Клинико-функциональные особенности течения бронхиальной астмы у детей дошкольного возраста при ступенчатой терапии. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Блинкова, Елена Юрьевна

• Блинкова, Елена Юрьевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Блинкова, Елена Юрьевна

Оглавление

стр.

Список сокращений

Введение

Глава 1. Литературный обзор

1.1 .Эпидимиология бронхиальной астмы

1.2. Современная классификация бронхиальной астмы

1.3. Особенности течения бронхиальной астмы у детей различных возрастных групп, фенотипы заболевания

1.4. Терапия бронхиальной астмы у детей до 5 лет в рекомендациях современных международных и национальных согласительных 21 документах

1.5. Препараты для базисной терапии бронхиальной астмы у детей

1.6. Проблемы диагностики бронхиальной астмы у детей дошкольного 36 возраста, метод RINT

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Дизайн исследования

2.2. Методика проведения первого этапа исследования

2.3. Методика проведения второго этапа исследования

2.4. Методика проведения определения сопротивления дыхательных путей методом кратковременного прерывания потока воздуха

2.5. Методика проведения определения лабораторных показателей

2.6. Методы статистической обработки данных 50 Глава 3. Клинико-функциональные особенности течения бронхиальной астмы у детей дошкольного возраста при терапии step 52 down

3.1. Характеристика пациентов, включенных в 1 группу при

исследовании

3.2. Клиническая эффективность терапии step down ингаляционными глюкокортикостероидами, антагонистами лейкотриеновых рецепторов и кромонами при персистирующей бронхиальной астме у детей дошкольного возраста

3.3. Динамика сопротивления дыхательных путей и бронхиальной гиперреактивности у детей с персистирующей бронхиальной астмой на фоне терапии step down

3.4. Динамика уровня общего IgE, sICAM-1, эозинофилов крови у детей дошкольного возраста с персистирующей бронхиальной астмой при терапии step down 72 Глава 4. Клинико-функциональные особенности БА у детей дошкольного возраста при терапии step up

4.1. Характеристика пациентов, включенных в исследование

4.2. Клиническая эффективность терапии step up ингаляционными глюкокортикостероидами в режиме средних доз и комбинированной терапией низкими дозами ингаляционных глюкокортикостероидов в сочетании с антагонистами лейкотриеновых рецепторов при персистирующей бронхиальной астме у детей дошкольного возраста

4.3. Динамика сопротивления дыхательных путей и бронхиальной гиперреактивности у детей с персистирующей бронхиальной астмой при терапии step up

4.4. Динамика уровня общего IgE и sICAM-1, эозинофилов крови, у детей дошкольного возраста с неконтролируемым течением персистирующей бронхиальной астмы при терапии step up 94 Глава 5. Обсуждение результатов 99 Выводы 110 Практические рекомендации 111 Список литературы

Список сокращений

АЛЛ антилейкотриеновые препараты

АЛП аллергический ринит

АтД атопический дерматит

БА бронхиальная астма

БГР бронхиальная гиперреактивность

ИГКС ингаляционные глюкокортикостероиды

ИРК индивидуальная регистрационная карта

КСП кожно-скарификационные пробы

ЛС лекарственные средства

лт лейкотриены

ОРИ острая респираторная инфекция

пг простогландины

РКИ рандомизированные контролируемые исследования

ФАТ фактор адгезии тромбоцитов

ФВД функция внешнего дыхания

ФП флутиказона пропионат

1ёЕ иммуноглобулин Е

1Ь интерлейкин (ИЛ)

РСзо бронхопровоцирующая концентрация метахолина

КЖПшр показатель сопротивления дыхательных путей на вдохе

ШОТехр показатель сопротивления дыхательных путей на выдохе

Б1САМ-1 растворимая форма внутриклеточной молекулы адгезии

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-функциональные особенности течения бронхиальной астмы у детей дошкольного возраста при ступенчатой терапии.»

Введение.

Актуальность проблемы.

Согласно рекомендациям Международной инициативы по диагностике и лечению бронхиальной астмы целью лечения является достижение и длительное поддержание контроля симптомов заболевания (GINA, 2006, 2008, 2009, 2011). При этом стратегии терапии основаны на степени контроля воспаления дыхательных путей, а тактика лечения - на принципе ступенчатой терапии. На каждой ступени предпочтение отдается группам препаратов, на фоне приема которых контроль достигается быстрее и у большего количества пациентов (Баранов A.A.; Хаитов P.M., 2010; GINA, 2009).

В большинстве публикаций сравнивалась эффективность кромонов, АЛЛ и ИГКС у детей дошкольного возраста, базисная терапия которым назначалась впервые, а не в качестве замены одного препарата другим (Княжеская Н.П., Чучалин А.Г., 2008; Цой А.Н., Аржакова Л.С., Архипов В.В., 2002; Anhoj J., Bisgaard A.M., Bisgaard H., 2002; Garcia M.L., Wahn U., Gilles L.,et al., 2005; Johnston N.W., Mandhane P.J. , Dai J. et al., 2007; Sorkness C.A., Lemanske R.F., Mauger D.T.et al., 2007; Stelmach I., Grzelewski T., Bobrowska-Korzeniowska M. et al., 2007; Zeiger R.S., Bird S.R., Kaplan M.S. et al., 2005; Szefler S.J., Baker J.W., Uryniak T. et al, 2007 ).

Возможность перехода на кромоны и АЛЛ в качестве «шага вниз» у детей дошкольного возраста, предварительно достигших контроля с использованием ИГКС, в контролируемых рандомизированных исследованиях не оценивалась. Соответственно не оценивались клинико-функциональные характеристики течения БА при альтернативных вариантах терапии по принципу «шаг вверх» при отсутствии контроля на фоне низких доз ИГКС: средними дозами ИГКС и комбинацией ИГКС и АЛЛ.

Более того, до сих пор отсутствуют результаты сравнительных исследований ИГКС, АЛЛ и мембраностабилизирующих препаратов, традиционно использующихся в терапии легкой персистирующей бронхиальной астмы, или полученные данные неоднозначны (Геппе H.A., Фарбер И.М., 2009).

Рекомендации, представленные в международных документах (EPR-3, 2007; GINA, 2011; PRACTALL/EAACI/AAAI 2008), опираются на данные литературы и многолетний клинический опыт, т.к. результаты контролируемых исследований ограничены. В большинстве проведенных исследований среди детей до 5 летнего возраста оценке подвергались лишь клинические симптомы, и не оценивались показатели легочной функции персистирующей Б A (Simons F.R., Villa J.R., Lee B.W. et al., 2001).

В России БА является одним из самых распространенных аллергических заболеваний, зарегистрировано 1,4 млн больных, хотя по данным эпидемиологических исследований количество больных около 7 млн. У детей в разных странах заболеваемость варьирует от 0 до 30% (Хаитов P.M., Ильина Н.И., Латышева Т.В. и др., 2007).

Болезнь может дебютировать в любом возрасте. У 50% больных детей симптомы развиваются до 3 лет, у 80% - к школьному возрасту (Rhodes H.L., 2002). На сегодняшний день существуют проблемы, связанные с диагностикой и лечением астмы у детей до 5 лет (Астафьева Н.Г., 2005; Castro-Rodriguez J.А., 2010; Bisgaard Н., Bonnelykke К., 2010). Диагностические трудности обусловлены анатомо-физиологическими особенностями органов дыхания ребенка и ограниченными возможностями объективизации клинических проявлений заболевания (EPR-3 2007; PRACTALL 2008; GINA, 2009). А сложности при подборе терапии астмы у детей раннего и дошкольного возраста обусловлены недостаточной доказательной базой по эффективности и безопасности применения лекарственных препаратов у детей данной возрастной группы (Зайцева О.В., 2007; Геппе H.A., Ревякина В.А., 2004; Горячкина Л.А., Ненашева Н.М., 2008; PRACTALL 2008). На сегодняшний день рекомендации по лечению БА у детей основаны на экстраполяции данных, полученных при исследованиях у взрослых, на младшую возрастную группу (GINA, 2006, 2007, 2009; 2011). Также в национальных и международных согласительных документах прослеживаются разночтения по вопросам ступенчатой терапии.

Цель исследования: изучить клинико-фуикциональные особенности течения персистирующей бронхиальной астмы у детей дошкольного возраста при различных вариантах терапии step up и step down с позиции контроля над симптомами заболевания.

Задачи исследования:

1. Исследовать клинико-функциональные показатели, включая сопротивление дыхательных путей и гиперреактивность бронхов, у детей дошкольного возраста с персистирующей бронхиальной астмой, находящихся на базисной терапии ИГКС (флутиказона пропионат 100-200 мкг/сут) с позиций контроля над симптомами заболевания.

2. Оценить уровень общего IgE, sICAM-1, эозинофилов крови, характер и спектр сенсибилизации у детей дошкольного возраста г. Волгограда с персистирующей бронхиальной астмой, находящихся на базисной терапии флутиказона пропионатом 100-200 мкг/сут с позиций контроля над симптомами заболевания.

3. Провести сравнительную оценку динамики клинических симптомов, показателей сопротивления дыхательных путей (RINT), гиперреактивности бронхов и лабораторных показателей (уровень общего IgE, sICAM-1, эозинофилов крови) при терапии step down низкими дозами ИГКС (флутиказона пропионат 100 мкг/сут), антагонистами лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст) и кромонами (кромогликат натрия).

4. Провести сравнительную оценку динамики клинических симптомов, показателей сопротивления дыхательных путей (RINT), гиперреактивности бронхов и лабораторных показателей (уровень общего IgE, sICAM-1, эозинофилов крови) при терапии step up средними дозами ИГКС (флутиказона пропионат 250 мкг/сут) и комбинированной терапии (флутиказона пропионат 100 мкг/сут + антагонист лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст)).

Новизна исследования.

Впервые установлено, что клинические фенотипы бронхиальная астма в

сочетании с атопическим дерматитом и бронхиальная астма в сочетании с

7

атопическим дерматитом и аллергическим ринитом у детей дошкольного возраста, получающих терапию флутиказона пропионатом 100-200 мкг/сут, чаще встречаются при неконтролируемом течении астмы. Впервые установлено, что в Волгограде спектр сенсибилизации у каждого отдельного ребенка с неконтролируемой бронхиальной астмой шире за счет сенсибилизации к пыльце сорных трав - полынь, лебеда, амброзия. Впервые выявлено, что сопротивление дыхательных путей (индекс RINTexp), лабильность бронхов (ARINTexp), уровень бронхиальной гиперреактивности, эозинофилов крови, общего IgE, sICAM-1 у детей достоверно выше при неконтролируемой бронхиальной астме. Впервые оценена преимущественная эффективность длительной базисной терапии флутиказона пропионатом 100 мкг/сут с оценкой функции внешнего дыхания (показатели сопротивления дыхательных путей (RINT) и гиперреактивность бронхов) у детей дошкольного возраста. На основании объективных данных функции внешнего дыхания показана эффективность step down терапии монтелукастом у детей дошкольного возраста с вирус-индуцированным фенотипом бронхиальной астмы. Впервые показана преимущественная эффективность step up терапии флутиказона пропионатом 250 мкг/сут с оценкой функции внешнего дыхания (показатели сопротивления дыхательных путей (RINT) и гиперреактивность бронхов) у детей дошкольного возраста. Показана высокая эффективность step up терапии флутиказона пропионатом 100 мкг/сут в сочетании с монтелукастом у 25% детей, в том числе и у детей с вирус-индуцированным фенотипом БА.

Практическая значимость.

Проведенные исследования установили преобладание у детей дошкольного

возраста с неконтролируемой бронхиальной астмой на фоне терапии флутиказона

пропионатом 100 мкг/сут клинических фенотипов бронхиальной астмы в

сочетании с атопическим дерматитом и бронхиальной астмы в сочетании с

атопическим дерматитом и аллергическим ринитом и выявили наличие более

широкого спектра сенсибилизации у каждого отдельного ребенка (за счет

сенсибилизации к пыльце сорных трав - полынь, лебеда, амброзия). Показано, что

8

step down терапия флутиказона пропионатом 100 мкг/сут при контролируемой бронхиальной астме позволяет длительно (24 недели) не только полностью контролировать симптомы астмы, но и сохранять низкое сопротивление дыхательных путей, снижать уровень бронхиальной гиперреактивности и уровень sICAM-1 в сыворотке крови. Монтелукаст при терапии 24 недели уступает по эффективности флутиказона пропионату 100 мкг/сут, но эффективен относительно всех клинико-функциональных показателей у детей с вирус-индуцированной бронхиальной астмой. Показано, что step up терапия флутиказона пропионатом 250 мкг/сут в течение 12 недель приводит к полному контролю над симптомами бронхиальной астмы, снижению сопротивления дыхательных путей, уровня бронхиальной гиперреактивности, эозинофилов крови, общего IgE, sICAM-1. Комбинированная терапия (флутиказона пропионат 100 мкг/сут+монтелукаст) эффективно улучшает все клинико-функциональные показатели и снижает уровень общего IgE, sICAM-1 и эозинофилов крови, но достоверно хуже, чем терапия флутиказона пропионатом 250 мкг/сут.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Неконтролируемое течение заболевания на фоне стартовой базисной терапии ИГКС в режиме низких доз (флутиказона пропионат 100 мкг/сут) наиболее часто встречается у детей дошкольного возраста с клиническими фенотипами бронхиальной астмы в сочетании с атопическим дерматитом и бронхиальной астмы в сочетании с атопическим дерматитом и аллергическим ринитом при более широком спектре сенсибилизации к пыльце сорных трав -полынь, лебеда, амброзия.

2. Сопротивление дыхательных путей, уровень бронхиальной гиперреактивности, эозинофилов крови, общего IgE, sICAM-1 у детей дошкольного возраста с бронхиальной астмой зависит от уровня контроля над заболеванием и характера сопутствующей аллергопатологии и проявляется более высоким уровнем данных показателей при неконтролируемом течении бронхиальной астмы.

3. Оптимальный контроль над симптомами заболевания, низкое сопротивление дыхательных путей, снижение бронхиальной гиперреактивности у детей дошкольного возраста достигаются при терапии step down флутиказона пропионатом 100 мкг/сут в течение 24 недель. В качестве альтернативного фармакотерапевтического режима при терапии step down возможно использование монтелукаста на срок 12 недель с последующим контролем клинико-функциональных показателей.

4. Контроль над симптомами бронхиальной астмы, снижение уровня сопротивления дыхательных путей и бронхиальной гиперреактивности у детей дошкольного возраста достигается при терапии step up путем увеличения дозы ИГКС до режима средних доз (флутиказона пропионат 250 мкг/сут) на период не менее 12 недель. В качестве альтернативы флутиказона пропионату 250 мкг/сут при терапии step up возможно использовать комбинацию флутиказона пропионата 100 мкг/сут с монтелукастом.

5. Уровень метахолин-индуцированной бронхиальной гиперреактивности является критерием эффективности лечения бронхиальной астмы и у детей дошкольного возраста. Сывороточное содержание общего IgE, sICAM-1 и количество эозинофилов крови могут являться дополнительными критериями эффективности ступенчатой терапии бронхиальной астмы у детей дошкольного возраста.

Апробация работы.

По теме диссертации опубликовано 12 работ, из них 5 статей в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Фрагменты работы были представлены в виде докладов и обсуждены на ежегодных научных конференциях ВолгГМУ (2011-2013 гг.), заседаниях Волгоградского общества фармакологов и клинических фармакологов, Волгоградского общества аллергологов и иммунологов в 2011-2013 гг ,на 2-м Всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии» (г. Волгоград, 2010).

Внедрение полученных результатов.

Результаты проведенных исследований внедрены в работу центра аллергологии и иммунологии для детей НУЗ ОКБ ОАО «РЖД» на станции Волгоград-1, в лечебной, научной работе и педагогическом процессе на кафедре клинической фармакологии и интенсивной терапии с курсами клинической фармакологии ФУВ, клинической аллергологии ФУВ, на кафедре детских болезней педиатрического факультета ВолгГМУ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, 2 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка используемой литературы, включающего 210 источников, из них 53 отечественных и 157 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, содержит таблиц -15, рисунков -15.

Личный вклад автора.

Автором под руководством научного руководителя составлен план и дизайн исследования; проведен анализ отечественных и зарубежных источников литературы по теме диссертации, выполнено комплексное обследование 126 детей 3-6 лет с персистирующей бронхиальной астмой, получающих терапию флутиказона пропионатом 100-200 мкг/сут. Под руководством соответствующих специалистов проведено исследование сопротивления дыхательных путей, бронходилятационные тесты, уровень метахолин-индуцированной бронхиальной гиперреактивности. Лабораторные тесты проведены сертифицированными специалистами, оценка и анализ результатов проведены лично автором. Доля автора в сборе информации по теме диссертации составила 90%, в анализе и обобщении результатов работы - 100%.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 12 работ, из них 5 статей в изданиях, рекомендованных ВАК РФ. Работы содержат полный объем информации, касающийся темы диссертации.

Глава 1. Литературный обзор.

1.1 Эпидемиология бронхиальной астмы.

БА является важной медико-социальной проблемой. Это связано с широкой распространенностью, утяжелением течения и ранней манифестацией клиники БА (Ревякина В. А., 2005; Огородова Л.М., Петровский Ф.И., Прохорова Т.П., 2004). В большинстве случаев БА возникает в первые годы жизни. Около 80% случаев персистирующей астмы начинается в возрасте до 6 лет, из них более половины - в возрасте до 3 лет (Martinez F.D., 2002; Wright A.L., 2002). (Антонов Н.С., 2006; GINA, 2009).

Количество больных Б А насчитывается около 300 миллионов человек. Б А болеют от 4 до 8% населения планеты. Распространенность в высокоразвитых странах в 8-10 раз выше (например, США, Великобритания, Австралия, Новая Зеландия), чем в развивающихся странах (Баранов A.A., Балаболкин И.И., 2006): от 3% больных в Финляндии до 30% - в Англии, астмой страдают от 5 до 12% детей в США (Bousquet J., Burney Р., Zuberbier T., 2009; Bousquet J., Dahl R., Khaltaev N., 2007; Eder W., 2006; Foliaki S. Annesi-Maesano I., Daniel R. at al, 2007). В детской популяции частота заболевания повышается до 10-15%, во взрослой -составляет 5% (Жестков А. В., 2006). Частота заболеваемости БА растет, а темпы роста у детей выше, чем у взрослых (Чучалин А.Г., Баранов A.A., 2006).

В структуре аллергических заболеваний у детей астма занимает одно из

ведущих мест (Балаболкин И.И., 2002; Чучалин А.Г., 2004; Лютина Е.И.,

Курилова Т.Н., Манеров Ф.К., 2004), является одним из самых распространенных

хронических заболеваний у детей, влияющим на качество жизни, что определяет

ее высокую социальную значимость. Это заболевание, начавшись в детстве,

обычно продолжается в зрелом возрасте, и может стать причиной инвалидности,

и, иногда, драматичных исходов (Национальная программа «Бронхиальная астма

у детей. Стратегия лечения и профилактики», 2008, 2012; O'Connell E.J., 2005). С

середины прошлого века наметился рост заболеваемости Б А (Баранов A.A.,

Балаболкин H.H., 2006), а в последние десятилетия идет повсеместное увеличение

роста и тяжести течения БА у детей, особенно в городах развитых стран

12

(Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактики», 2008, 2012; Ревякина В.А., 2006).

Оценить динамику распространенности БА в разных регионах сложно из-за различий в подходах эпидемиологического исследования, т.к. при таких исследованиях нужны стандартизованные методики. Этим требованиям соответствует программа ISAAC (International Study of Asthma and Allergy in Children), которая представляет собой международное изучение БА и аллергии с помощью стандартизованных методов, одобренных и рекомендованных ВОЗ для эпидемиологических исследований (Ait-Khaled N., Pearce N., Anderson H.R., 2009; Asher M.I., Stewart A.W., Clayton T. et al., 2008; Foliaki S., Annesi-Maesano I., Daniel R. et al., 2007). Целью данной программы является описание распространенности и тяжести БА и других аллергических заболеваний у детей, проживающих в разных странах и различных регионах одной страны, получить и сравнить критерии оценки исследований по распространенности и тяжести аллергических заболеваний, создать базу для эпидемиологического исследования генетических и внешнесредовых факторов, влияющих на эти заболевания (Баранов A.A., Балаболкин И.И., 2006; Лютина Е.И., Курилова Т.Н., Манеров Ф.К., 2004; Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактики», 2008, 2012). Данные, полученные с использованием опросника ISAAC, на порядок отличаются от официальной статистики. Распространенность симптомов астмы, оценка структуры болезни по тяжести в нашей стране приближаются к данным полученным в других странах (Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактики», 2008, 2012). Эпидемиологические исследования, проведенные в России в соответствии с программой ISAAC позволили установить, что распространенность БА среди детей и подростков составляет от 5 до 15%, что значительно превышает данные официальной статистики (Биличенко Т.Н., 2006; Ильина Н.И., 2004; Масюк B.C., Хурцилава О.Г., 2008).

В Волгограде регистрируемые цифры заболеваемости БА значительно ниже (бронхиальная астма: город - 0,93%, область - 0,69%), что, вероятно, связано с разными подходами к изучению частоты встречаемости этой патологии.

Распространенность БА в популяции варьирует в зависимости от пола и возраста: в раннем возрасте мальчики болеют чаще, чем девочки (6%) и 3,7% соответственно), но в пубертатном периоде частота заболеваний сравнима у лиц обоего пола (Баранов А.А., Хаитов Р.М., 2010).

На основании данных эпидемиологических исследований БА легкого течения значительно преобладает во всех возрастных группах и составляет 70%, что существенно отличается от данных официальной статистики. БА средней тяжести составляет 25 %, тяжелые формы составляют 5% всех случаев БА (Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактики», 2008, 2012).

1.2. Современная классификация бронхиальной астмы.

Консенсусные положения, основанные на современных научных данных,

требуют постоянного пересмотра диагностических и лечебных программ ведения больных (Цой А.Н., Архипов В.В., Гавришина Е.В., 2006). Огромная медико-социальная значимость проблемы диагностики и лечения БА у детей раннего возраста создала предпосылки к созданию четырех международных согласительных документов с целью обобщения международного опыта и накопленных знаний, объединения позиций всех специалистов по вопросам стратегии и тактики ведения детей до 5 лет с бронхиальной астмой: отчет 3 совещания экспертов (EPR-3) Национальной программы по образованию и профилактике бронхиальной астмы 2007 (NAEPP-National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel Report III: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma, 2007), консенсусный отчет PRACTALL/EAACI/AAAI 2008 года (Bacharier L.B., Boner A., Carlsen K.H. et al., 2008), отчет Европейского респираторного сообщества, изданный в Европейском Респираторном журнале в 2008 году (Brand P.L., Baraldi Е., Bisgaard Н. et al., 2008), и Международная инициатива по вопросам бронхиальной астмы 209 (GINA) у детей 5 лет и младше

(Global strategy for asthma management and prevention in children 5 years and younger (GINA pediatric report, 2009). Они содержат рекомендации по диагностике БА, дифференцированным подходам к терапии, выбору препаратов, рекомендации по мониторингу тяжести заболевания и оценке контроля симптомов на фоне терапии.

Несмотря на изменение целей лечения в направлении достижения контроля над симптомами БА, внедрение в практику документов, регламентирующих лечение и профилактику астмы, уровень контроля недостаточен. Это показали проведенные крупные исследования в большинстве стран мира (Белевский А.С., 2007; Ненашева Н.М., 2008; Огородова Л.М., Петровский Ф.И., 2006; Bateman Е. D., Clark Т., Frith L., 2007).

На сегодняшний день существует несколько вариантов классификации БА. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактики» 2008, 2012 предлагают использовать классификацию БА по степени тяжести, так как этот принцип обеспечивает подбор оптимального комплекса лечебных мероприятий. Однако оценить тяжесть заболевания иногда достаточно сложно, потому что такая оценка базируется на клинических симптомах с обязательной оценкой функции внешненго дыхания и учетом объема получаемой терапии (Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактики», 2008, 2012). Такая классификация, основанная на степени тяжести заболевания является краеугольным камнем, так как существуют особые проблемы, связанные с диагностикой и лечением астмы у детей первых пяти лет жизни (Montuschi Р., Barnes P.J., 2011; Pedersen S. Е., Hurd S.S, Lemanske R. F. Jr. et al., 2010).

В других согласительных документах (EPR-3, GINA 2006, 2007, 2009, 2011) классификации астмы основаны на степени её контроля, а не тяжести клинических проявлений. Такой подход базируется на логических выводах о том, что тяжесть БА может изменяться в течение нескольких месяцев или лет (Сергеева К.М., Белякова А.В., 2008; Bousquet J., Clark T.J., Hurd S., et al., 2007),

степень тяжести астмы не отражает реальной картины заболевания (EPR-3, 2007;

15

Bacharier L.B., Boner A., Carlsen K.H. et al., 2008), ответ на лечение БА астмы может быть различным, даже у пациентов, имеющих идентичную тяжесть заболевания (Bousquet J., Clark T.J., Hurd S., et al., 2007).

С практической точки зрения тяжесть и контроль заболевания являются наиболее важными критериями. Их оценка определяет тактику лечебных мероприятий (Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактики», 2008, 2012).

1.3. Особенности течения бронхиальной астмы у детей различных возрастных групп, фенотипы заболевания.

Возрастные изменения происходят во всем организме, в том числе, в бронхолегочной системе, в иммунной системе, поэтому БА у детей различных возратных групп имеет свои особенности (Chung H.L., 2011).

В 70-80% случаев БА дебютирует в раннем детском возрасте. Этому могут способствовать пренатальные (внутриутробная сенсебилизация плода, активное и пассивное курение табака у матери, профессиональные вредности) и постнатальные факторы (избыточная экспозиция аллергенов в первые годы жизни) (Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактики», 2008, 2012).

Младенческая БА встречается чаще у мальчиков. Это объясняется тем, что в раннем детстве легкие мальчиков запаздывают в структурном развитии по сравнению с легкими девочек. В младенческом возрасте мальчики чаще болеют респираторными инфекциями. Частые респираторные инфекции, вызывающие тяжелые обострения, и узкие дыхательные пути являются фактором риска фатального исхода БА в группе младенцев (Сергеева K.M., Белякова A.B., 2008).

У дошкольников (3-5 лет) наиболее частыми тригеррами являются вирусы. Персистирование симптомов БА в течение года является ключевым дифференциальным признаком фенотипа заболевания. Также уникальным фенотипом может быть астма физического усилия. В данной возрастной группе сложно определить причинно-значимый аллерген (Национальная программа

«Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактики», 2008, 2012).

16

Ранее было установлено, что астма и астмоподобные симптомы распространены у детей дошкольного возраста. Ранние инфекции дыхательных путей и применение антибиотиков были связаны с появлением симптомов БА. Посещение детского сада является также фактором риска «досрочного» дебютирования астмы среди детей дошкольного возраста (Yeh K.W., Ou L.S., Yao Т.С. et al., 2011).

У школьников вирус-индуцированная БА остается самым распространенным фенотипом. В этой возрастной группе связь обострений, с воздействием аллергена, и сезонность определяются более четко, чем у дошкольников (Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика», 2008, 2012).

В исследованиях получено множество доказательств, что у детей в возрасте 3-10 лет идет прогрессирование воспаления и признаков ремоделирования бронхов вне связи с длительностью и тяжестью течения бронхиальной астмы (Огородова Л.М., Петровский Ф.И., Прохорова Т.П., 2004; Сергеева K.M., Белякова A.B.,2008).

В подростковом возрасте часто первым проявлением заболевания является бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой. (Астафьева Н. Г., 2005; Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика», 2008, 2012).

У детей старшего возраста (10-18 лет) усиливается гиперреактивность бронхов, увеличивается роль триггерных факторов, таких как физическая нагрузка, эмоциональный стресс, курение, метеоситуация, воздействие поллютантов. С возрастом у детей расширяется спектр сенсебилизации, возрастает число перекрестных реакций, отмечается большое количество сопутствующих заболеваний. На этот возраст приходится пик детской смертности от БА (Баранов A.A., Балаболкин И.И., 2006; Намазова Л.С., Огородова Л.М., Левина Ю.Г. и др., 2005).

Данные эпидемиологических исследований показали, что фенотип БА может меняться не только с возрастом, но и зависит от пола, генетических

особенностей, факторов окружающей среды (Асанов А.Ю., Намазова Л.С., Пинелис В.Г., 2008; Chung H.L., 2011).

Первое исследование было проведено в Мельбурне (Melbourne Asthma Study), которое началось в 1964 году. Были набраны группы здоровых детей и детей, страдающих БА в возрасте 7 лет, и велось наблюдение за ними с семилетними интервалами в 14, 21, 28, 35 и 42 года. Данное исследование показало, что течение астмы улучшилось в подростковом возрасте, но у многих симптомы рецидивировали уже в зрелом возрасте. Дети с «редкими хрипами» обычно «перерастали» их в подростковом возрасте, а у детей с более тяжелыми симптомами сохранялся диагноз персистирующей БА, и у них ухудшилась функция легких, но не уменьшилась еще больше, когда они стали взрослыми (Phelan P.D., Robertson C.F., Olinsky А., 2002).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Блинкова, Елена Юрьевна, 2013 год

Список литературы.

1. Антонов, Н. С. Эпидемиология бронхолегочных заболеваний в России [Текст] / Н. С. Антонов // Пульмонология. - 2006. - № 4. - С. 83-88.

2. Асанов, А. Ю. Генетические основы бронхиальной астмы [Текст] / А. Ю. Асанов, Л. С. Намазова, В. Г. Пинелис // Педиатрическая фармакология. -2008.-Т. 4, №5.-С. 31-37.

3. Астафьева, Н. Г. Бронхиальная астма у подростков [Текст] / Н. Г. Астафьева // Аллергология. — 2005. - № 2. - С. 41-49.

4. Балаболкин, И. И. Вчера, сегодня и завтра детской аллергологии [Текст] / И. И. Балаболкин // Педиатрия. - 2002. - № 5. - С. 38-43.

5. Балаболкин, И. И. Лечение аллергических болезней у детей [Текст] / И. И. Балаболкин. - М.: МИА., 2008. - С. 132-156.

6. Балаболкин, И. И. Современные проблемы терапии бронхиальной астмы у детей [Текст] / И. И. Балаболкин // Педиатрия. - 2009. - Т. 87, № 2. - С. 611.

7. Баранов, А. А. Аллергология и иммунология. Клинические рекомендации для педиатров [Текст] / А. А. Баранов, Р. М. Хаитов ; под общ. ред. акад. А. А. Баранова и Р. М. Хаитова. - 2-е изд., испр. и доп. - М.,2010.- 246 е., ил.

8. Баранов, А. А. Детская аллергология [Текст] / А. А. Баранов, И. И. Балаболкин. - М.: ГЭОТАР, 2006. - С.41-43.

9. Белан, Э. Б. Фармакологическая профилактика бронхиальной астмы у детей [Текст] : дис. ... д-ра мед. наук / Э. Б. Белан - Волгоград, 2006. - 325 с.

10. Белевский, А. С. Правильная оценка контроля заболевания обязательное условие адекватной терапии бронхиальной астмы [Текст] / А. С. Белевский // Пульмонология и аллергология. Атмосфера. - 2007. - № 1. - С. 25-29.

11. Биличенко, Т. Н. Распространенность аллергических заболеваний и их факторов риска среди детей 6-7 лет. Когортное одномоментное исследование [Текст] / Т. Н. Биличенко // Пульмонология. - 2006. - № 1. - С. 5-17.

12. Геппе, Н. А. Ингаляционные глюкокортикостероиды в лечении бронхиальной астмы у детей [Текст] / Н. А. Геппе // СошПНит тесНсит. Педиатрия. - 2006. - Т. 8, № 1. - С. 50-53.

13. Геппе, Н. А. Многоцентровое открытое рандомизированное клинико-экономическое исследование различных режимов фармакотерапии при лечении среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у детей [Текст] / Н. А. Геппе, В. А. Ревякина // Аллергология. - 2004. - № 3.- С. 3-11.

14. Геппе, Н. А. Новые международные рекомендации по бронхиальной астме у детей [Текст]/ Н. А. Геппе, В. А. Ревякина //Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2008. - № 1. - С. 60 - 68.

15. Геппе, Н. А. Перспективы развития и проблемы детской пульмонологии в России [Текст] / Н. А. Геппе, И. К. Волков // Пульмонология. -2007. - № 4. - С. 5-6.

16. Геппе, Н. А. Применение антагониста лейкотриеновых рецепторов монтелукаста для лечения бронхиальной астмы у детей первых лет жизни [Текст] / Н. А. Геппе, И. М. Фабер // Пульмонология. - 2009. - № 5. - С. 113-118.

17. Горячкина, П. А. Современная терапия бронхиальной астмы [Текст] / Л. А. Горячкина. Н. М. Ненашева // Лечащий врач. - 2008. - № 5. - С. 9-10.

18. Деев, И. А. Гиперреактивность дыхательных путей при бронхиальной астме: основы патогенеза [Текст] / И. А. Деев, Ф. И. Петровский, Л. М. Огородова // Бюлл. Сиб. мед. - 2004. - № 4. - С. 65-74.

19. Жестков, А. В. Распространенность бронхиальной астмы и уровень инвалидности у детей в Самарской области [Текст] / А. В. Жестков, Н. В. Русакова, Н. В. Шибанова // Материалы XVI нац. конгресса по болезням органов дыхания. - СПб., 2006. - С. 38.

20. Зайцева, О. В. Бронхиальная астма и респираторные инфекции у детей [Текст] / О. В. Зайцева // Русский медицинский журнал. - 2007. - № 4. - С. 106-111.

21. Ильина, Н. И. Эпидемия аллергии-в чем причины? [Текст] / Н. И. Ильина // Российский аллергологический журнал. - 2004. - № 1. - С. 37-41.

22. Княжеская, Н. П. Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС)-основа противовоспалительной терапии бронхиальной астмы. Эффективность, безопасность и области применения суспензии Пульмикорт (будесонид) [Текст] / Н. П. Княжеская, А. Г. Чучалин // Русский мед. журнал. - 2008. - Т. 16, № 22. - С. 1515-1519.

23. Локшина, Э. Э. Маркеры аллергического воспаления у детей из группы высокого риска по развитию бронхиальной астмы [Текст] / Э. Э. Локшина, О. В. Зайцева // Педиатрия. - 2006. - Т. 85, № 3. - С. 87-89.

24. Локшина, Э. Э. Роль генетических маркеров в ранней диагностике атонических заболеваний [Текст] / Э. Э. Локшина, О. В. Зайцева // Педиатрия. -2006.-Т. 85, №4.-С. 94-97.

25. Лютина, Е. И. Значение программы ISAAC при оценке распространенности симптомов астмы и аллергии у детей [Текст] / Е. И. Лютина, Т. Н. Курилова, Ф. К. Манеров // Аллергология. - 2004. - № 1. - С. 23-26.

26. Малюжинская, Н. В, Проблемы бронхиальной астмы у детей [Текст] / Н. В. Малюжинская, А. В. Разваляева // Лекарственный вестник. - 2009. - Т. 5, № 3 (35). - С.27-40.

27. Малюжинская, Н. В. Rint-новые возможности в диагностике ранней бронхиальной астмы. Инновационные достижения фундаментальных и прикладных медицинских исследований в развитии здравоохранения Волгоградской области [Текст] : сб. науч. тр. / Н. В. Малюжинская, М. В. Гарина, М. В. Шаталин, В. А. Горбунов; под ред. В.И. Петрова. - Волгоград, 2009. - С. 250-253.

28. Малюжинская, Н. В. Оптимизация фармакотерапии и профилактики бронхиальной астмы у детей дошкольного возраста (фар-макоэпидемиология, оценка базисной терапии, новые алгоритмы диагностики и лечения) [Текст] : дис. ... д-ра мед. наук / Н. В. Малюжинская - Волгоград, 2011. - 420 с.

29. Масюк, В. С. Современные вопросы эпидемиологии и патогенеза: аллергии и атопиии у детей и подростков [Текст] / В. С. Масюк, О. Г. Хурцилава // Педиатрия. - 2008. -Т. 87, № 4. - С. 112-115.

30. Намазова, JI. С. Бронхиальная астма. Клинические рекомендации по педиатрии, основанные на доказательной медицине [Текст] / Л. С. Намазова, Л. М. Огородова, Ю. Г. Левина [и др.] // Педиатрическая фармакология. Приложение. - 2005. - С. 15-36.

31. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» [Текст]. - 3-е изд., испр. и доп. - М.: Изд. дом «Атмосфера», 2008. - 108 е., ил.

32. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» [Текст]. - 4-е изд., испр. и доп. - М.: Изд. дом «Атмосфера», 2012. - 182 е., ил.

33. Ненашева, Н.М. Контроль над бронхиальной астмой и возможности его достижения [Текст] / Н. М. Ненашева // Пульмонология. - 2008. - № 3. - С. 9196.

34. Огородова, Л. М. Стремление к полному контролю бронхиальной астмы: обсуждение актуальных вопросов [Текст] / П. М. Огородова, Ф. И. Петровский // Росс, аллергологический журнал. - 2006. - № 2. - С. 53-59.

35. Огородова, Л. М. Контроль над бронхиальной астмой: можем ли мы достичь большего? [Текст] / П. М. Огородова, Ф. И. Петровский, Т. П. Прохорова // Атмосфера. - 2004. - № 3. - С. 1-4.

36. Огородова, Л. М. Новый взгляд на проблему детской астмы: течение заболевания, функции легких и роль ранней фармакотерапии [Текст] / Л. М. Огородова, Ю. А. Петровская, Ф. И. Петровский // Пульмонология. - 2003. - № 3. -С. 105-109.

37. Польнер, С. А. Роль иммунных и морфо-функциональных нарушений в формировании и прогнозе аллергического ринита и бронхиальной астмы. Современные подходы к диагностике и терапии [Текст] : дис. ... д-ра. мед. наук / С. А. Польнер. - М., 2008. - 267 с.

38. Пономарева, М. С. Роль сопротивления дыхательных путей в генезе и диагностике респираторных инфекций и аллергических заболеваний у детей [Текст] : дис. ... канд. мед. наук / М. С. Пономарева. - Пермь, 2008. - 129 с.

39. Просекова, Е. В. Аллергические заболевания у детей: особенности цитокинового и иммунного статуса [Текст] / Е. В. Просекова, В. В Деркач, Т. Н. Шестовская [и др.] // Иммунология. - 2007. - № 3. - С. 157-162.

40. Распространенность аллергических заболеваний среди детей Волгограда и Волгоградской области: предварительные результаты [Текст] / С. С. Медведева [и др.] // 9-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания : сб. резюме. - М., 1999. - С. 407.

41. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ 81а1л81:юа [Текст] / О. Ю. Реброва. - М.: МедиаСфера, 2002. - 306 с.

42. Ревякина, В. А. Бронхиальная астма у детей. Современные вопросы по проблеме [Текст] / В. А. Ревякина // Медицинский научный и учебно-методический журнал. - 2006. - № 31. - С. 19-36.

43. КГЫТ - новые возможности в диагностике заболеваний легких [Текст] / Н. В. Малюжинская [и др.] // Материалы XVII Всероссийского национального конгресса.«Человек и лекарство». - М.,2010. - С. 452.

44. Сергеева, К. М. Факторы риска и возрастная эволюция бронхиальной астмы у детей [Текст] / К. М. Сергеева, А. В. Белякова // Российский педиатрический журнал. - 2008. - № 1. - С. 26-29.

45. Фурман, Е. Г. Оценка вентиляционной функции в раннем и дошкольном возрасте с помощью определения сопротивления дыхательных путей методом прерывания воздушного потока [Текст] / Е. Г. Фурман, М. С. Пономарева, А. М. Ярулина [и др.] // Пульмонология. - 2009. - № 1. - С. 55 - 58.

46. Хаитов, Р. М. Рациональная фармакотерапия аллергических заболеваний [Текст] / Р. М. Хаитов, Н. И. Ильина, Т. В. Латышева. - М., 2007. -502 с.

47. Хаптаева, Г. Э. Респираторная инфекция и бронхиальная астма [Текст] / Г. Э. Хаптаева, А. Г. Чучалин // Пульмонология. - 2008. - № 5. - С. 75-79.

48. Цой, А. H. Какая модель базисной терапии бронхиальной астмы является оптимальной для российских больных? [Текст] / А. Н. Цой, В. В. Архипов, Е. В. Гавришина // Consilium Medicum. Приложение. - 2006. - С. 23-25.

49. Цой, А. Н. Фармакодинамика и клиническая эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов у больных с обострением бронхиальной астмы [Текст] / А. Н. Цой, JI. С. Аржакова, В. В. Архипов // Пульмонология. -2002.-Т. 12, №3.-С. 88-92.

50. Цыпленкова, С. Э. Оксид азота в выдыхаемом воздухе: клинико -функциональные параллели при бронхиальной астме у детей [Текст] / С. Э. Цыпленкова, Ю. Л. Мизерницкий // Аллергология. - 2006. - № 2. - С. 48-52.

51. Чучалин, А. Г. Влияние сопутствующих заболеваний и патологических состояний на качество жизни детей с бронхиальной астмой [Текст] / А. Г. Чучалин // Аллергология. - 2004. - № 4. - С. 3-10.

52. Чучалин, А. Г. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы [Текст]: пер. с англ. / под ред. акад. РАМН А. Г. Чучалина. -М.: Изд-во «Атмосфера», 2007. - 103 с.

53. Чучалин, А. Г. Роль респираторных инфекции в обострениях бронхиальной астмы [Текст] / А. Г. Чучалин, Оспельникова Т. П., Осипова Г. Л. [и др. ] // Пульмонология. -2007. - № 5.- С. 9-15.

54. Agondi, R.C. Intranasal corticosteroid administration reduces nonspecific bronchial hyperresponsiveness and improves asthma symptoms / R. C. Agondi, M. L. Machado, J.Kalil, P. Giavina-Bianchi // J. Asthma. - 2008. - Vol. 45, N 9. - P. 754-757.

55. Ait-Khaled, N. Global map of the prevalence of symptoms of rhinoconjunctivitis in children: The International Study of Asthma and.Allergies in Childhood (ISAAC) Phase Three / N. Ait-Khaled, N. Pearce, H. R.Anderson // Allergy. - 2009. -Vol. 64, N. 1. - P. 123-148.

56. Alvarez, M. J. Comparison of allergen-induced changes in bronchial hyperresponsiveness and airway inflammation between mildly allergic asthma patients and allergic rhinitis patients / M. J Alvarez., J. M. Olaguibel, В. E. Garcia, A. L. Tabar , E. Urbiola // Allergy. - 2000. - Vol. 55, N 6. - P. 531-539.

57. An Official American Thoracic Society // European Respiratory Society Statement: Pulmonary Function Testing in Preschool Children (2007). An Official ATS Workshop Report. - P. 1318-1323. - www.thoracic.org /statements/.

58. Anhoj J. Systemic activity of inhaled steroids in 1- to 3-year-old children with asthma // J. Anhoj, A. M. Bisgaard, H. Bisgaard // Pediatrics. - 2002. - Vol. 109, N 3.-P. 40.

59. Arima, M. T(H)2 inflammation in the pathogenesis of bronchial asthma / M. Arima, T. Fukuda, D. Prostaglandin // Korean J. Intern Med. - 2011 - Vol. 26, N 1. -P. 8-18.

60. Asher, M. I. Has the prevalence and severity of symptoms of asthma changed among children in New Zealand? ISAAC Phase Three / M. I. Asher, A. W. Stewart, T. Clayton, J.Crane, P. Ellwood et al. // New Zealand Medical Journal. - 2008. -Vol. 121.-P. 52-63.

61. Bacharier, L. B. et al. Wildhaber Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report / L. Bacharier, L. B. et al // J. European Pediatric Asthma Group. - 2008. - Vol. 63, N 1. - P. 5-35.

62. Bacharier, L. B. et al. Severe intermittent wheezing in preschool children: A distinct phenotype / L. B.Bacharier et al // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2007. - Vol. 119. - P. 604-610.

63. Baena-Cagnani, C.E. Diagnosis of allergy and asthma in childhood / C. E. Baena-Cagnani, H.A.Badellino // Curr. Allergy Asthma Rep. - 2011. - Vol. 11, N 1. -P. 71-77.

64. Bateman, E. D. Rate of response of Individual asthma control measures varies and may overestimate asthma control: an analysis of the GOAL Study / E. D. Bateman, T. Clark, L. Frith // J. Asthma. - 2007. - Vol. 44. - P. 667-673.

65. Beelen, R. M. et. al. Short and long term variability of the interrupter technique under field and standardised conditions in 3-6 year old children / R. M. Beelen et.al. // Thorax. - 2003. - Vol. 58, N 9. - P. 761-764.

66. Berger W. E. Efficacy and Safety of inhaled corticosteroids in infants and young children with persistent asthma / W. E. Berger // J. Allergy Clin. Immunol. Int. -2004.-Vol.16.-P. 224-230.

67. Berger, W. E. et. al. Efficacy and safety evaluation of ciclesonide in subjects with mild-to-moderate asthma not currently using inhaled corticosteroids / W. E. Berger et. al. // Allergy Asthma Proc. - 2009.- N 30 - P. 304-314.

68. Beydon, N. Assessment of bronchial responsiveness in preschool children / N. Beydon // Paediatr Respir Rev. - 2006. - Vol. 7, Suppl. 1. - P. 23-25.

69. Beydon, N. Interrupter resistance: what's feasible? / N. Beydon // Paediatr. Respir. Rev. - 2006. - Vol. 7. - P. 5-7.

70. Bisgaard, H. Long-term studies of the natural history of asthma in childhood / H. Bisgaard, K.Bonnelykke // J. Allergy Clin. Immunol. - 2010. - Vol. 126, N2.-P. 187-197.

71. Bjermer, L. et al. Montelukast and fluticasone compared with salmeterol and fluticasone in protecting against asthma exacerbation in adults: one year, double blind, randomised, comparative trial / L. Bjermer et al. // BMJ. - 2003. - P. 327, 891.

72. Black, J. et al. Assessment of airway function in young children with asthma: comparison of spirometry, interrupter technique, and tidal flow by inductance plethsmography / J. Black et al. // Pediatr. Pulmonol. - 2004. - Vol. 37, N 6. - P. 548553.

73. Boulet, L. P. Airway remodeling: the future / L. P. Boulet, P. J. Sterk // Eur. Respir. J. - 2007. - Vol. 30.-P. 831-834.

74. Boushey, H. A. et al. Daily versus as-needed corticosteroids for mild persistent asthma / H. A. Boushey et al. // N. Engl. J. Med. - 2005 - Vol. 352. P. 15191528.

75. Boushey, H. et al. Daily versus as-needed corticosteroids for mild persistent asthma / H. Boushey, C. Sorkness , T. King, S. Sullivan, J. Fahy et al. // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 352, N 15. - P. 1519-1528. (The Helsinki early intervention childhood asthma study).

76. Bousquet, J. GA2LEN (Global Allergy and Asthma European Network) adresses the allergy and asthma epidemic / J. Bousquet, P. Burney, T. Zuberbier // Allergy. - 2009. - Vol. 64. - P. 969-977.

77. Bousquet, J. et al. GINA guidelines on asthma and beyond / J. Bousquet et al. // Allergy. - 2007. - Vol. 62. - P. 102-112.

78. Bousquet, J. Global alliance against chronic respiratory diseases / J. Bousquet, R. Dahl, N. Khaltaev // Allergy. - 2007. - Vol. 62, N 3 - P. 216-223.

79. Brand, P. L. et al. Definition, assessment and treatment of wheezing disorders in preschool children: An evidence-based approach / P. L. Brand et al. // Eur. Respir. J. - 2008. - Vol. 32. - P. 1096-1110.

80. Bridge, P. D. Airway resistance measured by the interrupter technique: expiration or inspiration, mean or median? / P. D. Bridge, S. A. McKenzie // Eur. Respir. J. - 2001. - Vol. 17. - P. 495-498.

81. Bukstein, D. A. Evaluation of parental preference for the treatment of asthmatic children aged 6 to 11 years with oral montelukast or inhaled cromolyn: a randomized, open-label, crossover study / D.A. Bukstein, D. L. Bratton, K. M. Firriolo // J. Asthma. - 2003. - Vol. 40, N 5. - P. 475.

82. Bush, A. How early do airway inflammation and remodeling occur? / A. Bush // Allergol. Int. - 2008. - Vol. 57. - P. 11-19.

83. Busse, W. W. Role of viral respiratory infections in asthma and asthma exacerbations / W. W. Busse, R. F. Lemanske, J. E. Gern // Lancet. - 2010. - Vol. 376. -P. 826-834

84. Busse, W. Cysteinyl leukotrienes in allergic inflammation: strategic target for therapy / W. Busse, M. Kraft // Chest. - 2005. - Vol. 127.-P. 1312-1326.

85. Busse, W. et. al. Low-dose fluticasone propionate compared with montelukast for first-line treatment of persistent asthma: a randomized clinical trial / W. Busse et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2001. - Vol. 107. - P. 461^68.

86. Canonica, G.W. Treating asthma as an inflammatory disease / G.W. Canonica // Chest. - 2006. - Vol. 130, Suppl. 1 - P. 21-28.

87. Capristo, C. Update on the use of montelukast in pediatric asthma / C. Capristo, E. Rigotti, A. L.Boner // Allergy Asthma Proc. - 2006. - Vol. 27, N 4. - P. 312-318.

88. Castro-Rodriguez, J. A. The Asthma Predictive Index: a very useful tool for predicting asthma in young children / J. A. Castro-Rodriguez // J. Allergy Clin. Immunol. - 2010. - Vol. 126, N 2. - P. 212-216.

89. Castro-Rodriguez, J. A. et al. A clinical index to define risk of asthma in young children with recurrent wheezing / J. A. Castro-Rodriguez et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2000. - Vol. 162. - P. 1403-1406.

90. Castro-Rodriguez, J.A. Efficacy of inhaled corticosteroids in infants and preschoolers with recurrent wheezing and asthma : A systematic review with metaanalysis / J. A. Castro-Rodriguez, G. J. Rodrigo // Pediatrics. - 2009. - Vol. 123. - P. 519-525.

91. Castro-Rodriguez, J. A. The role of inhaled corticosteroids and montelukast in children with mild-moderate asthma: results of a systematic review with metaanalysis / J. A. Castro-Rodriguez, G. J. Rodrigo // Arch. Dis. Child. - 2010. - Vol. 95. -P. 365.

92. Child, F. The measurement of airways resistance using the interrupter technique (Rint) / F. Child // Paediatr Respir Rev. - 2005. - Vol. 6, N 4. - P. 273-277.

93. Chipps, B. E. Evaluation of infants and children with refractory lower respiratory tract symptoms / B. E. Chipps // Ann Allergy Asthma Immunol. - 2010. -Vol. 104, N4.-P. 279-283.

94. Choi, S. H. et al. Bronchial hyperresponsiveness in young children with allergic rhinitis and its risk factors / S.H. Choi, Y. Yoo, J. Yu, C. S. Rhee, Y.G. Min et al. // Allergy. - 2007. - Vol. 62, N 9. - P. 1051-1056.

95. Chung, H. L. Asthma in childhood: a complex, heterogeneous disease / H. L. Chung // Korean J Pediatr. - 2011. - Vol. 54, N 1. - P. 1-5.

96. Ciebiada, M. SICAM-1 and TNF-a in asthma and rhinitis: relationship with the presence of atopy / M. Ciebiada, M. Gorska-Ciebiada, P. Gorski // J. Asthma. -2011.-Vol. 48, N7.-P. 660-666.

97. Colice, G. L. New developments in inhaled corticosteroids / G. L. Colice // Allergy Asthma Proc. - 2006. - Vol. 27, N 5. - P. 332-340.

98. Dahlen, S. E. Treatment of asthma with antileukotrienes : first line or last resort therapy? / S. E. Dahlen // Eur. J. Pharmacol. - 2006. - Vol. 533. - P. 40-56.

99. de Blic J. GRAPP. When and how to modify the management of asthma in children over the age of 4 / J. de Blic, A. Deschildre, I. Pin., J.C. Dubus // Rev. Mai. Respir. - 2009. - Vol. 26, N 8. - P. 827-835.

100. Derendorf, H. et al. Relevance of pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled corticosteroids to asthma / H.Derendorf, R. Nave, A. Drollmann, F. Cerasoli, W. Wurst // Eur. J. Pharmacol. - 2006. - Vol. 28, N 5. - P. 1042-1050.

101. Derman, O. A portable device based on the interrupter technique for measuring airway resistance in preschool children /O. Derman, A. Yaramis , G.Kirbas // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. - 2004. - Vol. 14, N 2. - P. 121-126.

102. Devulapalli, C. S. et al. Severity of obstructive airways disease by age 2 years predicts asthma at 10 years of age / C. S. Devulapalli et al. // Thorax. - 2008. -Vol. 63.-P. 8-13.

103. Eder, W. The asthma epidemic / W. Eder// N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 355.-P. 2226-2235.

104. El-Sawy, I. H.et. al.. Soluble intercellular adhesion molecule-1 in sera of children with bronchial asthma exacerbation / I.H. El-Sawy, O. M. Badr-El-Din, O. E. El-Azzouni, H. A. Motawae // J. Allergy Clin. Immunol. - 1999. - Vol. 119, N 2. - P. 126-132.

105. Ernst, P. Systemic effects of inhaled corticosteroids / P. Ernst, S. Suissa // Curr. Opin. Pulm. Med.-2012.-Vol. 18,N l.-P. 85-89.

106. Fasano, M. B. Combined airways: impact of upper airway on lower airway / M. B. Fasano // Curr. Opin. Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2010. - Vol. 18, N 1. - P. 15-20.

107. FitzGerald, J. M. Achieving asthma control in patients with moderate disease / J.M. FitzGerald, N. Shahidi // J. Allergy Clin. Immunol. - 2010. - Vol. 125. -P. 307-311.

108. Foliaki, S. et al. Prevalence of symptoms of childhood asthma, allergic rhinoconjunctivitis and eczema in the Pacific: the International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) / S. Foliaki, I. Annesi-Maesano, R. Daniel., T. Fakakovikaetau, M. Magatongia et al. // Allergy. - 2007. - Vol. 62, N 3. - P. 259-264.

109. Garcia, M. L. Montelukast, compared with fluticasone, for control of asthma among 6- to 14-year-old patients with mild asthma: the MOSAIC study / M. L. Garcia., U. Wahn, L. Gilíes // Pediatrics. - 2005. - Vol. 116, N 2. - P. 360-9.

110. Gavala, M. L. Rhinoviruses, allergic inflammation, and asthma / M.L. Gavala, P. J. Bertics, J. E. Gern // Immunol Rev. - 2011 - Vol. 242, N 1. - P. 69-90.

111. Gibson, P. G. Inflammatory phenotypes in adult asthma : clinical applications / P. G. Gibson, // Clin. Respir. J. - 2009. - Vol. 3. - P. 198-206.

112. GINA-Global strategy for asthma management and prevention. Update 2007, 2008, 2009, 2011. www.ginasthma.org

113. Global strategy for asthma management and prevention in children 5 years and younger // http://www.ginasthma.com (GINA pediatric report, May 2009).

114. Grzanka, A. Nongenomic effects of glucocorticoids, an important mechanism of inhaled glucocorticoids action in asthma / A. Grzanka, J. Jarzab // Pneumonol. Alergol. Pol. - 2009. - Vol. 77, N 5. - P. 453-459.

115. Grzelewski, T., Stelmach I. Exercise-induced bronchoconstriction in asthmatic children: a comparative systematic review of the available treatment options / T. Grzelewski, I. Stelmach // Drugsio - 2009. - Vol. 69. - P. 1533-1553.

116. Guevara, J. P. Inhaled corticosteroids versus sodium cromoglycate in children and adults with asthma / J. P. Guevara, F. M. Ducharme, R. Keren // Cochrane Database Syst. Rev. - 2006. - CD003558.

117. Hakim, F. et al. The effect of montelukast on bronchial hyperreactivity in preschool children / F. Hakim, D. Vilozni, A. Adler, G. Livnat, A. Tal et al. // Chest. -2007. -Vol.131, N 1. - P. 180-186.

118. Henderson, J. et al. Associations of wheezing phenotypes in the first 6 years of life with atopy, lung function and airway responsiveness in mid-childhood / J.

Henderson, R. Granell, J. Heron, A. Sherriff, A. Simpson, A. Woodcock // Thorax. -2008-Vol. 63.-P. 974-980.

119. Henderson, W. R. A role for cysteinyl leukotrienes in airway remodeling in a mouse asthma model / W.R. Henderson, L. Tang, S. J. Chu //Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2002. - Vol. 165. - P. 108-116.

120. Homer, C. C. Age-related changes in the asthmatic phenotype in children / C. C. Homer, R.C. Strunk // Curr. Opin. Pediatr. - 2007. - Vol. 19, N 3. - P. 295-299.

121. Horner, C. C. Diagnosis and management of asthma in preschool and school-age children: focus on the 2007 NAEPP Guidelines / C. C. Horner, L. B. Bacharier // Curr. Opin. Pulm. Med. - 2009. - Vol. 15, N 1. - P. 52-56.

122. Hoshino M., Nakagawa T., Sano Y. Effect of inhaled corticosteroid on an immunoreactivthymus and activation-regulated chemokine expression in the bronchial biopsies from asthmatics /M. Hoshino, T. Nakagawa, Y. Sano // Allergy. - 2005. - Vol. 60.-P. 317-322.

123. Irwin, R. S. Side effects with inhaled corticosteroids: the physician's perception / R. S. Irwin, N. D. Richardson // Chest. - 2006. - Vol. 130, Suppl. 1 - P. 41-53.

124. Israel, E. Genetics and the variability of treatment response in asthma / E. Israel // J. Allergy Clin. Immunol. - 2005 - Vol. 115, Suppl. 4. - P. 532-538.

125. Israel, E. Effects of montelukast and beclomethasone on airway function and asthma control / E. Israel, P. S. Chervinsky, B. Friedman // J. Allergy Clin. Immunol. - 2002. - Vol. 110. - P. 847-854.

126. Johnston, N.W. et al. Attenuation of the September epidemic of asthma exacerbations in children: a randomized, controlled trial of montelukast added to usual therapy / N.W. Johnston, P.J. Mandhane, J. Dai, J.M. Duncan, J. M. Greene et al.// Pediatrics. - 2007. - Vol. 120, N 3. - P. 702-712.

127. Kelly, M.M. et al. Montelukast treatment attenuates the increase in myofibroblasts following low-dose allergen challenge // M.M. Kelly, J. Chakir, D. Vethanayagam et al./ Chest. - 2006. - Vol. 130, N 3. - P. 741-53.

128. Kivastik, J. Interrupter technique and pressure oscillation analysis during bronchoconstriction in children / J. Kivastik, J. Talts, R.A. Primhak // Clin. Physiol. Funct. Imaging. - 2009. - Vol. 29, N1. - P. 45-52.

129. Kiwamoto, T. et al. Blockade of cysteinyl leukotriene-1 receptors suppresses airway remodelling in mice overexpressing GATA-3 / T. Kiwamoto, Y. Ishii, Y. Morishima, K. Yoh et al. // Clin. Exp. Allergy. - 2011. - Vol. 41, N 1. - P. 116-128.

130. Kooi, E.M. et al. Airway resistance measurements in pre-school children with asthmatic symptoms: the interrupter technique / E. M. Kooi, S. Schokker, T. van der Molen, E. J.Duiverman // Respir. Med. - 2006. - Vol. 100, N 6. - P. 955-964.

131. Leigh, R. et al. Effects of montelukast and budesonide on airway responses and airway inflammation in asthma / R. Leigh, D. Vethanayagam, M. Yoshida, R. M. Watson et al.// Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2002. - Vol. 166. - P. 1212-1217.

132. Lemanske, R. F. et al. Step-up therapy for children with uncontrolled asthma receiving inhaled corticosteroids / R. F. Lemanske, D.T. Mauger, C.A. Sorkness et al. // N. Engl. J. Med. -2010. - Vol. 362. - P. 975.

133. Lemanske, R.F. et al. Inhaled corticosteroid reduction and elimination in patients with persistent asthma receiving salmeterol: a randomized controlled trial. JAMA/ R.F. Lemanske., C. A. Sorkness, E. A. Mauger, S.C. Lazarus et al. // N. Engl. J. Med. -2001. - Vol. 285. - P. 2594-2603.

134. Li, Q. et al. Zhang D.L. Treatment of allergic rhinitis rats by intranasal interferon gamma / Q. Li, Y.D.Zhang, C. W. Sun et al. // Curr. Opin. Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2008. - Vol. 43, N 2. - P.134-138.

135. Lima, J. J. et al. Influence of leukotriene pathway polymorphisms on response to montelukast in asthma / J. J. Lima, S. Zhang, A. Grant, L. Shao, Tantisira K.G. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2006. - Vol. 173, N 4. - P. 379-385.

136. Lin, H.C. Risk factors of wheezing and allergy after lower respiratory tract infections during early childhood / H.C. Lin, Hwang K.C., Yang Y.H. // J. Microbal Immunol Infec. - 2001. - Vol. 34. - P. 259-264.

137. Liu, X.M. et al. Values of impulse oscillometry for pulmonary function and adhesion molecules in childhood asthma / X. M. Liu, S.Y. Che, X. R. Liu, R. J. Lin // Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. - 2007. - Vol. 9, N 5. - P. 415-418.

138. Lombardi, E. et al. Reference values of interrupter respiratory resistance in healthy preschool white children / E. Lombardi, P. D. Sly, G. Concutelli et al. // Thorax. - 2001. - Vol. 56, N 9. - P. 691-695.

139. Lougheed, M. D. et al. Canadian Thoracic Society Asthma Management Continuum. Consensus Summary for children six years of age and over, and adults / M.D. Lougheed, C. Lemiére, S. D. Dell, F. M. Ducharme et al.// Can. Respir. J. - 2010. -Vol. 17.-P. 15-24.

140. Lum, S. Lung function in preschool children: applications in clinical and epidemiological research / S. Lum // Paediatr. Respir. - 2006. - Vol. 7, Suppl. 1. - P. 302.

141. Mallol, J. Once versus twice daily budesonide metered-dose inhaler in children with mild to moderate asthma: effect on symptoms and bronchial responsiveness / J. Mallol, V. Aguirre // Allergol. Immunopathol. - 2007. - Vol. 35, N 1. -P. 25-31.

142. Malmstrom, K. et al. Lung function, airway remodelling and inflammation in symptomatic infants: outcome at 3 years / K. Malmstrom, A.S. Pelkonen, L. P. Malmberg, et al. // Thorax. - 2011. - Vol. 66, N 2. - P.157-162.

143. Marchal, F. Forced oscillations, interrupter technique and body plethysmography in the preschool child / F. Marchal, C. Schweitzer, L. V. Thuy // Paediatr. Respir. Rev. - 2005. - Vol. 6, N 4. - P. 278-84.

144. Marguet, C. Soluble intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-1) and interferon-gamma in bronchoalveolar lavage fluid from children with airway diseases / C. Marguet, T. P. Dean, J.O. Warner // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2000. - Vol. 162, N3.-P. 1016-1022.

145. Martinez, F.D. Development of wheezing disorders and asthma in preschool children / F. D. Martinez // Pediatrics. - 2002. - Vol.109, N 2. - P. 362-367.

146. McKenzie, S. A. Airway resistance measured by the interrupter technique: normative data for 2-10 year olds of three ethnicities / S. A. McKenzie, E. Chan, I. Dundas // Arch. Dis. Child. - 2002. - Vol. 87. - P. 248-251.

147. Melo, R. E. Exercise-induced bronchoconstriction in children: montelukast attenuates the immediate-phase and late-phase responses / R. E. Melo, D. Sole, C. K. Naspitz // J. Allergy Clin. Immunol. - 2003. - Vol. 111. - P. 301-307.

148. Merkus, P.J. et al. Interrupter resistance in preschool children: measurement characteristics and reference values/ P. J. Merkus, J.Y Mijnsbergen., W.C. Hop et al.// Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2001. - Vol. 163, N 6. - P. 1350-1355.

149. Miraglia del Giudice, M. et al. Formoterol, montelukast, and budesonide in asthmatic children: effect on lung function and exhaled nitric oxide / M. Miraglia del Giudice, G. L. Piacentini, M. Capasso et al. // Respir. Med. - 2007. - Vol.101, N 8. - P. 1809-1813.

150. Montuschi, P. Pharmacotherapy of Patients with Mild Persistent Asthma: Strategies and Unresolved Issues / P. Montuschi, // Front Pharmacol. - 2011. - Vol. 2. -P. 35

151. Montuschi, P. New perspectives in pharmacological treatment of mild persistent asthma / P. Montuschi, P. J. Barnes // Drug Discov. Today. - 2011. - Vol. 16,N23.-P. 1084-1091.

152. Montuschi, P. Leukotriene modifiers for asthma treatment / P. Montuschi, M. Peters-Golden // Clin. Exp. Allergy. - 2010. - Vol. 40. - P. 1732-1741.

153. Montuschi, P. Pharmacological modulation of the leukotriene pathway in allergic airway disease / P. Montuschi, A. Sala, S.-E. Dahlen et al. // Drug Discov. Today. - 2007. - Vol. 12. - P. 404-412.

154. Murra, C. S. Can inhaled corticosteroids influence the natural history of asthma / C. S. Murra // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. - 2008 - Vol. 8. - P. 77-81.

155. National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel Report 3(EPR-3) : guidelines for the diagnosis and management of asthma: summary report 2007 // J. Allergy Clin. Immunol. - 2007. - Vol. 120. - P. 94-138.

156. O'Byrne, P.M. et al. Effects of early intervention with inhaled budesonide on lung function in newly diagnosed asthma / P.M. O'Byrne, S. Pedersen S., W.W. Busse et al. // Chest. - 2006. - Vol. 129, N 6. - P. 1478-1485.

157. O'Connell, E. J. Optimizing inhaled corticosteroid therapy in children with chronic asthma / E. J. O'Connell, // Pediatr. Pulmonol. - 2005. - Vol. 39, N 1. - P. 7483.

158. Olszowiec-Chlebna, M. et al. Effect of inhaled steroid and montelukast on clinical symptoms in children with newly diagnosed asthma: a pilot study / M. Olszowiec-Chlebna, P. Majak, A. Brzozowska et al.// Pediatr. Allergy Immunol. -2010.-Vol. 21.-P. 687-690.

159. Ostrom, N. K. Comparative efficacy and safety of low-dose fluticasone propionate and montelukast in children with persistent asthma / N. K. Ostrom, B. A. Decotiis, W.R. Lincourt // J. Pediatr. - 2005. - Vol.147. - P. 213.

160. Pähl, A. Pharmacogenomics of asthma / A. Pähl, E. Benediktus, L. Chialda // Curr. Pharm. Des. - 2006 - Vol. 12, N 25. - P. 3195-3206.

161. Papi A. et al. BEST Study Group. Rescue use of beclomethasone and albuterol in a single inhaler for mild asthma / A. Papi, G.W. Canonica, P. Maestrelli et al.// N. Engl. J. Med. - 2007 - Vol. 356. - P. 2040-2052.

162. Pauwels, R. A. et al. Early intervention with budesonide in mild persistent asthma: a randomised, double-blind trial / R. A. Pauwels, S. Pedersen, W. W. Busse et al. // Lancet. - 2003. - Vol. 361. - P. 1071-1076.

163. Pearlman D. S. et al. Onset and duration of protection against exercise-induced bronchoconstriction by a single oral dose of montelukast / D.S. Pearlman, J. van Adelsberg, G. Philip et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2006. - Vol. 97. - P. 98-104.

164. Pedersen S. et al. Placebo-controlled study of montelukast and budesonide on short-term growth in prepubertal asthmatic children / S. Pedersen, L. Agertoft, D. Williams-Herman et al.// Pediatr. Pulmonol. - 2007. - Vol. 42, N 9. - P. 838-843.

165. Pedersen, S. E. Global Strategy for the Diagnosis and Management of Asthma in Children 5 years and younger / S. E. Pedersen, S.S. Hurd, R. F. Lemanske // Pediatr. Pulmonol. - 2011. - Vol. 46, N 1. - P. 1-17.

166. Peroni D. et al. Effect of budesonide and montelukast in asthmatic children exposed to relevant allergens / D. Peroni, A. Bodini, M. Miraglia Del et al. // Allergy. -2005. - Vol. 60, N 2. - P. 206-210.

167. Peters-Golden M., Henderson W. R. Leukotrienes / M. Peters-Golden, W. R. Henderson//N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 357.-P. 1841-1854.

168. Phelan, P. D. The Melbourne Asthma Study: 1964-1999 / P. D. Phelan, C.F. Robertson., A. Olinsky// J. Allergy Clin. Immunol. - 2002. - Vol. 109. - P. 189194.

169. Philip G. et al. Single-dose montelukast or salmeterol as protection against exercise-induced bronchoconstriction / G. Philip, D.S. Pearlman, C. Villarán et al. // Chest. - 2007. - Vol. 132. - P. 875-883.

170. Phipatanakul, W et al. The efficacy of montelukast in the treatment of cat allergen-induced asthma in children / W. Phipatanakul, A. Nowak-Wegrzyn, P.A. Eggleston et al.// J. Allergy Clin. Immunol. - 2002. - Vol. 109. - P. 794-799.

171. Pinto, L. A. Genetic associations with asthma and virus-induced wheezing: a systematic review / L. A. Pinto, R. T. Stein, J. D. Ribeiro // J. Bras. Pneumol. - 2009. -Vol. 35, N 12.-P. 1220-1226.

172. Porteiii, M. Genetic basis for personalized medicine in asthma / M. Porteiii, I. Sayers // Expert Rev. Respir. Med. - 2012. - Vol. 6, N. 2. - P. 223-236.

173. Price D.B. et al. Clinical Outcomes with Montelukast as a Partner Agent to Corticosteroid Therapy (COMPACT) International Study Group. Randomised controlled trial of montelukast plus inhaled budesonide versus double dose inhaled budesonide in adult patients with asthma / D. B. Price, D. Hernandez, P. Magyar et al. // Thorax. - 2003. - Vol. 58. - P. 211-216.

174. Rao, D. Impact of environmental controls on childhood asthma / D. Rao, W. Phipatanakul // Curr. Allergy Asthma Rep. - 2011. - Vol. 11, N 5. - P. 414-420.

175. Rhodes, H. L. et al.A birth cohort study of subjects at risk of atopy: twenty-two-year follow-up of wheeze and atopic status / H. L. Rhodes, P. Thomas, R. Sporik, S. T. Holgate, J. J. Cogswell // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2002. - Vol. 15, N 165. -P. 176-180.

176. Rigoli, L. et al. Gene-environment interaction in childhood asthma / L. Rigoli, S. Briuglia, S. Caimmi, V. et al. // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. - 2011. -Vol. 24, Suppl. 4-P. 41-47.

177. Rosenwasser, L. Mechanisms of IgE Inflammation / L. Rosenwasser // J.Curr. Allergy Asthma Rep.-2011.-Vol. 11.-P. 178-183.

178. Royce S.G., Tang M.L. The effects of current therapies on airway remodeling in asthma and new possibilities for treatment and prevention / S.G. Royce, M. L. Tang// Curr. Mol. Pharmacol. - 2009. - Vol. 2, N 2. - P. 169-181.

179. Schatz, M. Pharmacotherapy of asthma: what do the 2007 NAEPP guidelines say? / M. Schatz // Allergy Asthma Proc. - 2007. - Vol. 28, N 6. - P. 628633.

180. Sears, M. R. A longitudinal, population-based, cohort study of childhood asthma followed to adulthood / M. R. Sears, J. M. Greene, A. R. Willan // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 349, N 15. - P. 1414-1422.

181. Simons, F. E. et al. Montelukast added to budesonide in children with persistent asthma: a randomized, double-blind, crossover study / F. E. Simons, J. R. Villa, B. W. Lee, et al. //J. Pediatr. - 2001. - Vol.138. - P. 694-698.

182. Sly, P. Measurement of lung function in preschool children using the interrupter technique / P. Sly, E. Lombardi // Thorax. - 2003. - Vol. 58, N 9. - P. 742744.

183. Sorkness, C.A. et al. Long-term comparison of 3 controller regimens for mild-moderate persistent childhood asthma: the Pediatric Asthma Controller Trial / C. A. Sorkness, R. F. Lemanske, D.T. Mauger et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2007. -Vol. 119, N 1. - P. 64-72.

184. Spahn, J. D. et al. Effect of montelukast on peripheral airflow obstruction in children with asthma / J. D. Spahn, R. A.Covar, N. Jain et al. // Ann Allergy Asthma Immunol. - 2006. - Vol. 96, N 4. - P. 541-549.

185. Sridhar A.V., McKean M. Nedocromil sodium for chronic asthma in children / A.V. Sridhar, M. McKean// Cochrane Database Syst. Rev. - 2006. -CD004108.

186. Stelmach I.. et al. A randomized, double-blind trial of the effect of antiasthma treatment on lung function in children with asthma / I. Stelmach, T. Grzelewski, M. Bobrowska-Korzeniowska et al. // Pulm. Pharmacol Ther. - 2007. - Vol. 20, N 6. - P. 691-700.

187. Strunk, R. C. Long-term budesonide or nedocromil treatment, once discontinued, does not alter the course of mild to moderate asthma in children and adolescents / R. C. Strunk, A.L. Sternberg, S. J. Szefler // J. Pediatr. - 2009. - Vol. 154. -P. 682.

188. Strunk R.C. et al. Mild to moderate asthma affects lung growth in children and adolescents / R.C. Strunk, S. T. Weiss, K. P. Yates et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2006 - Vol. 118. - P. 1040-1047.

189. Svendsen, U.G. et al. A comparison of the effects of nedocromil sodium and beclomethasone dipropionate on pulmonary function, symptoms, and bronchial responsiveness in patients with asthma / U.G. Svendsen, L. Frolund, F. Madsen, N.H. Nielsen // J. Allergy Clin. Immunol. - 1989. - Vol. 84. - P. 224.

190. Szefler, S. J. Advances in pediatric asthma in 2009 : gaining control of childhood asthma / S. J. Szefler // J. Allergy Clin. Immunol. - 2010. - Vol. 125, N 1. - P. 69-78.

191. Szefler, S. J. et al. Comparative study of budesonide inhalation suspension and montelukast in young children with mild persistent asthma / S. J. Szefler, J. W. Baker, T. Uryniak et al.// J. Allergy Clin. Immunol. - 2007. - Vol. 120, N 5. - P. 10431050.

192. Szefler, S. J. Lessons learned from variation in response to therapy in clinical trials / S. J. Szefler, R. J. Martin // J. Allergy Clin. Immunol. - 2010. - Vol. 125. - P. 285-292.

193. Szefler, S. J. et al. Significant variability in response to inhaled corticosteroids for persistent asthma / S. J. Szefler, R. J. Martin, T. S. King, H. A. Boushey et al.// J. Allergy Clin. Immunol. - 2002. - Vol. 109, N 3. - P. 410-418.

194. Szefler, S. J. Characterization of within-subject responses to fluticasone and montelukast in childhood asthma / S. J. Szefler, B. R. Phillips, F. D. Martinez // J. Allergy Clin. Immunol. - 2005. - Vol. 115. - P. 233.

195. Takaku, Y. et al. Changes in airway inflammation and hyperresponsiveness after inhaled corticosteroid cessation in allergic asthma / Y. Takaku, K. Nakagome, T. Kobayashi et al. // Int. Arch. Allergy Immunol. - 2010. - Vol. 152, Suppl. 1. - P. 41-46.

196. Tantisira, K.G. Airway responsiveness in mild to moderate childhood asthma: sex influences on the natural history / K. G. Tantisira, R. Colvin, J. Tonascia // Am. J. Respir. Crit. Car. Med. - 2008. - Vol. 178. - P. 325-331.

197. Turpeinen M.et al. Daily versus as-needed inhaled corticosteroid for mild persistent asthma (The Helsinki early intervention childhood asthma study) / M. Turpeinen, K. Nikander, A. S. Pelkonen et al. // Arch. Dis. Child. - 2008.- Vol. 93. -P. 654-659.

198. Van der Wouden J. C. et al. Inhaled sodium cromoglycate for asthma in children / J. C. Van der Wouden, M. J. Tasche, R. M. Bernsen et al. // Cochrane Database Syst. Rev. - 2008. - CD002173.

199. Vaquerizo, M. J. et al. Effect of montelukast added to inhaled budesonide on control of mild to moderate asthma / M. J. Vaquerizo, P. Casan, J. Castilloet al.// Thorax. - 2003. - Vol. 8, N 3. - P. 204-210.

200. Wahn, U. Review of recent results of montelukast use as a monotherapy in children with mild asthma / U. Wahn, S. B. Dass // Clin. Ther. - 2008. - Vol. 30. - P. 1026-1035.

201. Walters, E. H. et al. Nonpharmacological and pharmacological interventions to prevent or reduce airway remodeling / E. H. Walters, D.W. Reid, D.P. Johns et al. // Eur. Respir. J. - 2007. - Vol. 30. - P. 574-588.

202. Wang, L. et al. Cost-effectiveness analysis of fluticasone versus montelukast in children with mild-to-moderate persistent asthma in the Pediatric Asthma Controller Trial / L. Wang, C. S. Hollenbeak, D. T. Mauger et al.// J. Allergy Clin. Immunol.-2011.-Vol. 127, N 1.-P. 161-166.

203. Wenzel, S. E. Asthma : defining of the persistent adult phenotypes / S. E. Wenzel // Lancet. - 2006. - Vol. 368. - P. 804-813.

204. Wright, A. L. Epidemiology of asthma and recurrent wheeze in childhood / A. L. Wright // Clin. Rev. Allergy Immunol. - 2002. - Vol. 22, N 1. - P. 33-44.

205. Wu, A. C. et. al. Predictors of Symptoms are Different from Predictors of Severe Exacerbations from Asthma in Children / A. C. Wu, K. Tantisira, L. Li, B. Schuemann et al. // Chest. - 2011. - Vol. 140, N 1. - P. 100-107 3.

206. Yeh, K.W. et al. Prevalence and risk factors for early presentation of asthma among preschool children in Taiwan / K.W. Yeh, L.S. Ou, T. C. Yao, L. C. Chen et al. // Asian Pac. J. Allergy Immunol. - 2011. - Vol. 29, N 2. - P. 120-126.

207. Zeiger, R. S.et al. Short-term and long-term asthma control in patients with mild persistent asthma receiving montelukast or fluticasone: a randomized controlled trial / R. S. Zeiger, S. R. Bird, M. S. Kaplan et al. // Am. J. Med. -2005. - Vol. 118, N 6. - P. 649-657.

208. Zeiger, R.S. et al. Response profiles to fluticasone and montelukast in mild-to-moderate persistent childhood asthma /R.S. Zeiger, S.J Szefler, B. R. Phillips, M. Schatz, F. D.Martinez et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2006. - Vol. 117, N 1. - P. 45-52.

209. Zhang, L. Dose response of inhaled corticosteroids in children with persistent asthma: a systematic review / L. Zhang, I. Axelsson, M. Chung, J. Lau // Pediatrics.-2011.-Vol. 127, N l.-P. 129-138.

210. Zhou, J. Glucocorticoids inhibit degranulation of mast cells in allergic asthma via nongenomic mechanism / J. Zhou, D.F. Liu, C. Liu // Allergy. - 2008. - Vol. 63, N 9. - P. 1177-1185.