Диагностика и лечебная тактика при латентной туберкулезной инфекции у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.16, доктор медицинских наук СТАВИЦКАЯ, НАТАЛИЯ ВАСИЛЬЕВНА

• СТАВИЦКАЯ, НАТАЛИЯ ВАСИЛЬЕВНА
• доктор медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор медицинских наук СТАВИЦКАЯ, НАТАЛИЯ ВАСИЛЬЕВНА

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.:.

1.1. Вакцинопрофилактика туберкулеза.

1.2. Латентная туберкулезная инфекция.

1.3. Химиопрофилактика.

1.4. Иммунологический контроль латентной туберкулезной инфекции.

1.5. Генетическая составляющая подверженности к туберкулезу

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ И

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЗДОРОВЫХ ДЕТЕЙ И БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ

ПО СПЕЦИФИЧНОСТЯМ ГЕНА НЬА ЭБШ1 ЛОКУСА.

ГЛАВА 4. СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ГЕНОВ НЬА ВЯВ1 ЛОКУСА И ШАМР1 ШТ4 ЛОКУСА У БОЛЬНЫХ

ТУБЕРКУЛЕЗОМ И ЗДОРОВЫХ ДЕТЕЙ.

ГЛАВА 5. ВЗАИМОЗАВИСИМОСТЬ ХАРАКТЕРА

СПЕЦИФИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА И КОМПЛЕКСА ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ УСТОЙЧИВОСТИ/ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К ЗАБОЛЕВАНИЮ У ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ.

5.1. Клинические формы туберкулеза и результаты генотипирования НЬА БЫВ1, №1АМР1 ШТ4 у больных детей.

5.2. Результаты генотипирования факторов устойчивости/ предрасположенности к заболеванию системы НЬА локуса ВКВ1 и гена ЫКАМР1 локуса ГЫТ4 у детей из «туберкулезных очагов».

5.3. Результаты генотипирования НЬА локуса ЭКЕН и гена №1АМР1 локуса ШТ4 у детей с осложнениями вакцинации ВСО.

ГЛАВА 6. ВЛИЯНИЕ ИММУНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ НА ПРОГРЕССИРОВАНИЕ ЛАТЕНТНОЙ

ТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ИНФЕКЦИИ.

ГЛАВА 7. ОСНОВЫ РАЗРАБОТКИ ПЕРСОНИФИЦИРОВАННОЙ

ПРОГРАММЫ ПРОФИЛАКТИКИ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ

ЛАТЕНТНОЙ ТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностика и лечебная тактика при латентной туберкулезной инфекции у детей»

В XXI век человечество вступило с высокой заболеваемостью туберкулезом. По данным экспертов ВОЗ только в 2000 году в 210 странах было выявлено 8 735 ООО ранее неизвестных больных туберкулезом (WHO «Global tuberculosis control», 2002). Предполагалось, что туберкулез останется одним из самых тяжелых заболеваний в мире до 2010 года (Dye С., 2000). Однако в последние годы туберкулез стал характеризоваться высокой тенденцией к прогрессированию, быстрым развитием каверн, полирезистентностью возбудителя болезни к противотуберкулезным лекарствам (Кибрик Б.С. и соавт., 2005; Мишин В.Ю., 2008; Крофтон Дж. и соавт., 2001; Крофтон Дж., Ван Деп А., 2003; Raviglione М., 2003, 2006; Gomez J.E. et al., 2004; Reider H.L., 2008). Появление и быстрое распространение в мире туберкулеза с обширной лекарственной устойчивостью (XDR-TB) обусловило анонсирование новой стратегии ВОЗ, рассчитанной на период до 2015 года, центральным положением которой объявлено продолжение интенсивных исследований в области туберкулеза (WHO, 2006).

Россия, по подсчетам ВОЗ, входит в число 22 стран мира с наиболее высоким уровнем распространения туберкулеза, суммарный вклад которых в мировую расчетную заболеваемость составляет 80% (Ерохин В.В., 2006; Пе-рельман М.И., 2007). В 2007 году уровень заболеваемости туберкулёзом в Российской Федерации составил 82,6 на 100 тысяч населения; умерло в течение года 25 900 человек, т.е. каждый день от туберкулеза в России умирает 71 человек (Туберкулез в Российской Федерации, Москва, 2008).

Серьезной проблемой, влияющей на общую ситуацию, продолжает оставаться туберкулез в местах лишения свободы. Показатель заболеваемости туберкулезом подследственных и заключенных, по данным Министерства юстиции Российской Федерации, в 2006 году был в 17 раз выше, чем среди всего населения России и составил 1387 случаев на 100000 заключенных (Какорина Е.П. и соавт., 2007).

Приток граждан из мест лишения свободы является важнейшей причиной ухудшения эпидемиологической обстановки по туберкулезу. Больные туберкулезом из системы УФСИН постоянно «подпитывают» и заболеваемость, и контингенты противотуберкулезных учреждений (Левашов Ю.Н. и соавт., 2006).

Отражением эпидемиологического неблагополучия по туберкулезу является показатель заболеваемости детского населения. За последние несколько лет его уровень практически не меняется и составляет 16,4 на 100 ООО населения (Туберкулез в Российской Федерации, Москва, 2007).

В клинической структуре болезни у детей по-прежнему преобладает туберкулез органов дыхания (Кривошеева Ж.И. и соавт., 2004; Tewari A.D. et al., 1996; Wagnier A. et al., 1997; Lalvani A. et al., 2007). Рост числа заболевших сопровождается изменением структуры заболеваемости - увеличением удельного веса деструктивных форм с бактериовыделением. Фаза распада диагностируется в 26,2-29,1% случаев (Мотанова Л.Н. и соавт., 2008), бакте-риовыделение - в 14,3%-24,9% (Жебуртович Н.В., Флетчер И.Н., 2003; Бело-бородова Н.Г., Чугаев Ю.П., 2003).

По подсчетам экспертов ВОЗ (WHO, 2008), в мире болеют туберкулезом более 60 млн. человек. Эти цифры могут обусловить ошибочный вывод о неспособности протективного иммунитета контролировать данное заболевание. Однако следует учитывать, что инфицированных туберкулезом — около трети всего населения планеты (примерно 1,7 млрд.) и составляют они большинство заразившихся, но не заболевших туберкулезом, несмотря на имевшую место инфекцию (Kochi А., 2001). Следовательно, протективный иммунитет неэффективен для предупреждения инфицирования, но высокодейст-веннен в предохранении от выраженных форм заболевания. Динамичность взаимоотношений между М. tuberculosis и макроорганизмом, инфицированным этим возбудителем, приводит к тому, что всякое ослабление протективного иммунитета способно вызывать прогрессирование инфекции и развитие клинически выраженных форм заболевания (Chan J., Flynn J., 2004).

Обобщенное представление об этапности в патогенезе туберкулеза (Dannenberg A.M. Jr., 1989) возродило интерес среди исследователей к проблеме латентной (скрытой) туберкулезной инфекции (LTBI) в отличие от манифестной (явной).

В консенсусе, опубликованном ТВ NET (A Tuberculosis Network European Trials Group, 2009) термин LTBI рекомендовано употреблять в отношении пациентов, инфицированных микобактериями туберкулеза без клинических и других симптомов активной болезни.

Диагностика LTBI у детей в большинстве стран, в том числе в России, основывается на истории контакта, конверсии кожного туберкулинового теста и исключения клинических симптомов и рентгенологических проявлений, характерных для активного туберкулеза (Аксенова В.А., 2002; Sester М. et al., 2004; Menzies D. et al., 2007 и др.). Изучение методов диагностики LTBI по .Национальным Руководствам 50-ти стран показало, что кожный туберкулиновый тест широко применяется с этой целью, однако, определить угрозу прогрессирования инфекции по нему не представляется возможным (Mack U. et al., 2009). Чувствительность кожного теста снижена у людей с иммунодефицитом, специфичность его ограничена перекрестными антигенами МБТ и BCG, интерпретация - затруднена в условиях массовой вакцинации BCG (Lalvani A. et al., 2007). Такое же отношение высказали многие авторы о недавно разработанном методе диагностики LTBI ex vivo - IGRA, который из- -меряет продукцию IFNy в ответ на специфические антигены микобактерий туберкулеза (Mori T.et al., 2004; Franken W.P. et al., 2007; Kang Y.A. et al., 2005; Dominguez J. et al., 2008; Winthrop K.L. et al., 2008; Bakir M.et al., 2008). Они пришли к выводу о том, что туберкулиновый кожный тест и IGRA «не различают» активную и латентную инфекцию. К тому же, туберкулиновые пробы и результаты IGRA плохо коррелируют из-за позитивного результата кожного теста у лиц, вакцинированных BCG (Huebner R.E. et al., 1993; Pai M., Riley L. W. et al., 2004; Pai M., Menzies D. et al., 2007).

Принято считать, что основная цель диагностики LTBI заключается в обеспечении превентивной терапии лицам с риском развития туберкулеза: «намерение диагностировать равно намерению лечить» (Marias В J. et al., 2004).

При выборе режима превентивной терапии Национальные руководства многих Европейских стран предлагают использовать различные режимы:

12 мес. - H

3 мес. - HR

9 мес. - H

4 мес. - R (Spyridis N.P. et al., 2007).

Однако при этом во всех руководствах обращается внимание на риск токсического лекарственного поражения, прежде всего, печени (Comstock G.W. et al., 1975; Steele M.A. et al., 1991).

В настоящее время есть некоторые данные о том, что предрасположенность к туберкулезу, в определенной степени, обусловливается генетическими факторами. Не вызывает сомнений, что развитие инфекционного процесса определяется не только свойствами возбудителя (вирулентность, контагиоз-ность, лекарственная устойчивость и др.), но и индивидуальными особенностями макроорганизма (прежде всего способностью давать адекватный иммунный ответ), которые являются отражением его генетической структуры (Frodsham A.J., Hill A.V.S., 2004).Наследственная подверженность к инфекционным агентам связана с двумя факторами: относительно редкие генетические дефекты, приводящие к иммунодефицитам, а также (более распространенный вариант) сочетание у индивида «нормальных» аллелей генов, по отдельности имеющих слабый эффект, но совокупность которых приводит к формированию особенностей иммунитета, предрасполагающих к развитию инфекционного заболевания (Casanova J.-L., Abel L., 2002). Описаны точечные мутации в генах, связанные с дефектами синтеза и сигнальной функции IFN-y (van de Vosse et al., 2004). Это подтверждается разной чувствительностью к инфекции отдельных расовых групп, исследованиями у близнецов, а также изучением системы HLA (Поспелов JI.E. и соавт., 1987; Пузырев В.П. и соавт., 2002; Boras Z.et al., 1995; Blackwell J.M., 1998; Gao P.S. et al., 2000).

Многочисленными иммунологическими исследованиями установлено, что основная роль в защите организма от туберкулёзной инфекции принадлежит клеточному иммунитету, который в значительной мере определяет тяжесть, течение и исход туберкулёзного процесса (Авербах М.М., 1976, 1980; Boom W.H., 1996; Colston M.J., 1997; Gambon Deza F. et al., 1995; Kaufmann S., 1995; Pilheu D.J.A. et al., 1995; Shijaha N.N. et al., 1992).

Согласно теории поляризации иммунного ответа, Т-лимфоциты-хелперы 1 типа (Thl) ответственны за развитие клеточного иммунитета, а Т-лимфоциты-хелперы 2 типа (ТЬ2) - гуморального. Многие исследователи придерживаются гипотезы о нарушении соотношения между реакциями типов Thl и Th2 как одной из причин, лежащих в основе прогрессирования первичной туберкулёзной инфекции или развития рецидивов этого заболевания. Основную роль в регуляции типа иммунного ответа и в реализации ре-ципрокных взаимоотношений между клонами Thl и Th2 клеток играют цито-кины: у-интерферон, интерлейкины 4, 10, 12, 18. Поскольку цитокины признаны маркерами тканевого повреждения, особенно связанного с воздействием на организм антигенов, то представляется очень важным у детей, инфицированных микобактериями туберкулёза, установить степень смещения баланса в сторону Т-хелперов 1-го или 2-го типа и добиться превалирования последних с целью предотвращения прогрессирования латентной туберкулезной инфекции.

Отсутствие в современной литературе консолидированной позиции о взаимосвязи гаплотипа человека, в частности, генов HLA и NRAMP1, с направленностью клеточного и гуморального звеньев иммунитета в обеспечении устойчивости к прогрессированию возникшей туберкулезной инфекции (LTBI) у детей и подростков, определяет актуальность данного исследования.

Цель работы:

Разработка персонифицированной программы профилактики туберкулеза у детей с латентной туберкулезной инфекцией в зависимости от генетической устойчивости/предрасположенности к заболеванию и динамичности взаимоотношений Thl /ТЬ2-лимфоцитов в иммунном ответе.

Задачи:

1. Установить генетические факторы устойчивости и предрасположенности к туберкулезу у детей славянских национальностей - жителей Краснодарского края.

2. Определить наличие генетических факторов предрасположенности к туберкулезу у детей, заболевших туберкулезом и здоровых, инфицированных микобактериями туберкулеза.

3. Разработать критерии определения риска прогрессирования латентной туберкулезной инфекции у детей с конверсией туберкулиновой чувствительности.

4. Разработать новые подходы к профилактике локальных форм туберкулеза у детей с учетом генетических факторов и иммунологических реакций макроорганизма в ответ на микобактерии туберкулеза.

Научная новизна.

1. Впервые у детей славянских национальностей - жителей Краснодарского края выявлены генетические факторы устойчивости/ предрасположенности к туберкулезу.

2. Проведенное на основе современных молекулярно-генетических методов генотипирование HLA DRB1 локуса показало наличие положительной ассоциации туберкулеза со специфичностями HLA DRB1 *04 и *16, что позволило рассматривать эти аллели как генетические факторы предрасположенности к туберкулезу. Отрицательная ассоциация с заболеваемостью туберкулезом обнаружена для специфичностей HLA DRB1 *03, *11, * 12, которые следует рассматривать как детерминирующие устойчивость к туберкулезу.

3. Впервые получены данные по распределению генотипов локуса INT4 гена NRAMP1 у больных туберкулезом органов дыхания и здоровых детей Краснодарского края. Установлено, что генотип С/С встречается у 10,2% обследованных детей и только у здоровых, что определяет его как маркер устойчивости к туберкулезу. У больных туберкулезом детей в 58,9% обнаружен генотип G/G, тогда как у здоровых - в 33,9%, что дает основание считать его генетическим фактором предрасположенности к туберкулезу.

4. Впервые предложена комплексная программа диагностики прогрес-сирования латентной туберкулезной инфекции по результатам молекулярно-генетических и иммунологических исследований.

5. Научно обоснована возможность включения полученных данных по устойчивости/предрасположенности к туберкулезу в генетический паспорт новорожденных с целью своевременной диагностики угрозы прогрессирова-ния LTBI после констатации возникновения инфекции в детском возрасте.

Практическая значимость.

Проведенное исследование показало, что выявление генетических факторов, детерминирующих предрасположенность к заболеванию туберкулезом, является необходимым условием для обоснованной персонифицированной лечебной тактики у детей с латентной туберкулезной инфекцией.

Разработан комплекс молекулярно-генетических тестов, по которым можно определить генетическую устойчивость/предрасположенность к туберкулезу и осуществлять противотуберкулезные профилактические мероприятия с учетом прогнозирования их адекватности и эффективности. Так, при обнаружении в локусе INT 4 гена NRAMP1 генотипа G/G и наличии спе-цифичностей *04 и/или *16 гена HLA локуса DRB1 следует диагностировать предрасположенность к заболеванию туберкулезом.

С целью определения состояния возникшей туберкулезной инфекции, необходимо исследование цитокинового индекса (соотношения IFNy/IL4, IL18/IL10), как показателя превалирования Thl или Т112-клеточного ответа на М. tuberculosis. При сдвиге соотношения Thl/Th2 по ключевым цитокинам в сторону повышенной секреторной активности Тп2-клеток лимфоцитов (снижении цитокинового индекса менее 2) следует диагностировать прогрессиро-вание латентной туберкулезной инфекции и назначать общепринятое лечение противотуберкулезными препаратами сроком на 6 месяцев. Эффективность лечения определяется достижением устойчивого превалирования функциональной активности Thl-клеток лимфоцитов (увеличение ЦИ >2).

Положения, выносимые на защиту:

Исследование генетических факторов устойчивости/ предрасположенности к туберкулезу позволяет на индивидуальном уровне прогнозировать угрозу прогрессирования микобактериальной инфекции после ее возникновения.

Генетическими факторами риска по заболеванию туберкулезом среди детского населения славянских национальностей Краснодарского края являются специфичности гена HLA-DRB1 *04 и *16. Устойчивость к туберкулезной инфекции определяется специфичностями *03, *11, *12 класса II HLA-системы (патент на изобретение №2398230, приоритет заявки от 13.07.2009 г.).

Генотипирование локуса INT 4 гена NRAMP1 показало, что генотип С/С является маркером устойчивости к туберкулезу, тогда как генотип G/G -маркером предрасположенности к заболеванию туберкулезом.

Персонифицированная программа профилактики туберкулеза у детей при конверсии туберкулиновой чувствительности должна основываться на результатах комплексного исследования генов-кандидатов - HLA и NRAMP1 в сочетании с определением уровня иммунологического ответа на М. tuberculosis по соотношению функциональной активности ТЫ/ТЪ2-клеток лимфоцитов.

Туберкулез - иммунологически зависимое заболевание, поэтому в отношениях микроб/хозяин необходимо учитывать иммуногенетические возможности ребенка.

У детей с латентной туберкулезной инфекцией при наличии маркера предрасположенности к заболеванию по HLA-системе (аллели *04, *16 DRJB1 локуса) и гену NRAMP1 (вариант G/G в локусе INT4), и в случае обнаружения сниженного цитокинового индекса < 2, что является показателем превалирования ТЪ2-иммунного ответа, следует диагностировать прогрессирова-ние латентной туберкулезной инфекции (патент на изобретение №2405151, приоритет заявки от 13.07.2009 г.).

Заключение диссертации по теме «Фтизиатрия», СТАВИЦКАЯ, НАТАЛИЯ ВАСИЛЬЕВНА

181 ВЫВОДЫ

1. Заболевание локальными формами туберкулеза инфицированных микобактериями детей, несмотря на проводимую химиопрофилактику, может быть связано с недостаточной сопротивляемостью, обусловленной генетическими и иммунологическими механизмами. Исследование генетических факторов главного комплекса гистосовместимости (HLA) и гена естественного связанного с резистентностью белка макрофагов (NRAMP1) позволяет определить вероятность угрозы прогрессирования туберкулезной инфекции у детей после ее возникновения.

2. Генетическая предрасположенность к туберкулезу у детей славянских национальностей Краснодарского края связана с аллелями *04 и *16, генетическая устойчивость - с аллелями *03, *11, *12 системы HLA локуса DRB1.

3. Исследование гена NRAMP1 показало, что генотип С/С локуса INT4 является наследственной компонентой, определяющей устойчивость к туберкулезной инфекции. Сочетание генотипа G/G локуса INT4 гена NRAMP1 со специфичностями гена HLA, которым присущи признаки предрасположенности к заболеванию - *04 и *16 и нейтральности - *01, *07, *08, * 10, * 13, * 14, *15 определяет высокий уровень риска прогрессирования туберкулезной инфекции.

4. Проявления иммунного дисбаланса у детей, инфицированных микобактериями туберкулеза, выражающиеся в повышении дифференцировки и усилении функциональной активности ТЬ2-клеток лимфоцитов свидетельствуют о прогрессировании латентной туберкулезной инфекции.

5. Достоверным показателем недостаточного сопротивления прогрес-сированию туберкулёзной инфекции у детей является низкий уровень цито-кинового индекса (ЦИ<2,0), отражающий усиление Th2- опосредованного иммунного ответа по соотношению ключевых цитокинов: IFN-y/IL-4, IL-18/IL-10.

6. Детям с конверсией туберкулиновой чувствительности необходимо исследовать полиморфизмы гена HLA локуса DR В1 и гена NRAMP 1 локуса INT4, а также цитокиновый индекс с целью установления генетической предрасположенности к туберкулезу и определения риска прогрессирования латентной туберкулезной инфекции.

7. Состояние прогнозируемого прогрессирования туберкулезной инфекции по данным генетического и иммунологического анализа является показанием для проведения противотуберкулезной терапии продолжительностью не менее 6 месяцев с обязательным контролем за соотношением ТЪ1/Т112-клеток лимфоцитов по цитокиновому индексудля достижения превалирования Thl-клеточного ответа.

8. Реакция иммунной системы детей на М. tuberculosis носит индивидуальный характер, детерминирована генетически, что следует учитывать при планировании реабилитационных мероприятий по предотвращению прогрессирования инфекции и заболевания туберкулезом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При использовании персонифицированной программы профилактики туберкулеза у детей с латентной туберкулезной инфекцией необходимо применять объективные иммуногенетические критерии.

В обязательный диагностический минимум, выполняемый детям с LTBI, рекомендуется ввести исследование генетических факторов главного комплекса гистосовместимости (HLA локуса DRB1) и гена NRAMP 1, которые позволяют определить вероятность угрозы прогрессирования инфекции.

Достоверным показателем недостаточного сопротивления прогрессиро-ванию туберкулезной инфекции у детей следует считать низкий уровень цитокинового индекса (ЦИ<2), отражающий усиление ТЬ2-опосредованного иммунного ответа по соотношению ключевых цитокинов: IFNy/IL4, IL18/IL10.

Состояние прогнозируемого прогрессирования туберкулезной инфекции по данным генетического и иммунологического анализа является показанием для проведения противотуберкулезной терапии продолжительностью не менее 6 месяцев с обязательным исследованием цитокинового индекса с целью контроля за достижением превалирования ТЫ-клеточного ответа.

С учетом социальной и глобальной значимости туберкулеза следует рассмотреть возможность генетического исследования в родильном доме на устойчивость/предрасположенность к этому заболеванию с занесением объективных критериев в генетический паспорт ребенка.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук СТАВИЦКАЯ, НАТАЛИЯ ВАСИЛЬЕВНА, 2011 год

1. Абрикосов А.И. О первых анатомических изменениях в легких при начале легочного туберкулеза: дис. . д-ра. мед. наук / Абрикосов А.И. -Москва, 1904.-308 с.

2. Авербах М.М. Иммунология и иммунопатология болезней легких / Авербах М.М. М.¡Медицина, 1980. - 279 с.

3. Авербах М.М. Иммунология и иммунопатология туберкулеза / Авербах М.М. М. Медицина, 1976. - 312 с.

4. Авербах М.М. Иммунобиологические основы противотуберкулезной вакцинации / Авербах М.М., Литвинов В.И. М.:Медицина, 1970. -280 с.

5. Аксенова В.А. Туберкулез у детей и подростков / Аксенова В.А. -М.:Гэотар-Медиа, 2007. 272 с.

6. Аксенова В.А. BCG-оститы у детей: эпидемиологические показатели некоторых регионов Российской Федерации / Аксенова В.А., Мушкин А.Ю., Коваленко К.Н. и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких — 2007.-№ 1.-С. 9-13.

7. Алексеев Л.П. Изучение роли HLA-D и CD антигенов при беременности в норме и патологии / Алексеев Л.П., Федорова О. Е., Зарецкая Ю.М. и др. // Терапевтический архив. 1980. - №6. - С.8-15.

8. Апт A.C. Генетические аспекты выявления групп риска по туберкулезу / Апт A.C. // Проблемы туберкулеза и болезней легких- 2001. № 7. — С. 65-68.

9. Баласанянц Г. С. Остропрогрессирующий туберкулёз лёгких: диагностика, клиника, лечение: автореф. диссер. . д-ра. мед. наук // Баласанянц Г.С. СПб.:СПбНИИФ, 2000. - 36 с.

10. ХЪ.Белобородова Н.Г. Клинико-эпидемиологическая характеристика туберкулеза у детей старшего школьного возраста и подростков / Белоборо-дова Н.Г., Чугаев Ю.П. // Проблемы туберкулеза и болезней легких 2003. -№ 6. - С. 6-9.

11. Белогорцева О.И. Проблема противотуберкулезной вакцинации / Белогорцева О.И., Костромина В.П., Деркач Е.В. и др. // Украшський пуль-монолопчний журнал. 2003. - № 2. - С. 113.

12. Ю.Беркос К.П. Противотуберкулезная вакцинация детей и подростков / Беркос К.П. М.: Медгиз, 1959. - 179 с.

13. Болдырева М.Н. HLA (класс II и естественный отбор). «Функциональный» генотип. Гипотеза преимущества «функциональной» гетерозигот-ности: автореф. дис.д-ра мед. наук / Болдырева М.Н. М., ГНЦ «Институт иммунологии ФМБА России», 2007. - 42 с.

14. Болдырева М.Н. HLA и естественный отбор. Гипотеза «преимущества функциональной гетерозиготности» / Болдырева М.Н., Алексеев Л.П. // Иммунология. 2006.- Т. 27, № 3. - С. 172-176.

15. Бондарь В.А. Поражение глаз как возможное осложнение вакцинации БЦЖ в современных условиях / Бондарь В.А. URL: http: //www.Eyenews.ru (дата обращения 05.10.2009).

16. Борисов С.Е. Диагностика туберкулеза: возможности и пределы / Борисов С.Е. // Проблемы туберкулеза и болезней легких 2001. - № 3. - С. 5-9.

17. Бубочкин Б.П. Специфическая профилактика туберкулеза вакциной BCG у лиц молодого возраста / Бубочкин Б.П. // Проблемы туберкулеза.- 1991. -№3.-С. 16-19.

18. Бубочкин Б.П. Морфологические проявления инфицирования туберкулезом на современном этапе / Бубочкин Б.П. // Проблемы туберкулеза.- 1985.-№ 6.-С. 56-59.

19. Васшевич Н.О. цитировано по З.С. Земсковой (1976).

20. Володин H.H. Особенности иммунологической адаптации у новорожденных детей в норме, при респираторном дистресс-синдроме и припневмонии бактериальной этиологии / Володин H.H. // Int. J. On Immunoreabilitation. 1999. - Vol. 11. - P. 82-91.

21. ЪХ.Волчкова И. JI. Причины формирования туберкулеза у детей и подростков в современных условиях/ Волчкова И.Л. // Туберкулез сегодня: Материалы 7 Рос. Съезда фтизиатров. М., 2003. - С. 141.

22. Ъ2.Ганиев К.Г. Результаты сплошного обследования по пробе Манту с 2 ТЕ PPD-L подростков сельского района / Ганиев К.Г. // Проблемы туберкулеза. 1985. - № 7. - С. 45-48.

23. Гергерт В.Я. Специфические IgE антитела и иммунодоминантные антигены при туберкулезе / Гергерт В.Я., Авдиенко В.Г., Космиадй Г.А. и др. // Кубанский научный медицинский вестник. — 2001. Т. 58, № 4. - С. 4851.

24. ЪАТергерт В.Я. Распределение антигенов HLA у больных и здоровых лиц Татарской национальности. / Гергерт В.Я., Валиев Р.Ш., Чуканова В.П. и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. - № 8. - С. 4546.

25. ЪЪ.Гордон Г.Я. Процессы заживления при туберкулезе и их биологическое значение: дисс. . канд. мед. наук. // Гордон Г.Я. М., 1951. - 25 с.

26. Давыдовский И.В. Общая патология человека.// Давыдовский И.В. М.: Медгиз. 1969. - 503 с.

27. Жебуртович Н.В. О заболеваемости и профилактике туберкулеза среди учащейся молодежи Владивостока / Жебуртович Н.В., Флетчер И.Н. // Туберкулез сегодня: Материалы 7 Рос. Съезда фтизиатров. М., 2003. - С. 14.

28. Зарецкая Ю.М. Клиническая иммуногенетика / Зарецкая Ю.М. -М.: Медицина, 1983. 206 с.

29. Земскова З.С. Патоморфология туберкулезной инфекции при длительном персистировании измененных форм возбудителя: дис. . д-ра мед. наук. / Земскова З.С. М., 1976. - 350 с.

30. Зотиков Е.А. Антигенные системы человека и гомеостаз. / Зоти-ков Е.А. М.: Наука, 1982. - 236 с.

31. Аб.Иванова М.Г. О генезе начальных форм легочного туберкулеза у взрослых в патоморфологическом освещении / Иванова М.Г. // Проблемы туберкулеза 1939. - № 11. - С. 15-23.

32. Иванова М.Г. Патоморфология и морфогенез малых форм внутри-грудного туберкулеза / Иванова М.Г. // Материалы IV съезда фтизиатров УССР. Львов, 1962. - С. 90-94.

33. Иванова М.Г. Ранние формы туберкулеза в клиническом и патоморфологическом освещении. / Иванова М.Г., Хмельницкий Б.М. // Проблемы туберкулеза 1947. - № 2. - С. 27-37.

34. Каграманов А.И. Латентный микробизм: автореф. дис. док. мед. наук. / Каграманов А.И. 1953. - 32 с.

35. Кисель A.A. Туберкулез у детей. / Кисель A.A. М., 1949. - 213 с.

36. Клеецова Г.А. Специфическая фагоцитарная реакция лейкоцитов у детей, инфицированных и больных туберкулезом. / Клевцова Г.А., Минина H.A., Санакоева Л.П. // Тр. Перм. мед. инст-та. Пермь, 1984. - Т. 160. - С.8-11.

37. Клочкова JT.B. Течение туберкулеза у пациентов из очагов туберкулезной инфекции. / Клочкова Л.В., Васильева Е.Б. // Туберкулез сегодня: Материалы 7 Рос. Съезда фтизиатров. М., 2003.- С. 157.

38. Кноринг Б.Е. Характер специфического иммунного ответа и продукция цитокинов мононуклеарами крови больных разными формами туберкулеза легких. / Кноринг Б.Е., Фрейдлин И.С., Симбирцев A.C. и др. // Медицинская иммунология. 2001. - Т. 3, № 1. — С. 61-68.

39. Коваленко КН. BCG-оститы у детей. / Коваленко К.Н., Мушкин А.Ю., Ватутина В.В. и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2004. -№ 1. С. 21-24.

40. Король О.И. Туберкулез у детей и подростков. / Король О.И., Лозовская М.Э. СПб: Питер, 2005. - 432 с.

41. Кочнова И.Е. О патоморфозе первичного туберкулеза в клиническом аспекте. / Кочнова И.Е. В кн.: Первичный туберкулез. М. - 1972. - С. 3-15.

42. Левашов Ю.Н. Руководство по легочному и внелегочному туберкулезу. / Левашов Ю.Н., Репин Ю.М. Изд-во СПб.: ЭЛБИ-СПБ,- 2006.- 515 с.

43. Левенбук И. С. О морфогенезе обострения старых туберкулезных очагов в легких: автореф. дис. . канд. мед. наук. / Левенбук И.С. — М., 1952. -26 с.

44. Маянский А.Н. Туберкулез (микробиологические и иммуно-патогенетические аспекты). / Маянский А.Н. // Иммунология. 2001. - №2. -С.53-63.

45. Маянский Д.Н. Хроническое воспаление. / Маянский Д.Н. — М.: Медицина, 1991. 272 с.1А.Маянский H.A. Номенклатура и функции главного комплекса гис-тосовместимости человека. / Маянский H.A., Маянский А.Н. // Иммунология № 1.-2006.-С. 43-46.

46. Меве Е.Б. Туберкулинодиагностика. / Меве Е.Б. Минск, 1970.140 с.

47. Медуницына Н.Д. Осложнения после вакцинации БЦЖ у детей раннего возраста. / Медуницына Н.Д., Сухановский В.П., Гаврилов A.A. и др. // Медицинская помощь № 6. — 1996. - С.26-27.

48. Митинская Л.А. 80 лет применения вакцины БЦЖ. / Митинская J1.A. // Проблемы туберкулеза и болезней легких — 2001. № 1. — С.51-53.

49. Митинская Л.А. Вакцинация BCG основной метод специфической профилактики туберкулеза у детей и подростков. / Митинская JI.A., Ко-това Л.И., Козлова A.B. и др. // Проблемы туберкулеза - 1985. - № 1. - С. 69.

50. Михайлова Ю.В. Распространение туберкулеза среди детей и подростков в Российской Федерации (анализ данных официальной статистики). / Михайлова Ю.В., Сон И.М., Скачкова E.H. и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких 2009. - № 1. — С. 5-10.

51. Модель Л.М. Очерки клинической патофизиологии туберкулеза. / Модель Л.М. М., 1962. - С. 323.

52. ЪЪ.Мотанова Л.Н.Эпидемиология туберкулеза и современные подходы к усовершенствованию противотуберкулезных мероприятий среди подростков. / Мотанова Л.Н., Власенко С.Н. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2008. - № 4. - С. 17-21.

53. Мыколышин Л.И. Выявление туберкулеза у детей раннего возраста и дошкольного возраста. / Мыколышин Л.И. // Проблемы туберкулеза. -1998. -№ 1. С. 10-12.

54. Нестерова И.В. Комплексное трехуровневое исследование системы нейтрофильных гранулоцитов с возможной диагностикой иммунодефи-цитных состояний при различной патологии. / Нестерова И.В., Колесникова

55. Н.В., Чудилова Г.А., Светличная М.А.// Методические рекомендации, МЗРФ, №96\11. Москва. 1996.- 25 с.

56. Новик А.А. Генетика в клинической медицине. Руководство для врачей. / Новик А.А., Камилова Т.А., Цыган В.Н. Спб.: ВМА, 2001. - 219 с.

57. Ю.Новиков Д.К. Клеточные методы иммунодиагностики./ Новиков Д.К., Новикова В.И. Минск, Беларусь; 1979. — 222 с.

58. Ойфебах М.И. Первичные легочные пневмонии у взрослых: дис. . д-ра мед. наук. / Ойфебах М.И. М., 1948. - 439 с.

59. Перельман М.И. Фтизиатрия: Национальное руководство./ Пе-рельман М.И. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.- 512 с.

60. Пилипчук Н.С. Особенности диагностики и течения туберкулеза у детей, не вакцинированных BCG. / Пилипчук Н.С., Тонковит В.М. // Проблемы туберкулеза. 1986. - № 10. - С. 29.

61. Поспелов JI.E. Ассоциация туберкулеза со специфичностями гена HLA-DR-B1 в различных регионах Тувы. / Поспелов JI.E., Матракшин А.Г., Ларионова Е.Е. и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. -№7. - С. 23-25.

62. Поспелов JI.E. Ассоциация туберкулеза со специфичностями гена HLA-DR-B1 в различных регионах Тувы. / Поспелов Л.Е., Матракшин

63. A.Г., Цой К.Н. и др. // Проблемы туберкулеза 1996. - №4. - С. 38-41.

64. Поспелов JI.E. Характеристика антигенов системы HLA у больных остропрогрессирующим туберкулезом легких. / Поспелов Л.Е., Мишин

65. B.Ю., Сайдуллаев A.A. и др. // Туберкулез сегодня: Материалы 7 Рос. съезда фтизиатров. М., 2003. - С. 114.

66. Поспелов JI.E. Изучение связи распределения антигенов локуса DR системы HLA и туберкулеза в различных популяциях. / Поспелов Л.Е., Серова Л.Д., Маленко А.Ф. и др. // Проблемы туберкулеза 1987. - № 10. —1. C. 54-56.

67. Похитонова М.П. Клиника, лечение и профилактика туберкулеза у детей./ Похитонова М.П. 5-е изд. - М.: Медицина, 1965. - 304 с.

68. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 21 марта 2003 года № 109 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации». М., 2003.

69. Пузик В.И. Основные закономерности заживления при туберкулезе в морфологическом освещении. / Пузик В.И. // Проблемы туберкулеза. 1950. -№ 2.-С. 13-22.

70. Пузик В.И. Современные представления о патогенезе первичного туберкулеза. / Пузик В.И. в кн. Туберкулез. - М., 1946. - С. 7-16.

71. Пузик В.И. Патоморфология современных форм легочного туберкулеза./ Пузик В.И., Уварова O.A., Авербах М.М. М: Медицина, 1973. -216 с.

72. Пузырев В.П. Полиморфизм генов-кандидатов подверженности к туберкулезу у славянского населения Сибири: пилотное исследование. / Пузырев В.П., Фрейдин М.Б., Рудко A.A. и др. // Молекулярная биология -2002.-Т. 36.-С. 788-791.

73. Рабина Э.В. Морфология туберкулезной инфицированности и гистохимическая характеристика очагов легочного туберкулеза: дисс. . канд. мед. наук. / Рабина Э.В. М., 1965. - 14 с.

74. Рабухин А.Е. Туберкулез органов дыхания у взрослых. / Рабу-хин А.Е. М.: Медицина, 1976. - 328 с.

75. Рубинштейн Г.Р. Туберкулез легких. / Рубинштейн Г.Р. М.: Медицина, 1948. - 250 с.

76. Русакова Л.И. Остропрогрессирующие формы легочного туберкулеза у подростков. / Русакова Л.И. // Проблемы туберкулеза и болезней легких.- 2001. № 1.-С. 31-34.

77. Салина Т.Ю. Значение фактора некроза опухолей в диагностике и течении туберкулезного процесса: автореф. дис. . канд. мед. наук. / Салина Т.Ю.-М., 1994.-24 с.

78. Санакоева Л.П. Специфические изменения фагоцитарной активности лейкоцитов крови у детей после вакцинации BCG. / Санакоева Л.П. // Проблемы туберкулеза и болезней легких 2003. - № 8. - С. 40-43.

79. Саркисов Д.С. Некоторые особенности взаимоотношений макро- микроорганизмов с общепатологических позиций. / Саркисов Д.С. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2000. - № 5. - С. 3-6.

80. Сергеев A.C. Генетические модели распространенных заболеваний. / Сергеев A.C. // Вестник АМН СССР 1983 - №6. - С. 81-87.

81. Серова ЛД. Биологические основы формирования ассоциаций антигенов системы HLA и предрасположенности к заболеванию. / Серова

82. Л.Д., Шабалин В.Н. // Вестник АМН СССР 1988. - № 7. - С. 17-23.

83. Сиренко И.А. Иммунологическая реактивность у подростков с различными проявлениями туберкулезной инфекции. / Сиренко И.А. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. — 2001. № 1. — С. 38-41.

84. Сиренко И.А. Генетические аспекты туберкулезной инфекции у подростков. / Сиренко И.А., Шматько С.А. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2002. - № 3. - С. 19-21.

85. Соловьева И.П. Особенности первичного туберкулеза в морфологическом освещении (лекция). / Соловьева И.П. // Проблемы туберкулеза.- 1991,-№9.- С. 48-51.

86. Струков А.И. Патоморфология первичного туберкулеза легких. / Струков А.И. В кн.: Опыт советской медицины в Великой Отечественной войне 1941-45 гг.-М., 1951.-С. 145-180.

87. Струков А.И. Формы легочного туберкулеза в морфологическом освещении./ Струков А.И. М., 1948. — 128 с.

88. Струков А.И. Морфология туберкулеза в современных условиях: 2-е издание./ Струков А.И., Соловьева И.П. М.: Медицина, 1986. - 232 с.

89. Тимашева Е.Д. Цитологические изменения в периферических лимфатических узлах у детей из окружения больных активной формой туберкулеза./ Тимашева Е.Д., Тригуб Н.И. // Лабораторное дело. 1970. - № 10.- С. 605-609.

90. Трофимов Д.Ю. Разработка метода мультипраймерной ПЦР для типирования генов HLA класса II.: автореф. дис.канд. биол. наук. // Трофимов Д.Ю. Москва, 1996. - 24С.

91. Туберкулез в Российской Федерации 2007 г. Аналитический обзор основных статистических показателей по туберкулезу, используемых в Российской Федерации / под редакцией М.И. Перельмана и Ю.В. Михайловой. Москва, 2008. - 168 с.

92. Тьгрылгин М.А. Неизвестные аспекты развития туберкулезной эпидемии./ Тырылгин М.А. // Туберкулез сегодня: материалы 7 Рос. Съезда фтизиатров. М., 2003. - С. 28.

93. Уварова O.A. Развитие аллергических и иммунопатологических реакций при экспериментальном туберкулезе. / Уварова O.A., Дюканова М.Я., Добычина А.И. В кн.: Сб. трудов Центр, ин-та туберкулеза. - М., 1973.-Т. 19 — С. 13-19.

94. Унтанова JI.C. Особенности клинических проявлений туберкулезного плеврита в детском и подростковом возрасте. / Унтанова JI.C. // Туберкулез сегодня: материалы 7 Рос. Съезда фтизиатров. М., 2003. - С. 163.

95. Фирсова В.А. Особенности туберкулеза органов дыхания у детей в современных условиях и вопросы патогенеза: автореф. дис. докт.

96. Мед. наук. // Фирсова В.А. Москва, 1972. - 27 с.131 .Фомичева Н.И. Проблемы дифференциальной диагностики осложнений вакцинации BCG. / Фомичева Н.И., Хижняк Т.А., Дышко М.В. и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. - № 5. - С. 14-16.

97. Ъ2.Перельман М.И. Фтизиатрия / М.И. Перельман, В.А. Корякин, И.В. Богадельникова. М.: Медицина, 2004. - С. 426-427.

98. Хадеева П.В. Иммунопрофилактика туберкулеза вакциной БЦЖ у детей из контакта и из неустановленного контакта. / Хадеева П.В., Михалева JI.B., Морозов Ю.А. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. - № 1. - С. 29-32.

99. Хаитов P.M. Физиологическая роль главного комплекса гисто-совместимости человека. / Хаитов P.M., Алексеев Л.П. // Иммунология. 2001. -№3.- С.4-12.

100. Хаитов P.M. Геномика HLA: Новые возможности молекулярной генетики человека в диагностике и терапии. / Хаитов P.M., Алексеев Л.П.// Russian Journal of Immunology. 2004. - Vol. 9, sup. 1. - P. 307.

101. Хоменко А.Г. Проблемы наследственности при болезнях легких. / Хоменко А.Г М.: Медицина. - 1990. - 240 с.

102. Хоменко А.Г. Туберкулез. / Хоменко А.Г. — М.: Медицина. -1996.-496 с.

103. Чистович А.Н. Патологическая анатомия и патогенез туберкулеза. 2-е изд. / Чистович А.Н. - JL: Медицина, 1973. - 175 с.

104. Чугаев Ю.П. Особенности диагностики туберкулеза органов дыхания у детей первого года жизни. / Чугаев Ю.П. // Проблемы туберкулеза. 1986.-№ 6. - С. 24-26.

105. Чуканова В.П. Роль наследственности в возникновении и течении туберкулеза легких: автореф. дис. . .д-ра мед.наук. / Чуканова В.П. М., 1986.

106. Чуканова В.П. Значение факторов наследственной предрасположенности при туберкулезе и других гранулематозных заболеваниях. / Чуканова В.П. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. — 2001. № 7. — С. 33-36.

107. Швайцар В. Т. Первичный туберкулез у взрослых / Швайцар В.Т. В кн.: «Совр. вопросы пат. анатомии туб. легких» - М.,1936. - С. 20-29.

108. Штефко В.Г. Патологическая анатомия лимфогенных фаз туберкулезного процесса легких. / Штефко В.Г. В кн. «Вопросы патологической анатомии и клиники лимфогеных фаз туберкулезного процесса» - Био-медгиз, М., 1937.-С. 6-31.

109. Штефко В.Г. Патологическая анатомия реинфектов и их значение во фтизиогенезе./ Штефко В.Г. В кн.: Проблемы фтизиогенеза в пато-логоанатомическом и рентгенологическом освещении. — М., 1935. — С. 10-24.

110. Элинсон Ф.Л. О клинике некоторых форм хронически текущего первичного туберкулеза у взрослых. / Элинсон Ф.Л. // Проблемы туберкулеза 1947. -№> 6. -С. 13-15.

111. Яршин А.А. Межклеточная кооперация при иммунном ответе. Выбор клеткой формы ответа. / Ярилин А.А. // Иммунология. — 1999.- № 1. — С. 17-24.

112. Albrecht Е. Zur klinischen Einteilung der tuberculose Prozesse in den Lunden. / Albrecht E. // Frank. Z. Path. 1907. - Bd. 1 - S. 361-370.

113. Alter-Koltunoff M. Nrampl-mediated innate resistance to in-traphagosomal pathogens is regulated by IRF-8, PU.l, and Miz-1./ AlterKoltunoff M., Ehrlich S., Dror N. et al. // J. Biol. Chem. 2003. - Vol. 278(45) -P. 44025-44032.

114. American Toracic Society. Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection./ American Toracic Society. I I Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2000.- Vol. 161. S. 221-247.

115. Amiel J.C. Study of the leucocyte phenotypes in Hodgkins disease./ Amiel J. // In: Histocompatibility Testing. Copenhagen, Munksgaard. 1967. -P.79-81.

116. Arend S.M. Evidence of endogenous reactivation of tuberculosis after a long period of latency. / Arend S.M., van Dissel J.T. // J. Infect. Dis. 2002. -Vol. 186. -P. 876-877.

117. Bakir M. Prognostic value of a T-cell-based, interferon-y biomarker in children with tuberculosis contact. / Bakir M., Millington K.A., Soyal A. et al. // Ann. Intern. Med. 2008. - Vol. 149. - P.777-787.

118. Bernard E. Sur un repos prophylactique pour les primo- infections cliniquement inapparentes. / Bernard E., Weil J. // Rev. Tuber. 1929. - Vol. 4, №5-P. 567-579.

119. Boom W.H. The role of T-cell subsets in Micobacterium tuberculosisinfection. / Boom W.H. // Infect. Agents Dis. 1996. - Vol. 5, № 2. - P. 73-81.

120. Boras Z. Delayed hypersensitivity and HLA in smear-positive hul-monary tuberculosis. / Boras Z., Juretic A., Rudolf M. et al. // Int. Arch. Allergy Immunol. 1995. - Vol. 106. - P. 38-45.

121. British Toracic Society. Control and prevention of tuberculosis in the United Kingdom: code of practice. / British Toracic Society. // Thorax. 2000. -Vol.55-P. 887-901

122. Calmette A. La vaccnation Preventive contra la Tuberculosis. // Cal-mette A. Masson et Gie, Paris - 1927. - 250 p.

123. Canetti G. Endogenous reactivation and exogenous reinfection.Their relative importance with regard to development of non-primary tuberculosis. / Canetti G. // Bull. Int. Union Tuberc. 1972. - Vol. 47. - P. 116-122.

124. Canetti G. Primo-infection et reinfection dans le tuberculose pul-monair // Canetti G. Paris, 1954. - 86 p.

125. Casanova J-L. Genetics dissection of immunity to mycobacteria: the human model. / Casanova J-L., Abel L. // Ann. Rev. Immunol. 2002. - Vol.20. -P. 581-620.

126. Centers for Disease Control and Prevention. The Role of BCG Vaccine in the Prevention and Control of Tuberculosis in the United States. / Centers for Disease Control and Prevention. // MMWR. 1996. - Vol. 45.- P. 1-18.

127. Chan J. The immunological aspects of latency in tuberculosis. / Chan J., Flynn J. // Clin. Immunol. 2004. - Vol. 110. - P. 2-12.

128. Chang K.C. Standart antituberculosis treatment and hepatotoxity: do dosing schedules matter? / Chang K.C., Leung C.C., Yew W.W. et al. // Eur. Res-pir. J. 2007. -Vol. 29. - P.347-351.

129. Chaulet P. The emperor is naked! / Chaulet P. Comment on the report of the joint study group of the International Union for the Prevention of Tuberculosis and the World Health Organization. - 1983.

130. Chen H.K. The HLA, B and DR phenotypes and tuberculosis. / Chen H.K., Khan S., Ende N. et al. // Amer. Rev. Resp. Dis. 1985. - Vol.132. - P. 382

131. Chuang L. Genetic epidemiology of type 1 diabetes mellitus in Taiwan. / Chuang L., Tsai S., Juang J. et al. // Diabetes Res. Clin. Pract. 2000. -Vol.50 Suppl 2. -P.416 - 417.

132. Cole S.T. Deciphering the biology of Mycobacterium tuberculosis from the complete genome sequence. / Cole S.T., Brosch R., Parkshill J. et al. // Nature. 1998 - Vol. 393, № 685 - P. 537-544.

133. Colston M.J. The immune reponse to tuberculosis. / Colston M.J. -Pap. Tuberc. Symp. Brit. Pharm. Conf. Glasgow, Sept. 11-12, 1996 // Pharm. and Pharmacol. 1997. - Vol. 49, № 1. - P. 37-41.

134. Comstock G.W. The competing risk of tuberculosis and hepatitis for adult tuberculin reactors. / Comstock G.W., Edwards P.Q. // Am. Rev. Respir. Dis. 1975 - Vol.111.- P.573-577.

135. Cooke G.S. Host genetics and the dissection of mycobacterial immunity. / Cooke G.S., Siddigui M.R. // Clin. Exp. Immunol. 2004. - Vol. 135, № i. -P. 9-11.

136. Cox R.A. Immunogenetics analysis of human tuberculosis. / Cox RA., Downs M., Neimes R.E. et al. // J. Infect. Dis. 1988. - Dec; Vol. 158(6). -P. 1302-8.

137. Crawford F. Detection of antigen-specific T cells with multivalent soluble class II MHC covalent peptide complexes. / Crawford F., Kozono H., White J. et al. // Immunity. 1998. - Vol.8. - P.675-682.

138. Dannenberg A.M., Jr. Immune mechanisms in the pathogenesis of pulmonary tuberculosis. / Dannenberg A.M., Jr. // Rev. Infect. Dis. 1989. -Vol.11 (Suppl. 2). - P. 369-378.

139. Dannenberg A.M. The local nature of immunity in tuberculosis, illustrated histochemically in dermal BCG lesions. / Dannenberg A.M., Jr., Meyer O.T., Esterly J.R. et al. // J. Immunol. 1968. - Vol.100. - P.931-941.

140. Degos L. Le systeme HLA et ses applications en pathologie humaine. / Degos L., Lepage V. // Rev. Med. 1981. - Vol. 22, № 24. - P. 1467

141. Demangel C. Interaction of dendritic cells with mycobacteria: Where the action starts. / Demangel C., Britton WJ. // J. Immunol. And Cell Biol. -2000. Vol. 78, № 4. - P. 318-324.

142. Domínguez J. Comparison of two commercially available y-interferon blood tests for immunodiagnosis of tuberculosis. / Dominguez J., Ruiz-Manzano J., De Souza-Galvao M., et al. // Clin. Vaccine Immunol. — 2008. -Vol.15 -P.168-171.

143. Dubaniewicz A. Molecular subtypes of the HLA-DR antigenes in pulmonary tuberculosis. / Dubaniewicz A., Lewko B., Moszkowska G. et al. // Int. J. Infect. Dis. 2000,- Vol. 4, № 3. - P. 129-133.

144. Dye C. Tuberculosis 2000-2010: control, but not elimination. / Dye C. // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2000. - №4 (Suppl.). - S. 146-52.

145. Feng C.G. Increase in gamma interferon-secreting CD8(+), as well as CD4(+), T cells in lungs following aerosol infection with Mycobacterium tuberculosis. / Feng C.G., Bean A.G.D., Hooi H. et al. // Infect, and Immun. 1999. -Vol. 67.-P. 3242-3247.

146. Fenton M.J. Immunopathology of tuberculosis: roles of macrophages and monocytes. / Fenton M.J., Vermeulen M.W. // Infect. Immun. 1996. - Vol. 64, №3.-P. 683-690.

147. Fine P.E.M. Variation in protection by BCG: implications of and for heterologous immunity. / Fine P.E.M. // The LANCET 1995. - Vol.346. P. 1339-1345.

148. Flajnik M.F. Comparative genomics of the MHC: glimpses into the evolution of the adaptive immune system. / Flajnik M.F., Kasahara M. // Immunity. -2001. Vol.15. - P.351-362.

149. Flynn J.L. Tuberculosis: Latency and Reactivation. / Flynn J.L., Chan J. // Infect. Immun. 2001. - Vol. 69 - P. 4195-4201.

150. Frodsham A.J. Genetic of infectious disease. / Frodsham A.J., Hill A.V.S. // Hum. Mol. Genet. 2004. - Vol. 13, Rev. Issue 2. - P. 187-194.

151. Gambon Deza F. Lymphocyte populations during tuberculosis infection: V beta repertoires. / Gambon Deza F., Pacheco Carracedo M., Cerda Mota T. et al. // Infect. Immun. 1995. - Vol. 63, № 4. - P. 1235-1240.

152. Gao P.S. Genetic variants of NRAMP1 and active tuberculosis in Japanese populations. / Gao P.S., Fujishima, Seitaro, et al. // Clin. Genet. 2000. -Vol.58.-P. 74-76.

153. Gasser A. Generation of multinucleated giant cells in vitro by culture of human monocytes with Mycobacterium bovis BCG in combination with cyto-kine-containing supernatants. / Gasser A., Most J. // Infect, and Immun. 1999. -Vol. 67.-P. 417-420.

154. Giobbi A. Antituberculosis activity today. / Giobbi A. I I Minerva Med. 1984. - Vol. 75, № 11. - P. 609-611.

155. Gobin J. Iron acquisition by Mycobacterium tuberculosis: isolation and characterization of a family of iron-binding exochelins. / Gobin J., Moore C.H., Reeve J.R. et al. // Proc. Nat. Acad. Sei. USA. 1995. - Vol. 92. - P. 51895193.

156. Gohn A. Primerer Lungenherd der Tuberculose der Kinder. // Gohn A.-Berlin, 1912.-137 p.

157. Gomez J.E. M. tuberculosis persistence, latency, and drug tolerance. / Gomez J.E., McKinney J.D. // Tuberculosis (Edinb) 2004. - Vol. 84. - P. 2944.

158. Hafez M. HLA- antigens and tuberculosis in the Egyptian population. I Hafez M., El-Salab Sh., El-Shennawy F. et al. // Tubercle (Edinb.). 1985. -Vol.66.-P. 35-40.

159. Hamburger F. Ueber die Tuberculoseinfection. / Hamburger F. // Med. Klin. 1936. - № 1-2. - P. 6-8, 54-57.

160. Hellyer T.J. Detection of Viable Mycobacterium tuberculosis by Reverse Transcriptase-Strand Displacement Amplification of mRNA. / Hellyer T.J., DesJardin L.E., Teixeira L. et al. // J. Clin. Microbiol., March 1999. - Vol. 37(3).-P.518 -523.

161. Hernandez Pando R. Correlation between the kinetics of Thl, Th2 cells and pathology in a murine model of experimental pulmonary tuberculosis. / Hernandez Pando R., Orozcoe H., Sampieri A. et al. // Immunology. 1996. -Vol. 89.-P. 26-33.

162. Hohjoh H. Negative association of the HLA-DRB1* 1502-DQB 1*0601 haplotype with human narcolepsy. / Hohjoh H., Terada N., Honda Y. et al. //Immunogenetics. 2001. - Vol.52, № 3-4. - P. 299-301.

163. Huebner R.E. The tuberculin skin test. / Huebner R.E., Schein M.F., Bass J.B. Jr. // Clin. Infect. Dis. 1993. - Vol.17 - P. 968-975.

164. Hussain R. Immunoglobulin G1 (IgGl) and IgG3 antibodies are markers of progressive disease in leprosy. / Hussain R., Kifayet A., Chiang T.J. // Inf. Immun. 1995. - Vol. 63, № 2. - P. 410-415.

165. Ildirim I. Comparrison of BCG vaccination at birth and third month of life. / Ildirim I., Sapan N., Cavusoglu B. // Arch. Dis. Childh. 1992. - Vol. 67. -P. 80-82.

166. Jousset A., 1927- цитировано по З.С. Земсковой (1976).

167. Kamath A.T. Protective effect of DNA immunization against mycobacterial infection is associated with the earli emergence of interferon-gamma

168. N-y)-secreting lymphocytes. / Kamath A.T., Groat N.L., Bean A.G.D. et al. // Clin, and Exp. Immunol. 2000. - Vol. 120. №3. - P. 476-482.

169. Kaufmann S.H. Immunologic der Tuberculose. / Kaufmann S.H. // Pneumologie. 1995. - Vol. 49, № 3. - P. 643-648.

170. Kochi A. The global tuberculosis situation and the new control strategy of the World Health Organization. I Kochi A. // Bull. World Health Organ. -2001.-Vol.79, № 1. P. 71-75.

171. Kretowski A. Evaluation of selected HLA DRB1 gene alleles as genetic marcers of type I diabetes in the population of northeastern Poland. / Kretowski A., Kinalska I. // Pol. Merkuriusz. Lek. 1999. - Vol. 7(41). - P. 208-10.

172. Kropshofer H. HLA-DM Acts as a molecular chaperone and rescues empty HLA-DR molecules at lysosomal pH. / Kropshofer H., Arndt S.O., Moldenhauer G. et al. // Immunity. 1997. - Vol. 6. - P. 293-302.

173. Kulski J.K. The polymorphism within the MICB gene and association with HLA-B alleles. / Kulski J.K. Dunn D.S., Hui J. et al. // Immunogenetics. -2002. -Vol. 53, № 10-11. P. 975-979.

174. Lalvani A. T-cell based diagnosis of childhood tuberculosis infection. / Lalvani A., Millington K.A. // Curr. Opin. Infect. Dis. 2007. - Vol. 20. -P.264-271

175. Lamm L.V.HLA-DR matching and pool size requirements. / Lamm L. 11 Lancet 1980. - Vol. 2. №8197 - P. 755

176. Lillebaek T.Molecular evidence of endogenous reactivation of M. tuberculosis after 33 years of latent infection. / Lillebaek T., Dirksen A., Baess I. et al. // J. Infect. Dis. 2002. - Vol.185. - P. 401-404.

177. Liu J. Identifcation of polymorphisms and sequence variations in the human natural resistance-accociated macrophage protein (NRAMP) gene. / Liu J.,

178. FujiwaraM., BuuN. et al. // Am. J. Hum. Genet. 1995. - Vol. 56. - P. 845-853.

179. Liu W. VDR andNRAMPl gene polymorphisms in susceptibility to pulmonary tuberculosis among the Chinese Han population: a case-control study / Liu W., Cao W.C., Zhang C.Y. et al. // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2004. - Vol. 8(4) - P. 428-434.

180. Lucey D.R. Type 1 and type 2 cytokine dysregulation in human infectious, neoplastic, and inflammatory diseases. / Lucey D.R., Clerici M., Shearer G.M. // Clin. Microbiol. Rev. 1996. - Vol. 67. - P.74-79.

181. Lund O. Definition of supertypes for HLA molecules using clustering of specificity matrices. / Lund O., Nielsen M., Kesmir C. et al. // Immunoge-netics. 2004. - Vol. 55, № 12. - P. 797-810.

182. Mack U. LTBI: latent tuberculosis infection or lasting immune reponses to M. tuberculosis? A TBNET consensus statement. / Mack U., Migliori G.B., Sester M. et al. // Eur. Respir. J. 2009 - Vol.33. - P.956-973

183. Mancini G. Immunochemical quantitation of antigens by single radial immunodiffusion. / Mancini G., Carbonare A.O., Heremans J.T. // Immuno-chemistry.-1965. Vol.2, №3. - P.235-254.

184. Marias B.J. The natural history of childhood intra-thoracic tuberculosis: a critical review of literature from the pre-chemotherapy era. / Marias B.J., Gie R.P., Schaaf H.S. et al. // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2004. - Vol.8. - P.392-402.

185. McAdam K.P.W.J. NRAMP1 (SLC11A1) and vitamin D receptor genes: disease associations. / McAdam K.P.W.J. // The Netherland Journal of medicine 2004. - Vol. 62. - P. 3.

186. Menzies D. Adverse Events with 4 Months of Rifampin Therapy or 9 Months of Isoniazid Therapy for Latent Tuberculosis Infection. / Menzies D., Long R, Trajman A. et al. // Ann. Intern. Med. 2008. - Vol. 149. - P. 689-697, 761-763.

187. Menzies D. Meta-analysis: new tests for the diagnosis of latent tuberculosis infection: areas of uncertainty and recommendations for research. / Menzies D., Pai M., Comstock G. // Ann. Intern. Med. 2007. - Vol.146. - P.340-354.

188. Mori T. Specific detection of tuberculosis infection: an interferon-y-based assay using new antigens. / Mori T., Sakatani M., Yamagishi F. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. - Vol.170. - P. 59-64.

189. Moskwa Z. Clinical picture of pulmonary tuberculosis (medical history taking and analysis of symptoms. / Moskwa Z. I I Wiad Lek. 1984. - Vol. 37, №22-P. 1777-1780.

190. Mosyak L. The Structure of HLA-DM, the peptide exchange catalyst that loads antigen into class II MHC molecules during antigen presentation. / Mosyak L., Zaller D.M., Wiley D.C. // Immunity. -1998. -Vol.9. -P.377-383.

191. Medlar E.M. Pathogenesis of minimal pulmonary tuberculosis. / Medlar E.M. // Rev. Tuberc. 1948. - Vol. 58. - P. 583-561.

192. Neumann G. Kindertuberkulose in Stuttgart 1975-1960: Epidemiologische Betrachtungen. / Neumann G. I I Off. Gesundh. Wezen. - 1981. - Bd. 43, №11.

193. Ormerod L.P. Rifampicin and isoniasid prophylactic chemotherapy for tuberculosis. / Ormerod L.P. // Arch. Dis. Child. 1998. - Vol. 78. - P. 169171.

194. OttenhofT.H.M. Novel human immunodeficiencies reveal the essential role of type-I cytokines in immunity to intracellular bacteria. / Ottenhof T.H.M., Kumararatne D., Casanova J.-L. // Immunol. Today. — 1998. Vol. 19. — p. 491-494.

195. Packe G.E. Protective effect of BCG in infant Asians: a case-control study. / Packe G.E., Innes J.A. // Arch. Dis. Child. 1988. - Vol. 63. - P. 277-281.

196. Padungchan S. The effectiveness of BCG vaccination of the newborn against childhood tuberculosis in Bangkok. / Padungchan S., Konjanart S., Kasiratta S. et al. // Bull. W. H. O. 1986. - Vol. 64. - P. 247-258.

197. Paget W. Pulmonary Tuberculosis. // Pagel W., Simmonds F.A., Macdonald N. London, 1953. - 53 p.

198. Pai M. Interferon-y release assays: what is their role in the diagnosis of active tuberculosis? / Pai M., Menzies D. // Clin. Infect. Dis. 2007. - Vol.44. -P. 74-77.

199. Pai M. Interferon-y release assays in the immunodiagnosis of tuberculosis: a systematic review. / Pai M., Riley L.W., Colford J.M. Jr. // Lancet Infect. Dis. 2004. - Vol. 4. - P. 761-776.

200. Pashine A. Interaction of HLA-DR with an acidic face of HLA-DM disrupts sequence-dependent interactions with peptides. / Pashine A., Busch R., Belmares M.P. et al. // Immunity. 2003. - Vol.19. - P. 183-192

201. Percins M.D. New diagnostic tools for tuberculosis. / Percins M.D. // Int. Lung Dis. 2000. - Vol. 4, № 12. - P. 182-188

202. Phul H. Uber phthisische Primer- und Reinfektion in der Lunge. / Phul H. // Beitz. Klin. Tuberk. 1922. - Bd. 52. - S. 116-165.

203. Pilheu D.J.A. Limphocitopenia T-CD4 y CD8 en tuberculosis pul-monol. grave sin infection por VIH. / Pilheu D.J.A., De Salva M.C., Gonzalez J. et al. // Rev. Arg. Thorax. 1995. - Vol. 56, № 2. - P. 95-105.

204. Raviglione M. The TB epidemic from 1992 to 2002. / Raviglione M. // Tuberculosis. 2003. - Vol. 83, № 1. - P. 4-14.

205. Raviglione M. XDR-TB: entering the post-antibiotic era? / Raviglione M. // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2006. - Vol.10. - P. 1185-1187.

206. Reider H.L. Reconciling historical epidemiological, bacteriological and immunological observations in tuberculosis. / Reider H.L. // Int. J. Epidemiol. 2008. - Vol.37 - P. 932-934.

207. Remus N. Human genetics of common mycobacterial infections. / Remus N., Alcais A., Abel L. // Immunol. Res. -2003. Vol. 28(2). - P. 109-129.

208. Rook G.A. Mechanisms of pathogenesis in tuberculosis // Rook G.A., Bloom B.R. In Bloom B.R Tuberculosis: Pathogenesis, Protection and Control. Washington, DC: ASM Press - 1994. - P. 485-501.

209. Rook G.A.The role of activated macrophages in protection and im-munopathology in tuberculosis. / Rook G.A. // Res. Microbiol. 1990. - Vol.141. - P. 253-256.

210. Rossle K. Die pathologisch-anatomischen Grundlagen der Epituberkulose. / Rossle K. // Virch. Arch. 1936. - Vol. 296. - S. 1-38.

211. Sakula A. BCG: who were Calmette and Guerin? / Sakula A. // Thorax. 1983. - Vol. 38, № 11.-P. 806-812.

212. Scanga C.A. Reactivation of Latent Tuberculosis: Variations on the Cornell Murine Model. / Scanga C.A., Mohan V.P., Joseph H. et al. // Infect. Immun 1999. - Vol. 67. - P. 4531 -453 8.

213. Schenker M. Die Problematik der Tuberkulose im Kindesalter. / Schenker M., Hummel M., Ferber K. et al. // Off. Gesundh. Wesen. 1971. - №. 9.-S. 583-588.

214. Sester M. Tuberculin skin testing underestimates a high prevalence of latent tuberculosis infection in hemodialysis patients. / Sester M., Sester U., Clauer P. et al. // Kidney Int. 2004. - Vol. 65. - P. 1826-1834

215. Shijaha N.N. Phenotipic analysis in peripheral blood lymphocytes of patients with pulmonary tuberculosis. / Shijaha N.N., Nakarishi F., Hirasawa M. et al. // Kekkaku. 1992. - Vol. 67, № 9. - P. 581-585.

216. Smidt P.Ch. Die Problematik der Tuberkulose im Kindesalter. / Smidt P.Ch. // Off. Gesundh. Wesen. 1971. - №. 9. - S. 583-588.

217. Snider D.E. Preventive therapy with isoniasid. Cost-effectivness of different durations of therapy. / Snider D.E., Garas G.J., Koplan J.P. // JAMA -1986. Vol.255. -P.1579-1583.

218. Soborg C. Natural Resistance-Associated Macrophage Protein 1 Polymorphisms Are Associated with Microscopy-Positive. / Soborg C., Andersen A. B., Madsen H.O. et al. // Tuberculosis Journal of Infectious Diseases 2002. -Vol. 186.-P. 517-21.

219. Steele M.A. Toxic hepatitis with isoniasid and rifampin. A meta-analisis. / Steele M.A., Burk R.F., DesPrez R.M. // Chest 1991. - Vol.99. -P.465-471.

220. Steward S. Primary tuberculosis infection, attack, rates. / Steward S., Harrington M. // J.A.M.A. 1939. - Vol. 113, № 25. - P. 2204-2207.

221. Styblo K. Impact of BCG vaccination programs in children and young adults on the tuberculosis problem. / Styblo K., Meijer J. // Tubercle 1976 -Vol.57. -P 17-43.

222. Stybo K. Epidemiology of tuberculosis. / Stybo K. I I Selected Papers R. Netherland Tuberc. Assoc. 1991. - Vol.24. -P.l-136.

223. Sudre P. Tuberculosis in the present time. / Sudre P. // Tuberc. -1991. P. 158.

224. Sutherland I. Effectiveness of BCG vaccination in England and Wales in 1983. / Sutherland I., Springett V.H. // Tubercle. 1987. - Vol. 68. - P. 81-92.

225. Sweany P. The pathology of Primary tuberculosis infection in the adult. / Sweany P. // Amer. Rev. of Tuber. 1939. - Vol. 39. - P. 236-255.

226. Tewari A.D. Clinical profile of childhood tuberculosis. / Tewari A.D., Gupta K.B., Seth K. et al. // Indian J. Chest Diseases and Allied Sci. 1996. -Vol. 38. - № 4. - P. 271.

227. Thorsby E. Invited anniversary review: HLA associated diseases. / Thorsby E. // Hum. Immunol. 1997. - Vol. 53(1). - P. 1-11.

228. Tidjani O. The protective effect of BCG vaccination of the newborn against childhood tuberculosis in an African community. / Tidjani O., Amedome A., ten Dam H.G. // Tubercle. 1986. - Vol. 67, № 4. - P. 269-281.

229. Vitkova E. Adverse reaction to BCG. / Vitkova E., Galliova J., Kre-pelaK. et al. // Cent. Eur. J. Publ. Hlth. 1999. -Vol. 3, № 3. - P. 138-141.

230. Vynnycky E. Lifetime risks, incubation period, and serial interval of tuberculosis. / Vynnycky E, Fine PE. // Am. J. Epidemiol. — 2000. Vol. 152. - P. 247-263.

231. Wagnier A. Le point actuel sur la tuberculose. / Wagnier A., Hotermann J.L., Lagrange Ph. // Eurobiologiste. 1997. - Vol. 31. - № 229. - P. 95-99.

232. Wang J. Association of FILA DRB1 genes with pulmonary tuberculosis. / Wang J. Song C., Wang S. // Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi 2001. -May; 24(5).-P. 302-5.

233. WHO Global Tuberculosis Control Report. / Geneva: World Health Organization, March 2002 (http://www.who.int/whr/2003/en/index.html)

234. Winthrop K.L. Interferon-y release assays for diagnosing Mycobacterium tuberculosis infection in renal dialysis patients. / Winthrop K.L., Nyendak M., Calvet H. et al. // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008. - Vol. 3. - P. 1357-1363.

235. World Health Organization. Guidelines for management of drug-resistant Tuberculosis. 11 WHO/HTM/TB/2006.361. Geneva, World Health Organization, 2006.

236. World Health Organization. Global Tuberculosis Control: surveillance, planning, financing. // WHO Geneva - 2008. - 294 p.

237. Yong A. Total and anti-mycobacterial IgE levels in serum from patients with tuberculosis and leprosy. / Yong A., Grange J.M., Tee R.D. et al. // Tubercle. 1989. - Vol. 70. - № 4.- P. 273-279.

238. Zinkernagel R.M. Immunological surveillance against altered self components by sensitized T lymphocytes in lymphocytic choriomeningitis. / Zinkernagel R.M., Doherty P.C. //Nature. 1974. - Vol.251. - P.547-548.

239. Zorini A.O. La chemoprofilassi antitubercolare mediante isoniaside in campo umano e bovino. // Zorini A.O. Annali Dell'Instituto «Carlo Forlan-ini», Roma, 1963. - Sup. XXIII, 423 p.