Показатели функции легких и клинико-иммунологические характеристики основных фенотипов свистящего дыхания у детей от 3 до 5 лет. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат медицинских наук Вальмер, Дарья Николаевна

• Вальмер, Дарья Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Вальмер, Дарья Николаевна

Оглавление

стр.

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Эпидемиология синдрома свистящих хрипов и бронхиальной 13 астмы у детей до 5 лет

1.2. Фенотипы синдрома свистящих хрипов и бронхиальной 15 астмы у детей

1.3. Факторы риска бронхиальной астмы и синдрома свистящих 22 хрипов у детей

1.4. Роль инфекционных заболеваний в возникновении синдрома 27 свистящих хрипов и бронхиальной астмы у детей

1.5. Прогностические критерии бронхиальной астмы у детей 31 дошкольного возраста

1.6. Особенности диагностики бронхиальной астмы у детей 33 дошкольного возраста с персистирующими симптомами бронхообструктивного синдрома

1.7. Особенности некоторых иммунологических показателей у 36 детей с синдромом свистящих хрипов и бронхиальной астмой

1.8. Лечение детей дошкольного возраста с синдромом 38 свистящих хрипов

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Описание исследования

2.2. Методики проведения проспективного сравнительного 42 одноцентрового открытого исследования

2.3. Методика оценки выраженности клинических симптомов, 46 потребности в бронхолитиках короткого действия и

определения числа бессимптомных дней

2.4. Методика проведения аллергологического и 47 иммунологического обследования

2.5. Методика определения сопротивления дыхательных путей, 48 основанная на кратковременном прерывании потока воздуха

у детей дошкольного возраста и бронходилятационной пробы

2.6. Методика определения гиперреактивности дыхательных 51 путей

2.7. Методы статистической обработки данных 53 Глава 3. Особенности анамнеза, сенсибилизации и клинико-иммунологические характеристики основных фенотипов синдрома свистящих хрипов у детей дошкольного возраста

3.1. Характеристика пациентов, включенных в исследование

3.2. Отягощенность собственного и наследственного 56 аллергологического анамнеза при различных фенотипах синдрома свистящих хрипов у детей дошкольного возраста

3.3. Особенности сенсибилизации при различных фенотипах 58 шИеег^-синдрома у детей дошкольного возраста

3.4. Сравнительная клинико-иммунологическая характеристика 62 основных фенотипов шЬеег^-синдрома у детей дошкольного возраста

3.5. Гиперреактивность бронхов при различных фенотипах 68 хуИеег^-синдрома у детей дошкольного возраста

3.6. Показатели функции внешнего дыхания у детей дошкольного 70 возраста с различными фенотипами \уЬее21г^-синдрома

Глава 4. Сравнительная эффективность пробной терапии

ИГКС у детей дошкольного возраста с различными фенотипами синдрома свистящих хрипов

4.1. Характеристика пациентов включенных в исследование

4.2. Клиническая эффективность пробной терапии ИГКС у детей дошкольного возраста с различными фенотипами синдрома свистящих хрипов

4.3. Динамика показателей сопротивления дыхательных путей и бронхиальной гиперреактивности на фоне пробной терапии ИГКС у детей дошкольного возраста с различными фенотипами синдрома свистящих хрипов

4.4. Влияние пробной терапии ИГКС на лабораторные показатели у детей дошкольного возраста с различными фенотипами синдрома свистящих хрипов

Обсуждение результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Список сокращений.

API Asthma Predictive Index, индекс прогноза бронхиальной астмы

IgE общий иммуноглобулин Е

IgG иммуноглобулин G

IgM иммуноглобулин М

RINT метод измерения сопротивление дыхательных путей

Th 1 Т-хелперы 1 -го порядка

Th 2 Т-хелперы 2-го порядка

PC30 бронхопровоцирующая концентрация метахолина

уИФН у-интерферон

АР аллергический ринит

АтД атопический дерматит

БА бронхиальная астма

БГР бронхиальная гиперреактивность

БОС бронхообструктивный синдром

ИЛ интерлейкин

игкс ингаляционные глюкокортикостероиды

ОРИ острая респираторная инфекция

ОФВ1 объём форсированного выдоха за 1 секунду

РСВ респираторно-синцитиальный вирус

РВ риновирус

ФЖЕЛ форсированная жизненная ёмкость легких

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Показатели функции легких и клинико-иммунологические характеристики основных фенотипов свистящего дыхания у детей от 3 до 5 лет.»

Введение.

Актуальность проблемы.

Бронхообструктивный синдром является одним из наиболее распространенных состояний в педиатрической практике. Популяционные исследования показали, что примерно каждый третий ребенок имеет хотя бы один эпизод свистящих хрипов в возрасте до 3 лет, а к 6 годам этот показатель достигает почти 50% (Martinez F.D., Wright A.L., Taussig L.M., .1995; Bisgaard H., Szefler S. 2007). Точных сведений о распространенности БОС у детей в России на данный момент нет. Это связано с отсутствием единого подхода к этиологии, патогенезу и дифференциальной диагностике данного состояния, кроме того термин БОС не используется как самостоятельный диагноз, поэтому не всегда фиксируется в медицинской документации и подлежит статистическому учету (Зайцева О.В., 2005).

Не являясь самостоятельной нозологической формой, БОС может быть следствием различных заболеваний: хронического риносинусита, гастроэзофагеального рефлюкса, муковисцидоза, бронхолегочной дисплазии, туберкулеза, пороков развития дыхательных путей, аспирации инородного тела, синдрома первичной цилиарной дискинезии, иммунодефицитов, врожденных пороков сердца, вирусных инфекций нижних дыхательных путей и бронхиальной астмы (GINA, 2011). Очень сложной задачей является дифференциальная диагностика двух последних заболеваний, наиболее часто обозначаемых в англоязычной литературе термином wheezing-синдром (синдром свистящего дыхания) (Зайцева О.В., 2010).

Респираторные вирусные инфекции в раннем возрасте - самая частая причина синдрома свистящих хрипов (Akinbami L.J., Moorman J.E., Garbe P.L., 2009; Зайцева О.В., 2010). В то же время было установлено, что под маской БОС у 20-40% детей раннего возраста может протекать Б А (Огородова JI.M., Петровская Ю.А., Петровский Ф.И., 2003). Как показали исследования

естественного течения БА, почти в 80% случаев она начинается в первые 6 лет жизни (Yunginger J.W., Reed С.Е, O'Connell E.J., 1992).

Учитывая неоднородность синдрома свистящих хрипов, многие ученые предпринимают попытки выделить различные его фенотипы. Так в GINA описано 3 типа свистящих хрипов у детей до 5 лет в зависимости от времени начала и продолжительности симптомов, в PRACTALL предложено выделять 4 фенотипа, а в основу классификации положено наличие атопии у детей, возраст появления и исчезновения симптомов, а также частота их возникновения. Выделение данных фенотипов является очень важным для понимания причин и особенностей течения БОС у детей до 5 лет. Однако, учитывая, что одним из критериев является возраст, до которого наблюдаются симптомы, то разграничение вариантов при использовании данных классификаций возможно только ретроспективно, и такие фенотипы не могут использоваться при выборе лечения.

По мнению экспертов ERS (European Respiratory Society) наиболее удобной для клинической практики и оценки эффективности различных терапевтических схем является классификация в зависимости от триггерного фактора:

• эпизодические хрипы. Появляются только на фоне респираторных инфекций.

• мультифакторные хрипы. Причиной их возникновения, кроме инфекционных заболеваний являются и другие триггеры: аллергены, табачный дым, смех, плач, холодный воздух. Многие ученые считают, что при этом фенотипе наблюдается хроническое аллергическое воспаление дыхательных путей, но доказательств этого пока недостаточно (Brand P.L., Baraldi Е., Bisgaard H., 2008).

Необходимость выделения различных фенотипов свистящего дыхания во многом обусловлена сложностью постановки диагноза БА в этом возрасте.

Определяя у ребенка фенотипа wheezing-синдрома, врачи пытаются предсказать вероятность развития у него БА.

Трудность ранней диагностики БА у дошкольников во многом связана с отсутствием возможности оценки функций внешнего дыхания с помощью методов, используемых у взрослых пациентов. Однако в настоящее время появился новый метод измерения сопротивления дыхательных путей путем кратковременного прерывания потока воздуха (RINT), который может применяться у детей дошкольного возраста и по своей специфичности и надежности не уступает стандартной классической спирометрии (Малюжинская Н.В., Гарина М.В., Шаталин A.B., 2009). Таким образом, использование этого метода при обследовании детей с wheezing-синдромом даёт возможность провести раннюю диагностику БА, установить при каком фенотипе выше риск ее возникновения.

Еще одним важным и нерешенным до настоящего времени остается вопрос о необходимости и длительности применения ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) у детей с wheezing-синдромом (Brand P.L., Baraldi Е., Bisgaard Н., 2008).

ИГКС? согласно рекомендациям GINA? очень часто назначаются детям в качестве пробной терапии для дифференциальной диагностики БА. Выраженное клиническое улучшение на фоне терапии бронхолитиками короткого действия и ИГКС и ухудшение после ее прекращения говорят в пользу диагноза (GINA, 2011). Однако? если при мультифакторных хрипах систематический обзор рандомизированных двойных слепых плацбо-контролируемых исследований показал значительный положительный эффект ИГКС (Bisgaard И., Gillies J., Groenewald М., 1999; Kaditis A.G., Winnie G., Syrogiannopoulos G.A., 2007), то при эпизодических хрипах их эффективность остается спорной (Kaditis A.G., Winnie G., Syrogiannopoulos G.A.,2007; McKean M, Ducharme F., 2000). Таким образом, существует необходимость исследовать

эффективность ИГКС при wheezing-синдроме и оценить целесообразность их назначения в качестве диагностической терапии.

Цель работы: Улучшить диагностику БА у детей от 3 до 5 лет с wheezing- синдромом на основании оценки клинико-иммунологических показателей, показателей функции внешнего дыхания и уровня метахолин-индуцированной гиперреактивности бронхов, оценить эффективность и целесообразность назначения пробной терапии флутиказона пропионатом при различных фенотипах синдрома свистящих хрипов. Задачи исследования:

1. Изучить клинические особенности персистирующих симптомов у детей от 3 до 5 лет при различных фенотипах wheezing- синдрома.

2. Оценить иммунологические показатели у детей от 3 до 5 лет при различных фенотипах wheezing- синдрома.

3. Изучить характер и спектр сенсибилизации у детей от 3 до 5 лет при различных фенотипах wheezing- синдрома.

4. Изучить функцию внешнего дыхания и уровень метахолин-индуцированной гиперреактивности бронхов методом определения сопротивления дыхательных путей путем прерывания потока воздуха у детей от 3 до 5 лет при различных фенотипах wheezing- синдрома.

5. Оценить сравнительную эффективность и целесообразность назначения пробной терапии флутиказона пропионатом у детей от 3 до 5 лет при различных фенотипах wheezing- синдрома.

Новизна исследования:

1. Впервые изучены клинические особенности персистирующих симптомов бронхообструктивного синдрома у детей от 3 до 5 лет при различных фенотипах wheezing- синдрома.

2. Впервые изучены иммунологические показатели и особенности спектра сенсибилизации у детей от 3 до 5 лет при различных фенотипах wheezing-синдрома.

3. Впервые изучены показатели функции внешнего дыхания и уровень метахолин-индуцированной гиперреактивности бронхов у детей от 3 до 5 лет при различных фенотипах wheezing- синдрома.

4. Впервые изучена сравнительная эффективность пробной терапии флутиказона пропионатом у детей от 3 до 5 лет при различных фенотипах wheezing- синдрома.

5. Впервые оценена целесообразность назначения пробной терапии флутиказона пропионатом детям от 3 до 5 лет с проявлениями wheezing-синдрома.

Научно-практическая ценность исследования и внедрение результатов исследования.

Полученные в результате исследования научные факты могут служить теоретической основой для разработки предложений по совершенствованию протоколов ведения пациентов с wheezing- синдромом. Основные положения, выносимые на защиту.

1. Для фенотипа мультифакторных свистящих хрипов характерны следующие дифференциально - диагностические особенности: более выраженные ночные симптомы, персистирующий характер течения заболевания, дебют обструктивного синдрома в возрасте старше 3 лет, более высокий уровень общего IgE, ИЛ-5, ИЛ-4, индекса ИЛ-4/y-IFN, более высокий показатель сопротивления дыхательных путей и бронхиальной гиперреактивности.

2. Для фенотипа эпизодических свистящих хрипов характерны дифференциально - диагностические особенности: более выраженные дневные симптомы, интермиттирующий характер течения заболевания, дебют обструктивного синдрома в возрасте младше 3 лет, более низкий, чем при мультифакторных хрипах, уровень общего IgE, ИЛ-5, ИЛ-4, индекса ИЛ-4/y-IFN, более низкий показатель сопротивления дыхательных путей и бронхиальной гиперреактивности.

3. При фенотипе мультифакторных свистящих хрипов чаще, чем при фенотипе эпизодических свистящих хрипов, наблюдается отягощение наследственного анамнеза по БА, АР и АтД и собственного алергологического анамнеза по АР, АтД, аллергическому коньюктивиту, лекарственной аллергии, крапивнице и ангионевротическому отеку, а также сенсибилизация к клещу домашней пыли, шерсти домашних животных и перу подушки.

4. Терапия флутиказона пропионатом в режиме низких доз у детей дошкольного возраста с фенотипом мультифакторных свистящих хрипов является высокоэффективной: приводит к уменьшению частоты и тяжести симптомов заболевания, снижению потребности в бронхолитиках, числа госпитализаций, потребовавших назначения системных кортикостероидов, уменьшению сопротивления дыхательных путей, бронхиальной гиперреактивности и изменению иммунологических показателей (ИЛ-5 и ИЛ-4, индекса ИЛ-4/у-1РЫ). При эпизодических свистящих хрипах данная терапия не приводит к снижению наиболее значимых маркеров превентивной фармакологической интервенции.

Апробация работы.

По теме диссертации опубликовано 9 работ, из них 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Фрагменты работы были представлены в виде докладов и обсуждены на 71-ой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград, апрель, 2013), заседаниях Волгоградского общества аллергологов и иммунологов в 2011-2012 гг.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, 2 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка используемой

литературы, включающего 210 источник, из них 50 отечественных и 160 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста, содержит таблиц - 15, рисунков - 20.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Вальмер, Дарья Николаевна

Выводы.

1. При фенотипе мультифакторных свистящих хрипов выраженность дневных симптомов, потребность в бронхолитиках и число бессимптомных дней достоверно ниже (р<0,05), а частота и степень тяжести ночных симптомов выше, чем при фенотипе эпизодических свистящих хрипов (р<0,05). При фенотипе мультифакторных свистящих хрипов чаще, чем при фенотипе эпизодических свистящих хрипов, встречается отягощение наследственного аллергологического анамнеза (в 60,81% и 17,74% соответственно) и собственного аллергологического анамнеза (в 83,78% и 13,97% соответственно), при этом АтД встречается в 54,05% и 9,14% (р<0,001), АР - в 62,16% и в 8,06% (р<0,001) соответственно.

2. При сравнении иммунологических показателей выявлен более высокий уровень ^Е, ИЛ-4, ИЛ-5, а также показателя ИЛ-4/у-1РМ при фенотипе мультифакторных свистящих хрипов (р<0,05).

3. При фенотипе мультифакторных свистящих хрипов спектр сенсибилизации у каждого отдельного ребенка шире, чем при фенотипе эпизодических свистящих хрипов, за счет сенсибилизации к бытовым аллергенам (клещу домашней пыли, шерсти кошки, шерсти собаки и перу подушки).

4. При оценке функций внешнего дыхания методом определения сопротивления дыхательных путей путем кратковременного прерывания потока воздуха имеются различия в распределении индекса ЯЖТехр в зависимости от фенотипа синдрома свистящих хрипов: в 75-97,5 прецентельных коридорах -74,34% при фенотипе мультифакторных свистящих хрипов и 43,56% при фенотипе эпизодических свистящих хрипов (р<0,001); в 25-75 прецентельных коридорах - 25,66% при фенотипе мультифакторных свистящих хрипов и 56,44% при фенотипе эпизодических свистящих хрипов (р<0,001).

5. Бронхиальная гиперреактивность более выражена у детей дошкольного возраста с фенотипом мультифакторных свистящих хрипов: РС30 при фенотипе мультифакторных хрипов - 0,84 мг/мл, при фенотипе эпизодических хрипов -3,08 мг/мл р<0,001). Вне зависимости от фенотипа свистящих хрипов установлена умеренная отрицательная корреляционная связь между концентрацией метахолина, вызвавшей бронхообструктцию, и наличием у ребенка антител к Mycoplasma pneumoniae и/или Chlamydia Pneumoniae (мультифакторные хрипы - г= - 0,43, эпизодические — г= - 0,41, р<0,05). 6. Назначение флутиказона пропионата в режиме низких доз детям дошкольного возраста с фенотипом мультифакторных свистящих хрипов приводит к достоверному уменьшению частоты и тяжести симптомов бронхообструкции, снижению потребности в бронхолитиках, частоты госпитализаций, потребовавших назначение системных кортикостероидов, уровня сопротивления дыхательных путей, бронхиальной гиперреактивности и иммунологических показателей (ИЛ-5 ,ИЛ-4, индекса ИЛ-4/y-IFN), повышению уровня y-IFN. У детей с фенотипом эпизодических свистящих хрипов терапия флутиказона пропионатом в режиме низких доз не оказывает существенного влияния на изучаемые параметры. Практические рекомендации.

1. При определении фенотипов wheezing-синдрома рекомендовать использование, кроме основного критерия (триггерные факторы), дополнительных: клинические особенности БОС (частота дневных и ночных симптомов, потребность в бронхолитиках и системных кортикостероидах), уровень бронхиальной гиперреактивности, иммунологические показатели.

2. Рекомендовать применение методики измерения сопротивления дыхательных путей методом кратковременного прерывания потока воздуха, включая пробу с бронхолитиком (сальбутамолом), как альтернативный метод верификации диагноза БА у детей дошкольного возраста пробной терапии флутиказона пропионатом.

3. Рекомендовать назначение флутиказона пропионата в низких дозах для устранения клинических проявлений бронхиальной обструкции, снижения гиперреактивности бронхов и восстановления функции легких длительностью не менее чем на 3 месяца детям дошкольного возраста с фенотипом мультифакторных свистящих хрипов.

4. Детям дошкольного возраста с \уЬее2т§-синдром рекомендовать исследование функции легких в динамике с обязательным определением показателей ЯЖТехр и ДЯШТехр не реже 1 раза в 3 месяца для ранней верификации БА и назначения базисной терапии. При обследовании детей дошкольного возраста с синдромом свистящих хрипов перед проведением бронхолитических и бронходилятационных проб необходимо исключать хламидийную и микоплазменную инфекцию.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Вальмер, Дарья Николаевна, 2013 год

Список литературы

1. Akinbami, LJ. et al. Status of childhood asthma in the United States, 19802007/ LJ. Akinbami et al. //Pediatrics. - 2009. - Vol. 123, N. 3. - P. 131-145.

2. An Official American Thoracic Society // European Respiratory Society Statement: Pulmonary Function Testing in Preschool Children (2007). An Official ATS Workshop Report. - P. 1318-1323. - www.thoracic.org /statements/.

3. Anderson, H.R. et al. Ambient particulate pollution and the world-wide prevalence of asthma, rhinoconjunctivitis and eczema in children: Phase One of the International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) / H.R. Anderson et al. // Occup Environ Med. - 2010. - Vol. 67. - P. 293-300.

4. Bacharier, L. B. et al. Wildhaber Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report / L. B. Bacharier, et al // J. European Pediatric Asthma Group. - 2008. - Vol. 63, N 1. - P. 5-35.

5. Barnes, P.J. Air pollution and asthma / P.J. Barnes // Postgrad Med J. - 1994. -Vol. 70. P. 319.

6. Barranco, P. et al. Asthma, obesity and diet / P. Barranco et al. // Nutr Hosp. - 2012. - Vol, 27, N 1. - P. 138-145.

7. Bergmann, R.L. et al. Atopic diseases in infancy. The German multicenter atopy study (MAS-90) / R.L. Bergmann et al. // Pediatr. Allergy Immunol. -1994.-Vol. 5, N 1. - P. 19-25.

8. Berns, S.H. et al. Food allergy as a risk factor for asthma morbidity in adults / S.H. Berns et al. // J Asthma. - 2007. N 44. - P. 377-381.

9. Beydon, N. Interrupter resistance: what's feasible? / N. Beydon // Paediatr. Respir. Rev. - 2006. - Vol. 7. - P. 5-7.

10. Bisgaard, H. et al. International Study Group. The effect of inhaled fluticasone propionate in the treatment of young asthmatic children. A dose comparison study / H. Bisgaard et al. // Am J Respir Crit Care Med. - 1999. -Vol. 160.-P. 126-131.

11. Bisgaard, H. Plethysmographic measurements of specific airway resistance in young children / H. Bisgaard, K. Nielsen // Chest. - 2005. - Vol. 128, N 2. - P. 355-362.

12. Bisgaard, H. Prevalence of asthma-like symptoms in young children / H. Bisgaard, S. Szefler // Pediatr Pulmonol. - 2007. - Vol. 42. - P. 723-728.

13. Bisgaard, H. Twelve-month safety and efficacy of inhaled fluticasone propionate in children aged 1 to 3 years with recurrent wheezing / H. Bisgaard, D. Allen, J. Milanowski // Pediatrics. - 2004. - Vol. 113. - P. 87.

14. Bisgaard, H. Long-term studies of the natural history of asthma in childhood / H. Bisgaard, K. Bonnelykke // J. Allergy Clin. Immunol. - 2010. - Vol. 126, N 2.-P. 187-197.

15. Bisgaard, H. et al. Montelukast reduces asthma exacerbations in 2- to 5-year-old children with intermittent asthma / H. Bisgaard et al. // Am J Respir Crit Care Med. - 2005. - Vol. 171. - P. 315-322.

16. Borrego, L.M. et al. Regulatory cells, cytokine pattern and clinical risk factors for asthma in infants and young childrenwith recurrent wheeze / L.M. Borrego et al. // Clin Exp Allergy. - 2009. - Vol. 39, N 8. - P. 1160-1169.

17. Brand, P.L. et al. Definition, assessment and treatment of wheezing disorders in preschool children: An evidence-based approach / P.L. Brand et al. // Eur. Respir. J. - 2008. - Vol. 32. - P. 1096-1110.

18. Brauer, M. et al. Air pollution and development of asthma, allergy and infections in a birth cohort / M. Brauer et al. // Eur Respir J. - 2007. - Vol. 29. -P. 879-888.

19. Braunstahl, GJ. Nasobronhial interactionmechanism in allergic airways disease/ G.J. Braunstahl, P.W. Hellings // Curr. Opin. Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2006. - Vol. 14. - P. 176-182.

20. Browne, GJ. et al. Randomised trial of intravenous salbutamol in early management of acute severe asthma in children / G.J. Browne et al. // Lancet. -1997.-Vol. 349.-P. 301-305.

21. Burgess, J. A. et al. Childhood infections and the risk of asthma: a longitudinal study over 37 years / J.A. Burgess // Chest. - 2012. URL: lekarius.ru/external/paper/21887

22. Castillo, J.A. et al. Prevalence and characteristics of rhinitis in asthmatic patients attending primary care in Spain (the RINOASMAIR study) / J.A. Castillo et al. // Rhinology. - 2010. - Vol. 48, N 1. - P. 35-40.

23. Castro-Rodriguez, J. A. The Asthma Predictive Index: a very useful tool for predicting asthma in young children / J. A. Castro-Rodriguez // J. Allergy Clin. Immunol. - 2010. - Vol. 126, N 2. - P. 212-216.

24. Castro-Rodriguez, J. A. et al. A clinical index to define risk of asthma in young children with recurrent wheezing / J. A. Castro-Rodriguez et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2000. - Vol. 162. - P. 1403-1406.

25. Castro-Rodriguez, J. A. Efficacy of inhaled corticosteroids in infants and preschoolers with recurrent wheezing and asthma: A systematic review with meta-analysis / J. A. Castro-Rodriguez, G. J. Rodrigo // Pediatrics. - 2009. - Vol. 123.-P. 519-525.

26. Caudri, D. et al. Predicting the long-term prognosis of children with symptoms suggestive of asthma at preschool age / D. Caudri et al. /'/'J Allergy Clin Immunol. - 2009. - Vol. 124. - P. 903-910.

27. Chipps, B.E. Evaluation of infants and children with refractory lower respiratory tract symptoms/ B.E. Chipps // Ann Allergy Asthma Immunol. -2010.-Vol. 104, N 4.-P 279-283.

28. Claudia, E. Kuebni Phenotype specific treatment of obstructive airways disease in infancy and childhood: new recommendation of the Swiss Paediatric Pulmonology Group/ E. Claudia // Swiss Med Wkly. - 2005. - Vol. 135. - P. 95100.

29. Cohn, L. Asthma: mechanisms of disease persistence and progression / L. Cohn, J.A. Elias, G.L. Chupp // Annu. Rev. Immunol. - 2004. - Vol. 22. - P. 789-815.

30. Cookson, W. O. C. M. The alliance of genes and environment in asthma and allergy/ W. O. C. M. Cookson // Nature. - 1999. - Vol. 402. - P. 5-11.

31. Cruz, A.A. et al. Common characteristics of upper and lower airways in rhinitis and asthma: ARIA update, in collaboration with GALEN / A.A. Cruz et al. // Allergy. - 2007. - Vol. 62. - P. 1-41.

32. Cunningam, A.F. Chronic Chlamydia pneumonia infection and asthma exacerbation in children / A.F. Cunningam, S.L. Jonston, S.A. Jolious // Eur. Respir. J. -1998. - Vol. 11. - P. 345-349.

33. De Blic, J. et al. Efficacy of nebulized budesonide in treatment of severe infantile asthma: a double-blind study / J. De Blic et al. // J Allergy Clin Immunol. - 1996. - Vol. 98. - P. 14-20.

34. Dezateux, C. et al. Impaired airway function and wheezing in infancy: the influence of maternal smoking and a genetic predisposition to asthma / C. Dezateux et al. // Am J Respir Crit Care Med. - 1999. - Vol. 159, N2. - P. 403410.

35. Diaz-Sanchez, D. Diesel fumes and the rising prevalence of atopy: an urban legend? / D. Diaz-Sanchez, L. Proietti, R. Polosa // Curr Allergy Asthma Rep. -2003.-Vol.3. - P. 146-152.

36. Doull, IJ.M. et al. Effect of inhaled corticosteroids on episodes of wheezing associated with viral infection in school age children: randomised double blind placebo controlled trial / IJ.M. Doull et al. // BMJ. - 1997. - Vol. 315. P. 858862.

37. Eyers, S. et al.. Paracetamol in pregnancy and the risk of wheezing in offspring: a systematic review and meta-analysis / S. Eyers . et al. // Clin Exp Allergy. - 2011.- Vol. 41, N 4. - P. 459-460.

38. Flohr, C. Do helminth parasites protect against atopy and allergic disease? / C. Flohr, R.J. Quinnell , J. Britton // Clin Exp Allergy. -2009 . - Vol. 39, N 1. -P. 20-32.

39. Fox, G.F. Treatment of recurrent acute wheezing episodes in infancy with oral salbutamol and prednisolone / G.F. Fox, MJ. Marsh, A.D. Milner // Eur J Pediatr. - 1996. - Vol. 155. - P. 512-516.

40. Gaffin, J.M. et al. Tree nut allergy, egg allergy, and asthma in children / J.M. Gaffin et al. // Clin Pediatr (Phila). - 2011. - Vol. 50, N2. - P. 133-139.

41. García-García, M.L. et al. Role of emerging respiratory viruses in children with severe acute wheezing / M.L. García-García et al. // Pediatr Pulmonol. -2010 . - Vol. 45, N6. - P. 585-591.

42. Gehring, U. et al. Traffic-related air pollution and the development of asthma and allergies during the first 8 years of life / U. Gehring et al. // Am J Respir Crit Care Med. - 2010. - Vol. 181. - P. 596-603.

43. Gern, J.E. Relationship of viral infections to wheezing illnesses and asthma/ J.E. Gern W.W. Busse //Nat Rev Immunol. - 2002. - Vol. 2, N2. - P. 132-138.

44. Gern, J.E. et al. Bidirectional interactions between viral respiratory illnesses and cytokine responses in the first year of life./ J.E. Gern et al.// J AllergyClin Immunol. - 2006. - Vol. 117. -P. 72-78.

45. GINA-Global strategy for asthma management and prevention. Update 2011. www.ginasthma.org

46. Global strategy for asthma management and prevention in children 5 years and younger // http://www.ginasthma.com (GINA pediatric report, May 2009).

47. Grayston, J.T. et al. A new respiratory tract pathogen: Chlamydia pneumoniae strain TWAR / J.T. Grayston et al. // J Infect Dis. - 1990. - Vol. 161.-P. 618-625.

48. Grundy, J. et al. Rising prevalence of allergy to peanut in children: data from 2 sequential cohorts / J. Grundy et al. // J Allergy Clin Immunol. - 2002. - Vol. 110.-P. 784-789.

49. Grayston, J.T. A new respiratory tract pathogen: Chlamydia pneumoniae strain TWAR/ Grayston J.T., Campbell L.A., Kuo C.C. // J Infect Dis. - 1990. -Vol. 161.-P. 618-625.

50. Guilbert, T.W. et al. Atopie characteristics of children with recurrent wheezing at high risk for the development of childhood asthma / T.W. Guilbert et al. // J Allergy Clin Immunol. - 2004. - Vol. 114. - P. 1282-1287.

51. Guilbert, T.W. et al. Long-term inhaled corticosteroids in preschool children at high risk for asthma / T.W. Guilbert et al. // N Engl J Med. - 2006. - Vol. 354.-P. 1985-1997.

52. Hedlin, G. et al. Problematic Severe Asthma in Childhood Initiative group.Problematic severe asthma in children, not one problem but many / G. Hedlin et al. // Eur Respir J. - 2010. - Vol. 36, N 1. - P. 196-201.

53. Henderson, J. et al. Associations of wheezing phenotypes in the first 6 years of life with atopy, lung function and airway responsiveness in mid-childhood / J. Henderson, R. Granell, J. Heron, A. Sherriff, A. Simpson, A. Woodcock // Thorax. - 2008 - Vol. 63. - P. 974-980.

54. Hoffjan, S. Gene-environment interaction effects on the development of immune responses in the 1st year of life / S. Hoffjan, D.Nicolae, I. Ostrovnaya // Am J Hum Genet.- 2005. - Vol. 76. - P. 696-704.

55. Hofhuis, W. Bronchodilation in infants with malacia or recurrent wheeze / W. Hofhuis, E.C.van der Wiel, H.A. Tiddens //Aich Bis Child. - 2003. - Vol. 88. - P. 246-249.

56. Hogaboam, C.M. et al. Aspergillus and asthma—any link? / C.M. Hogaboam et al. // Med Mycol. - 2005. - N 1. - P. 197-202.

57. Holloway, J.W. Genetics of allergic disease/ J.W. Holloway, I.A. Yang, S.T. Holgate // J. Allergy Clin. Immunol. - 2010. - N 2. - P. 81-94.

58. Holmgren, D. et al. Transcutaneous blood gas monitoring during salbutamol inhalations in young children with acute asthmatic symptoms / D. Holmgren et al. // Pediatr Pulmonol. - 1992. - Vol. 14. - P. 75-79.

59. Illi, S. Early childhood infectious diseases and the development of asthma up to school age: a birth cohort study / S. Illi, E.von Mutius, S.Lau //BMJ. -2001.-Vol. 322.-P. 390-395.

60. Illi, S. et al. Perennial allergen sensitisation early in life and chronic asthma in children: a birth cohort study/ S. Illi et al. // Lancet. -2006. - Vol. 368. - P. 763-770.

61. Jackson D.J. et al. Wheezing rhinovirus illnesses in early life predict asthma development in high-risk children / D.J. Jackson et al. // Am J Respir Crit Care Med. - 2008. - Vol. 178, N 7. - P. 667-672.

62. Jackson, D.J. The role of respiratory virus infections in childhood asthma inception / D.J. Jackson, R.F. Lemanske // Immunol Allergy Clin North Am. -2010 . - Vol. 30, N 4. - P. 513-522.

63. Jackson D.J. et al. Wheezing rhinovirus illnesses in early life predict asthma development in high-risk children / D.J. Jackson et al. // Am J Respir Crit Care Med. - 2008. - Vol. 178, N 7. - P. 667-672.

64. Johnston, S. Chlamydia pneumoniae in asthma epidemiology / S. Johnston // Proc. europ. symposium Macrolidae- An alternative Vision. Barselona. - 1998.

65. Juntti H. et al. Serum concentration of interferon- and intercellular adhesion molecule-1 eight years after an early respiratory syncytial virus infection / H. Juntti et al. // Clin Exp Allergy. 2005. - Vol. 35 - P.59-63.

66. Kaditis, A.G. Anti-inflammatory pharmacotherapy for wheezing in preschool children / A.G. Kaditis, G. Winnie, G.A. Syrogiannopoulos // Pediatr Pulmonol. - 2007. - Vol. 42. - P. 407-420.

67. Kivastik, J. Interrupter technique and pressure oscillation analysis during bronchoconstriction in children / J. Kivastik, J.Talts, R.A. Primhak // Clin. Physiol. Funct. Imaging. - 2009. - Vol. 29, N1. - P. 45-52.

68. Knorr, B. et al. Montelukast, a leukotriene receptor antagonist, for the treatment of persistent asthma in children aged 2 to 5 years / B.Knorr, et al. // Pediatrics. - 2001. - Vol. 108. - P. 48.

69. Kooi, E.M. et al. Airway resistance measurements in pre-school children with asthmatic symptoms: the interrupter technique / E. M. Kooi, S. Schokker, T. van der Molen, E. J.Duiverman // Respir. Med. - 2006. - Vol. 100, N 6. - P. 955-964.

70. Kotaniemi-Syrjanen, A. et al. Allergen-specific immunoglobulin E antibodies in wheezing infants: the risk for asthma in later childhood / A. Kotaniemi-Syrjanen et al. // Pediatrics. - 2003. - Vol. 111. - P. 255-261.

71. Kotaniemi-Syrjanen, A. et al. Rhinovirus-induced wheezing in infancy- the first sign of childhood asthma? / A.Kotaniemi-Syrjanen, et al.//J Allergy Clin Immunol.- 2003. - Vol. 111, N 1. -P. 66-71.

72. Kraemer, R. et al. Short-term effect of albuterol, delivered via a new auxiliary device, in wheezy infants / R. Kraemer et al. // Am Rev Respir Dis. -1991.-Vol. 144.-P. 347-351.

73. Kulig, M. et al. Long-lasting sensitization to food during the first two years precedes allergic airway disease. The MAS Study Group, Germany/ M. Kulig et al. // Pediatr Allergy Immunol. - 1998. - N 9. - P. 61-67.

74. Kurukulaaratchy, R.J. et al. Predicting persistent disease among children who wheeze during early life/ R.J. Kurukulaaratchy R.J et al. // Eur Respir J . -2003.-Vol. 22.-P. 767-771.

75. Kurukulaaratchy, R.J. et al. Characterization of wheezing phenotypes in the first 10years of life / R.J. Kurukulaaratchy et al. //Clin Exp Allergy. - 2003. -Vol. 33. - P. 573-578.

76. Kusel, M.M. et al. Early-life respiratory viral infections, atopic sensitization, and risk of subsequent development of persistent asthma / M.M. Kusel et al. // J Allergy Clin Immunol. - 2007. - Vol. 119, N 5. - P. 1105-1110.

77. Lau, S. et al. Transient early wheeze is not associated with impaired lung function in 7-yr-old children / S. Lau et al. // Eur Respir J . - 2003. - Vol. 21. - P. 834-841.

78. Lemanske, R.F. The childhood origins of asthma (COAST) study/ R.F. Lemanske // Pediatr Allergy Immunol. - 2002. - Vol. 13. - P. 1538-1543.

79. Leonardi-Bee, J. Asthma and current intestinal parasite infection: systematic review and meta-analysis / J. Leonardi-Bee // J Respir Crit Care Med. -2006. -Vol. 174,N5.-P. 514-523.

80. Leynaert, B. Association between asthma and rhinitis according to atopic sensitization in a population- based study / B. Leynaert, C. Neukirch, J. Bousquet // J. Allergy Clin. Immunol. - 2004. - Vol. 113, N 1. - P. 86-93.

81. Lieberman, D. et al. Atypical pathogen infection in adults with acute exacerbation of bronchial asthma / D. Lieberman et al. //Am J Respir Crit Care Med. - 2003. - Vol. 167. - P. 406-410.

82. Loland, L. Feasibility of repetitive lung function measurements by raised volume rapid thoracoabdominal compression during methacholine challenge in young infants / L. Loland, H. Bisgaard // Chest. - 2008. - Vol. 133. - P. 115-122.

83.Lum, S. Lung function in preschool children: applications in clinical and epidemiological research / S. Lum // Paediatr. Respir. - 2006. - Vol. 7, N 1. - P. 30-32.

84. Mallol, J. et al. Wheezing during the first year of life in infants from low-income population: A descriptive study // Allergol Immunopathol (Madr). -2005.-Vol. 33.-P. 257-263.

85. Malmstrom, K. et al. Lung function, airway remodelling and inflammation in symptomatic infants: outcome at 3 years / K. Malmstrom, A.S. Pelkonen, L. P. Malmberg, et al. /'/' Thorax. - 2011. - Vol. 66, N 2. - P. 157-162.

86. Mamessier, E. T-cell activation in occupational asthma and rhinitis / E. Mamessier, F. Milhe, G. Guillot // Allergy. - 2007. - Vol. 62, N 2. - P. 162-169.

87. Marchal, F. Forced oscillations, interrupter technique and body plethysmography in the preschool child / F. Marchal, C. Schweitzer, L.V. Thuy // Paediatr. Respir. Rev. - 2005. - Vol. 6, N 4. - P. 278-84.

88. Martin, R.J. et al. A link between chronic asthma and chronic infection / R.J. Martin et al.// J Allergy Clin Immunol. - 2001. - Vol. 107. - P. 595-601.

89. Martinez, F.D. Development of wheezing disorders and asthma in preschool children / F. D. Martinez // Pediatrics. - 2002. - Vol.109, N 2. - P. 362-367.

90. Martinez, F.D. Heterogeneity of the association between lower respiratory illness in infancy and subsequent asthma / F. D. Martinez // Proc AmThorac Soc. - 2005. -Vol. 2.-P. 157-161.

91. Martinez, F.D. Recognizing early asthma / F. D. Martinez // Allergy. -1999. - Vol. 54, N 49. - P. 24-28.

92. Martinez, F.D. Increased incidence of asthma in children of smoking mothers / F.D. Martinez, M. Cline, B. Burrows // Pediatrics. - 1992. - Vol. 89. -P. 21.

93. Martinez, F.D. Wheezing Disorders in the Preschool Child: Epidemiology, Diagnosis and Treatment / F.D. Martinez, S. Godfrey //Thorax. - 2004. - Vol. 59, N 11. - P. 1000-1003.

94. Martinez, F.D. et al. Association of interleukin-2 and interferon-gamma production by blood mononuclear cells in infancy with parental allergy skin tests and with subsequent development of atopy / F.D. Martinez et al. // J Allergy Clin Immunol. - 1995. - Vol. 96. - P. 652-660.

95. Martinez, F.D. et al. Differential immune responses to acute lower respiratory illness in early life and subsequent development of persistent wheezing and asthma / Martinez, F.D. et al. // J Allergy Clin Immunol. - 1998. -Vol. 102.-P. 915-920.

96. Martinez, F.D. Asthma and wheezing in the first six years of life / F.D. Martinez, A.L. Wright, L.M. Taussig //N Engl J Med. - 1995. - Vol. 332. - P. 133-138.

97. McKean, M. Inhaled steroids for episodic viral wheeze of childhood / M. McKean, F. Ducharme // The Cochrane Library, Issue 3.- 2001.- Oxford: update Soflnare.

98. Mckean, M.. et al. An adult model of exclusive viral wheeze: inflammation in the upper and lower respiratory tracts / M.. Mckean et al. // Clin Exp Allergy. - 2003.-Vol. 33.-P. 912-920.

99. Merkus P.J., et al. Interrupter resistance in preschool children: measurement characteristics and reference values / P.J. Merkus. et al.// Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2001.-Vol. 163, N6.-P. 1350-1355.

100. Message, S. et al. Rhinovirus-induced lower respiratory illness is increased in asthma and related to virus load and Thl/2 cytokine and IL-10 production/ S.D. Message // Proc Nat Acad Seien. - 2008. - Vol. 105. - P. 13562-13567.

101. Message S.D. Viruses in asthma. The role of viruses in childhood respiratory infections / S.D. Message, S.L. Johnston // British Medical Bulletin. -2002.-Vol. 61.-P. 29-43.

102. Miraglia del Giudice, M. et al. Formoterol, montelukast, and budesonide in asthmatic children: effect on lung function and exhaled nitric oxide / M. Miraglia del Giudice et al. // Respir. Med. - 2007. - Vol.101, N 8. - P. 18091813.

103. Montuschi, P. Pharmacotherapy of Patients with Mild Persistent Asthma: Strategies and Unresolved Issues / P. Montuschi // Front Pharmacol. - 2011 -Vol. 2. - P. 35.

104. Morgan, W.J. et al. Results of a home-based environmental intervention among urban children with asthma / W.J. Morgan et al. // N Engl J Med. -2004. - Vol. 351. - P. 1068-1080.

105. Morgenstern, V. et al. Atopic diseases, allergic sensitization, and exposure to traffic-related air pollution in children / V. Morgenstern et al. /'/' Am J Respir Crit Care Med. - 2008. - Vol. 177. - P. 1331-1337.

106. Murk, W. Prenatal or early-life exposure to antibiotics and risk of childhood asthma: a systematic review / W. Murk, K.R. Risnes, M.B. Bracken // Pediatrics. - 2011 . - Vol. 127, N 6. P. - 1125-1138.

107. Mutius, E. et al. Prevalence of asthma and atopy in two areas of West and East Germany / E. Mutius et al.// Am J Respir Crit Care Med. - 1994. - Vol. 149.-P. 358.

108. Neu, J. Cesarean versus vaginal delivery: long-term infant outcomes and the hygiene hypothesis / J. Neu, J. Rushing. // Clin Perinatol. - 2011 . - Vol. 38, N2.-P. 321-331.

109. Nickel, R. et al. Sensitization to hen's egg at the age of twelve months is predictive for allergic sensitization to common indoor and outdoor allergens at

the age of three years / R. Nickel et al.// J Allergy Clin Immunol. -1997. - Vol. 99.-P. 613-617.

110. Nordling, E. et al. Traffic-related air pollution and childhood respiratory symptoms, function and allergies / E. Nordling et al. // Epidemiology. - 2008. -Vol. 19.-P. 401-408.

111. O'Connell, E.J. Optimizing inhaled corticosteroid therapy in children with chronic asthma / E.J. O'Connell // Pediatr. Pulmonol. - 2005. - Vol. 39, N 1. - P. 74-83.

112. Oftedal, B. et al. Long-term traffic-related exposures and asthma onset in schoolchildren in oslo, Norway / B. Oftedal et al.// Environ Health Perspect. -2009. - Vol. 117. - P. 839-844.

113. Ownby, D.R. Exposure to dogs and cats in the first year of life and risk of allergic sensitization at 6 to 7 years of age / D.R. Ownby, C.C. Johnson, E.L. Peterson // JAMA . - 2002. - Vol. 288, N 8. - P. 963-972.

114. Papadopoulos, N.G. et al. Mechanisms of virus-induced asthma exacerbations: state-of-the-art. A GA2 LEN and Inter Airways document / N.G. Papadopoulos et al. // Allergy. - 2007. - Vol. 62, N 5. - P. 457-470.

115. Papadopoulos, N.G. A defective type 1 response to rhinovirus in a asthma / N.G. Papadopoulos, L.A. Stanciu, A. Papi // Thorax. - 2002. - Vol. 57. - P. 328-332.

116. Pérez-Yarza Sibilancias recurrentes en menores de tres años: evidencias y oportunidades/Pérez-Yarza, P. Sardón, M. Korta // Pediatr (Bare). - 2008. - Vol. 69. - P. 369-382.

117. Pinto, L. A. Genetic associations with asthma and virus-induced wheezing: a systematic review / L. A. Pinto, R. T.S tein, J. D. Ribeiro // J Bras Pneumol. -2009.-Vol. - P. 122-1226.

118. Platts-Mills, T.A.E. et al. The role of indoor allergens in asthma / T.A.E. Platts-Mills et al.//Allergy. - 1995. - Vol. 50, N 22. - P. 5.

119. Prescott, S.L. et al. Development of allergen-specific T-cell memory in atopic and normal children / S.L. Prescott et al.// Lancet.- 1999. - Vol. 353. - P. 196-200.

120. Rhodes, H.L. et al. Early life risk factors for adult asthma: a birth cohort study of subjects at risk / H.L. Rhodes et al. //J Allergy Clin Immunol. - 2001. -Vol. 108. - P. 720-725.

121. Roberts, G. et al. Food allergy as a risk factor for life-threatening asthma in childhood: a case-controlled study / G. Roberts et al. // J Allergy Clin Immunol. -2003. - Vol. 112. - P. 168-174.

122. Roduit, C. et al. Asthma at 8 years of age in children born by caesarean section / C. Roduit et al.// Thorax. - 2009. - Vol. 64. - P. 107-113.

123. Rosenthal, L.A. et al. Viral Respiratory Infections and Asthma: the Course Ahead / L.A. Rosenthal et al. // J Allergy Clin Immunol. -2010. - Vol. 125, N 6. -P. 1212-1217.

124. Saarinen, K.M. et al. Clinical course and prognosis of cow's milk allergy are dependent on milk-specific IgE status / K.M. Saarinen et al. // J Allergy Clin Immunol. - 2005. - Vol. 116.-P. 869-875.

125. Savenije, O.E. et al. Comparison of childhood wheezing phenotypes in 2 birth cohorts: ALSPAC and PIAMA / O.E. Savenije et al.// The Journal of Allergy and Clinical Immunology.- 2011. - Vol. 127, N 6. - P. 1505-1512.

126. Savenije, O.E Comparison of childhood wheezing phenotypes in 2 birth cohorts: ALSPAC and PIAMA / Savenije O.E., Granell R., Caudri D. // J Allergy Clin Immunol. -2011, Vol - 127, N6, P. 1505-1512.

127. Schedel, M. et al. IRF-1 gene variations influence Ig E regulation and atopy / M. Schedel et al.// Am XRespir Crit Care Med. - 2008. - Vol. 177, N 6. - P. 613-621.

128. Sears, M.R. et al. A longitudinal, populationbased, cohort study of childhood asthma followed to adulthood/ M.R. Sears et al. //N Engl J Med.-2003. Vol.349, N 15.-P. 1414-1422.

129. Seddon, P. et al. How should we estimate driving pressure to measure interrupter resistance in children? / P. Seddon et al.// Pediatr. Pulmonol. - 2007. -Vol. 42, N 9. - P. 757-763.

130. Shim, J.Y. et al. Effects of early measles after rhinitis and bronchial hyperreactivity / J.Y Shim, et al. // Annals of Allergy, Asthma & Immunology. -2010,-Vol. 105, N 1.-P. 43-49.

131. Shima, M. et al. Effects of air pollution on the prevalence and incidence of asthma in children/ M. Shima et al. // Arch Environ Health. - 2002. - Vol. 57. -P. 529-535.

132. Sigurs, N. et al. Severe respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy and asthma and allergy at age 13 / N. Sigurs et al. //Am J Respir Crit Care Med. - 2005. - Vol. 171, N 2. - P. 137-141

133. Sly, P.D. Early identification of atopy in the prediction of persistent asthma in children / P.D. Sly, A.L. Boner, B. Bjorksten // Lancet. - 2008. - Vol. 372. - P. 1100-1106.

134. Spergel, J.M. Correlation of exhaled: nitric oxide, spirometry and asthma symptoms / J.M. Spergel, M.I. Fogg, A. Bokszczanin-Knosala // Journal of Asthma. - 2005. - Vol. 42, N 10. - P. 879-883.

135. Sporik, R. House dust mite exposure as a cause of asthma / R. Sporik, M.D. Chapman, T.A.E. Platts-Mills // Clin Exp Allergy. - 1992. - Vol. 22. - P. 897.

136. Sporik, R. et al. Association of asthma with serum IgE and skin test reactivity to allergens among children living at high altitude.Tickling the dragon's breath / R. Sporik et al.// Am J Respir Crit Care Med . - 1995. - Vol. 151,N5.-P. 1388-1392.

137. Spycher, B.D. et al. Distinguishing phenotypes of childhood wheeze and cough using latent class analysis / B.D Spycher. et al. // Eur Respir J. - 2008. -Vol. 31.-P. 974-981.

138. Stein R.T. Asthma phenotype in childhood lesson from an epidemiological approach / R.T. Stein, F.D. Martinez // Pediatr. Respir. Rev. - 2004. -Vol. 5, N 2-P. 155-161.

139. Stensballe, L.G. et al. The causal direction in the association between respiratory syncytial virus hospitalization and asthma / L.G Stensballe et al. // J Allergy Clin Immunol. - 2009. - Vol. 123, N 1. - P. 131-137.

140. Stern, D.A. Wheezing and bronchial hyper-responsiveness in early childhood as predictors of newly diagnosed asthma in early adulthood: a longitudinal birth-cohort study / D.A. Stern, W.J. Morgan, M. Halonen // Lancet. - 2008. -Vol. 372, N 9643. - P. 1014-1015.

141. Strachan, D.P. Health effects of passive smoking. Parental smoking and allergic sensitisation in children. / D.P. Strachan, D.G. Cook //Thorax. - 1998. -Vol. 53,N2.-P. 117-123.

142. Szefler, S.J. et al. Comparative study of budesonide inhalation suspension and montelukast in young children with mild persistent asthma / S.J. Szefler et al. //J Allergy Clin Immunol. - 2007. - Vol. 120. - P. 1043-1050.

143. Takaku, Y. et al. Changes in airway inflammation and hyperresponsiveness after inhaled corticosteroid cessation in allergic asthma / Y. Takaku et al. // Int. Arch. Allergy Immunol. - 2010. -Vol.152, Suppl. 1. - P. 41-46.

144. Takaku, Y. et al. Changes in airway inflammation and hyperresponsiveness after inhaled corticosteroid cessation in allergic asthma /' Y. Takaku . et al.// Int. Arch. Allergy Immunol. - 2010. -Vol.152, Suppl. 1. - P. 41-6.

145. Taussig, L.M. et al. Tucson Children's Respiratory Study: 1980 to present / L.M.Taussig et al. // J Allergy Clin Immunol- 2003. - Vol. 111. - P. 661-675.

146. Thomsen, S.F. et al. Exploring the association between severe respiratory syncytial virus infection and asthma: a registry-based twin study / S.F. Thomsen et al. // Am J Respir Crit Care Med. - 2009. - Vol. 179, N 12. - P. 1091-1097.

147. Tollanes, M.C. et al. Cesarean section and risk of severe childhood asthma: A population-based cohort study / M.C. Tollanes et al. // J Pediatr. - 2008. -Vol. 153.-P. 112-116.

148. Turato G. et al. Nonatopic children with multitrigger wheezing have airway pathology comparable to atopic asthma / Turato G. et al. // Am J Respir Crit Care Med. - 2008. - Vol. 178. - P. 476-482.

149. Van de Kant K.D. et al. Early diagnosis of asthma in young children by of airway inflammation and early lung function measurements: study protocol of a case-control study / K.D. Van de Kant et al. // BMC Public Health . - 2009. -Vol. 9.-P. 210.

150. Van der Velden, V. Selective development of a strong Th2 cytokine profile in high-risk children who develop atopy: risk factors and regulatory role of IFN-gamma, IL-4 and IL-10 / V. Van der Velden, M.P. Laan, M.R. Baert // Clin Exp Allergy.- 2001. - Vol. 31. - P. 997-1006.

151. Van Schaik, S.M. et al. Increased production of IFN- gamma and cysteinyl leukotrienes in virus-induced wheezing / S.M Van Schaik et al. //J Allergy Clin Immunol. - 1999. - Vol. 103. - P. 630-636

152. Wahn, U. et al. Indoor allergen exposure is a risk factor for sensitization during the first three years of life / U. Wahn et al.// J Allergy Clin Immunol. -1997.-Vol. 99, N l.-P. 763-769.

153. Wardlaw A.J. The role of air pollution in asthma / A.J. Wardlaw // Clin Exp Allergy. - 1993.-Vol. 23.-P. 81.

154. Weinmayr, G. Atopic sensitization and the international variation of asthma symptom prevalence in children /' G. Weinmayr, S.K. Weiland, B. Bjorksten // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2007. - Vol. 176, N 6. - P. 565-574.

155. Weiss, K.B. Breathing better or wheezing worse? The changing epidemiology of asthma morbidity and mortality / K.B.Weiss, P.J. Gergen, D.K. Wagener // Annu Rev Public Health . - 1993. - Vol. 14. - P. 491.

156. Woods, R.K. International prevalences of reported food allergies and intolerances: comparisons arising from the European Community Respiratory Health Survey (ECRHS) 1991-1994 / R.K.Woods, M.Abramson, M. Bailey // Eur J Clin Nutr. - 2001. - Vol. 55. - P. 298-304.

157. Yang, L. ICAM-1 regulates neutrophil adhesion and transcellular migration of TNF-activated vascular endothelium under flow / L.Yang, R.M. Froio, T.E. Sciuto // Blood. - 2005. - Vol. 106, N 2. - P. 584-592.

158. Zeiger, R.S. The development and prediction of atopy in high-risk children: follow-up at age seven years in a prospective randomized study of combined maternal and infant food allergen avoidance / R.S. Zeiger, S. Heller // J Allergy Clin Immunol. - 1995. - N 5. - P. 1179-1190.

159. Zhang, L. Dose response of inhaled corticosteroids in children with persistent asthma: a systematic review / L. Zhang , I. Axelsson , M. Chung // Pediatrics. - 2011. - Vol. 127, N 1. - P. 129-38.

160. Zou, J. Microarray profile of differently expressed genes in a monkey model of allergic asthma / J. Zou, S.Young, F. Zhu// Genome Biol. - 2002. Режим доступа: http://genomebiology.eom/2002/3/5/research/0020.

161. Антонова, E.A. Проблемы ранней диагностики бронхиальной астмы у детей младшего возраста и пути их решения [Электронный ресурс] / Е.А. Антонова, А. С. Чувашова, JI. М. Ладинская // Медработник ДОУ. - 2008.-Режим доступа: www.mrdou.ru.

162. Балаболкин, И. И. Влияние вирусных инфекций на состояние гуморального и клеточного иммунитета у детей с аллергическими заболеваниями [Текст] / И. И. Балаболкин // Иммунология. - 2005. - № 1. -С. 21-26.

163. Балаболкин, И. И. . Современный взгляд на проблему лечения аллергических болезней у детей [Текст] / И. И. Балаболкин // Рос. педиатр, журн. - 2007. - № 1. - С. 4-8.

164. Балаболкин, И.И. Изменения в цитокиновом статусе у детей с атопической бронхиальной астмой и влияние на него иммунотерапии [Текст] / И.И. Балаболкин, В.А Булгакова., Т.Б. Сенцова // Сборник материалов XI Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». - М., 2007. - С.49.

165. Белан, Э. Б. Фармакологическая профилактика бронхиальной астмы у детей [Текст] : дис. ... д-ра мед. наук / Э. Б. Белан - Волгоград, 2006. - 325 с.

166.

167. Геппе, H.A. Бронхофонография в комплексной диагностике бронхиальной астмы у детей [Текст] / H.A. Геппе, В.С.Малышев, М.Н. Лисицын // Пульмонология. - 2002, № 5, С. 33-39.

168. Геппе, Н. А. Новые международные рекомендации по бронхиальной астме у детей PRACTALL [Текст] / Н. А. Геппе, В. А. Ревякина //Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2008. - № 1. - С. 60 - 68.

169. Геппе, Н. А. Перспективы развития и проблемы детской пульмонологии в России [Текст]/ Н. А. Геппе, И. К. Волков // Пульмонология. - 2007. - № 4. - С. 5-6.

170. Геппе, Н. А. Перспективы развития и проблемы детской пульмонологии в России [Текст] / Н. А. Геппе, И. К. Волков // Пульмонология. - 2007. - № 4. - С. 5-6.

171. Геппе, H.A. Причины бронхиальной обструкции у детей и направления терапии [Текст] / Н.А.Геппе, H.A. Селиверстова, В.С.Малышев, Н.Г. Машукова // РМЖ. Мать и дитя. Педиатрия. - 2011 . -Том. 19, № 22.-С. 36-39.

172. Гиперреактивность дыхательных путей/ Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Колосов В.П. - Владивосток: Дальнаука. - 2011.- С. 204.

173. Гиперреактивность дыхательных путей при респираторных инфекциях у детей: механизмы развития, клиническое значение и профилактика. Учебно-методическое пособие/ Царькова С. А. Екатеринбург. - 2004. - 34 с.

174. Емельянов, A.B. Механизмы развития и современная концепция лечения бронхиальной астмы [Текст] / A.B. Емельянов, О.С. Счетчикова // Российский аллергологический журнал. - 2007. - № 4. - С. 3.

175. Зайцева, О. В. Острые респираторные инфекции у детей с аллергией [Текст]/ О. В. Зайцева // Педиатрия. - 2007. - №2. - С. 6-10.

176. Зайцева, О. В. Бронхообструктивный синдром у детей. Вопросы патогенеза, диагностики и лечения. [Текст]/ О. В. Зайцева // - Москва, 2005. - С. 48.

177. Зайцева, О. В. Дифферинцированные подходы к терапии бронхообструктивный синдром у детей [Текст]/ О. В. Зайцева // Педиатрия. - 2010. -№ 1. - С. 22-26.

178. Ильина, Н. И. Бронхиальная астма: оптимизации лечения и фармакоэпидемиологические аспекты [Текст] / Н. И. Ильина // Пульмонология. Приложение к журналу Consilium medicum. - 2007. - С. 2635.

179. Надей, Е.В. Использование ингаляционных провокационных тестов для определения риска развития бронхиальной астмы у больных с аллергическим ринитом [Текст] / Е.В.Надей, В.И. Совалкин, К.И. Нестерова // Российская ринология. - 2007. - № 2. - С. 20-22.

180. Кобзеев, Д. Ю. Трудности диагностики и лечения бронхиальной астмы у детей первых 5 лет жизни [Текст] / Д. Ю. Кобзеев, Е.Н. Удовиченко, И.А. Перфилова //Лечащий врач.- 2011.-№1.- С. 21-27.

181. Куличенко, Т.В. Дифференциальная диагностика бронхиальной астмы у детей раннего возраста [Текст] / Т.В.Куличенко, Е.В. Климанская, О.Ф.Лукина, // Рус. вестн. перинатол. и педиатр. - 2000. - Том. 45, № 6. -С. 25-30.

182. Малюжинская, Н. В. Оптимизация фармакотерапии и профилактики бронхиальной астмы у детей дошкольного возраста (фармакоэпидемиология, оценка базисной терапии, новые алгоритмы диагностики и лечения) [Текст] : дис. ... д-ра мед. наук / Н. В. Малюжинская - Волгоград, 2011. - 420 с.

183. Малюжинская, Н. В. Проблемы бронхиальной астмы у детей [Текст] / Н. В. Малюжинская, А. В. Разваляева // Лекарственный вестник. - 2009. -Т. 5, № 3 (35). - С.27-40.

184. Малюжинская, H.B. RINT - новые возможности в диагностике заболеваний легких [Текст]/ Н.В. Малюжинская, А.В.Разваляева, М.В. Гарина, // Материалы XVII Всероссийского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва. - 2010. - С. 452.

185. Малюжинская, Н. В. Rint-новые возможности в диагностике ранней бронхиальной астмы. Инновационные достижения фундаментальных и прикладных медицинских исследований в развитии здравоохранения Волгоградской области [Текст] : сб. науч. тр. / Н. В. Малюжинская, М. В. Гарина, М. В. Шаталин, В. А. Горбунов; под ред. В.И. Петрова. -Волгоград, 2009. - С. 250-253.

186. Масюк, В. С. Современные вопросы эпидемиологии и патогенеза: аллергии и атопиии у детей и подростков [Текст] / В. С. Масюк, О. Г. Хурцилава // Педиатрия. - 2008. -Т. 87, № 4. - С. 112-115.

187. Мизерницкий, Ю.Л. Бронхиальная астма у детей как диагностическая проблема [Текст] / Ю.Л. Мизерницкий // Вопросы современной педиатрии. - 2004. - Том 3. - Приложение. - № 1 - С. 284 - 288.

188. Мизерницкий, Ю.Л. Что скрывается за диагнозом "рецидивирующий

/С__„______II ______КО ГТ_____П / T/~V TT _______________М А TT TT______________ //

ириилл! у дс 1 си[ickuij / iw.ji. ти-зерницкии, -Ц,аре1 иридцеь //

Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2003. - № 6. - С.31-33.

189. Надей, Е.В. Использование ингаляционных провокационных тестов для определения риска развития бронхиальной астмы у больных с аллергическим ринитом [Текст] / Е.В. Надей, Совалкин, В.И. К.И. Нестерова // Российская ринология. - 2007. - № 2. - С. 20-22.

190. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» [Текст]. - 4-е изд., испр. и доп. - М.: Изд. дом «Атмосфера», 2012. - 182 е., ил.

191. Никулова, Т.В. Эпидемиология бронхиальной астмы легкого течения у детей от 1 года до 7 лет [Текст]. / Т.В. Никулова, А.Ф. Неретина, Е.Б. Сокол // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. -Воронеж. - 2003. - №13. - С. 6.

192. Огородова, JI. М. Тяжелая бронхиальная астма у детей [Текст] / Л. М. Огородова // Журнал консилиум. Приложение. - 2001. - С. 25-33.

193. Огородова, Л. М. Новый взгляд на проблему детской астмы: течение заболевания, функции легких и роль ранней фармакотерапии [Текст] / Л. М. Огородова, Ю. А. Петровская, Ф. И. Петровский // Пульмонология. -2003.-№3.-С. 105-109.

194. Огородова, Л.М. Значение генетических предикторов для первичной профилактики бронхиальной астмы у детей с атопическим дерматитом [Текст] / Л.М. Огородова, О.С. Федорова, Е.Ю. Брагина // Педиатрия. -2005. - № 6. - С. 4-6

195. Охотникова, E.H. Основные этапы формирования бронхиальной астмы у детей первых лет жизни [Текст] / E.H. Охотникова // Лжи Украши. - 2000. - № 4. - с. 23-26.

196. Польнер, С. А. Феномен назальной и бронхиальной гиперреактивности при аллергических заболеваниях дыхательного тракта [Текст] дис. ... д-ра мед. наук / С. А. Польнер. - Москва, 2008. - 267 с.

197. Проведение бронхолитических тестов у больных с обструктивными заболеваниями легких. Пособие для врачей/ Каменева М.Ю., Яковлева Н.Г., Кирюхина Л.Д - СПб.: СПбГМУ, 2006. - С. 20.

198. Прокопишина, Л.В. Эпидемиологическое исследование респираторных аллергозов у детей [Текст] / Л.В. Прокопишина, Л.И. Бырдан // Аллергология и иммунология. - 2007. - Том 8, № 1. - С. 30.

199. Просекова Е.В., Деркач В. В., Нетесова С.Ю. Цитокиновые биомаркеры воспаления при аллергических заболеваниях у детей [Текст] / Е.В. Просекова, В. В. Деркач, С.Ю. Нетесова // Аллергология и иммунология. - 2009. - Том 10, № 2. - С. 194-195.

200. Просекова Е.В., Деркач В.В., Шестовская Т.Н. Динамика цитокинового профиля при аллергических заболеваниях у детей [Текст] / Е.В. Просекова, В.В. Деркач, Т.Н. Шестовская // Тихоокеанский медицинский журнал.-2009. - №4.- С. 20-22.

201.Пузырев В.П. Генетика мультифакториальных заболеваний: между прошлым и будущим [Текст] / В.П. Пузырев // Медицинская генетика. -2003.-№ 12.-С. 498-508.

202. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica [Текст] / О. Ю. Реброва. - М.: МедиаСфера, 2002. - 306 с.

203. Ревякина, В. А. Аллергический ринит у детей. Современные тенденции в диагностике и терапии [Текст] / В. А. Ревякина // Вопросы современной педиатрии. Consilium medicum. - 2010. - № 2. - С . 29-34.

204. Ревякина, В. А. Бронхиальная астма у детей. . Аллергический ринит как фактор развития бронхиальной астмы у детей [Текст] / В. А. Ревякина // Вопросы современной педиатрии. - 2006. - Том 5, № 3. - С . 68-72.

205. Ревякина, В. А. Бронхиальная астма у детей. Современные вопросы по проблеме [Текст] / В. А. Ревякина // Медицинский научный и учебно-методический журнал. - 2006. - № 31. - С. 19-36.

206. Савенкова М.С. Хламидийная и микоплазменная инфекция в практике педиатра [Текст] / М.С. Савенкова // Педиатрия. Приложение к журналу Consilium medicum. - 2005.- № 1 - С. 10-17.

207. Суровенко, Т.Н. Сенсибилизация к клещам домашней пыли и ее роль в развитии аллергического воспаления дыхательных путей при бронхиальной астме и аллергическом рините: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - Владивосток, 2005. - 43 с.

208. Фурман Е.Г. Оценка вентиляционной функции в раннем и дошкольном возрасте с помощью определения сопротивления дыхательных путей методом прерывания воздушного потока [Текст] / Е.Г. Фурман, М.С. Пономарева, A.M. Ярулина// Пульмонология. - 2009. - № 1. -С. 55 - 58.

209. Хаитов, Р. М. Рациональная фармакотерапия аллергических заболеваний [Текст] / Р. М. Хаитов, Н. И. Ильина, Т. В.Латышева. - М., 2007. - 502 с.

210. Ярцев С.С. Сравнительный анализ диагностической эффективности показателей сопротивления дыхательных путей у больных бронхиальной астмой [Текст] / С.С. Ярцев // Функциональная диагностика. - 2006. - № 2. -С. 59-62.