Первичные лимфатические опухоли орбиты и придаточного аппарата глаза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, кандидат медицинских наук Красильникова, Богдана Борисовна

• Красильникова, Богдана Борисовна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Красильникова, Богдана Борисовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Функциональная организация лимфоидной ткани орбиты и придаточного аппарата глаза.

1.2. Эпидемиология лимфатических опухолей орбиты и ПАГ.

1.3. Методы диагностики.

1.4. Нозологическая структура лимфатических опухолей орбиты и ПАГ.

1.4.1. Лимфоцитома (лимфома из клеток маргинальной зоны MALT-типа).

1.4.1.1. Патогенез.

1.4.1.2. Клиническая картина.

1.4.1.3. Морфологическая картина.

1.4.1.4. Иммунофенотип.

1.4.1.5. Молекулярная биология.

1.4.1.6. Цитогенетика.

1.4.1.7. Лечение.

1.4.2. Лимфома из клеток мантийной зоны.

1.4.3. Диффузная В-крупноклеточная лимфосаркома.

1.4.4. Фолликулярная лимфома.

1.4.5. Т- и T/NK-клеточные лимфомы.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика больных.

2.2. Протокол обследования.

2.3. Цитогенетическое исследование.

2.4. Статистическая обработка данных.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ.

3.1. Лимфоцитома.

3.1.1. Клинические проявления.

3.1.2. Морфологическая картина.

3.1.3. Иммунофенотип.

3.1.4. Цитогенетическое исследование.

3.1.5. Программы лечения.

3.1.5.1. Оперативное лечение.

3.1.5.2. Антибактериальная терапия.

3.1.5.3. Химиотерапия и лучевая терапия.

3.1.6. Клинико-генетические корреляции.

3.2. Лимфома из клеток мантийной зоны.

3.2.1. Клинические проявления.

3.2.2. Морфологическая картина.

3.2.3. Иммунофенотип.

3.2.4. Цитогенетическое исследование.

3.2.5. Лечение.

3.3. Диффузная В-крупноклеточная лимфосаркома.

3.3.1. Клинические проявления.

3.3.2. Морфологическая картина.

3.3.3. Иммунофенотип.

3.3.4. Цитогенетическое исследование.

3.3.5. Лечение.

3.3.6. Генерализованная ДВККЛ с первичным вовлечением орбиты и ПАГ.

3.4. Лимфатические опухоли с редким первичным поражением орбиты.

3.4.1. Лимфома Беркитта.

3.4.2. Лимфома из периферических Т-клеток, далее неуточненная.

3.4.3. Множественная миелома, дебютировавшая с поражения мягких тканей левой орбиты.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Первичные лимфатические опухоли орбиты и придаточного аппарата глаза»

АКТУАЛЬНОСТЬ.

Среди злокачественных опухолей, первично поражающих орбиту и ПАГ, на долю лимфатических приходится почти половина случаев [2, 37]; они составляют 5-14 % всех экстранодальных лимфом [39, 53, 102].

Современные методики позволяют диагностировать большинство известных сегодня лимфопролиферативных заболеваний, поражающих эту область. Наиболее часто встречающимися нозологическими формами являются лимфоцитома (лимфома из клеток маргинальной зоны MALT-типа), диффузная В-крупноклеточная лимфосаркома, лимфома из клеток мантийной зоны. С истинными лимфомами следует дифференцировать реактивные лимфоидные гиперплазии, иногда трудно отличимые от MALT-лимфом, в развитии которых предполагается участие Chl.Psittaci [26].

Трудности оперативного доступа и небольшие размеры биоптата усложняют проведение всего необходимого объема исследований, а отсутствие настороженности офтальмологов в отношении гемобластозов и стремление к радикальному удалению опухоли приводят к потере возможности исследования нативного, не фиксированного в формалине образца ткани опухоли. Нозологическая принадлежность лимфатической опухоли определяет прогноз заболевания и ответ на терапию, и отсутствие дифференцированного подхода к лечению больных приводит к неутешительным последствиям — как со стороны функций органа зрения, так и статуса основного заболевания.

У трети больных опухоль орбиты является одним из проявлений системного поражения, выявляемого при обследовании в —20% случаев лимфомы из клеток маргинальной зоны, в 20-50% диффузных В-крупноклеточных лимфосарком и в большинстве случаев лимфомы из клеток мантийной зоны.

В настоящее время неизвестны факторы (клинические, иммунологические, генетические), определяющие прогноз заболевания для различных видов лимфом, первично поражающих орбиту. Большинство из критериев международного прогностического индекса (МПИ) неприменимы к лимфомам орбиты - в силу топических особенностей размеры-опухоли всегда небольшие, ЛДГ не превышает норму, общее состояние больных не страдает. Поскольку ответ на терапию и способность к метастазированию определяются биологическими свойствами опухоли, то цитогенетические характеристики и их сопоставление с клиническим течением и ответом на терапию представляются более ценными в определении прогноза, чем МПИ.

В лечении первичных опухолей орбиты и ПАГ традиционно предпочтение отдается лучевой терапии, которая, несмотря на обеспечение длительного локального контроля, не предотвращает отдаленные рецидивы. Так, в случаях MALT-лимфомы 5-летний локальный контроль достигается в 90-100% случаев при СОД 30-40 Гр и в 86% при облучении в СОД < 30 Гр [18, 61, 122]. Несмотря на хороший местный эффект, экстраорбитальные или контрлатеральные рецидивы развиваются у 20-25% в течение пяти лет после облучения [21, 22, 58, 83, 97, 111]. При других нозологических формах безрецидивная выживаемость существенно ниже.

Проведение лучевой терапии сопровождается развитием различных видов как ранних, так и поздних осложнений у 20-50% больных, снижающих качество жизни [23, 48, 49, 59, 66; 79, 94, 138]. Во время или непосредственно после проведения лучевой терапии наиболее часто развиваются конъюнктивиты и кератопатия разной степени выраженности вплоть до формирования язвы роговицы. Поздние осложнения, такие, как «синдром сухого глаза», кератопатия, постлучевая ретинопатия, постлучевые рубцовые изменения век, рубцевание конъюнктивальной полости, лучевая катаракта, развиваются через несколько лет после окончания ЛТ. В редких случаях развивается неоваскулярная глаукома — самое тяжелое осложнение ЛТ, вынуждающее прибегать к энуклеации.

Химиотерапия в лечении лимфатических опухолей орбиты обычно используется при развитии рецидива, либо в случаях исходно генерализованного процесса. Лечение часто осуществляется безотносительно нозологической формы заболевания, с учетом только преобладающего типа лимфоидных клеток в гистологической картине (лимфома низкой степени злокачественности, low-grade lymphoma или лимфома высокой степени злокачественности, high-grade lymphoma).

В последние годы появились работы по использованию химиотерапии при локальных формах поражения, а также сравнительной характеристике химиотерапии и лучевой терапии, результаты которых противоречивые.

Интерпретация полученных данных осложняется несколькими факторами:

1. Включением в исследования как первичного, так и вторичного поражения орбиты.

2. Неуточненной нозологической формой лимфопролиферативного поражения и включением в исследования реактивной лимфоидной гиперплазии.

3. Небольшой группой пациентов.

4. Относительно небольшим периодом наблюдения.

Таким образом, роль химиотерапии в лечении локальных форм первичных опухолей орбиты остается неясной, но исследования в этом направлении представляются перспективными, особенно с введением в практику новых противоопухолевых препаратов и программ лечения, в том числе с использованием аналогов пуриновых оснований и моноклональных антител.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Охарактеризовать группу первичных лимфатических опухолей орбиты и ПАГ и определить наиболее эффективные методы их лечения.

ЗАДАЧИ' ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Разработать протокол диагностики лимфатических опухолей орбиты и придаточного аппарата глаза.

2. Определить клинические, морфологические, иммунологические, цитогенетические особенности первичных лимфатических опухолей орбиты и придаточного аппарата глаза.

3. Дать сравнительную характеристику эффективности химиотерапии и лучевой терапии в лечении первичных лимфатических опухолей орбиты и придаточного аппарата глаза.

4. Определить оптимальные подходы к лечению отдельных нозологических форм.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ:

1. Разработан алгоритм обследования больных с лимфатическими опухолями орбиты и ПАГ.

2. Выявлены клинические, морфологические, иммунологические особенности различных лимфопролиферативных заболеваний с первичной локализацией в орбите и ПАГ.

3. Показана необходимость проведения дифференциальной диагностики с лимфомой из клеток мантийной зоны всем пациентам с лимфатическими опухолями орбиты.

4. Выявлена ассоциация первичного системного поражения и/или генерализованного рецидива с трисомией хромосомы 3 у пациентов с лимфомой из клеток маргинальной зоны.

5. Показана эффективность химиотерапии по программам FMC и FMC-R в лечении лимфоцитомы орбиты и ПАГ — трехлетняя безрецидивная выживаемость составила 100%, 4-х летняя общая выживаемость — 100%.

6. Показана необходимость дифференцированного подхода к лечению в зависимости от нозологической формы лимфатической опухоли, стадии заболевания и соматического статуса пациента.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Красильникова, Богдана Борисовна

выводы.

1. Первичные лимфатические опухоли орбиты - гетерогенная группа-заболеваний, среди которых наиболее часто встречается лимфоцитома (лимфома из клеток маргинальной зоны MALT-типа) - 66% случаев, реже - лимфома из клеток мантийной зоны (16%), диффузная В-крупноклеточная лимфосаркома (13%).

2. В большинстве случаев лимфоцитомы поражаются мягкие ткани орбиты и конъюнктива; у 11% больных выявляются дополнительные очаги поражения, чаще всего - костный мозг.

3. Цитогенетические нарушения методом FISH выявляются в 27,5% случаев лимфоцитомы, из которых самой частой является трисомия хромосомы 18 - 20%. Трисомия хромосомы 3 встречается в 12,5% случаев, и ассоциируется с высоким риском генерализации опухоли — первичной или в рецидиве.

4. Лучевая терапия позволяет получить ремиссии у 100% больных лимфоцитомой орбиты, но 15% случаев в течение 3-х лет развиваются рецидивы, в половине случаев за пределами облученного поля. Проведение лучевой терапии сопровождается развитием локальных осложнений у 46% больных.

5. Полихимиотерапия по программам FMC и FMC-R без адъювантной лучевой терапии позволяет получить полные ремиссии у 100% больных с лимфоцитомой орбиты. При медиане наблюдения 14 месяцев развития рецидивов не отмечено. При быстром получении ответа на терапию количество проводимых курсов FMC и FMC-R может составлять менее стандартных шести без снижения эффективности лечения (индукция терапии - 1-2 курса, консолидация терапии - 1-2 курса).

6. Лимфома, из клеток мантийной зоны с поражением орбиты характеризуется преимущественным поражением конъюнктивы и слезных желез и более благоприятным течением в сравнении с нодальными формами. Другие экстранодальные очаги поражения при

ЛКМЗ выявляются у большинства больных. Слабопозитивная или негативная экспрессия CD5, встречающаяся более чем в половине случаев, диктует необходимость определения гиперэкспрессии cyclinDl или t(lI;14)(ql3;q32) всем больным с лимфатическими опухолями орбиты.

7. При ДВККЛ опухоль локализуется в мягких тканях орбиты и не связана с эпителиальными структурами (конъюнктивой и слезными железами). В лечении ДВККЛ орбиты наиболее эффективны антрациклин-содержащие курсы химиотерапии с проведением консолидирующей лучевой терапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Первичные лимфатические опухоли орбиты и ПАГ - гетерогенная1 группа заболеваний, в большинстве случаев представленная В-клеточными лимфомами, среди которых самой частой является лимфоцитома - 66% случаев. Реже встречаются лимфома из клеток мантийной зоны (16%) и диффузная В-крупноклеточная лимфосаркома (13%). Крайне редкими для первичной локализации в орбите являются лимфома Беркита и Т-клеточные лимфомы.

При лимфоцитоме поражение обычно локальное, при этом у 22% больных процесс двусторонний. У 11% больных при стадировании выявляется системное поражение, с вовлечением' костного мозга и/или других экстранодальных очагов. Течение заболевания вялое, торпидное, с преимущественным поражением конъюнктивы, и мягких тканей орбиты. Не доказано участие хламидийной инфекции в развитии лимфоцитомы конъюнктивы. Морфологическая картина вариабельна, характеризуется наличием уникальных для лимфоцитомы отличительных признаков, к которым относят плазматическую дифференцировку, колонизацию реактивных фолликулов, лимфоэпителиальные повреждения, примесь моноцитоидных клеток. Эти особенности могут не обнаруживаться при небольших объемах биоптата, Иммунофенотип характеризуется экспрессией пан-В-клеточных маркеров CD 19 и CD20; дифференциально-диагностические маркеры CD5, CD 10, CD23 не экспрессируются, уровень пролиферативной активности не превышает 20%. Цитогенетические нарушения выявляются у 27,5% больных, из которых самой частой является трисомия хромосомы 18 (20%). Трисомия хромосомы 3 выявляется в 12,5% случаев, и ассоциируется с высоким риском генерализации опухоли — первичной или в рецидиве. Традиционно используемая лучевая терапия позволяет получить ремиссию у всех больных, но в 30% развиваются локальные и генерализованные рецидивы в разные сроки - от 2 до 90 месяцев. Трехлетняя безрецидивная выживаемость на лучевой терапии составляет 85%. У половины больных облучение орбиты приводит к развитию осложнений, снижающих качество жизни и требующих дополнительного лечения. Полихимиотерапия, не включающая аналоги пуриновых нуклеотидов (CHOP и СНОР-подобные курсы, хлорамбуцил) с дополнительным облучением или без него также не обеспечивает продолжительных ремиссий — трехлетняя безрецидивная выживаемость составляет 75%. Наиболее эффективны в лечении лимфоцитомы орбиты программы химиотерапии FMC и FMC-R - ремиссии достигнуты и сохраняются у всех больных при медиане наблюдения 14 месяцев, трехлетняя безрецидивная выживаемость составляет 100%. Количество проводимых курсов определяется скоростью достижения ремиссии. Наименьшее количество курсов требуется при поражении конъюнктивы - от 2 до 4; при поражении , мягких тканей орбиты - от 4 до 6. Гематологическая токсичность проявляется преимущественно лейкопенией I-III степени у половины больных без тяжелых инфекционных осложнений; тромбоцитопения и снижение гемоглобина не требуют проведения заместительной терапии1 компонентами крови.

Лимфома из клеток мантийной зоны преимущественно локализуется в' эпителиальных структурах - слезных железах, конъюнктиве, веках. В большинстве / случаев при стадировании выявляется системное поражение, с вовлечением других экстранодальных областей. Как правило, характер опухоли зрелоклеточный, с медленно прогрессирующим течением заболевания -средний временной промежуток от появления первых симптомов до начала терапии превышает 2 года. Морфологическая картина, характеризующаяся диффузным или диффузно-нодулярным типом роста лимфоидных клеток небольших размеров, а также отсутствие или слабая экспрессия CD5 являются основными причинами диагностических ошибок и поздней верификации лимфомы из клеток мантийной зоны. При зрелоклеточной опухоли раннее начало химиотерапии не увеличивает общую выживаемость, и в случае локального поражения1 облучение орбиты может быть использовано в качестве терапии первой линии. На химиотерапии CHOP, СНОР-подобными курсами и аналогами пуринов общая трехлетняя выживаемость составляет 100%, 5-летняя - 30%.

Изолированная диффузная В-крупноклеточная лимфосаркома характеризуется поражением мягких тканей орбиты и чаще возникает «de novo». Характерен быстрый рост опухоли с нарушением зрительных функций, при этом симптомов интоксикации и повышения уровня ЛДГ нет. Для первичной системной ДВККЛ с вовлечением орбиты типично множественное поражение других экстронодальных областей и лимфатических узлов. В лечении ДВККЛ орбиты наиболее эффективны антрациклин-содержащие курсы химиотерапии с последующим проведением консолидирующей лучевой терапии.

Среди редких для первичной локализации в орбите лимфатических опухолей нам встретились лимфома Беркитта, периферическая Т-клеточная лимфома и множественная миелома. Все они характеризуются особым течением, ответом на терапию и прогнозом, что еще раз подтверждает исключительную важность своевременного определения нозологической принадлежности лимфатической опухоли и дифференцированного проведения терапии.

Оперативное лечение всех видов лимфатических опухолей неэффективно, и хирургическое вмешательство должно заключаться в изъятии образца ткани, достаточного для проведения всех необходимых исследований.

Использование ЛТ в рамках комплексного химиолучевого лечения оправдано при агрессивных лимфомах с плохим прогнозом — ДВККЛ, ЛКМЗ, ПТКЛ. При лимфоцитоме орбиты длительные ремиссии могут быть получены на программах химиотерапии FMC и FMC-R без дополнительного облучения орбиты, что позволяет избежать локальных постлучевых осложнений и предотвратить развитие экстраорбитальных рецидивов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Красильникова, Богдана Борисовна, 2009 год

1. Бровкина А.Ф. Офтальмоонкология: Руководство для врачей. М.-Медицина. 2002,424 стр.

2. Бровкина А.Ф. Болезни орбиты. Москва «Медицина», 1993.

3. Вайнштейн Е.С., Бровкина А.Ф., Бурдянская Е.И. и др. Опухоли защитного аппарата глаза, глазного яблока и глазницы. Клиническая рентгенорадиология. 1985, т.5. с.134-162.

4. Волков В.В. Варианты лечебной тактики при опухолях наружных отделов глаза. Вестник офтальмологии. 1991; Т. 107/4, стр. 34-39.

5. Воробьев А.И. Руководство по гематологии. 1985г. М: Медицина. I том. стр. 323-347.

6. Воробьев А.И. Руководство по гематологии, том 2. Москва-2003: «Ньюдиамед», стр. 92-100.

7. Воробьев А.А., Быков А.С., Караулов А.В. Иммунология и аллергология. Москва: Практическая медицина, 2006.

8. Гришина Е.Е. Злокачественные лимфомы органа зрения. Проблемы и перспективы. Современная онкология. 2006; №4 стр. 27-29.

9. Л.И.Корытова, В.Н.Алексеев, Н.В.Ильин и др. Роль лучевой терапии в комбинированном лечении органа зрения. Клиническая офтальмология. 2002, Т.З, №4

10. Aamot HV, Micci F, Holte H, et al. G-banding and molecular cytogenetic analyses of marginal zone lymphoma. British Journal of Haematology 2005; 130: 890-901.

11. Abramson DH, Rollins I, Coleman M. Periocular mucosa-assodated lymphoid/low grade lymphomas: treatment with antibiotics. Am J Ophtalmol 2005;140:729-30.

12. Al-Muammar A, William GH, Farmer J. Conjunctival T-cell Lymphoma. A Clinicopathologic Case Report. Ophthalmology 2006;113: 459-461.

13. Auw-Haedrich C, Coupland SE, Kapp A, et al.' Long term outcome of ocular adnexal lymphoma subtyped according to the REAL classification. Br J Ophthalmol 2001;85:63-69.

14. Baldini L, Blini M, Guffanti A, et al. Treatment and prognosis in a series of primary extranodal lymphomas of the ocular adnexa. Annals of Oncology 1998; 9: 779-781.

15. Barrans SL, Fenton JA, Banham A, et al: Strong expression of FOXP1 identifies a distinct subset of diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) patients with poor outcome. Blood. 2004; 104:2933-2935.

16. Barth TF, Bentz M, Leithauser F, etal. Molecular-cytogenetic comparison of mucosa-associated marginal zone B-cell lymphoma and large B-cell lymphoma arising in the gastro-intestinal tract. Genes Chromosomes Cancer 2001; 31: 316-325.

17. Ben Simon GJ, Cheung N, McCelvie P, McNab AA. Oral chlorambucil for extranodal, marginal zone, B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue of the orbit. Ophthalmology 2006, Jul;l 13(7): 1209-13.

18. Bessel EM, Henk JM, Wright JE, Whitelocke RA. Orbital and conjunctival lymphoma: Treatment and prognosis. Radither Oncol 1988;13:237-44.

19. Bhatia S, Paulino AC, Buat JM, et al. Curative radiotherapy for orbital lymphoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;54:818-23.

20. Bischof M, Karagiozidis M, Krempien R, et al. Radiotherapy for orbital lymphoma: outcome and late effects. Strahlenther Oncol. 2007; 183(1): 17-22.

21. Bolek TW, Moyses HM, Marcus RB Jr, et al. Radiotherapy in the management of orbital lymphoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;44:31-6.

22. Cavalli F, Isaacson PG, Gascoyne RD, and Zucca E. MALT Lymphomas. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2001:241-58.

23. Chanudet У, Zhou Y, Bacon CM, et al. Chlamidia Psittaci is variably associated with ocular adnexal MALT lymphoma in different geographical regions. J Pathol 2006; 209:344-51.

24. Chao CK, Lin HS, Devineni VR, Smith M. Radiation therapy for primary orbital lymphoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;31:929-34.

25. Charlotte F, Doghmi K, Cassoux N. Ocular adnexal marginal zone В cell lymphoma: a clinical and pathologic study of 23 cases. Virchows Arch, 2005.

26. Chen PM, Chiou TJ, Yu IT, et al. Molecular analysis of mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma of ocular adnexa. Leuk Lymphoma. 2001;42:207-214.

27. Coffer PJ, Burgering BM. Forkhead-box transcription factors and their role in the immune system. Nat Rev Immunol. 2004; 4:889-899.

28. Conconi A, Martinelli G, Thieblemont C, et al. Clinical activity of rituximab in extranodal marginal zone B-cell lymphoma of MALT type. Blood 2003;102:2741-2745.

29. Coupland SE, Hans-Dieter F, Chalid A, et al. T-cell and T/Natural killer-cell lymphomas involving ocular and ocular adnexal tissues. A clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular study of seven cases. Ophthalmology 1999;106:2109-2120.

30. Coupland SE, Hummel M, and Stein H. Ocular Adnexal Lymphomas: Five Case Presentations and a Review of the Literature. Surv Ophthalmol, 2002; 47: 470490.

31. Coupland SE, Krause L, Delecluse HJ, et al. Lymphoproliferative Lesions of the Ocular Adnexa. Analysis of 112 Cases. Ophthalmology 1998;105:1430-1441.

32. Curtis EM, Zuber DM. Malignant tumors of the orbit. Analisis of the Florida Cancer Registry. Ophthalmology 1998; 105:185-190.

33. Daibata M, Nemoto Y, Togitani K, et al. Absence of Chlamidia psittaci in ocular adnexal lymphoma from Japanese patients. Br О Haematol 2006; 132:651-2.

34. Decaudin D, Cremoux P, Vincent-Salomon A, et al. Ocular adnexal lymphoma: a review of clinicopathologic features and treatment options. Blood 2006; 108:1451-1460.

35. De Vita S, Sacco S, Sansonno D, et al. Characterization of overt B-ceil lymphomas in patients with hepatitis С virus infection. Blood 1997;90:776-82.

36. Dierlamm J, Baens M, Stefanova-Ouzonova M, et al. Detection of t(l I;18)(q21;q21) by interfase fluorescence in situhibridisation using API2 and MLT specific probes. Blood 2000; 96: 2215-8.

37. Dierlamm J, Baens M, Wlodarska I et al. The apoptosis inhibitor gene API2 and a novel 18q gene, MLT, are recurrently rearranged in the t(l I;18)(q21;q21) associated with mucosaassociated lymphoid tissue lymphomas. Blood 1999; 93: 3601-3609.

38. Dierlamm J, Wlodarsca I, Michaux L, et al. Genetic abnormalities in narginal zone B-cell lymphoma. Hematol Oncol 2000; 18:1-13.

39. Dreyling M, Weigert O, Hiddemann W. Current treatment standards and future strategies in mantle cell lymphoma. Ann Oncol 2008; 19:41-44.

40. Drillenburg P, Voort R, Koopman G, et al. Preferential expression of the mucosal homing receptor integrin alpha 4 beta 7 in gastro-intestinal non-Hodgkin's lymphomas. Am J Pathol 1997; 150:919 927.

41. Du M, Diss TC, Xu C, Peng H, Isaacson PG et al. Ongoing mutations in MALT lymphoma immunoglobulin genes suggests that antigen stimulation plays a role in the clonal expansion. Leukemia 1996; 10: 1190-1197.

42. Dunbar S, Linggood R, Doppke K, et al. Conjunctival lymphoma: Results and treatment with a single anterior electron field, a lens sparing approach. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990;19:249-57.

43. Ejima Y, Sasaki R, Okamoto Y, et al. Ocular adnexal mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma treated with radiotherapy. Radiotherapy and Oncology 2006;78: 6-9.

44. Esik О, Ikeda H, Mukai К, Kaneko A. A retrospective analysis of deferent modalities for treatment of primary orbital non-Hodgkins lymphoma. Radiother Oncol 1996;38:13-18.

45. Farinha P. and Gascoyne RD. Molecular Pathogenesis of Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma. J Clin Oncol. 2005; 23: 6370-6378.

46. Farmer JP, Lamba M, Lamba WR, et al. Lymphoproliferative lesions of the lacrimal gland: clinicopathological, immunohistochemical and molecular genetic analysis. Can J Ophthalmol 2005;40:151-60.

47. Feldmann G, Nischalke HD, Nattermann J, et al. Induction of interleukin-6 С virus core protein in hepatitis C-associated mixed cryoglobulinemia and B-cell non-Hodgkin's lymphoma. Clin Cancer Res 2006;12:4491-8.

48. Ferry JA, Fung CY, Zukerberg L, et al. Lymphoma of the ocular adnexa: a study of 353 cases. Am J Surg Pathol 2007; 31:170-184.

49. Ferrery AJ, Ponzoni M, Guidoboni M et al. Bacteriaeradicating therapy with doxycycline in ocular adnexal MALT lymphoma: a multicentral prospective trial. О Natl Cancer Inst 2006;98:1375-82.

50. Ferrery AJ, Ponzoni M, Guidoboni M et al. Regression for ocular adnexal lymphoma after Chlamidia Psittaci eradicating antibiotic therapy. О Clin Oncol 2005; 23:5067-73.

51. Ferreri AJM, Ponzoni M, Martinelli G, et al. Rituximab in patients with mucosal-associated lymphoid tissue-type lymphoma of the ocular adnexa. Haematologica 2005; 90:1578-1580.

52. Fererry AJ, Vaiale E, Guidoboni M, et al. Clinical implications of hepatitisг

53. С virus infection in MALT-type lymphoma of the ocular adnexa. Ann Oncoli2006;17:769-72.

54. Fitzpatrick PJ, Macko S. Lymphoreticular tumors of the orbit. Int J Radiat Oncol Biol Physics 1984;10:333-40.

55. Fung CY, Tarbell NG, Lucarelli MJ et al. Ocular adnexal lymphoma: clinical behavior of distinct world health organization classification subtypes. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 2003; 57(5): 1382-1391.

56. Gisbert JP, Garsia-Buey L, Pajares Jm, et al. Prevalence of hepatitis С virus infection in B-cell non-Hodgkin's lymphoma: systematic review and meta-analisis. Gastroenterology 2003;125:1723-32.

57. Goatly A, Bacon CM, Nakamura S, et al. FOXP1 abnormalities in lymphoma: translocation breakpoint mapping reveals insights into deregulated transcriptional control. Modem Pathology. 2008; 21: 902-911.

58. Goebel N, Serr A, Mittelviefhaus H, et al. Chlamidia psittaci, Helicobacter pylory and ocular adnexal lymphomas there an associacion? The German experience. LeukRes 2007;32:1450-2.

59. Grunberger B, Hauff W, Lucas J, et al. "Blind" antibiotic treatment targeting Chlamidia is not effective in patients with MALT lymphoma of the ocular adnexa. Ann Oncol 2006;17:484-7.

60. Hardman-Lea S, Kerr-Muir M, Wotherspoon AC, et al. Mucosa associated lymphoid tissue lymphoma of the conjunctiva. Arch Ophthalmol 1994;112:1207-12.

61. Harmaine H, Raymond T, Edmond S. Lymphomatous proptosis as a novel feature of mantle cell lymphoma. Leukemia & Lymphoma, January 2006; 47(1): 71 -75.

62. Hiroshi T, Kazuhito T and Hidetoshi Y. Diagnosis and Treatment of Orbital Malignant Lymphoma: A 14-Year Review at Yamagata University. Jpn J Ophthalmol 2001; 45: 305-312.

63. Hongtao Ye, Liping Gong, Hongxiang Liu et al. MALT lymphoma with t( 14; 18)(q32;q21 )/IGH-MALT 1 is characterized by strong cytoplasmic MALT1 and BCL10 expression. J Pathol 2005; 205: 293-301.

64. Hongtao Ye, Liping Gong, Hongxiang Liu, Rifat A Hamoudi, Sima Shirali, et al. MALT lymphoma with t(14;18)(q32;q2iyiGH-MALTl is characterized by strong cytoplasmic MALTl and BCL10 expression. J Pathol 2005; 205: 293-301.

65. Huber MA, Staib G, Pehamberger H, et al. Management of refractory early-stage cutaneous T-cell lymphoma. Am J Clin Dermatol. 2006;7: 155-169

66. Isaacson P, Wright DH. Malignant lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue. A distinctive type of B-celllymphoma. Cancer. 1983; 52:1410-1416.

67. Ing E, Hsieh E, Macdonald D. Cutaneous T-cell lymphoma with bilateral full-thickness eyelid ulceration. Can J Ophthalmol 2005; 40:467-468.

68. Izumiyama K., Nakagama M, Yonezumi M et al. Stability and subcellular localization of API2-MALT1 chimeric protein involved in t(l I;18)(q21;q21) MALT lymphoma. Oncogene 2003; 22: 8085-92.

69. Jager G, Neumeister P, Brezinschek R, et al. Treatment of Extranodal Marginal Zone B-Cell Lymphoma of Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Type With Cladribine: A Phase II Study. J Clin Oncol 20:3872-3877.

70. Jakobiec FA, Iwamot о T, Patell M, et al. Ocular adnexal monoclonal lymphoid tumors with a favorable prognosis. Ophthalmology 1986;93:1574-7

71. Jenkins C, Rose GE, Bunce C. Clinical features associated with survival of patients with lymphoma of the ocular adnexa. Eye 2003; 17: 809-820

72. Jenkins C, Rose GE, Bunce C, et. al. Histological features of ocular adnexal lymphoma (REAL classification) and their association with patient morbidity and survival. Br J Ophthalmol 2000;84:907-913.

73. Jereb B, Lee H, Jackobiec FA, et al. Radiation therapy of conjunctival and orbital lymphoid tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1984;10:1013-9.

74. JohnsoniТЕ, Tse DT, Byrne GE Jr, et al. Ocularadnexal lymphoid tumors: a clinicopathologic and molecular genetic study of 77 patients. Ophthal Plast Reconstr Surg. 1999;15:171-179.

75. Jose L. Tovilla-Canales, Jose L. Tovilla у Pornar and Juan Ramos Ceron. Lymphoproliferative disorders of the ocular adnexa. Curr Opin Ophthalmol 2004; 15:401-405.

76. Jost P, Peschel С and Ruland J. The BcllO / Maltl Signaling Pathway as a Drug Target in Lymphoma. Current Drug Targets. 2006; 7: 1335-1340.

77. Kamath SS, Marcus RB Jr., Lynch JW. The impact of radiotherapy dose and other treatment-related and clinical factors on in-fi eld control in stage I and II non-Hodgkim's lymphoma. Int J Radiat Oncol Biol Physl999;44:563-8.

78. Kazuki T, Naohiro S, Yukiko Y et al. Fluorescence in situ hybridization (FISH) analysis of primary ocular adnexal MALT lymphoma. BMC Cancer 2006, 6:249.

79. Kim Y, Fayos J. Primary orbital lymphoma: A radiotherapy experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1976; 1:1099-105.

80. Rnop N, Knop E. Conjunctiva-associated lymphoid tissue in the human eye. Invest Ophthalmol Vis Sci 2000;41:1270-9.

81. Lagoo AS; Haggerty C, Kim Y, et al. Morphologic Features of 115 Lymphomas of the Orbit and Ocular Adnexa Categorized According to the World Health Organization classification. Arch Pathol Lab Med. 2008;132:1405-1416.

82. Letschert JG, Gonazales GD, Oskarm J, et al. Results of radiotherapy in patients with stage-I orbital non-Hodgkim's lymphoma. Radiother Oncol 1991;22:36-44.

83. Liza Ho, R. Eric Davis, Beatrice Conne, et al. MALT1 and the API2-MALT1 fusion act between CD40 and IKK and confer NF-B-dependentproliferative advantage and resistance against FAS-induced celL death in В cells. Blood'2005; 105:2891-2899.

84. Looi A, Gascoyne RD, Chhanabhai M, et al. Mantle Cell Lymphoma in. the Ocular Adnexal Region. Ophthalmology 2005;112:114-119.

85. Lucas, P.S., Yonezumi, M., Inohara, N. et al. BCL10 and MALT1, independent targets of chromosomal translocation in MALT lymphoma, cooperate in a novel NF-kappa В signaling pathway. J Biol Chem. 2001; 276: 19012-19019.

86. Machida K, Cheng KT, Pavio N, et al. Hepatitis С vims E2-CD81 interactio ivduces hypermutation of the immunoglobulin gene in В cells. J Virol 2005;79:8079-89.

87. Martinez-Climent JA, Sanchez-Izquierdo D, Sarsotti E, et al. Genomic abnormalities acquired in the blastic transformation of splenic marginal zone В cell lymphoma. Leuk Lymphoma 2003;44:459 64.

88. Martinet S, Ozsahin M, Belkacemi Y, et al. Outcome and prognostic factors in orbital lymphoma: A Rare Cancer Network study on 90 consecutive patients treated with radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;55:892-8.

89. Matteuci C, Galieni P, Leoncini L, et al. Typical genomic imbalances in primary MALT lymphomas of the orbit. J Pathol 2003;200:656 60.

90. Meunier J, Lumbroso-Le Rouic L, Dendale R, et al. Conjunctival low-grade non-Hodgkin's lymphoma: a large single-center study of initial characteristics, natural history and prognostic factors. Leukemia & Lymphoma, July 2006; 47(7): 1295- 1305.

91. McAllister-Lucas LM, Inohara N, Luca PS, et al. Bimpl, a MAGUK fanily member linking protein kinase С activation to BcIlO-mediated NF-kB induction. J Biol Chem. 2001; 276: 30589-30597.

92. McKelvie PA, McNab FA, Francis FIC et al. Ocular adnexal lymphoproliferative disease: a series of 73 cases. Clinical and Experimental Ophthalmology 2001; 29: 387-393.

93. Minehan KJ, Martenson JA, Garriyt JA, et al. Local control and complications.at er radiation therapy for primary orbital lymphoma: A case for low dose treatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;20:791-6.

94. Morgan JA, Yin Y, Borowsky AD et al. Breakpoints of the t(l I;18)(q21;q21) in mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma lie within or near the previously undescribed gene MALT1 in chromosome 18. Cancer Res 1999; 59: 6205-13.

95. Moslehi R, Devesa SS, Schairer C, Fraumeni J. Rapidly increasing incidence of ocular non-hodgkin lymphoma. J Natl Cancer Inst. 2006 Jul 5;98(13):936-9.

96. Motegi M, Yonezumi M, Suzuki H, et al. API2-MALT1 chimeric transcripts involved in mucosa-associated lymphoid tissue type lymphoma predict heterogeneous products. Am О Pathol 2000; 156: 807-12.

97. Mulder MM, Heddema ER, Pannekoek Y, et al. No evidence for en association of ocular adnexal lymphoma with Chlamidia psittaci in a cohort of patients from the Netherlands. Leuk Res 2006;30:1305-7.

98. Nutting CM, Jenkins CD, Norton AJ, et al. Primary orbital lymphoma. The Hematology Journal. 2002; 3:14-16.

99. Ott M, Rosenwald A, Katzenberger T, et al. Marginal zone B-cell lymphomas (MZBL) arising at different sites represent different biological entities. Genes Chromosomes Cancer 2000;28:380-6.

100. Palatias LC, Putterman AM, Vijayakumar S, et al. Treatment and prognosis of orbital non-Hodgkinis lymphomas. Am J Clin Oncol 1992;15:79-83.

101. Pelloski CE, Wilder RB, Ha CS, et al. Clinical stage IEA-IIEA orbital lymphomas: Outcomes in the era of modern staging and treatment. Radither Oncol 2001;59:145-51.

102. Pfeffer MR, Rabin T, Tsvang L, et al. Orbital lymphoma: Is it necessary to treat the entire orbit? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;61:527-30.

103. Prall FR, Hink EM, Liang X, Durairaj VD. Rapid onset proptosis and vision loss as the initial presentation of Burkitt lymphoma. Ophthalmic Surg Lasers Imaging. 2008 Jul-Aug;39(4):331-4.

104. Qin Y, Greiner A, Trunk JF, Schmausser B, et al. Somatic hypermutation in low-grade mucosa-associated lymphoid tissue type B-cell lymphoma. Blood' 1995; 86: 3528-3534.

105. Quyn-Thu Le, Stephen ME, Tracy IG, et al. Primary radiotherapy for localized orbital malt lymphoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;52:657-63.

106. Reddy EK, Bhatia P, Evans RG. Primary orbital lymphomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1984;10:1013-9.

107. Remstein ED, James CD, Kurtin PJ. Incidence and subtype specificity of API2-MALT1 fusion translocations in extranodal, nodal, and splenic marginal zone lymphomas. Am J Pathol. 2000; 156.

108. Remstein ED, Kurtin PJ, Einerson RR, et al. Primary pulmonary MALT lymphomas show frequent and heterogeneous cytogenetic abnormalities, including aneuploidy and translocations involving API2 and MALT1 and IGH and MALT1. Leukemia 2004 , 18, 156-160.

109. Rigacci L, Nassi L, Puccioni M, et al. Rituximab and chlorambucil as first-line treatment for low-grade ocular adnexal lymphomas. Ann Hematol 2007.

110. Rizvi MA, Evens AM, Tallman MS, et al. T-cell non-Hodgkin lym-phoma. Blood. 2006;107:1255-1264.

111. Rosado MF, Byrne GE, Ding F et al. Ocular adnexal lymphoma: a clinicopathologic study of a large cohort of patients with no evidence for an association with Chlamidia psittaci. Blood 2006; 107:467-72.

112. Rosenvald A, Ott G, Stilgenbauer S, et al. Exclusive detection of t(ll;18)(q21;q21) in extranodal marginal zone В cell lymphomas (MZBL) of MALT type in contrast to other MZBL and extranodal large В cell lymphomas. Am J Pathol 1999;155:1817-21.

113. Roy N, Deveraux QL, Takahashi R, et al: The c-IAP-1 and c-IAP-2 proteins are direct inhibitors of specific caspases. EMBO J. 1997; 16: 6914-6925.

114. Ruiz A, Reischl U, Swerdlow SH, et al. Extranodal Marginal Zone B-cell Lymphomas of the Ocular Adnexa. Am J Surg Pathol 2007;31:792-802.

115. Ruland J, Duncan JS, Wakeham A, et al. Differentiation requirement for Maltl in T and В cell antigen receptor signaling. Immunity 2003; 19: 749-758.

116. Schiby G, Polak-Charcon S, Mardoukh C, et al. Orbital marginal zone lymphomas: an immunohistochemical, polymerase chain reaction, and fluorescence in situ hybridization study. Hum Pathol 2007;38(3):435-42.

117. Schinck U, Lermen O, Unsold R, et al. Treatment of primary orbital lymphomas. Eur. J. Haematol. 2004; 72: 186-192.

118. Sibilia J, Benlagha K, Vanhille P, Ronco P, Brouet JC, Mariette X. Structural analysis of human antibodies to proteinase 3 from patients with Wegener granulomatosis. J Immunol 1997;159:712-9.

119. Silva CP, Domingues MA, Schellini SA, et al. Non-Hodgkin orbital lymphoma: case report. Arq Bras Oftalmol. 2008 Mar-Apr;71(2):278-81.

120. Slater DN. The new World Health Organization-European Organization for Research and Treatment of Cancer classification for cutaneous lymphomas: a practical marriage of two giants. Br J Dermatol. 2005;153:874-880.

121. Smitt MC and Donaldson SS. Radiotherapy is successful treatment for orbital lymphoma. Int J Radiat Oncol Biol Physics 1993;26:59-66.

122. Song EK, Kim SY, Kim TM, et al. Efficacy of chemotherapy as a first-line treatment in ocular adnexal extranodal marginal zone B-cell lymphoma. Annals of Oncology, Oct 17, 2007.

123. Stafford SL, Kozelsky TF, Garrity JA, Kurtin PJ, Leavitt JA, Martenson JA, et al. Orbital lymphoma: Radiotherapy outcome and complications. Radither Oncol 2001;59:139-44.

124. Starostik P, Patzner J, Greiner A, et al. Gastric marginal zone B-cell lymphomas of MALT type develop along 2 distinct pathogenetic pathways. Blood 2002; 99: 3-9.

125. Streubel B; Simonitsch-Klupp I, Mullauer L, et al. Variable frequencies of/ MALT lymphoma-associated genetic aberration in MALT lymphomas of different sites. Leucemia 2004; 18:1722-1726.

126. Streubel B, Vinatzer U, Lamprecht A, et al. T(3;14)(pl4.1;q32) involving IgH and FOXP1 is a novel recurrent chromosomal aberration in MALT lymphoma. Leukemia 2005; 19:652-658.

127. Suzuki J, Ohguro H, Oguri N, et al. Clinicopathologic and Immunogenetic Analysis of Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphomas Arising in Conjunctiva. Jpn J Ophthalmol 1999;43:155-161.

128. Tadanobu Y, NahokoO,1 Kanji T, et al. Bilateral orbital tumor as initial presenting sign in human, T-cell leukemia virus-1 associated1 adult T-cell 1 eukemia/lymphoma. Am J Ophthalmol 2005;140:327-329.

129. Tsang RW, Gospodarowicz MK, Pintilie M, et al. Localized mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma treated with radiation therapy has excellent clinical outcome. J Clin Oncol 2003; 21(22): 4157-4164.

130. Turner NC, Dusheiko G, Jones A. Hepatitis С and B-cell lymphoma. Ann Oncol 2003;14:1341-5.

131. Uno T, Isobe K, Shikama N et al. Radiotherapy for extranodal, marginal' zone, B-cell lymphoma of mucosa-associated1 lymphoid tissue originating in the ocular adnexa. A multiinstitutional, retrospective review of 50 patients. Cancer 2003;98:865-871.

132. Uren AG, O'Rourke K, Aravind LA et al. Identification of paracaspases and metacaspases: two ancient families of caspase-like proteins, one of which plays a key role in MALT lymphoma. Mol Cell 2000; 6: 961-967.

133. White WL, Ferry JA, Harris NL, Grove AS Jr. Ocular adnexal lymphoma: A clinicopathologic study with identification of lymphomas of mucosa associated lymphoid tissue type. Ophthalmology 1995;102:1994-2006.

134. Wotherspoon AC, Finn TM, Isaacson PG. Trisomy 3 in low grade В cell lymphomas of mucosa-associated lymphoid tissue. Blood 1995; 85:2000- 4.

135. Wotherspoon AC, Hardman-Lea S, Isaacson* PG. Mucosa-associated> lymphoid tissue (MALT) in the human conjunctiva. J Pathol 1994;174:33-7.

136. Yadav BS, Sharma SC. Orbital lymphoma: Role of radiation. Indian J Ophthalmol: 2009;57:91-97.

137. Yang DT, Dunphy CH, Tripp SR, et al. Nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma at atypical locations may be associated with increased numbers of large cells and a diffuse histologic component. Am JHematol. 2008; 83:218-221.

138. Ye H, Dogan A, Karran L, et al. BCL10 expression in normal and neoplastic lymphoid tissue: Nuclear localization in MALT lymphoma. Am J Pathol. 2000;157: 1147-1154.

139. Yoko H, Naoya N, Tetsuo K, et al. Immunoglobulin Heavy Chain Gene Analysis of Ocular Adnexal Extranodal' Marginal Zone B-Cell Lymphoma. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 2001; 42, 11.

140. Yoo SB, Kim YA, Jeon YK, Kim CW. CD5-undetected by immunohistochemistry, t(l l;14)(ql3;q32)-positive conjunctival mantle cell lymphoma: a case report. Pathol Res Pract. 2008;204(10):779-83.

141. Zhou P, Andrea К NG, Silver B, et al. Radiation therapy for orbital lymphoma. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 2005; 63(3): 866-871.

142. Zhou Y, Hongtao Ye, Jose I. Martin-Subero et al. Distinct comparative genomic hybridisation profiles in gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphomas with and without t(lI;18)(q21;q21). British Journal of Haematology 2006; 133: 35-42.

143. Zinzani PL, Stefoni V, Musuraca G, et al. Fludarabine-Containing Chemotherapy as Frontline Treatment of Nongastrointestinal Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma. Cancer 2004; 100:2190-4.154

144. Rizvi MA, Evens AM, Tallman MS, et al. T-cell non-Hodgkin lym-phoma. Blood. 2006;107:1255-1264. Epub 2005 Oct 6.