tuberculosis in Sweden. An epidemiological study made six years after the cessation of general BCG vaccination of the newborn // Tubercle. 1983 . - Vol. 64, Nq 2. - P. 101 -110.

241. Rossle К Die pathologisch-anatomischen Grundlagen der Epituberku— lose // Virch. Arch. 1936. - Vol. 296. - S. 1-38.

242. Roy J. Tuberculosis: A spectre has returned // Soc. Health. 1997. - Vol. 117, NQ 2. - P. 73.

243. Sakula A. BCG: who were Calmette and Guerin? // Thorax. 1983. - Vol. 38, Nq 11. -P. 806-812.

244. Sanchez F.O., Rodriguez J.I., Agudelo G., Immune responsiveness and Lymphokine production in patients with tuberculosis and healthy controls. // Infect. Immun. -1994. Vol. 62. - P. 5673-5678.

245. Scanga C., Mohan V.P., Scott H. et al. TNF—a is required to prevent reactivation and limit pathology in persistent murine tuerculosis. I I Tubercle and Lung Disease. 2000. - Vol. 80, № 6. - P.287.

246. Scanga C.A., Mohan V.P., Joseph H., Yu K., Chan J., Flynn J.L. Reactivation of Latent Tuberculosis: Variations on the Cornell Murine Model // Infect. Immun 1999. - Vol. 67 - P. 4531 -4538.

247. Schmidt P.Ch. Die Problematik der Tuberkulose im Kindesalter. Off. Gesundh. Wesen. - 1971. - H. 9. - S. 583-588.

248. Shijaha N.N., Nakarishi F., Hirasawa M. et all Phenotipic analysis in peripheral blood lymphocytes of patients with pulmonary tuberculosis // Kekkaku. -1992. Vol. 67, Nq 9. - P. 581 -585.

249. Steinbruck P., Dankova D, Edwards LB, Doster B, Livesay VT., The risk of tuberculosis in patients with fibrous lesions radiologically diagnosed // Bull Int Union Tuberc. 1972. - Vol. 27. - P. 69-86.

250. Steward S., Harrington M., Primary tuberculosis infection, attack, rates // JAMA 1939. - Vol. 113, Nq 25. - P. 2204-2207.

251. Styblo K. Impact of the present control measures on the problem of tuberculosis (author's transl) // Plucne Bolesti Tuberk. 1978. - Vol. 30. - P. 299-306.

252. Styblo K., Dankova D., Reil I., Krivanek J. The problem of preventive treatment with isoniazid in persons with fibrotic lesions in the lungs. // Scand J Respir Dis. 1968. - Vol. 49. - № 2. - P. 102-110.

253. Surcel H.L., Troye-BlombergM., Paulie S. Thl/Th2 profiles in tuberculosis based on proliferation and cytokine response of blood lymphocytes to Mycobacterium tuberculosis antigens // Immunol. 1994. - Vol. 81. - P. 171 — 176.

254. Swaminathan S., Gong J., Zhang M. et al., Cytokine production in children with tuberculous infection and disease // Clin. Infec. Diseases. — 1999. Vol. 28. Nq 6. - P. 1290-1293.

255. Sweany P., The pathology of Primary tuberculosis infection in the adult. // Amer. Rev. of Tuber. 1939. - Vol. 39. - P. 236-255.

256. Tewari A.D., Gupta K.B., Seth K. et al. Clinical profile of childhood tuberculosis // Indian J. Chest Diseases and Allied Sci. 1996. - Vol. 38. - Nq 4. - P. 271.

257. Tidjani O. Amedome A, ten Dam HG. The protective effect of BCG vaccination of the newborn against childhood tuberculosis in an African community //Tubercle.-1986.-Vol 67, № 4. P.269-281.

258. Toppet M., Dab I, Hofinan В., Malfroot A.et al, VariabHity of tuberculin allergy after BCG vaccination// Dev. Biol. Stand. 1986. - Vol. 58. - P. 717-720.

259. Wagnier A., Hotermann J.L., Lagrange Ph. Le point actuel sur la tubercu— lose // Eurobiologiste. 1997. - Vol. 31. - № 229. - P. 95-99.

260. Weir R. Are cytokines our key to immunity against mycobacterial disease? // Leprosi Rev. 2000. - Vol. 71, Nq 3. - P. 268-269.

261. Wittes R., Bacile Calmette-Guerin vaccine // Clin. Infec. Diseases. -2000.-Vol. 31, №3-P. 115-121.

262. Wood-Baker R., Walker D., Dargaville P. The effect of Bacille Calmette-Guerin (BCG) vaccination on intradermal tuberculin reactivity in Tasmania // Austral. And N. Z. J. Med. 1997. - Vol. 27. - № 1. - P. 82-83.

263. Yong A., Grange J.M., Tee R.D., et al. Total and anti-mycobacterial IgE levels in serum from patients with tuberculosis and leprosy.// Tubercle. 1989. -Vpl. 70.-Nq4.-P. 273-279.

264. Zhang M., Lin Y., Iyer D.V. et al. T-cell cytokine responses in human infection with Mycobacterium tuberculosis. // Infect. Immun. 1995. - Vol. 63. - P. 3231-3234.