Медиастинальные лимфосаркомы: диагностика, клиника, лечение тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, доктор медицинских наук Джумабаева, Болдукыз Толгонбаевна

• Джумабаева, Болдукыз Толгонбаевна
• доктор медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Джумабаева, Болдукыз Толгонбаевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Первичная медиастинальная В-клеточная лимфосаркома

1.2. Дифференциальная диагностика

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клинико - лабораторные и функциональные методы исследования

2.2. Гистологическое и цитологическое исследования

2.3. Компьютерная морфометрия

2.4. Иммуногистохимическое исследование

2.5. Методика гистологической морфометрии

2.6. Химиотерапевтические программы, использованные при лечении первичных медиастинальных лимфосарком

2.7. Протокол обследования пациентов с остаточным опухолевым образованием средостения.

2.7.1. Способ отсроченной денситометрии в исследовании остаточной опухоли средостения

2.8. Статистический анализ

ГЛАВА 3. ПЕРВИЧНАЯ МЕДИАСТИНАЛЬНАЯ В - КЛЕТОЧНАЯ

ЛИМФОСАРКОМА

3.1. Клинико - лабораторная характеристика

3.2. Гистологические, цитологические и морфометрические признаки

3.3. Иммуногистохимические признаки

3.4.Сравненительный анализ морфологических, иммуногистохимических и клинических признаков

ГЛАВА 4. ЛЕЧЕНИЕ ПЕРВИЧНОЙ МЕДИАСТИНАЛЬНОЙ В

КЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОСАРКОМЫ

4.1. Результаты химиотерапии

4.2. Диагностика остаточной опухоли средостения

4.3. Хирургическое удаление остаточной опухоли средостения

4.3.1. Показания к оперативному удалению

4.3.2. Морфологическое исследование

4.3.3. Иммуногистохимическое исследование

4.4. Лучевая терапия и её значение

4.5. Сравнение эффективности терапии по первой, третьей генерации и комбинированной программе

4.6. Факторы, влияющие на эффективность терапии

4.7. Особенности терапии и осложнения

4.7.1. Особенности терапии в период первичного обследования

4.7.2. Тромботические осложнения

4.7.3. Кардиальные осложнения

4.7.4. Сложности оценки эффективности терапии

4.7.5. Осложнения при терапии по комбинированной программе

ГЛАВА 5. РЕДКИЕ ФОРМЫ ПЕРВИЧНОЙ МЕДИАСТИНАЛЬНОЙ ЛИМФОСАРКОМЫ И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ПЕРВИЧНОЙ МЕДИАСТИНАЛЬНОЙ В-КЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОСАРКОМЫ

5.1. Т- зрелоклеточная лимфосаркома с первичным изолированным поражением средостения

5.1.1. Клинико - лабораторная характеристика

5.1.2. Гистологические и цитологические признаки

5.1.3. Иммуногистохимические признаки

5.1.4. Лечение

5.1.5. Сравнительный анализ клинических, морфологических, иммунологических признаков и результатов терапии первичной медиастинальной В — клеточной и Т- зрелоклеточной лимфосарком

5.1.6. Дифференциальная диагностика Т- зрелоклеточной лимфосаркомы с первичным поражением средостения и лимфобластной лимфосаркомой

5.1.7. Дифференциальная диагностика Т- зрелоклеточной лимфосаркомы с первичным поражением средостения и крупноклеточной анапластической злокачественной

Kil лимфосаркомы

5.2. Неклассифицируемая лимфосаркома с первичным изолированным поражением средостения

5.3. Дифференциальная диагностика первичной медиастинальной

В- клеточной лимфосаркомы с лимфогранулематозом

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Медиастинальные лимфосаркомы: диагностика, клиника, лечение»

Первичные медиастинальные лимфосаркомы принадлежат к одному из наиболее сложных и недостаточно изученных разделов современной онкогематологии. В фундаментальных руководствах по клинической онкологии и гематологии имеется только упоминание об их существовании [40, 48, 52, 78]. В мировой литературе опубликованы единичные работы (всего 5), основанные на крупных научных исследованиях и обобщающие достаточное количество клинических наблюдений [113, 133, 223, 358, 359]. В отечественной литературе нет ни одной заметной публикации на эту тему.

В ранних работах, начиная с 1908 года, медиастинальной лимфосаркомой называли целый ряд лимфатических опухолей, протекающих с первичным поражением средостения, в частности, лимфобластные лимфосаркомы [1, 2, 13, 14, 24, 29, 35, 38, 40, 49, 50, 64, 65, 66, 78, 95]. Разработанная в течение последних десятилетий и нашедшая применение в клинической практике методика иммунофенотипирования позволила идентифицировать особую В-клеточную опухоль средостения, которую отличает от других лимфатических опухолей характерная патоморфологическая картина: диффузная крупноклеточная пролиферация, протекающая со склерозом [230 243]. В последующем эта группа В-клеточных опухолей была выделена в отдельную нозологическую форму, а в 1994 г. включена как первичная медиастинальная В- клеточная лимфома в REAL (Revised European- American Lymphoma), затем в ВОЗ и другие классификации [79, 189, 190, 206, 331]. С тех пор и до настоящего времени первичной медиастинальной лимфосаркомой называют именно первичную медиастинальную В-клеточную лимфосаркому. О возможности существования первичной медиастинальной Т-клеточной лимфосаркомы упоминается в последней классификации А.И. Воробьева с соавт. [20, 79], однако ее детального описания в литературе нет.

В течение последних двух десятилетий заметно возрос интерес к изучению ПМВЛС и, как следствие, увеличилось количество публикаций, посвященных этой проблеме. Однако до настоящего времени сохраняется целый ряд нерешенных вопросов и разночтений, по-прежнему четко не определена морфологическая картина опухоли, недостаточно изучены ее иммунологические особенности, не установлена взаимосвязь между клиническими, морфологическими и иммунологическими данными. По-видимому, это обусловлено редкостью заболевания, трудностью диагностики, недоступностью в широкой клинической практике целого ряда современных методов исследования.

До настоящего времени не отработана тактика терапии ПМВЛС. Ранние работы, посвященные изучению эффективности стандартных программ терапии (CHOP) при ПМВЛС, показали как реальную возможность достижения полного положительного ответа у одной трети больных (от 13% до 35% случаев), так и частое развитие рецидива [101, 140, 151, 184, 214, 227, 239, 263, 291, 329]. Сведения об эффективности программ третьей генерации (ProMACE-CytaBOM, m-MACOP, F-MACHOP, МАСОР-В, , M-BACOD, VACOP-B и т.д.) и лучевой терапии, опубликованные в литературе, неоднозначны, особенно это касается показателей достижения полной ремиссии, которые колеблются от 10 до 79% [113, 120, 133, 166, 169, 182, 214, 239, 313, 334, 358, 359] и требуют дальнейшего изучения.

Имеются противоречивые данные по сравнительной оценке эффективности программ первой (CHOP и СНОР-подобных) и третьей генераций. Одни авторы показывают, что их эффективность при терапии лимфатических опухолей одинакова [168], другие отмечают преимущество программ третьей генерации [358, 359].

Высокодозная химиотерапия с трансплантацией стволовых клеток при ПМВЛС, как и при других лимфосаркомах, более эффективна в случаях химиочувствительных опухолей, чем в группе рефрактерных к химиотерапии и рецидивных. Опыт применения высокодозпых программ химиотерапии при ПМВЛС небольшой.

Отсутствуют четкие рекомендации по применению различных программ химиотерапии, не приведен анализ и сопоставление результатов лечения с учетом клинических, морфологических и иммунологических данных, не выявлены факторы, позволяющие прогнозировать возможность .различных методов терапии и предположительно определить продолжительность жизни больных.

Сохраняется неоднозначная позиция современных исследователей по проблеме терапевтического ведения больных с остаточным опухолевым образованием средостения при ПМВЛС. Одни авторы предлагают продолжение химиотерапии, другие предпочитают проведение лучевой терапии, третьи - хирургическое удаление. Работы, обобщающей достаточный клинический материал, не проводилось, нет и единого мнения по каждой из этих методик лечения.

Исходя из изложенного выше, представляется важным изучение клинических, морфологических и иммунологических особенностей ПМВЛС как при манифестации, так и при прогрессии заболевания. Необходимо проведение корреляции между клинической картиной и результатами морфологических и иммунологических исследований. Существование многочисленных морфологических разновидностей первичных опухолей средостения диктует необходимость отработки критериев дифференциальной диагностики ПМВЛС с другими лимфопролиферативными заболеваниями, протекающими с первичным поражением средостения, отработки тактики лечения, определения факторов, влияющих на эффективность терапии.

Поэтому цель настоящей работы - определить клинические, морфологические, иммуногистохимические признаки первичных медиастинальных лимфосарком и изучить эффективность различных программ химиотерапии.

Задачи исследования.

1. Изучить клиническую характеристику, гистологические, цитологические, морфометрические и иммуногистохимические признаки первичной медиастинальной В- клеточной лимфосаркомы.

2. Оценить эффективность терапевтических программ первой, третьей генерации и комбинированной программы, включающей интенсивную химиотерапию, оперативное удаление остаточного опухолевого образования средостения и лучевую терапию.

3. Изучить прогностические факторы, влияющие на бессобытийную выживаемость после терапии по комбинированной программе.

4. Установить критерии дифференциальной диагностики первичной медиастинальной В- клеточной лимфосаркомы с другими лимфатическими опухолями, протекающими с первичным поражением средостения.

Научная новизна работы

Среди лимфатических опухолей с первичным поражением средостения выделены как В- клеточная, так и Т- зрелоклеточная и неклассифицируемая лимфосаркомы. Первичная медиастинальная В- клеточная лимфосаркома составляет 21% (61 из 285 случаев), Т-зрелоклеточная лимфосаркома с первичным поражением средостения - 6% (16 из 285 случаев), неклассифицируемая - 1% (3 из 285 случаев).

Выделены клинические, морфологические, иммуногистохимические признаки первичной медиастинальной В- клеточной лимфосаркомы в период манифестации и прогрессии заболевания.

Установлено, что морфологическим субстратом первичной медиастинальной В- клеточной лимфосаркомы являются лимфоидные клетки гигантских (71,03±0,73 мкм2), крупных (35,99±1,88 мкм2) и мелких (17,61±4,62 мкм2) размеров. Выделено: крупноклеточный тип лимфоидной пролиферации, гигантоклеточный подтип, мелкоклеточный тип.

Выявлены отличительные клинические, морфологические и иммуногистохимические признаки в группах больных с различными морфологическими типами первичной медиастиналыюй В- клеточной лимфосаркомы.

Научно обоснована неэффективность программ первой генерации (CHOP) при первичной медиастинальной В- клеточной лимфосаркоме. Доказано незначительное преимущество программ третьей генерации (ProMACE-CytaBOM или МАСОР) относительно программ первой генерации по: достижению полной ремиссии (25% и 13%, р>0,05), показателю трехлетней общей (61% и 40%, р>0,05) и бессобытийной выживаемости (38% и 17%, р>0,05).

Впервые предложена комбинированная программа лечения первичной медиастинальной В- клеточной лимфосаркомы, включающая интенсивные программы полихимиотерапии (двухнедельные курсы CHOD и ESHAP), хирургическое удаление остаточной опухоли средостения и лучевую терапию.

Доказана высокая эффективность комбинированной программы при первичной медиастинальной В- клеточной лимфосаркоме. Достигнут высокий процент полных ремиссий - 89%, а также трехлетняя общая и бессобытийная выживаемость (82% и 80%).

Отработана тактика лечения больных с первичной медиастиналыюй В-клеточной лимфосаркомой, осложненной синдромом сдавления верхней полой вены, поражением сердца, тромбозом глубоких вен и ТЭЛА.

Доказана целесообразность оперативного удаления остаточной опухоли средостения при первичной медиастинальной В- клеточной лимфосаркоме. Разработаны показания к оперативному вмешательству.

Выявлены и научно обоснованы морфологические и иммуногистохимические признаки остаточной опухоли средостения. Установлены отличительные признаки остаточной опухоли, удаленной в период стабилизации и в период опухолевой прогрессии.

Доказана целесообразность проведения лучевой терапии с целью консолидации полной ремиссии.

Выделены основные клинические, морфологические, иммуногистохимические факторы, предопределяющие эффективность комбинированной терапии. Доказано существенное прогностическое значение сочетания более 3-х неблагоприятных факторов.

Описаны клинические, морфологические, иммуногистохимические признаки Т- зрелоклеточной (п = 16 случаев) и неклассифицируемой (п = 3 случая) лимфосарком, протекающих с первичным изолированным поражением средостения. Показаны результаты терапии первичной медиастинальной Т - зрелоклеточной лимфосаркомы по программе первой, третьей генераций и комбинированной программе. Проведен сравнительный анализ между Т- зрелоклеточной и первичной медиастинальной В-клеточной лимфосаркомами по клиническим, морфологическим, иммуногистохимическим признакам и по результатам лечения.

Положения, выносимые на защиту

1. Клиническая характеристика, гистологические, цитологические, морфометрические и иммуногистохимические признаки первичной медиастинальной В- клеточной лимфосаркомы в динамике ее развития и прогрессии.

2. Лечение первичной медиастинальной лимфосаркомы программами первой, третьей генерации и комбинированной программой, включающей интенсивную химиотерапию, оперативное удаление остаточного опухолевого образования средостения и лучевую терапию. Определение прогностических факторов, влияющих на эффективность химиотерапии.

3. Дифференциальный диагноз первичной медиастинальной В- клеточной лимфосаркомы с другими лимфатическими опухолями, протекающие с первичным поражением средостения.

Научно - практическая ценность работы

Практическая ценность диссертационной работы состоит в том, что выделенные диагностические критерии первичных медиастинальных лимфосарком позволят быстро обследовать больного, в кратчайшие сроки установить морфологически правильный диагноз, провести дифференциальную диагностику с другими первичными лимфатическими опухолями средостения и начать лечение.

Высокая эффективность комбинированной программы при лечении первичной медиастинальной В- клеточной лимфосаркомы, сопровождающейся минимальными цитотоксическими осложнениями, дает основания для ее внедрения и широкого использования в гематологической и онкологической практике. Разработаны показания к оперативному удалению остаточной опухоли средостения. Доказана целесообразность проведения лучевой терапии для консолидации ремиссии.

Отработанная тактика лечения больных с первичной медиастинальной В- клеточной лимфосаркомой, осложненной синдромом сдавления верхней полой вены, тромбозами глубоких вен (яремной, подключичной, верхней полой вены), ТЭЛА и поражением сердца, увеличивает выживаемость пациентов и решает ряд сложных терапевтических проблем при экстренных ситуациях.

Исследование прогностических факторов у каждого пациента позволило выделить категорию больных, которым целесообразно проведение более интенсивных программ терапии на первых этапах лечения.

Апробация материалов диссертации

Основные положения диссертации обсуждались на семинарах в отделении химиотерапии гематологических заболеваний и интенсивной терапии, на межотделенческих семинарах ГНЦ РАМН, использовались в лекциях для клинических ординатоторов и практических врачей, проходивших стажировку в ГНЦ РАМН, а также для курсантов кафедры гематологии Российской медицинской академии последипломного образования.

Результаты работы доложены на первом съезде гематологов Российской федерации, на декаднике гематологов 2001 г и 2003г в г. Москве. Протокол «Первичное обследование и лечение первичной медиастинальной В - клеточной лимфосаркомы» внедрен в ГНЦ РАМН.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Джумабаева, Болдукыз Толгонбаевна

выводы

1. Первичная медиастинальная В- клеточная лимфосаркома - это лимфатическая опухоль с первичным поражением тимуса и лимфатических узлов средостения, характеризующаяся прорастанием в соседние органы грудной полости, крупные сосуды средостения, мягкие ткани грудной клетки, диафрагму, структуры заднего средостения и имеющая быстрое прогрессирующее течение.

2. Морфологическим субстратом первичной медиастинальной В -клеточной лимфосаркомы являются опухолевые лимфоидные клетки гигантских, крупных и мелких размеров, площадь ядер которых равна соответственно 71,03 ± 0,73 мкм2, 35,99 ± 1,88 мкм2, 17,61 ±4,62 мкм2.

3. Опухолевые лимфоидные клетки при первичной медиастинальной В -клеточной лимфосаркоме позитивны по CD20, CD79a, негативны по CD 10, TdT, CD21, CD22, CD23, лямбда и каппа антигенам, значительное и умеренное число опухолевых клеток обладает пролиферативной активностью и незначительное их количество имеет способность экспрессировать активационный маркер CD30 (в 15% случаев), а также маркеры апоптоза р53 (в 54% случаев), CD95 (в 13% случаев), Ьс12 (в 64% случаев).

4. При первичной В- клеточной медиастинальной лимфосаркоме выделены: крупноклеточный тип лимфоидной пролиферации, гигантоклеточный подтип, мелкоклеточный, отличающиеся по иммунофенотипическим признакам и клиническим проявлениям заболевания.

5. При терапии первичной медиастинальной В- клеточной лимфосаркомы программой CHOP полная ремиссия достигается в 13% случаев, уровень трехлетней общей и бессобытийной выживаемости составляет соответственно 40% и 17%.

6. При терапии первичной медиастинальной В- клеточной лимфосаркомы программами МАСОР-В и ProMACE-Cyta-BOM полная ремиссия достигается в 25% случаев, уровень трехлетней общей и бессобытийной выживаемости составляет соответственно 61% и 38%.

7. Комбинированная программа, включающая: интенсивные курсы полихимиотерапии (CHOD и ESHAP), оперативное удаление остаточного опухолевого образования средостения, лучевую терапию является высокоэффективной при лечении первичной медиастинальной В- клеточной лимфосаркомы, позволяет достичь в 89% случаев полную ремиссию и увеличить трехлетнюю общую и бессобытийную выживаемость до 82% и 80% соответственно.

8. Оперативное удаление остаточной опухоли средостения целесообразнее применять при стабилизации её размеров и частичной ремиссии, когда дальнейшая химиотерапия неэффективна.

9. Остаточные опухоли средостения, удаленные в период стабилизации размеров и в период прогрессии, отличаются между собой по морфологическим и иммуногистохимическим признакам.

10. При первичной медиастинальной В- клеточной лимфосаркоме лучевую терапию следует проводить с целью консолидации полной ремиссии, а применение её при частичной ремиссии, стабилизации размеров опухоли средостения, прогрессии заболевания оказывается неэффективным.

11. При первичной медиастинальной В- клеточной лимфосаркоме факторами риска являются: мужской пол; III и IV стадии заболевания, крупноклеточный тип пролиферации; экспрессия PCNA значительным числом опухолевых клеток; наличие экспрессии CD30. Комбинация 3-х и более из перечисленных факторов оказывает существенное отрицательное влияние на бессобытийную выживаемость.

12. Среди первичных опухолей средостения, кроме первичной медиастинальной В- клеточной лимфосаркомы (п = 61), выделена Т-зрелоклеточная (п = 16 случаев) и неклассифицируемая (п = 3 случая) лимфосаркомы, характеризующиеся первичным изолированным поражением средостения, схожим по клинико-морфологической картине.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Первичная медиастинальная В- клеточная лимфосаркома принадлежат к одному из наиболее сложных и недостаточно изученных разделов современной онкогематологии. Анализ данных литературы, начиная с первого упоминания о ПМВЛС в 1980г году до самых современных публикаций, показал, что остаются по-прежнему нечетко очерченными диагностические критерии, характеризующие заболевание в периоды манифестации и прогрессии опухоли, недостаточно изучены пути ее распространения. ПМВЛС морфологически представляется как крупноклеточная, смешенноклеточная, иммунобластная лимфома [101, 107, 113, 133, 151, 215, 228, 230, 258, 289, 356]. Такая разнообразная гистологическая картина указывает, прежде всего, на отсутствие единой морфологической характеристики заболевания. Ранее не проводилось цитологическое исследование опухолевых лимфоидных клеток по отпечаткам, изготовленным из биоптата опухолевой ткани, а также сопоставление гистологической и цитологической картины. Остается не исследованным целый ряд иммунологических показателей в совокупности у одних и тех же пациентов, как, например, экспрессия маркеров, позволяющих судить о пролиферативной активности клеток и их способности к активации и апоптозу. Не определялась взаимосвязь между клиническими, морфологическими и иммуногистохимическими признаками заболевания. Отсутствие единых диагностических критериев затрудняет интерпретацию признаков заболевания и проведение дифференциальной диагностики с другими лимфатическими опухолями, протекающими с первичным поражением лимфатических узлов средостения.

Несмотря на то, что в течение двух последних десятилетий возрос интерес к исследованию ПМВЛС, тактика лечения остается по-прежнему не разработанной. Результаты терапии программами CHOP и РгоМАСЕ -CytaBOM, МАСОР-В, по данным различных авторов, сильно варьируют [107, 120, 141, 166, 169, 177, 192, 214, 222, 239, 313, 334, 358]. Наличие спорных и противоречивых результатов лечения требует углубленного исследования эффективности указанных программ химиотерапии при ПМВЛС. Разноречивые результаты лучевой терапии в комплексном лечении ПМВЛС диктуют необходимость четкого определения ее роли и показаний к применению.

Сохраняется неоднозначная позиция современных исследователей на проблему терапевтического ведения больных с остаточными образованиями средостения при ПМВЛС. Одни авторы предлагают продолжение химиотерапии, другие предпочитают проведение лучевой терапии и третьи -хирургическое удаление. Работы, обобщающей достаточный клинический материал, не проводились, нет и единого мнения по каждой из этих методик лечения.

Анализ данных литературы позволил определить разнообразные прогностические факторы, предопределяющие в той или иной мере эффективность лечения. Однако прогностическое значение каждого фактора в изученных работах было противоречивым, что объясняется применением различных химиотерапевтических программ, малым числом и неоднородностью исследуемых групп больных.

Целью данного исследования явилось изучение клинических, морфологических, иммунологических признаков первичной медиастинальной лимфосаркомы и определение эффективности различных программ химиотерапии. Необходимо было изучить клиническую характеристику и определить гистологические, цитологические, морфометрические, иммуногистохимические особенности первичной медиастинальной В- клеточной лимфосаркомы. Провести оценку и сравнительный анализ эффективности терапии программ первой, третьей генерации, а также впервые нами предложенной комбинированной программы, состоящей из интенсивной химиотерапии, оперативного удаления остаточного опухолевого образования средостения и лучевой терапии. Изучить факторы, влияющие на эффективность лечения.

Разработать терапевтическую тактику ведения больных с первичной медиастинальной лимфосаркомой, осложненной тромбозами, поражением сердца. Разработать и сформулировать дифференциально-диагностические критерии между первичной медиастинальной В - клеточной лимфосаркомой и другими лимфатическими опухолями, протекающими с первичным поражением лимфатических узлов средостения.

В исследовании принимали участие сотрудники клинической лаборатории, лабораторий: патологоанатомической анатомии, клинической иммунологии, компьютерной микроскопии, молекулярной гематологии, коагулологии, клинических подразделений ГНЦ РАМН: отделения химиотерапии гематологических заболеваний и интенсивной терапии, хирургии, реанимации, дневного стационара, поликлиники, химиотерапии лейкозов, функциональной диагностики, рентгено-радиологии, радиоизотопной диагностики, а также клинико-диагностическое отделение НЦССХ им. А. Н. Бакулева.

Для решения поставленных задач было обследовано 285 больных с первичной опухолью средостения. Среди них в 80 случаях выявлена первичная медиастинальная лимфосаркома: В- клеточная (п = 61 случаев), Т-зрелоклеточная (п = 16 случаев) и неклассифицируемая (п = 3 случая). Проведены клинико-лабораторные, лучевые (компьютерная томография, рентгенография грудной клетки, ультразвуковое исследование органов грудной и брюшной полостей), функциональные (электрокардиография, эхокардиография) и морфологические (гистологическое и цитологическое исследования, гистологическая и компьютерная морфометрия) исследования. Терапия первичной медиастинальной лимфосаркомы осуществлялась по программам первой и третьей генераций и по комбинированной программе. Критериями оценки эффективности лечения служили: достижение полной ремиссии, показатели общей, бессобытийной выживаемости, рассчитанные по Каплан и Майер [208].

I. Первичная медиастинальная В- клеточная лимфосаркома 1. Клинические, морфологические, иммуногистохимические признаки

На основании комплексного клинико-лабораторного исследования 61 больного с ПМВЛС установлено, что заболевание встречается чаще у женщин молодого возраста, в среднем 30 (от 16 до 54) лет. Клиническая распространенность опухоли по классификации Ann Arbor соответствовала преимущественно II стадии (I стадии - 1, II - 33, III - 1, IV - 26 случаев).

Для ПМВЛС характерна локализация опухоли в передне-верхнем средостении, диаметр которого чаще всего достигает 10 см и более (в 75% случаев). Клинические симптомы заболевания появляются в результате сдавления или прорастания опухоли в соседние органы и анатомические структуры средостения (крупные сосуды, трахею, бронхи) и быстро прогрессируют в течение 3-6 месяцев. Первыми симптомами болезни могут быть: одышка (в 75% случаев) непродуктивный кашель (в 75%), боли в грудной клетке (в 66%), охриплость голоса ( в 30%), реже В - симптомы (в 16%). Иногда заболевание может протекать бессимптомно (в 8% случаев), а обнаружение опухолевого образования средостения является находкой регулярного диспансерного обследования.

Наиболее часто наблюдается сдавление верхней полой вены (в 64% случаев), реже - трахеи (в 16% случаев) и главных бронхов (в 13% случаев). Прорастание опухоли происходит: в легкие (80% случаев), плевру (86%), перикард (в 62%), мягкие ткани грудной стенки (39%), миокард (13%), пищевод (3%), кости грудины и ребра (2%). Более чем у трети больных может отмечаться поражение лимфатических узлов надключичной области и шеи (44%), редко - щитовидной железы (5%).

В продвинутой стадии заболевания преобладает тенденция роста опухоли по протяжению в костальную плевру, диафрагму (7%), поддиафрагмальную клетчатку, далее в надпочечник, почки со стороны опухолевого поражения (2%). Поражение центральной нервной системы, костного мозга не наблюдается даже при продвинутых стадиях заболевания. В дебюте заболевания для первичной медиастинальной В- клеточной лимфосаркомы не характерны отдаленные метастазы: поражение печени, селезенки, поджелудочной железы, нервной системы, костного мозга.

При гистологическом и цитологическом исследованиях биоптата опухоли определена морфологическая гетерогенность ПМВЛС, представленная композитной популяцией клеток гигантских, крупных и мелких размеров. С помощью метода компьютерной морфометрии определена площадь ядер клеток. Средняя площадь ядер гигантских клеток соответствовала 71,03±0,73 мкм2, крупных клеток - 35,99±1,88 мкм2, мелких клеток - 17,61 ±4,62 мкм . Отмечено, что число клеток сильно варьировало в зависимости от размеров их ядер. По количественному преимуществу клеток выделены следующие типы лимфоидной пролиферации: крупноклеточный (п = 40 случаев), крупноклеточный с содержанием гигантских клеток или гигантоклеточный подтип (п = 14 случаев), мелкоклеточный (п = 7 случаев). При крупноклеточном типе 62% клеток имели ядра площадью 35,99±1,88 мкм2, при гигантоклеточном подтипе 51% клеток имели ядра площадью

2 2 71,03±0,73 мкм и 39% клеток - 35,99±1,88 мкм , при мелкоклеточном типе

72% клеток имели ядра площадью 17,61 ±4,62 мкм2. При гистологическом и цитологическом исследовании гигантских, крупных и мелких клеток было выявлено различие между ними не только по размерам ядер, но и по строению и форме ядер, ядрышек, структуре ядерного хроматина.

Наряду с опухолевыми клетками, встречаются лимфоциты, пролимфоциты, эозинофилы, единичные макрофаги. В 5% случаев были обнаружены тельца Гассаля, что указывает на вовлечение тимуса при ПМВЛС. Отсутствие тимических элементов, скорее всего, обусловлено ограниченностью метода торакоскопии, так как часто биопсийный материал извлекается с поверхности опухоли, а не из глубины.

Иммуногистохимические исследования позволили определить позитивность опухолевых клеток по CD20, CD79a, CD 19 и негативность по

CD21, CD22, CD23, каппа и лямбда антигенам. Полученные данные доказывают уникальность фенотипа В - клеток (CD 19+ и CD21-) при ПМВЛС, соответствующего фенотипу В-клеток мозгового слоя тимуса, которые располагаются вокруг телец Гассаля и около "астероидных" клеток 195, 196]. Отсутствие экспрессии ранних маркеров, таких как CD10 и TdT, исключает причастность ПМВЛС к лимфобластной лимфосаркоме.

Преимущественное количество лимфоидных опухолевых клеток обладает пролиферативной активностью и незначительное их число имеет способность к активации по CD30 (в 15% случаев) и к апоптозу по p53mut (в 54% случаев).

Сравнительный анализ результатов клинических, иммуногистохимических и морфологических исследований позволил выявить отличительные особенности, соответствующие морфологическим типам опухоли. Крупноклеточный тип пролиферации протекает со склерозом. Основное количество опухолевых лимфоидных клеток обладает пролиферативной активностью, единичные клетки имеют способность экспрессировать активационный маркер CD30 и маркеры апоптоза. На начальных этапах заболевания клиническая симптоматика бывает, как правило, скудной. В большинстве случаев формируется большое опухолевое образование в средостении (в 90% случаев). Первыми клиническими симптомами заболевания являются синдромы сдавления (сосудов, трахеи, бронхов), а также симптомы прорастания опухоли в прилежащие к опухоли органы и ткани, но следует отметить, что прорастание не носит обширный характер. Вовлечение в опухолевый процесс лимфатических узлов (надключичных, шейных) отмечается у части больных (в 38% случаях), а В-симптомы наблюдаются редко (в 10% случаев). Клинические признаки проявляются в течение 6 месяцев от начала заболевания.

При гигантоклеточном подтипе лимфоидная пролиферация представлена гигантскими и крупными клетками. Данный подтип протекает, в основном, без склероза. Значительное число опухолевых лимфоидных клеток обладает пролиферативной активностью, незначительное их число способно к активации по CD30 и к апоптозу. В отличие от крупноклеточного типа, при гигантоклеточном подтипе в период манифестации заболевания первыми клиническими симптомами чаще являются признаки опухолевой интоксикации (43% и 10%, р=0,01). При гигантоклеточном подтипе, несмотря на небольшие размеры опухолевого конгломерата в переднем средостении (в 57% случаев размеры были менее 10 см в диаметре), отмечается тенденция опухоли к быстрому прорастанию в соседние органы и анатомические структуры средостения, вовлечение периферических лимфатических узлов (78% и 38%, р=0,01) сразу нескольких зон (шейные, надключичные, подключичные лимфатические узлы). Несмотря на то, что прорастание опухоли в легкие, медиастинальную плевру, перикард, миокард, крупные сосуды средостения наблюдается с одинаковой частотой в обеих группах, при гигантоклеточном типе поражение легких носит обширный характер, более чем у половины пациентов опухоль прорастала в одну или две доли, тогда как при крупноклеточном типе ограничивается преимущественно прилежащими к опухоли участками легкого. Вместе с тем, синдром компрессии опухолью структур средостения при гигантоклеточном подтипе отмечается значительно реже, чем при крупноклеточном типе, как, например, синдром сдавления верхней полой вены (29% и 78%), р=0,01) и трахеи в 2,5 раза реже, а сдавление бронхов вовсе не наблюдалось. Отличительной особенностью гигантоклеточного подтипа опухоли является стремительная прогрессия заболевания, в течение 3 месяцев.

При мелкоклеточном типе лимфоидная пролиферация представлена преимущественно клетками мелких размеров, аналогичных пролимфоцитам, склероз наблюдается в половине случаев. Незначительное число опухолевых лимфоидных клеток обладает пролиферативной активностью, но не экспрессирует активационный маркер CD30 и маркеры апоптоза p53mut и Ьс12. В- симптомы не наблюдаются. Приблизительно у половины пациентов отмечаются большие размеры опухолевого конгломерата в средостении, что клинически, как правило, протекает с синдромом сдавления; у другой половины - размеры медиастинальной опухоли небольшие (менее 10 см в диаметре) и не выходят за пределы средостения. В этих случаях особенно часто опухоль не проявляется клинически, заболевание протекает бессимптомно, а наличие опухолевого образования выявляется случайно при контрольных диспансерных исследованиях. По сравнению с крупноклеточным типом пролиферации, при мелкоклеточном сдавление трахеи наблюдается с меньшей частотой, соответственно 14% и 23%, р=0,05. Прорастание опухоли в перикард обнаружено два раза реже, чем при крупноклеточном типе (29% и 65%, р=0,05), в крупные сосуды - в 3 раза (14% и 50%, р=0,05). Поражение периферических лимфатических узлов — в 2,5 раза (14% и 38%, р=0,03). Не отмечалось прорастание в миокард, диафрагму, пищевод, трахею. Перечисленные данные свидетельствуют о сравнительно благоприятном клиническом течении заболевания при мелкоклеточном типе пролиферации.

2. Лечение

Анализ результатов терапии ПМВЛС показал, что программы первой генерации (CHOP) неэффективны. Полная ремиссия может быть достигнута только у одной десятой части больных (в 13,3 % случаев), частичная ремиссия - у одной трети (в 33,4 % случаев). У большинства пациентов наблюдается стабилизация размеров опухоли средостения после проведенной программы (в 40% случаев). Последующие интенсивные курсы химиотерапии, примененные у пациентов с частичной ремиссий и стабилизацией размеров опухоли средостения, оказываются неэффективными. Отмечается высокая летальность (47%), низкий уровень трехлетней общей (40%) и бессобытийной (17%) выживаемости. Учитывая полученные данные, программы CHOP не могут быть рекомендованы для терапии первичной медиастинальной В - клеточной лимфосаркомы.

Исследования эффективности программ третьей генерации (МАСОР -В или ProMACE- CytaBOM) при ПМВЛС позволили определить, что процент достижения полной ремиссии почти в 2 раза больше (25% и 13,3%, р=0,07) и уровень трехлетней бессобытийной выживаемости выше, чем при терапии по программе CHOP (38±8% и 17±5%, р>0,05), однако разница между группами статистически не достоверно. Тем не менее, довольно низкий процент полной ремиссии (25%) и трехлетней бессобытийной выживаемости (38±8%), частое развитие прогрессии заболевания (37,5%) и стабилизации размеров опухоли средостения (37,5%), наблюдаемые при терапии по программе третьей генерации, послужили основанием отказаться от нее и предложить новую комбинированную программу лечения ПМВЛС.

Комбинированная программа включает последовательную, интенсивную полихимиотерапию на первых этапах лечения (CHOD и ESHAP), оперативное удаление остаточной опухоли средостения и лучевую терапию. Программа основана, прежде всего, на принципе интенсификации терапии на первых этапах лечения и применении комплекса лекарственных препаратов, к которым наиболее чувствительны лимфатические опухоли (антрациклины, циклофосфан, вепезид, цитозар, цисплатина). Согласно указанному принципу, на первом этапе лечения была использована четырнадцатидневная программа CHOD, межцикловой период был укорочен до 10 дней, то есть, один курс в 24 дня.

Исследование показало, что наиболее оптимальным является проведение 2 курсов CHOD, так как последующие 3-й и 4-й курсы CHOD оказываются часто неэффективными. Кроме того, после каждого последующего курса CHOD возрастает число и тяжесть токсических и инфекционных осложнений (грибковые пневмонии, токсический гепатит, панкреатит, парез кишечника). Далее химиотерапию следует продолжать по программе ESHAP: 2-3 курса.

При стабилизации размеров остаточной опухоли средостения целесообразно её хирургическое удаление, так как ни смена химиотерапевтических программ, ни лучевая терапия не позволяют получить полную редукцию опухоли, в результате чего по истечении некоторого времени (1-2 месяцев), независимо от проводимых курсов, развивается прогрессия заболевания.

При терапии по комбинированной программе полная ремиссия была достигнута в 89% случаев, трехлетняя общая и бессобытийная выживаемость составила 82% и 80% соответственно. Рецидивов заболевания не наблюдалось. Рефрактерность к химиотерапии отмечалась в небольшом количестве наблюдений (11%).

Сравнительный анализ результатов терапии различными программами показал высокую эффективность комбинированной программы в лечении ПМВЛС. Большое терапевтическое значение имеет и тот факт, что в комбинированную программу мы не включали профилактику нейролейкемии, которая считалась обязательной при терапии по программе первой и третьей генерации. На основании того, что признаки поражения центральной нервной системы не было обнаружены ни в период первичного обследования пациентов, ни в процессе лечения, ни даже в случаях прогрессии заболевания, проведение профилактики нейролейкемии при комбинированном лечении можно считать нецелесообразным.

При оценке результатов химиотерапии важнейшей задачей явилось исследование остаточной опухоли средостения и проведение дифференциального диагноза между опухолью и фиброзом, от чего зависел выбор дальнейшей тактики лечения. Для исследования остаточного опухолевого образования средостения (ООС) нами был использован способ отсроченной денситометрии контрастного препарата по компьютерной томограмме [32, 56]. С помощью данного способа в 20 случаях были выявлены признаки остаточной опухолевой пролиферации в ООС, на наличие которых указывало: а) повышение показателей плотности контрастного вещества в остаточной опухолевой ткани сразу же после окончания его инфузии до 55,35±7,43HU и через 30 минут после окончания введения урографина до 74,34±2,7 HU (р<0,01); б) более высокие показатели плотности контрастного вещества в ООС через 30 минут после окончания введения, чем над аортой (р<0,01). По полученным данным определялась закономерность позднего накопления контраста и медленное его выведение из межтканевой жидкости ООС, что обусловлено перестройкой регионарного крово- и лимфотока в ООС, деформацией сосудистой сети в резидуальных очагах остаточной ткани после химиотерапии. При оценке результатов компьютерной томографии с отсроченной денситометрией контрастного препарата в ООС важно учитывать указанную закономерность.

В наших исследованиях было проведено оперативное удаление ООС в 15 случаях, из них в 12 случаях - в период стабилизации размеров опухоли и частичной ремиссии, в 3 случаях - в период прогрессии. Морфологические и иммуногистохимические исследования ООС позволили доказать наличие опухолевой инфильтрации и выделить гистологические, цитологические и имунологические различия между ООС, удаленными в различные периоды: стабилизации размеров опухоли, частичной ремиссии и прогрессии.

Показано, что независимо от исходного морфологического типа, гистологическая картина остаточных опухолей, удаленных в периоды стабилизации размеров и частичной ремиссии, имеет одинаковую характеристику. На фоне выраженного склероза и обширных участков некроза определяется очаговая лимфоидная пролиферация, представленная клетками больших и мелких размеров, почти с одинаковой структурой ядра, содержащего единичные, мелкие ядрышки. Очаги скопления лимфоидных клеток располагаются периваскулярно как в центре, так и по периферии остаточной опухолевой ткани. Не встречаются двуядерные, многоядерные клетки и не определяются клетки в митозе. Иммуногистохимически доказано, что умеренное количество опухолевых клеток обладает пролиферативной активностью. Уровень активации клеток по CD30 равен нулю. Незначительное число опухолевых лимфоидных клеток способно экспрессировать p53mut и Ьс12 и не экспрессировать CD95, что свидетельствует о нарушении в них рецепторно-лигандной системы. Известно, что нарушение рецепторно-лигандной системы (CD95-FASL) приводит к расстройству цикла индуцированного апоптоза, то есть, противоопухолевый эффект химиотерапевтических воздействий, реализуемый через систему CD95-FASL [9, 42, 51, 80, 84, 172, 232, 303] снижается, что, вероятно, является ведущей причиной стабилизации размеров остаточной опухоли средостения.

Для ООС, удаленной в период прогрессии, характерно: диффузная крупноклеточная лимфоидная пролиферация, умеренный диффузный склероз, отсутствие очагов некроза, наличие многоядерных и двуядерных клеток, частые митозы, выраженный полиморфизм и атипия клеток. Определено, что основное количество опухолевых клеток (более 71% клеток) обладает пролиферативной активностью. Незначительная часть клеток приобретает способность экспрессировать активационный маркер CD30 и сохраняет свойство экспрессировать p53mut и Ьс12.

В послеоперационном периоде, в 3 наблюдениях, где ООС была удалена в период прогрессии, последующая интенсивная химиотерапия была безуспешной, причем, даже в тех случаях, когда макроскопически опухоль была удалена радикально, наблюдалась прогрессия заболевания: появление опухоли в средостении, её быстрый рост по протяжению и развитие отдаленных очагов поражения. Полученные данные, позволяют заключить, что оперативное удаление опухоли в период прогрессии не оправдано и не позволяет получить ремиссию.

Таким образом, проведенный комплекс функционально диагностических, морфологических и иммунологических исследований при ООС подтвердил, что способ отсроченной денситометрии контрастного вещества в ООС является наиболее достоверным методом, который позволяет выявить признаки опухолевой пролиферации в ООС, дифференцировать опухолевую ткань от фиброзной. Это дает основания для оценки эффективности проведенной полихимиотёрапии, определения последующей тактики лечения, а именно: планирования дальнейшей полихимиотерапии, лучевой терапии или хирургического удаления резидуальной опухоли. Оперативное удаление остаточной опухоли средостения целесообразно проводить при стабилизации размеров опухоли средостения и частичной ремиссии.

Важной и неотъемлемой частью лечения ПМВЛС является лучевая терапия. Анализ результатов применения лучевой терапии позволил заключить, что её следует назначать с целью консолидации полной ремиссии, . что позволяет удлинить период бессобытийной выживаемости больных. Применение её при частичной ремиссии, при стабилизации размеров опухоли средостения, а тем более при прогрессии оказывается неэффективным (только в 1 из 14 случаев после лучевой терапии, примененной в период стабилизации размеров, получена ремиссия).

3. Прогностические факторы В результате изучения влияния различных клинических, морфологических, иммуногистохимических признаков заболевания на эффективность комбинированной программы определены прогностически неблагоприятные факторы. Доказано, что экспрессия значительным числом опухолевых клеток маркера пролиферативной активности - PCNA и позитивность их по CD30 являются признаками, оказывающими влияние на трехлетнюю бессобытийную выживаемость.

При крупноклеточном типе ПМВЛС по сравнению с гигантоклеточным подтипом выявлятся медленное уменьшение размеров опухоли средостения под действием химиотерапии и на большем числе курсов, а также чаще определяется остаточное опухолевое образование в средостении. Уровень трехлетней бессобытийной выживаемости в группе больных с крупноклеточной пролиферацией достоверно ниже, чем в группе пациентов с мелкоклеточной лимфоидной пролиферацией, р<0,05.

При анализе случаев прогрессии установлено, что прогрессия заболевания более часто наблюдается у мужчин, чем у женщин; распространенность опухоли в 3 из 4 случаев соответствует IV стадии заболевания. Во всех случаях прогрессии имела место комбинация 3-х и более из следующих факторов: позитивность значительного числа опухолевых клеток по PCNA и незначительного количества - по CD30, крупноклеточный тип пролиферации, мужской пол пациента, III - IV стадии заболевания. Трехлетняя бессобытийная выживаемость у пациентов значительно снижалась при сочетании 3-х и более прогностически неблагоприятных факторов, (до 56%, р<0,05). Наличие у больного только одного фактора риска не имело существенного прогностического значения. Например, при гигантоклеточном подтипе выявлялась экспрессия PCNA на значительном числе опухолевых клеток, однако у пациентов не отмечено отрицательное влияние данного признака на эффективность лечения, наоборот, химиотерапия приводило к быстрой редукции опухоли. Полученные данные доказывают прогностическое значение сочетание нескольных факторов риска (3 и более).

Анализ собственных данных, позволил отметить, что на эффективность лечения не оказывают влияние начальные размеры опухолевого конгломерата в средостении, высокий уровень лактатдегидрогеназы, экспрессия маркеров апоптоза (p53mut, CD95, Ьс12).

4. Терапия осложнений первичной медиастинальной В-клеточной лимфосаркомы.

Подробный анализ клинических симптомов заболевания позволил нам выделить ряд поражений, требующих, наряду со специфической противоопухолевой терапией, экстренных терапевтических мероприятий. В литературе не описана терапевтическая тактика при синдроме сдавления верхней полой вены, тромбозах яремных и подключичных вен, развитии ТЭЛА, поражениях сердца, сопровождающихся нарушениями ритма и проводимости, сердечной недостаточностью; угрозе тампонады сердца. Врач оказывается в сложной диагностической и терапевтической ситуации, когда в течение первых часов обращения больного за помощью необходимо поставить диагноз и начать лечение. От решения этих проблем во многом зависит конечный результат терапии ПМВЛС.

Показано, что у большинства больных с ПМВЛС (в 64% случаев) наблюдаются признаки сдавления верхней полой вены. Диагностическая торакоскопия или торакотомия требуют специальной подготовки к операции, а зачастую её выполнение в экстренных ситуациях становится невозможным. Кроме того, в послеоперационном периоде у пациентов с синдромом сдавления верхней полой вены возможны осложнения, связанные с нарастанием отечного синдрома (отек лица, шеи, слизистых верхних дыхательных путей и головного мозга). Это послужило основанием усовершенствовать, совместно с сотрудниками отделений хирургии и функциональной диагностики [93], способ трансторакальной биопсии. Трансторакальная биопсия производится специальной «толстой срезывающей иглой», позволяющей под контролем ультразвукового аппарата через одно место укола, но в различных направлениях, произвести до 15 - 18 биопсий. Указанным способом была произведена биопсия в 27 случаях. Способ позволяет получить достаточный объем материала для гистологического, цитологического, иммуногистохимического исследования. Способ не требует специальной предоперационной подготовки, проводится под местной анестезией. Таким образом, стало возможным без манипуляционных осложнений установить диагноз в довольно короткий срок (в течение 3-4 часов с момента поступления пациента в лечебное учреждение) и назначить специфическую противоопухолевую химиотерапию в день поступления.

Тромбоз глубоких вен (верхней полой, яремной, подключичной) является частым осложнением ПМВЛС (в 9 случаях, из них в 7 случаях - до химиотерапии, в 2 - в период прогрессии ПМВЛС). Наиболее часто наблюдается сочетанный тромбоз яремных и подключичных вен (в 4 из 7 случаев). Одним из грозных осложнений ПМВЛС в процессе полихимиотерапии и прогрессии заболевания является развитие ТЭЛА (в 3-х случаях).

Механизм формирования тромботических осложнений при ПМВЛС недостаточно ясен. В формировании тромбозов преимущественно венозных сосудов участвует ряд взаимосвязанных и взаимоопределяющих факторов. Прежде всего, определяющую роль в индуцировании тромбозов играет сам опухолевый процесс. Сдавление и прорастание опухолью сосудистой стенки приводит к нарушению кровотока и формированию в эндотелии сосудов «эрозивных» участков, которые, по - видимому служат «площадкой» для формирования тромбов [110, 145, 179, 279].

Кроме того, известно, что у больных с опухолевыми заболеваниями имеется персистирующая тромбинемия, обусловленная интенсивной продукцией опухолевыми клетками и макрофагами тканевого тромбопластина, активирующего И, VII, X факторы [4, 5, 6, 7, 173, 285, 286]. На поверхностных рецепторах опухолевых клеток может происходить активация V фактора с образованием сшитого фибрина [146]. Опухолевые клетки могут сами по себе ингибировать фибринолиз, активировать циркулирующие тромбоциты [4, 5, 188, 319]. У онкологических больных с большой частотой выявляются различные формы тромбофилий [94, 180, 302]: резистентность фактора Va к активированному протеину С; дефицит физиологических антикоагулянтов (антитромбин III, протеин С и S), недостаточность плазминогена; антифосфолипидный синдром [5, 6, 21, 94, 121,309].

В настоящем исследовании у 5 пациентов с ПМВЛС, осложненной тромбозами, обнаружена мутация генов. Мутация в одной аллели гена метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР) обнаружена во всех 5 случаях. В 2-х из 5 случаев выявлено одновременно две мутации (гена МТГФР и протромбина, МТГФР и V фактора). Полученные данные показывают, что при ПМВЛС в индуцировании тромбозов определенную роль, играет как сам опухолевый процесс, так и наследственные факторы тромбогенности.

Вместе с тем, пациенты исследованной группы получали: цитостатические и гормональные препараты; гонадотропные средства, которые назначались женщинам детородного возраста в период химиотерапии. Изветстно, что эти медикаменты сами по себе значительно увеличивают частоту венозных тромбозов, а цитолиз опухолевых клеток определенно индуцирует развитие гиперкоагуляционного синдрома [7, 34].

При наличии большого опухолевого конгломерата в средостении, сдавливающего крупные сосуды, центральный венозный катетер, необходимый для проведения полноценной полихимиотерапии, устанавливался в одну из бедренных вен, несмотря на то, что при этом возрастает риск образования флотирующего тромба на конце катетера и увеличивается вероятность развития тромбоэмболии легочных артерий [4, 97].

Учитывая повышенную склонность к формированию внутрисосудистых тромбов и большую вероятность развития тромбоэмболии легочных артерий при первичной медиастинальной лимфосаркоме, цитостатическое лечение следует проводить на фоне антикоагулянтной терапии. Рекомендуется: в период проведения курсов химиотерапии непрерывное круглосуточное внутривенное введение инфузоматом гепарина в дозах 1000 - 1500 ЕД в час под контролем АЧТВ; в межцикловой период -подкожное введение низкомолекулярных гепаринов - фраксипарин, клексан, • тропарин, фрагмин под контролем анти - Ха - активности в крови.

Одним из серьезных осложнений заболевания является поражение сердца. Установлено наиболее частое прорастание опухоли в перикард (в 62% случаев), несколько реже выявляется поражение миокарда и эндокарда (в 13% случаев), компрессия сердца (в 7% случаев), обусловленная, с одной стороны, наличием большого опухолевого образования в средостении, с другой - гидроперикардом.

Гидроперикад может привести к угрозе тампонады сердца и внезапной смерти. Механизм продуцирования перикардиального выпота обычно связан с опухолевой инфильтрацией серозной поверхности с последующим выпотеванием экссудата. Другой возможной причиной образования выпота в околосердечной сумке является закупорка медиастинального или хилезного лимфотока опухолевой инфильтрацией. Закупорка медиастинальной лимфатической системы, дренирующей сердце, способствует чрезмерному накоплению жидкости в полости перикарда [41, 96]. Хирургическое удаление перикардиального выпота является паллиативной мерой при угрозе тампонады сердца. Следует отметить, что с периода начала полихимиотерапии прекращается продукция и накопление перикардиального выпота и не возникает необходимости в повторной хирургической манипуляции.

Нами впервые описаны поражения миокарда, эндокарда и клапанного аппарата при ПМВЛС. Доказано формирование субэндокардиального фиброза (в 10% случаев) преимущественно по передней стенке левого желудочка, уплотнение стенок аорты у молодых по возрасту пациентов; уплотнение аортального, митрального, трикуспидального клапанов, сопровождающееся клапанной недостаточностью (I и II степени); наличие зон гипокинеза, преимущественно по передне- перегородочной стенке левого желудочка, что приводило к нарушению локальной и общей сократимости и снижению фракции выброса до 44 -51% (в 7% случаев). Почти у всех больных с поражением перикарда, миокарда и эндокарда наблюдались нарушения ритма (пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия, суправентрикулярная экстрасистолия, желудочковая экстрасистолия) и проводимости (блокада ножек Гиса, антиовентрикулярная блокада I и II степени), а также развитие сердечной недостаточности (в 3 случаях).

Механизм поражения миокарда и эндокарда недостаточно ясен. Вероятно, играет роль сдавление опухолью сердца (у его основания) и аорты (часто опухоль циркулярно окутывает аорту). Длительное сдавление сосудов, отходящих от аорты, приводит к нарушению кровоснабжения миокарда, эндокарда и формированию зон гипокенеза и фиброза эндокарда. Вопросы поражения миокарда и эндокарда при медиастинальной лимфосаркоме в литературе практически не освещаются. Имеются публикации, посвященные первичной лимфоме сердца [11, 36, 128, 134, 197, 288, 332, 340], для которой характерна изолированная локализация в области левого предсердия, левого желудочка и межжелудочковой перегородки, клапанов сердца, а также правого предсердия. Первичная лимфома сердца протекает по типу кардиомиопатии и имеет плохой прогноз [308]. Наиболее часто больные погибают в период химиотерапии от нарушения ритма (желудочковые экстрасистолии, мерцательная аритмия), от острой кардио-пульмональной недостаточности, развившейся вследствие токсического воздействия циклофосфамида, и в результате образования необратимого фиброза легких [332]. Первые дни после курса считаются критическими, так как именно в эти дни больные часто погибают от рефрактерной сердечной недостаточности или от массивной эмболии легочной артерии [102, 160, 294].

Лечебная тактика в период проведения химиотерапии при ПМВЛС, осложненной поражением сердца, в литературе не акцентирована, хотя в таких случаях развиваются тяжелые нарушения ритма и проводимости, обусловленные, с одной стороны, динамикой размеров опухолевой инфильтрации в перикарде и миокарде, с другой стороны кардиотоксическим действием химиопрепаратов (антрациклинов, циклофосфана). В таких сложных ситуациях не следует снижать дозы антрациклинов. Рекомендуется замена обычных антрациклинов липосомальными формами, которые являются менее кардиотоксичными. При необходимости следует назначать антиаритмические препараты, проводить круглосуточный мониторинг за работой сердца. Не должна прерываться специфическая противоопухолевая терапия. Кроме того, очень важно соблюдать временные интервалы между курсами полихимиотерапии. Редукция опухолевой инфильтрации в перикарде, миокарде и вокруг сосудов восстанавливает нормальную работу сердца.

При ведении больных с ПМВЛС важно помнить о возможности существования раннее не диагностированных врожденных изменений сосудов средостения, что может вызвать ошибочную трактовку как в период первичной диагностики заболевания, так и при оценке эффективности лечения, и, как следствие, изменить тактику лечения. Нами описан один случай с ПМВЛС, развившейся на фоне аномалии расположения сосудов -поперечное околопищеводное расположение брахиоцефального артериального ствола и правой подключичной артерии.

5. Дифференциальная диагностика ПМВЛС с другими лимфопролиферативными заболеваниями, протекающими с первичным изолированным поражением лимфатических узлов средостения.

Известно, что первичное поражение средостения встречается при различных лимфопролиферативных заболеваниях, таких как лимфогранулематоз, диффузная В- крупноклеточная лимфосаркома, крупноклеточная анапластическая злокачественная Ki-1 позитивная лимфома (КАЗЛ-Kil), лимфобластная лимфосаркома и лимфома Бёркита [189, 330]. В нашей работе мы столкнулись с проблемами дифференциальной диагностики ПМВЛС с лимфобластной лимфосаркомой, с КАЗЛ-КИ позитивной лимфомой и лимфогранулематозом.

Выделенные диагностические критерии ПМВЛС позволили осуществить проведение дифференциального диагноза ПМВЛС с другими опухолями средостения. Среди обследованных 285 больных с первичным поражением лимфатических узлов средостения ПМВЛС была установлена у 21% (п = 61 случаев). Наиболее часто первичное поражение средостения выявлялось при лимфогранулематозе (43%, п = 123 случаев) и лимфобластной лимфосаркоме (19,3%, п = 55 случаев). Поражение лимфатических узлов средостения при диффузной В - крупноклеточной лимфосаркоме (4%, n = 11 случаев) наблюдалось в сочетании с поражением других групп лимфатических узлов (забрюшинных, абдоминальных, подмышечных), а также - печени, селезенки, костного мозга и т.д. Изолированное поражение средостения при диффузной В - крупноклеточной лимфосаркоме не отмечалось. Опухоли тимуса были выявлены в 4,6% (п = 13) случаев, кисты тимуса - в 0,4% (n = 1 случай), неврогенные опухоли средостения - в 0,7% (п = 2 случая). Выделена группа больных с первичной лимфатической опухолью средостения, часть из которых имела Т -зрелоклеточный фенотип (п = 16 случаев), и у нескольких больных опухоль была иммуногистохимически не классифицируемой (п = 3 случая).

В последнее время достигнуты заметные успехи в дифференциальной диагностике лимфосарком, но остаются ещё заболевания, которые не могут быть отнесены ни к одной из описанных выше форм. Часто этот феномен обусловлен переходными морфологическими типами, или же опухоли представляют собой определенные стадии прогрессии. Такие случаи отнесены к группе «серой зоны» [300]. В пределах этой группы некоторые случаи несут черты двух четко отграниченных заболеваний, другие же представляют собой смесь признаков двух опухолей («сложная лимфома») [19, 104, 300]. Биологически «серая зона» между лимфогранулематозом и первичной медиастинальной В- клеточной лимфосаркомой представляет собой широкий морфологический спектр: от нодулярного склероза II типа, с переходными морфологическими выриантами, до типичной медиастинальной В - клеточной лимфосаромы. К этой же группе отнесены и случаи с переходной морфологией между первичной медиастинальной В -клеточной лимфосаркомой и болезнью Ходжкина с лимфоидным преобладанием и крупноклеточной анапластической злокачественной Kil лимфомой [104,167, 190].

Нами описаны 3 случая ПМВЛС, при которых наблюдалась клиническая и морфологическая идентичность картины с лимфогранулематозом. Первоначально на основе гистологической картины всем трем больным был поставлен диагноз лимфогранулематоз ( в 1 случае -нодулярный склероз, в 2 случаях смешанно-клеточный вариант). Но при иммуногистохимическом исследовании установлена В- клеточная природа опухолевых клеток, отсутствие экспресии опухолевыми клетками CD 15 (во всех случаях) и активационного маркера CD30 (в 2 из 3 случаев).

Полученные данные исследования послужили основанием установления диагноза ПМВЛС.

Известно, что при лимфобластной лимфосаркоме поражение средостения наблюдается в 50% случаев [323]. Чаще болеют дети и молодые люди, преимущественно мужчины. Первыми симптомы заболевания у большинства пациентов являются симптомы опухолевой интоксикации. Синдром сдавления верхней полой вены встречается нечасто. Поражение периферических лимфатических узлов наблюдается в 40% случаев. Отмечено раннее вовлечение костного мозга и центральной нервной системы. Морфологическим субстратом опухоли являются лимфобласты и пролимфоциты, экспрессирующие ранние Т- или В- клеточные маркеры. Имеются Т- клеточная, NK позитивная, В - и пре-В- клеточная формы лимфобластной лимфосаркомы. Поражение средостения при Т - клеточной лимфобластной лимфосаркоме наблюдается в 86% случаев, при NK — клеточной в 54%, при пре-В- и В- клеточной - крайне редко.

При обследовании 285 больных выявлена группа пациентов (п = 16 случаев) с первичным поражением лимфатических узлов средостения, по клиническим и морфологическим признакам сходная с ПМВЛС. При иммуногистохимическом исследовании на опухолевых клетках не выявлена экспрессия ранних Т - клеточных маркеров, но был определен Т-зрелоклеточный фенотип. Данная группа больных выделена из группы лимфобластных лимфосарком и описана как Т-зрелоклеточная лимфосаркома с первичным поражением средостения (ТЛСС). Определено, что ТЛСС болеют почти в равной степени мужчины и женщины (соотношение мужчины/женщины было равно 9/7), в более зрелом возрасте (от 30 до 41 лет), чем ПМВЛС. Так же, как и при ПМВЛС, при ТЛСС наблюдается первичное изолированное поражение лимфатических узлов средостения и формирование опухолевого конгломерата в передне - верхнем средостении. Размеры опухоли средостения у половины пациентов при ТЛСС бывают меньше 10 см в диаметре.

Первые симптомы заболевания выявляются в течение первых 6 месяцев. Наблюдается, как и при ПМВЛС, прорастание опухоли в соседние органы, крупные сосуды, трахею, бронхи, мягкие ткани грудной стенки. При ТЛСС более часто, чем при ПМВЛС, наблюдаются симптомы опухолевой интоксикации (31% и 16% случаев, р=0,02) и поражение периферических лимфатических узлов (69% и 44% случаев, р=0,03). Кроме того, при ТЛСС отмечается раннее вовлечение в опухолевый процесс отдаленных органов (поджелудочной железы, селезенки), что свидетельствует о тенденции к быстрой генерализации опухолевого процесса. Вместе с тем, при манифестации заболевания не отмечено поражение центральной нервной системы и костного мозга.

Гистологическое и цитологическое исследования позволили выявить морфологическое сходство ТЛСС и ПМВЛС. Характерным признаком ТЛСС так же, как и ПВМЛС, является наличие склероза разной степени выраженности, очагового некроза. Опухолевая инфильтрация представлена в основном клетками крупных и мелких размеров. По преимуществу содержания клеток различных размеров, так же, как при ПМВЛС, было выделено: крупноклеточный (n = 11 случаев) и мелкоклеточный (п = 5 случаев) морфологические типы.

Доказано, что опухолевые клетки экпрессируют CD3 и CD45RO, могут быть позитивны по CD4 и негативны по CD8 (в 12 из 16 случаев), или негативны по CD4 и позитивны по CD8 (в 1 случаях), или негативность по CD4, CD8 (в 3 случае). Во всех случаях отмечено отсутствие экспрессии ранних маркеров (TdT, CD 10, NK1). При наличии экспрессии CD30 (3 случая) не была обнаружена экспрессия CD 15. Полученные данные позволили исключить вероятность лимфобластной лимфосаркомы (Т- и NK-клеточной формы) и лимфогранулематоза. Установлено, что при ТЛСС так же как и при ПМВЛС большинство опухолевых клеток обладает пролиферативной активностью и незначительное их число экспрессирует CD30, но при ТЛСС значительное и умеренное количество опухолевых лимфоидных клеток способны экспрессировать маркеры апоптоза (p53mut), тогда как при ПМВЛС только незначительное их число обладает способностью к апоптозу.

Сравнительный анализ клинических, морфологических, иммунологических признаков при ТЛСС не позволил выявить корреляции между ними, что, возможно, было связано с небольшой сравниваемой группой.

Анализ результатов терапии, показал, что программы CHOP и ProMACE-Cyta-BOM при Т- зрелоклеточной лимфосаркоме, как и при ПМВЛС, являются неэффективными. Наиболее эффективной оказалась терапия по комбинированной программе. Следует отметить, что результаты лечения при ТЛСС оказались ниже, чем при ПМВЛС, несмотря на отсутствие статистической достоверной разницы, что обусловлено малым числом наблюдений в группе с ТЛСС. Установлено, что при ТЛСС по сравнению с ПМВЛС процент достижения полной ремиссии меньше (64% и 89% случаев, р=0,07), а также уровень трехлетней общей и бессобытийной выживаемости ниже, соответственно 72% и 82%, р=0,06; 63% и 80%, р=0,07. Кроме того, при ТЛСС наблюдается более высокая летальность (27% и 11%, р=0,09) и частая прогрессия заболевания (36% и 11%, р=0,07), чем при ПМВЛС.

Таким образом, на основании дифференциального диагноза выделена первичная медиастинальная Т- зрелоклеточная лимфосаркома, которая отличается от лимфобластной лимфосаркомы как по клиническому течению, так и по морфологической картине и иммунофенотипу клеток. По своим клинико - морфологическим признакам ТЛСС сходна с ПМВЛС. Первичная медиастинальная Т - зрелоклеточная лимфосаркома характеризуется так же, как и первичная медиастинальная В - клеточная лимфосаркома, первичным изолированным поражением лимфатических узлов средостения, прорастанием опухоли по протяжению в соседние органы и анатомические структуры средостения. Морфологическим субстратом являются лимфоидные опухолевые клетки крупных и мелких размеров, которые имеют зрелый Т - клеточный фенотип и преимущественно умеренное и значительное число их обладает пролиферативной активностью и экпрессирует маркеры апоптоза (p53mut, Ьс12). Незначительное их число способно экспрессировать активационный маркер - CD30 (в 19% случаев). Терапия первичной медиастинальной Т - зрелоклеточной лимфосаркомы по комбинированной программе более эффективна, чем по программам первой и третьей генерации.

Одной из сложных задач явилось проведение дифференциального диагноза между ПМВЛС и крупноклеточной анапластической злокачественной Kil лимфомой (КАЗЛ - Kil). Известно, что КАЗЛ - Kil - это гетерогенное заболевание как по происхождению, так и по клиническим проявлениям, морфологической картине и иммунофенотипу. Болеют преимущественно мужчины, подверженность определенной возрастной группы не выделена. Клинически описано две формы: первично генерализованная, первично кожная. Каждая форма имеет свои особенности. Поражение средостения наблюдается редко (в 5 - 16% случаев), обычно при генерализованной форме, то есть, средостение вовлекается в патологический процесс практически одновременно с поражением кожи, легких, печени, мягких тканей. Изолированное первичное поражение средостения в литературе не описано. Морфологически выделено 6 форм КАЗЛ-К1-1 (крупноклеточный, мелкоклеточный, лимфогистиоцитарный, богатый нейтрофилами, саркоматоидный, похожий на саркому Ходжкина). Иммунологически выделены Т- клеточный и 0 - типы [191, 206]. При КАЗЛ - Kil большинство опухолевых клеток (более 70% клеток) экспрессируют CD30. Транслокация t(2;5) выявляется у одной трети больных. В рамках данного исследования в 3 случаях возникла необходимость исключения КАЗЛ-КЫ лифомы.

Описано 3 случая (2 женщины, 1 мужчина) с первичным изолированным поражением средостения. Определено: локализация опухоли в передне - верхнем средостении; быстрое прогрессирование - в течение 4 месяцев; прорастание опухоли по протяжению в органы грудной полости, крупные сосуды, трахею, диафрагму, мягкие ткани грудной стенки. Но, несмотря на продвинутую стадию заболевания, мы не наблюдали поражения кожи, печени, селезенки, костного мозга, центральной нервной системы. Полученные данные позволили определить клиническое сходство этой группы больных с ПМВЛС.

Морфологически опухоль была представлена лимфоидными клетками крупных и мелких размеров. Отмечался выраженный склероз. При иммуногистохимическом исследовании не обнаружена экспрессия антигенов ни В -, ни Т- клеточной линии. Экспрессия CD30 не выявлена. Транслокацию t(2;5) не удалось определить. Данная группа больных была именована неклассифицируемой.

Подводя итоги изложенному выше, следует еще раз подчеркнуть, что практически до настоящего времени первичная медиастинальная лимфосаркома воспринималась как одно заболевание В- клеточной природы. О возможности существования первичной медиастинальной Т- клеточной лимфосаркомы упоминалось только в последней классификации А.И.Воробьева с соавт. [20, 79]. В литературе встречаются описания единичных случаев, но они рассматриваются в рамках лимфобластной лимфосаркомы [23, 198, 348, 357]. Однако отсутствие экспрессии опухолевыми клетками ранних маркеров позволяет рассматривать данную группу больных отдельно от лимфобластной лимфосаркомы. Утверждений о существовании отдельной нозологической формы в виде Т- клеточной лимфосаркомы средостения в литературе нет. Известно, что ПМВЛС происходит из не циркулирующих В- клеток мозгового слоя вилочковой железы [101, 107, 150, 195, 201, 248, 348], однако также известно, что тимус является, прежде всего, плацдармом Т - клеток, а значит теоретически можно было предположить существование Т- зрелоклеточной лимфосаркомы. Результаты нашего исследования позволили выделить из группы лимфобластных лимфосарком Т-зрелоклеточную лимфосаркому с первичным поражением средостения и из группы KA3JI-Ki-1 лифомы -иммунологически неклассифицируемую лимфосаркому с первичным поражением средостения. Выделенные группы имеют сходство с ПМВЛС по клинической и морфологической картине заболевания.

В настоящей работе приведены результаты клинических, гистологических, цитологических, морфометрических и иммуногистохимических исследований больных первичной медиастинальной лимфосаркомой. Установлены и научно обоснованы диагностические критерии ПМВЛС. Проведена корреляция между клиническими, морфологическими и иммуногистохимическими признаками заболевания. Дана оценка эффективности терапии различных программ - первой и третьей генерации, а также новой впервые предложененной нами - комбинированной программы при ПМВЛС и ТЛСС. Показано преимущество терапии по комбинированной программе. Определены факторы, влияющие на эффективность лечения. Отработана тактика терапии ПМВЛС, осложненной синдромам сдавления верхней полой вены, поражением сердца, тромбозом глубоких вен и ТЭЛА. Проведен дифференциальный диагноз ПМВЛС с другими лимфатическими опухолями, протекающими с первичным поражением средостения и описаны Т- зрелоклеточная и неклассифицируемая формы лимфосарком с первичным поражением средостения.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Джумабаева, Болдукыз Толгонбаевна, 2004 год

1. Абдылдаев Р. А. Лимфобластная и пролимфоцитарная лимфосаркома лимфатических узлов. Дис. канд. мед. наук. М. 1978

2. Абдылдаев Р. А. Химиотерапия лимфосарком. Дис. на соиск. учен. степ, док. мед наук. М. 1986.

3. Астраханцев Ф. Д. Ренгенохирургическая диагностика объемных поражений трахеи, бронхов, легких и средостения. Дис. на соиск. учен, степ. док. мед. наук. М. 1997.

4. Баркаган 3. С. Критические факторы тромбогенности и современные методы патогенетической профилактики и лечения тромбоэмболий. //Сибирский мед. жур. 1996. - №. 2. - С. 60 - 62.

5. Баркаган 3. С. Нарушение гемостаза у онкогематологических больных. /В кн. под ред. Волковой М. А. Клиническая онкогематология. М. «Медицина». 2001. - С. 469 - 478.

6. Баркаган 3. С. Патогенез и терапия нарушений гемостаза у онкологических больных. /В кн. Личиницер М., Арго М. Поддерживающая терапия у онкологических больных. Европейская школа по онкологии. М. 1996. - С. 217 - 224.

7. Баркаган 3. С. Патогенез и терапия нарушений гемостаза у онкологических больных. //Тер. архив. 1997. - №. 7. - С. 65 - 67.

8. Баркаган 3. С., Шилова А.Н., Ходаренко С.А. Медикаментозная профилактика тромбоэмболий в лечении онкологических больных. //Проблемы гематологии. 2002. - №. 2. - С. 52 - 59.

9. Барышников А. Ю. Програмированная клеточная смерть (апоптоз). /В кн. Клиническая онкогематология. Под ред. Волкова М. А. М. «Медицина». -2001.-С. 36-41.

10. Ю.Бедухина Л. И. Ультразвуковая диагностика заболеваний плевры, легких и средостения. Дисс. канд. мед. наук. М. 1972.

11. ЬБережнецкий М. Н., Кошик Ю. Т., Орнат С. Я. Лимфосаркома правого предсердия со стенозом нижней полой вены под маской инфаркта миокарда. // Тер. арх. 1979. - № 10. - С. 129 - 130.

12. Борисов В. И. Лечение злокачественных лимфом. Автореф. дис. док. мед. наук. М. 1988. - 59с.

13. Бурштейн И. М. Диагностика и лечение опухолей и кист средостения. Автореф. . . дисс.канд.мед.наук. М. 1975. - 20с.

14. Вахидов В. В., Исмаилов Д. Ф., Шишкин М. А. Диагностика и лечение опухолей и кист средостения. //Грудная и сердечно- сосудистая хир. -1992.-№5.-С. 40-43.

15. Ветшев П. С., Опполитов И. X., Савенков Н. Н. Нейроэндокринные опухоли тимуса. //Хирургия. 2001. - № 3. - С. 60 - 63.

16. Виннер М. Г., Худяков Л. М., Мазур Г. И. Варианты рентгенологической картины медиастинальной формы лимфогранулематоза. //Клин, медицина.- 1985.-Т. 63.- №1. С. 110-113.

17. Вишневская А. А., Эфендиев И. X., Имамов Ч. Современное состояние проблемы диагностики опухолей и кист средостения. //Грудная хирургия.- 1986.-№2.-С. 74-78.

18. Вишневский А. А., Адамян А. А. Хирургия средостения. М. — Медицина. - 1977.- С. 319-351.

19. Воробьев А. И., Воробьев И. А., Кременецкая А. М., Джумабаева Б. Т. и др. Распознование лимфатических опухолей средостения. //Проблемы туберкулеза. 2001. - № 2. - С. 21 -25.

20. Воробьев А. И., Кременецкая А. М., Лорие Ю. Ю. и др. "Старые" и "новые" опухоли лимфатической системы. //Тер. Архив. 2000. - № 7. -С. 9 - 13.

21. Геморрагические заболевания и синдромы. /Под. ред. Баркаган 3. С. 2 е изд. - М. - Медицина. - 1988.

22. Георгидзе Р. Т., Колесников У. К., Багдасаров Ю. Б. и др. Возможности комплексной лучевой диагностики поражения лимфатических узловсредостения при лимфомах. //Мед. радиология. 1993. - Т. 38. - № 7. - С. 13-16.

23. Голенков А. К., Митерев Г. Ю., Попов В. М., Абдул Латиф Шахер. Клиническое значение иммунологического фенотипа неходжкинских лимфом. //Тер. Архив. 1995. - № 7. - С. 30 - 32.

24. Гольдберг 3. В., Лавникова Г. А. Опухоли и кисты средостения. //М.-Медицина. 1965. - С. 92 - 97.

25. Гордина Г. А. Критерии диагностики и прогноза при поражения средостения у детей больных лимфосаркомой. //Новое в онкологии. — 1997.-С. 78-80.

26. Гудовский Л. М., Шерементьева Г. Ф., Чарнецкий Р. И., Пастрик Л. В. Лимфогранулематоз вилочковой железы. //Хирургия. 1997. - № 2. - С. 75-78.

27. Дарьялова С. Л., Чисов В. И. Диагностика и лечение злокачественных опухолей. // М. Медицина. - 1993.

28. Дедков И. П., Захарычев В. Д. Хирургическое и комбинированное лечение опухолей средостения. //Грудная хир. 1970. - №. 3. - С. 79 - 83.

29. Демидов В. П. Тактика распознавания и лечения опухолей и опухолевидных образований средостения. Дис. док. мед. наук. М. -1973.

30. О.Демина Е. А. Лимфогранулематоз. //В кн. Клиническая онкогематология. Под ред. М. А.Волкова. М. Медицина.-2001.-С. 314-336.

31. Джумабаева Б. Т., Воробьев И. А., Капланская И. Б. и др. Морфологические, морфометрические и иммуногистохимические характеристики первичной медиастинальной В- клеточной лимфосаркомы. //Тер. архив. 2003. - № 7. - С. 34 - 38.

32. Джумабаева Б. Т., Готман Н., Шавлохов В. С. и др. Способ отсроченной денситометрии позднего (фиксированного) контраста в диагностике остаточного образования средостения. // Тер. Архив. 2002. - № 7. - С 53 -56.

33. Джумабаева Б. Т., Пивник А. В., Капланская И. Б. и др. Лечение больных первичной медиастинальной В- клеточной лимфосаркомой со склерозом программами первой линии. //Гематология и трасфузиология. 2001. №. 6. -С. 10-14.

34. Джумабаева Б. Т., Шавлохов В. С., Готман Л. Н. и др. Лечение первичной медиастинальной В клеточной лимфосаркомы. //Проблемы гематологии и переливания крови. 2002. - № 1. - С. 16.

35. Домбрачев А. С. Клиническа, диагностика и лечение новообразований средостения. Афтореф. . дис. док. мед. наук. М. 1969. -48с.

36. Ефимова Л. Г., Беленков Ю. Н., Ню-Тян-де Г. Б. Случай первичной опухоли сердца миксомы левого предсердия, висящей на ножке. //Тер. арх. - 1979. - № 10.-С. 130-131.

37. Журавлев В. С., Мокеева Р. А. Современные методы лечения неходжкинских лимфом. //Клин, медицина. --1989. №8. - С. 121 - 127.

38. Имамов Ч. Современная дифференциальная диагностика новообразований и кист средостения. Автореф. дис. канд. мед. наук. М. 1987. - 28с.

39. Каверзнева М. М. Лимфогранулематоз. //В кн. Руководство по гематологии. Под ред. А.И. Воробьева. T.l. М. Медицина. - 1985. - С. 351 -368.

40. Кассирский И. А., Алексеев Г.А. Клиническая гематология. //М.-Медицина. 1970. - С. 374 - 495.

41. Коваленко В. Л., Щхремчук Н. И., Тирон К. Н. Лимфосаркома средостения, осложнения рецидивирующим гидроперикардом. //Вест. Хир. 1998. - Т. 157. - № 2. - С. 68 - 69.

42. Коврыгина А. М., Лысюк Е. Ю., Богатырев В. Н. с др. Цитоморфологическая дифференциальная диагностика и оценка p53mut, bcl2, CD95 при периферических В клеточных мелкоклеточных лимфомах. //Арх. Патол. - 2000. - Т. 62. - № 5.

43. Королев Б. А., Корепанова Н. И. и Шабаев Н. Г. Добракачественные новообразования средостения. //Грудная хирургия. 1974. -№ 1. - С. 101.

44. Королева И. М., Филимонов Г. П. Возможности современной лучевой диагностики в медицине. // М. Медицина. - 1995. - С. 46 - 47.

45. Кочегаров А. А., Алимназаров Ш. А., Розенберг А. И. Диагностика и лечение опухолевых и кистозных образований средостения. //Груд, и серд. сосудис. хирургия. 1990. - №4. - С. 54 - 56.

46. Крокер Д. Ж. Показатели клеточной пролиферации при злокачественных лимфомах с особым растворением ядрышкообразующих районов. //Гематология и трансфузиология. 1994. - № 6. - С. 12 - 19.

47. Круглова Г. В., Пробатова Н. А., Брагина Э. Г. Прогностическое значение разделения лимфосаркомы на варианты по классификации ВОЗ. //Гематология и трансфузиология. 1983. - № 12. - С. 3 - 7.

48. Круглова Г. В. Вопросы лечения больных гематосаркомами. //Тер. архив. 1979. №9.-С. 49-53.

49. Круглова Г. В. Клиника, диагностика и лечение гематосарком. Дис. на соиск. учен. степ. док. мед. наук. М. 1975.

50. Кузнецов И. Д. и Розенштраух J1. С. Рентгенодиагностика опухоли средостения М.- Медицина. - 1970.

51. Кузнецов С. В. Апоптоз и некоторые механизмы его регуляции. //Проблемы гематологии. 1998. - № 2. - С. 22 - 27.

52. Лорие Ю. И., Поддубная И. В. Гемобластозы. //В кн. Клиническая онкология. Под. ред. Блохина Н. Н., Петерсон Б. Е. М. - 1979. - С. 240 -350.

53. Лукьянченко Б. Я. Распознование опухолей и кист средостения. //М.-Медицина. 1958.

54. Макаренко, Т. П., Гогин Ю. В., Богданов А. В. Ультразвуковая биолокация в исследовании переднего средостения. //Грудная хирургия. -1971,-№4.-С. 96-100.

55. Макарычева Р. И., Унукова Е. Н. Поражение плевры у больных лимфогранулематозом и гематосаркомами. //В кн.: Диагностика и лечение лимфом. Тезисы докладов Всесоюзного симпозиума. Л. 1981. С. 46 - 47.

56. Марголин О. В. Лучевая диагностика остаточных образований средостения у больных лимфогранулематозом. Автореф. канд. мед. наук. -М. 2000.

57. Марчук И. К. Опухоли и опухолевидные образования средостения. //Вест. Хир. 1990. - № 6. - С. 119 - 120.

58. Очерки антитромботической профилактики и терапии. /Баркаган 3. С. -М. Медицина. - 1999.

59. Пастрик Л. В. Хирургический метод в диагностике и лечении лимфом средостения. Автореф. канд. мед. наук. М. - 1997. - С. 25.

60. Перельман М. И., Бирюков Ю. И., Чернецкий Р. Н., Седова Т. Н. Хирургия новообразований средостения. // Хирургия. 1988. - №4. - С. 52 - 62.

61. Переслегин И. А. Лучевая терапия злокачественных опухолей средостения. //М. Медицина. - 1959.

62. Петерсон Б. Е. Клиническая онкология. //М. Медицина. - 1971. - С. 59 -71.

63. Петерсон Б. Е., Никора П. И. Хирургические методы в диагностике и лечении злокачественных лимфомах. //Груд. Хир. 1977. №3. - С. 82 - 85.

64. Петерсон М. Л., Крючков М. И. //Ошибки и трудности диагностики лимфоцитов и лимфосарком. Тер. архив. 1982. - №8. - С. 30 - 35.

65. Петровский Б. Т., Перельман М. И., Домбрачев А. С. Новообразования средостения. //Хирургия. 1969. - №2. - С.88.

66. Пирогов А. И., Поддубный Н. К., Полоцкий Б. Е. и соавт. Сравнительные оценки хирургических методов диагностики и пункционной биопсии злокачественных опухолей переднего средостения. //Сов. Медицина. -1979.-№4.-С. 62 -67.

67. Позмогов А. И., Терновой С. К., Бабин Я. С., Лепехин Н. М. //Томография грудной клетки. Киев. - 1992.

68. Полоцкий Б. Е. Злокачественные опухоли средостения. Автореф. дисс. канд. мед. наук. М.- 1979. 31 с.

69. Поярков Н. А., Брусин С. И., Пывина А. В. Поражения легких и плевры при лимфосаркоме. //Тер. арх. 1990. - №10. - С. 132 - 133.

70. Принципы профилактики и лечения онкотромбозов. /Бараган 3. С. В кн. Актуальные вопросы онкологии. Барнаул. 1996. - С. 68 - 70.

71. Пробатова Н. А. Морфологические варианты лимфосаркомы. (Дифференциальная диагностика, морфофункциональные критерии, вопросы гистогенеза). Дисс. на соиск. учен. степ. докт. мед. наук. М. -1982.

72. Пробатова Н. А., Тупицин Н. Н., Смирнова Е. А., с соавт. Крупноклеточная анапластическая лимфома Ki-1. //Клиническая лабораторная диагностика. 1997. - № 10. - С. 35 - 36.

73. Рабкин И. X., Ермаков Н. П., Хамарне Э. И. Диагностические возможности КТ при патологии средостения. //Вест, рентген, радиолог. -1986. №1. -С. 8 - 15.

74. Розенштраух Л. С., Виннер М. Г. Дифференциальная рентгенодиагностика заболеваний органов дыхания и средостения. //М. Медицина. - 1991. -382с.

75. Руководство по гематологии. /Под редакцией А. И. Воробьева. 2 изд. М. - Москва.- 1985. - Т.1. - С. 336 - 337.

76. Руководство по гематологии. /Под редакцией А. И. Воробьева. 3 изд. "Ньюдиамед". - Москва. - 2003. - Т. 2. - С.40 - 69. 96- 103.

77. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. /Под редакцией Петрова С. В. и Райхлина Н. Т. Казань. - 2000. — Т. 2. -С. 12-39.

78. Сафонов Д. В. Ультразвуковая диагностика пристеночных образований грудной полости и плевральных выпотов. Автореф. дисс. канд. мед. наук. -Н. Новгород. 1999.

79. Сигал Е. И., Хамидуллин Р. Г., Чернышев В. А. Торокотомия и торокоскопия в диагностике и лечении новообразований средостения. //Актуальные вопросы хирургии. 1998. - С. 63 - 64.

80. Сотников В. М., Харченко В. П., Паныиин Г. А., с соавт. Группировка морфологических вариантов неходжкинских лимфом (лимфосарком) по степени злокачественности. //Клиническая медицина. 1996. - № 2. - С. 41-43.

81. Тодуа Ф. И., Адамян А. А., Нуднов Н. В. и др. Значение КТ в диагностике заболевания органов средостения. //Современные достижения хирургии легких и средостения. М. 1985. - С. 38 - 39.

82. Трахтенберг А. X. Комбинированное и комплексное лечение больных со злокачественными опухолями. // М. Медицина. - 1989. - С. 278 - 290.

83. Трахтенберг А. X., Бойко А. В., Дарьялова С. JL и др. Подходы к диагностике и лечению больных с злокачественными опухолями средостения. //Метод.рекомендации. М. - 1997.

84. Трахтенберг А. X., Пикин О. В., Колбанов К. И. и др. Хирургическое лечение злокачественной «остаточной опухоли» средостения послепротивоопухолевой терапии. //Российский онкологический журнал. -1999.-N.5.-P. 15-21.

85. Франк Г. Ф. Клиническая морфология лимфогранулематоза. Дис. на соиск. учен. степ. док. мед. наук. М., 1980.

86. Францев В. И., Селиванов В. Т., Покидин В. А. и др. Первичные кисты и опухоли средостения. //Хирургия. 1987. - №12. - С. 72 - 78.

87. Харазишвили Д. В. Морфометрический анализ В клеточных новообразований лимфатиченской системы. Дисс. кан.мед.наук. М. -Москва.-2001.

88. Хирургическое лечение опухолей и кист средостения. /Бакулев А. Н., Колесникова Р. С. М. - Медицина. - 1967. С. 10 - 25.

89. Шавлохов B.C., Джумабаева Б.Т., Шевелев А.А. и др. Пункционная биопсия в диагностике первичной медиастинальной опухоли. //Тер. архив. 2003.-№. 4.-С. 37-40.

90. Шмелева В. М. Гипергомоцистеинемия и тромбоз. //Тромбоз, гемостаз и реология. 2000. - №. 4. - С. 26 - 29.

91. Шустров Н. М., Владос X. X. Клиническая гематология. //Государственное издательство. 1927. - С. 176 - 199.

92. Шхвацабая JI. В. Возможности лечения выпотного перикардита при злокачественных новообразованиях. //Тер. арх. 1997. - № 10. - С. 46 - 51.

93. Щулутко Е. М., Городецкий В. М., Готман JI. Н., Васильев С. А. Тромботические осложнения катетеризации центральных вен. //Материалы II конференции ассоциации флебологов России. Москва. -1999. С. 114-115.

94. Юдин A. JI. Система обработки изображения при диагностике заболеваний легких и средостения с помощью компьютерной томографии. Дисс.на соиск. учен. степ. док. мед. наук. М. - 1992.

95. Юдин A. JI., Королева И. М. Возможности современной лучевой диагностики в медицине. //М. Медицина. - 1995. - С. 48- 49.

96. Abou Elella A.A., Weisenburger D. D., Vose J. M. et al. Primary mediastinal large В - cell lymphoma: A clinicopathologic study of 43 patients from the Nebraska Lymphoma Study Group. //J. Clin. Oncol. - 1999. - V. 17.-N. 3. - P. 784 - 790.

97. Addis B. J., Isaacson P. G. Large cell lymphoma of the mediastinum: А В -cell timor of probable thymic origin. //Histopathology. 1986. - V. 10. - P. 379 -390.

98. Agarwala В., Rubin С. M. Intracardiac lymphoma in a child: successful treatment with chemotherapy alone. //Pediatr. Cardiol. 2000. - V. 21. - P. 401 -402.

99. Agnarsson B. A. and Kadin M. E. The immunophenotype of Reed-Sternberg cells. A study of 50 cases of Hodgkin's disease using fixed frozen tissues. //Cancer. 1989. - V. 63. - P. 2083 - 2087.

100. Aisenberg A. C. Primary large cell lymphoma of the mediastinum. //Semin Oncol. 1993.-V. 26.-N. 3.-P. 251 -258.

101. Aisenberg A. C. Problems in Hodgkin's disease management. //Am. J. Hematol. 1999. - V. 93. -N. 3. - P. 761 -773.

102. Aisenberg A. C. Wilkes В. M., Jacobson J. O. et al. The bcl-2 gene is rearranged in many diffuse В cell lymphomas. //Blood. - 1988. - V. 71. - P. 969-972.

103. Al Sharabati M., Chittal S., Duga - Neulat I. et al. Primary anterior mediastinal В - cell lymphoma: A clinicjpathologic and immunohistochemical study of 16 cases. //Cancer. - 1991. - V. 67. - P. 2579 - 2587.

104. Alnemri E. S., Robertson N. M., Fernandes Т.Е., et al. Overexpresed full -length human BCL2 extends the survival of baculovirus infected Sf9 insect cells. //Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1992. - V. 89. - P. 7295 - 7299.

105. Anker-Lugtenburg P. J van den., Krenning E. P., Joe Oei H., et al. Somatostatin receptor scintigraphy in the initial staging of Hodgkin's disease. //British J. of Haematology. 1996. - V. 93. - P. 96 - 103.

106. Anonymous. A predictive model for aggressive non Hodgkon's lymphoma. The International Non - Hodgkon's Lymphoma Prognostic Factors Project. //N. Engl. J. Med. - 1993. - V. 329. - P. 987 - 994.

107. Arber D. A., Sun L. H., Weiss L. M. Detection of the t(2:5)(p23;q35) chomosomal translocation in large B-cell lymphomas other than anaplastic large cell lymphoma. //Hum. Pathol. 1996. - V. 27. - N. 6. - P. 590 - 594.

108. Arsos G., Garypidou V., Al-Mousa G. Ventilation-perfusion mismatch as a consequence of vascular involvement in a case of primary mediastinal B-cell lymphoma. //Clin. Nucl. Med. 2002. - V. 27. - N. 8. - P. 593 - 595.

109. Ashraf A. A., Dennis D. W., Julie M. V. et al. Primary mediastinal large В -cell lymphoma: A clinicopathologic study of 43 patients from the Nebraska lymphoma study group. //J. Clin. Oncol. 1999. - V. 17. - N. 3. - P. 784 -790.

110. Aviles A., Garcia E. L., Fernandez R., et al. Combined therapy in the treatment of primary mediastinal В cell lymphoma: conventional versus escalated chemotherapy. //Ann. Hematol. - 2002. - V. 87. - N. 7. - P. 368 -373.

111. Barth TF, Leithauser F, Joos S, et al. Mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma: where do we stand? //Lancet. Oncol. 2002. - V. 3. - N. 4. - P. 229 -234.

112. Ben Yehuda - Salz D., Ben - Yehuda A., Polliak A., et al. Syncytial variant of nodular sclerosing Hodgkin's disease. A new clinicopathologic entity. // Cancer. - 1990. - V. 65. - P. 1167 - 1172.

113. Benboubker L., Linassier C., Delain et al. Mediastinal large cell lymphoma with sclerosis refractory to conventional chemotherapy can respond after daily oral cyclophosphamid. //Leukemia and Lymphoma. - 1998. - V. 29. -P. 199-203.

114. Bennett M. H., Maclennan K. A., Easterling M. J. et al. The prognostic significance of cellular subtypes in nodular sclerosing Hodgkin's disease: ananalysis of 271 non laparotomized cases. // Clin. Radiol. - 1983. - V. 34. - P. 497-501.

115. Bergh N. P., Gatzinsky P., Larsson S., et al. Tumors of the thymus region: II Clinicopathologocal studies on the Hodgkin's disease of the thymus. //Ann. Thorac. Surg. 1978. - V. 25. - P. 99 - 106.

116. Bertini M., Orsucci L., Vitolo U. et al. Stage II large В cell lymphomas with sclerisis treated with MACOP -B. //Ann. Oncol. - 1991. - V. 2. - P. 733 -737.

117. Bick R. L. Coagulation abnormalities in malignancy: A review. //Semin. Thromb. Hemost. 1922. - V. 338. - P. 1169 - 1173.

118. Bieri S, Roggero E., Zucca E., et al. Primary mediastinal large B-cell lymphoma: the need for prospective controlled clinical trials. //Leuktmia and Lymphoma. 1999. - V. 35. - P. 537- 544.

119. Bishop P. C, Wilson W. H. et al. CNS involvement in primary mediastinal large B-cell lymphoma. //J. Clin. Oncol. 1999. - V. 17. - N. 8. - P. 2479-2485.

120. Boger-Megiddo I, Apter S, Spencer J. A, et al. Is chest CT sufficient for follow-up of primary mediastinal B-cell lymphoma in remission? //Am. J. Roentgenol. 2002. - V. 178. - N. 1. - P. 165 - 167.

121. Bonadonna G., Santoro A. Current diagnosis and treatment of malignant lymphomas. //Bristol. 1983. - P. 369.

122. Bunin N. J., hvizdala E., Link M., et al. Mediastinal nonlymphoblastic lymphomas in children: A clinicopathologic study. //J. Clin. Oncol. 1986. - V. 4.-P. 154 - 159.

123. Cabanillas F., Hagemeister F. В., Bodey G. P., Freireich E.J. IMVP-16: an effective regimen for patients with lymphoma who have relapsed after initial chemotherapy. //Blood. 1982. - V. 60. - P. 693 - 697.

124. Cains P., Butany J., Fulop J., et al. Cardiac presentation of non Hodgkin's lymphoma. //Arch. Pathol. Lab. Med. - 1987. - V. 111. - P. 80 - 83.

125. Capello D., Vitolo U., Pasqualucci L., et al. Dictribution and pattern of BCL- 6 mutations the spectrum of В cell neoplasia. //Blood. - 2000. - V. 15. - P. 651 - 659.

126. Carbone P. P., Kaplan H. S., Musshoff K., et al. Report of the commitee on Hodgkin,s disease staging classification. //Cancer. Res. 1971. - V. 31. - P. 180- 1861.

127. Carr T. F, Lockwood L, Stevens R. F, et al. Childhood В cell lymphomas arising in the mediastinum. //J. Clin. Pathol. 1993. - V. 46. - N. 6. - P. 513 -516.

128. Cerosoli G. L., Ferreri A. J. M., Bucci E., et al. Primary cardiac lymphoma in immunocompetent patients. Diagnostic and therapeutic management. //Cancer. 1997. - V. 80. - P. 1497 - 1506.

129. Chadburm A., Cesarman E., Jagirdar J. et al. CD30 (Ki-1) positive anaplastic large cell lymphomas in individuals infected with the human immunodeficiency virus. //Cancer. 1993. - V. 72. - N. 10. - P. 3078 - 3090.

130. Chan J. K., Buchanan R., Fletcher C. D. Sarcomatoid variant of anaplastic large-cell Ki-1 lymphoma. //Am. J. Surg. Pathol. 1990. - V. 14. -N. 10. - P. 983-988.

131. Chan К. C. Mediastinal large В cell lymphoma: Newevidens in support of its distinctive identity. //Advances in Anatomic Pathology. 2000. - V. 7. - N. 4.-P. 201 -209.

132. Child J. A., Jack A. S., Morgan P. The Lymphoproliferative disorders. //Handbook of diagnosis, investigation and management. 1998. - P. 349 -352.

133. Chim C. S., Liang R., Chan A. C., et al. Primary В cell lymphoma of the mediastinum. //Heamatology Oncology. 1996. - V. 14. - N. 4. - P. 173 -179.

134. Chisesi T, Santini G, Capnist G, et al. ProMACE-MOPP vs MACOP-B in high grade non-Hodgkin's lymphomas: a randomised study in a multicenter cooperative study group (NHLCSG). //Leukemia. 1991. - V. 5. - P. 107 -111.

135. Chittal S. M., Caveriviere P., Schwarting R. et al. Monoclonal antibodies in the diagnosis of Hodgkin's disease. The search for a rational panel. // Am. J. Surg. Pathol. 1988. - V. 12. - P. 9 - 21.

136. Chott A., Kaserer K., Augustin I et al. Ki-1-positive large cell lymphoma. A clinicopathologic stugy of 41 cases. //Am. J. Surg. Pathol. 1990. - V. 14. - N. 5.-P. 439-448.

137. Coiffer В., Berger F., Bryon P. A., Magaud J. P. T cell lymphomas: Immunologic, histologic, clinical and therapeutic analysis of 63 cases. //J. Clin. Oncol.- 1988.-V. 6.-P. 1584- 1589.

138. Colman R. W., Rubin R. N. Disseminated intravascular coagulation due to malignancy. //Semin. in Oncology. 1990. - V. 17. - P. 172 - 176.

139. Contrino J., Goralnik S., Qi J., et al. Fibrin induction of tissue factor expression in human vascular endothelial cells. //Circulation. 1997. - V. 96. -P. 605-613.

140. Copie Bergman C., Gaulard P., Maouche - Chretien L., et al. MAL gene is expressed in primary mediastinal large В cell lymphoma. //Blood. - 1999. - V. 94.- P. 3567-3575.

141. Copie-Bergman С, Plonquet A, Alonso M. A, et al. MAL Expression in Lymphoid Cells: Further Evidence for MAL as a Distinct Molecular Marker of Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphomas. //Mod. Pathol. 2002. - V.15. -N. 11.-P. 1172- 1180.

142. Davis R. D., Oldhan H. N., Sabiston D. C. Primary cysts and neoplasms of the mediastinum. //Ann. Thorasc. Surg. 1987. - V. 44. - N. 3. - P. 229 - 237.

143. Davis R. E., Ronald F., et al. Primary large cell lymphoma of the thymus: A diffuse В - cell neoplasm presenting as primary mediastinal lymphoma. //Human Pathology.- 1990.-V. 21.-N. 12.-P. 1262- 1268.

144. De Leval L, Ferry J. A, Falini B, et al. Expression of bcl-6 and CD 10 in primary mediastinal large B-cell lymphoma: evidence for derivation from germinal center В cells? //Am. J. Surg. Pathol. 2001. - V. 25. - N. 10. - P. 1277- 1282.

145. Delsol G., Lamant L., Mariame В., et al. A new subtype of large B-cell lymphoma expressing the ALK kinase and lacking the 2;5 translocation. //Blood. 1997. - V. 89. -N. 5. - P. 1483 - 1490.

146. Depuydt P., Van Hoof A., Selleslag D., et al. Mediastinal B-cell lymphoma with sclerosis: clinical features and treatment results in 10 patients. //Acta. Clin. Belg. 1995. -V. 50. -N. 3. - P. 137 - 143.

147. Djumabaeva В. Т., Kaplanskaya I. В., Krementskaya A. M. Apoptosis and cell proliferativ activites in primary mediastinal В cell lymphomas. //The hematology journal. 2002.-V. 3. - Supplement l.-P. 271.

148. Dubail D., Nyaruhiria I., Bosschaerts T. et al. Primary mediastinal tumors. //Acta Chir. Belg. 1994. - V.4 - P. 215 - 220.

149. Eichelmann A., Koretz K., Mechtersheimer G., et al. Adhesion receptor profile of thymus В cell lymphoma. //Am. J. Pathol. - 1992. - V. 141. - C. 729-741.

150. Enomoto S., Abo Т., Ishida Y. et al. Successful treatment of two patients with primary cardiac malignant lymphoma. //Int. J. Hematology. 1999. - V. 70.-P. 174- 177.

151. Ergul S. M, Lai A, Afri L, Frei-Lahr D. Primary mediastinal large B-cell lymphoma. //South Med. J. 2002. - V. 95. - N. 9. - P. 1005 -1007.

152. Falini В., Bigerna В., Fizzotti M., et al. ALK expression defines a distinct group of T/null lymphomas (ALK lymphomas) with a wide morphological spectrum. //Am. J. Pathol. 1998. - V. 153. -N. 3. - P. 875 - 886.

153. Falini В., Pilleri S„ Pizzolo G., et al. CD30 (Ki 1) molecule: a new cytokine receptor og the tumor necrosis superfamily as a tool for diagnosis and immunotherapy.//Blood.- 1995.-V. 85.-N. l.-P. 1-14.

154. Falini В., Pilleri S., Zinzani P. L., et al. ALK+ lymphoma: clinico-pathological findings and outcome. //Blood. 1999. - V. 93. - N. 8. - P. 2697 -2706.

155. Falini В., Venturi S., Martelli M. et al. Mediastinal large В cell lymphoma: clinical and immunohistological findings in 18 patients treated with different third - generation regimens. //British Journal of Hematology. - 1995. - V. 89.-P. 780-789.

156. Filippa D. A., Ladanyi A., Wollner N., et al. CD30 (Ki -1) positive malignant lymphomas: Clinical, immunophenotypic, histologic, and genetic characteristics and differences with Hodgkin" disease. //Blood. 1995. - V. 85. P. 2905-2917.

157. Fischer R. I., Gaynor E. R., Dhalberg S at. al. Comparison of a standart regimen (CHOP) with three intensive chemotherapy regimens for advanced non- Hodgkin's lymphoma. //N. Engl. J. Med. 1993. - V. 329. - P. 1002.

158. Fisher RI, Longo DL, DeVita VT Jr, et al. Long-term follow-up of ProMACE-CytaBOM in non-Hodglcin's lymphomas. //Ann. Oncol. 1991. - V. 2.-N. l.-P. 33-35.

159. Floves K. G., Li J., Hale L. P. В cells in epithelial and perivascular compartments of human adult thymus. //Hum. Pathol. 2001. - V. 32. - N. 9. -P. 926-934.

160. Fraga M., Brousset P., Schlaifer D., et al. Bone morrow involvement in anaplastic large cell lymphoma. Immunohistochemical detection of minimal disease and its prognostic significance. //Am. J. Clin. Pathol. 1995. - V. 103. -N. l.-P. 82-89.

161. Frankfurt O. S., Seckinger D., Sugarbaker E. V. Pleiotropic drug resistance and advantage in leukemic cells with diminished apoptotic response. //Int. J. Cancer. 1994. - V. 59. - P. 217 - 224.

162. Gale A. J., Gordon S. G. Update on tumor cell procoagulant factors. //Acta Haematol. 2001. - V. 106. - P. 25 - 32.

163. Gascoyne R. D., Aoun P., Wu D., et al. Prognostic significance of anaplastic lymphoma kinase (ALK) protein expression in adults with anaplastic large cell lymphoma. //Blood. 1999. - V. 93. -N. 11. - P. 3913 - 3921.

164. Gerard Marchant R., Hamlin I., Lennert K., et al. Classification of non -Hodgkin's lymphomas. //Lancet. - 1974. - V. 2. - P. 406 - 408.

165. Gianni A. M., Bregni M., Siena S., et al. High dose chemotherapy and autologous bone morrow transplantation compared with МАСОР - В in aggressive В - cell lymphoma. //N. Engl. J. Med. - 1997. - V. 336. - P. 1290 -1297.

166. Giuseppe Todeschini, M. About Mediastinal Large B- cell Lymphoma and other lymphoma entities. Haematologica e-letters. //Haematologica. — 2003. -V. 88.-N. 03.

167. Gobby P. G., Canaldi G. Treatment of aduld non Hodgkins lymphoma. //Haematology. - 1986. - V. 71. - N. 4. - P. 321 - 344.

168. Goodnight S. H. Bleeding and inravascular clotting in malignancy, a review. //N. J. Acad. Sci.- 1974. V. 230. - P. 271 - 281.

169. Gouin-Thibault I., Achkar A., Samama M. M. The thombophilic state in cancer patients.//Acta Haematol.-2001.-V. 106.-N. 1-2. P. 33 - 42.

170. Graber G. M., Shiver C. D., Albus R. A. et al. The us of computed tomography in the evalution of mediastinal masses. //Surgery. 1987. - V. 44. -N. 4. - P. 334-336.

171. Hagberg H., Ahlstrom H. K., Magnusson A., et al. Value of transsternal core biopsy in patients with a newly diagnosed mediastinal mass. //Acta Oncol. -2000.-V. 39.-N. 2.-P. 195- 158.

172. Haioun C., Gaulard P., Roudot Thoraval F., et al. Mediastinal diffuse large - cell lymphoma with sclerosis: A condition with poor prognosis. //Am. J. Clin.Oncol. - 1989. - V. 12. - P. 425 -429.

173. Hammond D. W., Goepel J. R., Aitken M., et al. Cytogenic analysis of a United Kingdom series of non Hodgkins lymphomas. //Cancer Genet Cytogenet.- 1992.-V. - 61.-P. 31 -38.

174. Нага H., Steiner M., Baldini M. G. Characterization of the platelet-aggregating activity of tumor cells. //Cancer Res. 1980. - V. 40. - P. 1217 — 1222.

175. Harris L., Jaffe E. S., Stein H., et al. A Revised European American classification of lymphoid neoplasms: A proposal from the International lymphoma Study Group. //Blood. - 1994. - V. 84. - N. 5. - P. 1361 - 1392.

176. Higgins J. P., Warnke R. A. CD30 expression is common in mediastinal large В cell lymphoma. //Am. J. Clin. Pathol. - 1999. - V. 112. - N. 2. - P. 241 -247.

177. Hill M., Cunningham D., Mac Vicar D., et al. Role of magnetic resonance imaging in predicting relapse residual masses after treatment of lymphoma. //J. Clin. Oncol. 1993. - V. 11. - P. 2273 - 2278.

178. Hockenbery D., Nunez G., Milliman C. Bcl2 is an inner mitochondrial membrane protein that blocks programmed cell death. //Nature. 1990. - V. 348.-P. 334-336.

179. Hoelzer D., Gokbuget N. Treatment of lymphoblastic lymphoma in adul. //Best Pract Res Clin Haematol. 2002. - V. 15. - N. 4. - P. 713 - 728.

180. Hofmann W. J., Momburg F., Moller P., et al. Thymic medullery cells expressing D lymphocyte antigens. //Hum. Pathol. 1988. - V. 2. - P. 1280 -1287.

181. Holladay A. O., Siegel R. J., Schwartz D. A. Cardiac malignant lymphoma in acquired immune deficiency syndrome. //Cancer. 1992. - V. 70. - P. 2203 -2207.

182. Horning S. J., Weiss L. M., Grabtree G. S., Warnke R. A. Clinical and phenotypic diversity ofT-cell lymphomas. //Blood. 1986. -V. 67. - P. 1578 - 1582.

183. Hsu S. M., Yang K., Jaffe E. S. Phenotypic expression of Hodgkin's and Reed-Sternberg cells in Hodgkin's desease. //Am. J. Pathol. 1985. - V. 118. P. 209-217.

184. Huret J. I., Brizard A., Babin P., et al. Translocation (8;909ql2;p21): A new non random rearrangement in lymphoid malignancias. //Cancer Genet cytogenet. - 1990.-V. 45.-P. 125 -129.

185. Isaacson P. G., Norton A. J., Addis B. J. The human thymus cotains a novel population of В lymphocytis. //Lancet. 1987. - V. 2. - P. 1488 - 1491.

186. Isobe K., Tamaru J., Nakamura S., et al. Blastic natural killer cell lymphoma arising from the mediastinum with terminal deoxynucleotidyl transferase expression. //Pathology International. 2001. - V. 51 - P. 55 - 59.

187. Itami J., Нага R., Komiyama Т., et al. Role of radiation therapy in the management of primary mediastinal large B-cell lymphoma (PMLBL). //Radiat Med. 2002. - V. 20. - N. 6. - P. 311 - 318.

188. Jacobson J.O., Aisenberg A.C., Lamarre L., et al. Mediastinal large cell lymphoma: An uncommon subset of adult lymphoma curable with combined modality therapy. //Cancer. 1988. - V. 62. - P. 1893 - 1898.

189. Jacobson M. D., Bume J. F., King M.P., et al. Bcl2 blocks apoptosis in cells lacking mitochondrial DNA. //Nature. 1993. - V. - 361. - P. 365 - 369.

190. Jaffe E. S., Harris N. L., Diebold J., Muller-Hermelink H. K. Wold Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues. A progress report. // Am. J. Clin. Pathol. 1999. - V. 111. (lSuppl). - S8 -S12.

191. Joos S., Otona Joos M. I., Ziegler S., et al. Primary mediastinal (thymic) В - cell lymphoma is characterized by gains of chomosomol material including 9p and amplification of the REL gene.//Blood. - 1996.-V. 87.-P 1571 - 1578.

192. Kaplan E. L., Meier P. Non Parametric estimation from incomplete observation. //J. Am. Stat. Assoc. - 1958. - V. 53. - P. 457 - 481.

193. Kaudewitz P., Stein H., Dallenbach F., et al. Primary and secondary cutaneous Ki-1+ (CD30+) anaplastic large cell lymphomas. Morphologic, immunohistologic, and clinical-characteristics. //Am. J. Pathol. 1989. - V. 135.-N. 2. - P. 359 -367.

194. Keller A. R., Castleman B. Hodgkin's diseases of the thymus gland. //Cancer. 1974.-V. 33.-P. 1615 - 1623.

195. Khouri I. F., Romaguera J., Kantarjian H., et al. HyperCVAD and high dose methotrexate/ cytarabine followed by stem cell transplantation: an activeregimen for aggressive mantle cell lymphoma. //J. Clin. Oncol. 1998. - V. 16. -P. 3803 - 3809.

196. Kinney M. C., Collins R. D., Greer J. P., et al. A small-cell-predominant variant of primary Ki-1 (CD30)+ T-cell lymphoma. //Am. J. Surg. Pathol. -1993.-V. 17. -N. 9. -P. 859-868.

197. Kirn D., Mauch P., Shaffer K., et al. Large call and immunoblastic lymphoma of the mediastinum: Prognostic features and treatment outcome in 57 patients.//J. Clin. Oncol. 1993.-V. 11.-P. 1336- 1343.

198. Koita H., Suzumiya J., Ohshima K., et al. Lymphoblastic lymphoma expressing natural killer cell phenotype with involvement of the mediastinum and nasal cavity. //Am. J. Surg. Pathol. 1997. - V. 21. - P. 242 - 248.

199. Krenacs L., Wellmann A., Sorbara L., et al. Cytotoxic cell antigen expression in anaplastic large cell lymphomas of T- and null-cell type and Hodgkin's disease: evidence for dintinct cellar origin. //Blood. 1997. - V. 89. -N. 3. - P. 980-989.

200. Kurita S., Nakamura S., Yamamoto K., et al. Mediastinal diffuse large cell lymphoma of B-cell type with azurophilic granules. //Int. J. Hematol. 1992. -V. 56.-N. l.-P. 51 -58.

201. Lamarri I., Jacobson J. O., Aisenberg A. C., et al. Primary large cell lymphoma of the mediastinum: a histologic and immunophenotypic study of 29 cases. //Am. J. Surg. Pathol. 1989. - V.l 3. - P. 730 - 739.

202. Laurie H. S., Joseph H. A., Lawrence N. S., et al. Primary diffuse large B-cell lymphoma of the mediastinum: outcome following high dose chemotherapy and autologous hematopoietic cell transplantation. //Blood. -1998.-V. 91.-N. 2.- P. 717 -724.

203. Lavabre-Bertrand Т., Donadio D. , Fegueux N., et al. Study of 15 cases of primary mediastinal lymphoma of B-cell type. //Cancer. 1992. - V. 69. - P. 2561 -2566.

204. Lazzarino M. Management of primary mediastinal B-cell lymphoma with sclerosis: advances and caveats. //Haematologica. 2002. - V. 87. - P. 1238 — 1239.

205. Lazzarino M., Orlandi E., Paulli M., et al. Primary mediastinal В cell lymphoma with sclerosis: An aggressive tumor with distinctive clinical and pathologic features. //J. Clin. Oncol. - 1993. -V. 11. - P. 2306 -2313.

206. Lazzarino M., Orlandi E., Paulli M., et al. Treatment outcome and prognostic factors for primary mediastinal (thymus) B-cell lymphoma: A multicenter study of 106 patients. //J. Clin. Oncol. 1997. - V. 15. - N. 4.- P. 1646- 1653.

207. Lebourgeois J. P., Kuentz M., Farcet J. P., et al. Mediastinal diffuse large-cell lymphoma with sclerosis: a condition with a poor prognosis. //Am. J. Clin. Oncol. 1989. - V. 12. - N. 5. - P. 425 - 429.

208. Lennert K. Histopatology of Non Hodgkin's Lymphoma (Based on the Keil Classification). //Berlin Heidelberg. - N.Y. - 1981. - P. 123.

209. Levine В., Huang Qi., Issacs J. Т., et al. Conversion of lytic to persistent alpha-virus infection by the bcl2 cellular oncogene. //Nature. 1993. -V. 361. -P. 739-742.

210. Levit L. J., Aisenberg A. C., Harris N. L., et al. Primary Hodgkin's lymphoma of the mediastinum. //Cancer. 1982. - V. 50. - P. 2486 - 2492.

211. Liang R., Todd D., Chan A. C. Intensive chemotherapy for peripheral T -cell lymphoma. //Hematological Oncology. 1992. - V. 10. - P. 155 - 162.

212. Liang R., Todd D., Faith C. S. Aggressive non Hodgkin's lymphoma: T -cell versus В - cell. //Hematological Oncology. - 1996. - V. 14. - P. 1-6.

213. Lichtenstein A. K., Levine A., Taylor C. R., et al. Primary mediastinal lymphoma in adults.//Am.J.Med. 1980.-V. 68.-P. 509-514.

214. Longo G., Federico M., Pieresca C., et al. Anaplastic large cell lymphoma (CD30+/Ki-1+). Analysis of 35 cases followed at GISL centres. //Eur. J. Cancer. 1995. - V. 31A. - N. 11.-P. 1763- 1767.

215. Lotem J., Sachs L. Hematopoietic Cytokines Inhibit Apoptosis Induced by Transforming Growth Factor bl and Cancer Chemotherapy Compounds in Myeloid Leukemia Cells.//Blood. 1992.-V. 80.-P. 1750- 1757.

216. Lukes R. J., Butter J. J. The pathology and nomenclature of Hodgkin's desease.//Cancer Res. 1966. - V. 26.-P. 1063- 1081.

217. Lukes R. J., Butter J. J., Hicks E. B. Natural history of Hodgkins disease as related to its pathologic picture. //Cancer. 1966. - V.19. - Р/ 317 - 344.

218. Lukes R. J., Collins R. D. New approaches to the classofication of the lymphomas. //Brit. J. Cancer. 1975. - V. 31. - P. 1 - 28.

219. Luasto R., Kaikkalainen K., Lyrala A., et al. Mediastinal tumors. //Scana J. Thor. Cardivasc. Surg. 1987. - V. 1.2. - P. 253 - 259.

220. Lynch J. P., Chavis A. D. Chonic interstitial pulmonary desorders. //In. Victor L, editor. Clinical Pulmonary Disorders. Boston, N.Y: Little Brown -1992.-P. 193-264.

221. Mann K. P., Hall В., Kamino H, et al. Neurophil-rich, Ki-l-positive anaplastic large-cell malignant lymphoma. //Am. J. Surg. Pathol. 1995. - V. 19.-N.4.-P. 407-416.

222. Martelli M. P., Pescarmona E. et al. MACOP-B and involved field radiation therapy is an effective for primary mediastinal large B- cell lymphoma with sclerosis. //Ann. Oncol. 1998. - V. 9. - P. 1027.

223. Maryniak R. K., Roszkowska-Purska K. Primary mediastinal large B-cell lymphoma is an important differential among mediastinal tumours. //Pol. J. Pathol. 2002. - V. 53.- N. 3.- P. 139- 144.

224. Menestrina F., Chilosi M., Bonetti F. et. al. Mediastinal large cell lymphoma of the В type, with sclerosis: Histopathologic andimmunohistochemical study of eight cases. //Histipathology. 1986. - V. 10 -P. 586-600.

225. Miller J. В., Daina V., Bitra J. Т., et al. Diffuse histiocytic lymphoma with ' sclerosis: A clinicopathologic entity frequently causing superior vena cavalobstruction. //Cancer. 1981. - V. 47. - P. 748 - 756.

226. Miller T. P., Dahlberg S., Cassady J. R., et al. Chemotherapy alone compared with chemotherapy for localized intermediate and high - grade non- Hodgkin's lymphoma. //N. Engl. J. Med. 1998. - V. 339. - P. 21 - 26.

227. Miller T. P., Dahlberg S., Weick J. K., et al. Unfavorable histologies of non- Hodgkin's lymphoma treated with ProMACE -CytaBOM: A group wide Southwest Oncology Group study. //J. Clin. Oncol. 1990. V. 8. - P. 1951 -1958.

228. Mills W., Chopra R., McMillan A., et al. BEAM chemotherapy and autologous bone marrow transplantation for patients with relapsed or refractory non Hodgkin's lymphoma.//J. Clin. Oncol. 1995.-V. 13. - P. 588 - 595.

229. Moller P., Bruderlein S., Strater J., et al. MedB-1, a human tumor cell line derived from a primary mediastinal large B-cell lymphoma. //Int. J. Cancer. -2001.-V. 92.-N. 3. P. 348-353.

230. Moller P., Moldenhauer G., Momburg F., et al. Mediastinal lymphoma of clear types tumor corresponding to terminal steps of В cell differentiation. //Blood. - 1987. - V. 59. - P. 1087- 1097.

231. Nakamura S., Shiota M., Nakagawa A., et al. Anaplastic large cell lymphoma: a distinct molecular pathologic entity: a reappraisal with special reference to p80(NPM/ALK) expression. //Am. J. Surg. Pathol. 1997. - V. 21. -N. 12.-P. 1420- 1432.

232. Nathwani В. N., Diamond L. W., Winberg C. D. et al. Lymphoblastic lymphoma: clinicipathologic study of 95 patients. //Cancer. 1981. — V. 48. -P. 2347-2357.

233. Null J., Livolsi V., Glenn W. Hodgkin's disease of the thymus (granulomatous thymoma) and miastenia gravis. //Am. J. Clin. Pathol. 1977. -V. 67.-P. 521 -525.

234. O'Brien M. E., Milan S., Cunningham D., et al. High-dose chemotherapy and autologous bone marrow transplant in relapsed Hodgkin's disease—a pragmatic prognostic index. //Br. J. Cancer. 1996. - V. 73. - N. 10. - P. 1272 - 1277.

235. Offit K., Parsa N. Z., Jhanwar S. C., et al. Clusters of chomosome 9 aberations are associated with clinico pathologic subsets of non - Hodgkin's lymphoma. //Cancer Genet Cytogenet. - 1993. - V. - 7. - P. 1 - 7.

236. Okada J., Yoshikawa K., Itami M., et al. Positron emission tomography using Fluorine-18-Fluorodeoxyglucose in malignant lymphoma: A comparison with proliferative activity. //J. Nucl. Med. 1992. - V. 33. - P. 325 - 329.

237. Paietta E., Van Ness В., Le Beau M. M., et. al. Translocation (2;9)(pl2;p23) in case of acute leukemia with t(4;l l)(q21; q23): lack of rearrangement of the kappa and interferron gene loci. //Cancer Genet Cytogenet. 1992. - V. - 60. -P. 81-85.

238. Palanisamy N., Abou Elella A. A., Chaganti S. R., et al. Similar patterns of genomic alterations charaterize primary mediastinal large - В - cell lymphoma. //Gene chomosomes cancar. - 2002. - V. 33. - N. 2. - P. 144 - 122.

239. Parfrey N. A., Mann R. В., Selonick S. E., et al. Malignant large cell lymphoma of В cell type with multilobated nuclei: Report of a case and review of the literature. //Cancer. - 1985. -V. 55. - P. 1913 - 1917.

240. Paulli M., Berti R., Rosso R., et al. CD30/Ki-1-positive lymphoproliferative disorders of the skin-clinicopathologic correlation and statistical analysis of 86 cases: a multicentric study from the European Organization for Research and

241. Treatment of Cancer Cutaneous lymphoma Project Group. //J. Clin. Oncol. -1995.-V. 13.-N. 6.-P. 1343 1354.

242. Paulli M., Lazzarino M., Gianelli U., et al. Primary mediastinal В cell lymphoma: update of its clinicopathologic features. //Leuk. Lymphoma. - 1997. -V. 26. -N. l.-P. 115-123.

243. Paulli M., Strater J., Gianelli U., et al. Mediastinal B-cell lymphoma: a study of its histomorphologic spectrum based on 109 cases. //Hum. Pathol. 1999. -V. 30.-N. 2.-P. 178- 187.

244. Perez Soler R., McLaughlin P., Velasquez W.S., et al. Clinical features and results of manangment of superior vena cava syndrome secondary to lymphoma. //J. Clin. Oncol. - 1984. - V. 2. - P. 260 - 266.

245. Perrone Т., Frizzera G., Rosai J. Mediastinal diffuse large-cell lymphoma with sclerosis. A clinicopathologic study of 60 cases. //Am. J. Clin. Pathol. -1986.-V.10.-P. 176-191.

246. Petersdorf S. H., Wood D. E. Lymphoproliferative disorders presenting as mediastinal neoplasms. //Semin. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2000. - V. 12. -N.4.-P. 290 -300.

247. Pfeudschuh M. G., Rueffer U., Lathan В., et al. Deaxa BEAM in patients with Hodgkin's disease refractory to multidrug chemotherapy regimes: a trial of the German Hodgkin's Diesease Study Group. //J. Clin. Oncol. - 1994. - V. 12. -P. 580-586.

248. Piira Т., Perkins S. L., Anderson J. R., et al. Primary mediastinal large cell lymphoma in children: a report from the Childrens Cancer Group. //Pediatr. Pathol. Lab. Med. 1995.-V. 15.-P. 4.-P. 561 -570.

249. Pileri S. A., Falini В., Delsol G., et al. Lymphohistiocytic T-cell lymphoma (anaplastic large cell lymphoma CD30+/Ki-1+ with a high content of reactive histiocytes). //Histopathol. 1990. - V. 16. -N. 4. - P. 383 - 391.

250. Pileri S. A., Piccaluga A., Poggi S., et al. Anaplastic large cell lymphoma: update of findings. //Leuk. Lymph. 1995. -V. 18. -N. 1-2. -P. 17-25.

251. Pilleri S., Bocchia M., Baroni C. D., et al. Anaplastic large cell lymphoma (CD30+/Ki-1+): results Of a prospective clinico pathological study of. 68 cases. //Br. J. Hematol. - 1994. - V. 86. - P. 513 - 523.

252. Pinkus G. S. and Said J. W. Hodgkin's disease, lymphocyte predominance type, nodular a distinct entity. //Am. J. Pathol. - 1985. - V. 118. - P. 1 - 6.

253. Pittaluga S., Wiodarska I., Pulford K., et al. The minoclonal antibody ALK1 identifies a distinct morphological subtype of anaplastic large cell lymphoma associated with 2p23/ALK rearrangements. //Am. J. Pathol. 1997. - V. 151. -N.2.-P. 343-353.

254. Plank L, Gumancik J, Szepe P, Dolezel L. Primary mediastinal (thymus) large B-cell lymphoma: clinically defined type of tumors and morphologic variants. //Cesk. Patol. 2002. - V. 38. - N. 2. - P. 63 - 68.

255. Polliack A. A handbook of Essential drugs and regimens in Hematological Oncology. //Boston. 1991. - P. 97 - 111.

256. Popat U., Przepiork D., Champlin R. et al. High dose chemotherapy for relapsed and refractory diffuse large В - cell lymphoma: mediastinal localization predicts for a favorable outcome. //J. Clin. Oncol. - 1998. - V. 16.-N. l.-P. 63 -69.

257. Protopapas Z., Westcott J. L. Transthoracic hilar and mediastinal biopsy. Radiol. //Clin. North. Am. 2000. - V. 38. -N. 2. - P. 281 - 291.

258. Pulford К., Fallini В., Cordell J., et al. Biochemical detection of novel anaplastic lymphoma kinase proteins in tissue sections of anaplastic large cell lymphoma.//Am. J. Pathol. 1999. - V. 154.-N. 6.-P. 1657- 1663.

259. Qui J., Kreutzer D. L. Fibrin activation of vascular endothelial cells: induction of tissue factor expression in human vascular endothelial cells. //J. Immunol. 1995.-V. 155.-P. 867-876.

260. Rappaport H. Tumours of the hematopoietic system. //In Atlas of tumour pathology. Sec.3. - Fasc. 8. - Washington. - 1956.

261. Rappaport H., Machover D., Bearman R., et al. Histopathology of the thymus of patients with acute lymphoblastic lymphoma in complete clinical remission.//Blood. 1981.-V. 58.-P. 852-855.

262. Ree H. J., Neiman R. S., Martin A. W., et al. Paraffin section markers for Reed-Sternberg cells. A comparative study of peanut agglutinin, Leu-Ml, LN-2, and Ber-H2. //Cancer. 1989. - V. 63. - P. 2030 - 2036.

263. Reiser M., Josting A., Wickramanayake P. D., et al. Dexa BEAM is not effective in patients with relapsed or resistant aggressive highgrade non -Hodgkin's lymphoma. //Leuk. Lymph. - 1999. - V. 33. - P. 305 - 312.

264. Rickles F. R. Relationship of blood clotting and tumor angiogenesis. //Haemostasis. 2001. - V. 31 (suppl. 1). - P. 16 - 20.

265. Rickles F. R., Falanga A. Molecular basis for the relationship between thombosis and cancer. //Thromb. Res. 2001. - V. 102. - N. 6. - P. 215 - 224.

266. Rimokh R., Magaud J. P., Berger F., et al. A translocation involving a specific breakpoint (q35) on chromosome 5 is characteristic of anaplastic large cell lymphoma (Ki 1 lymphoma). //Br. J. Hematol. - 1989. - V. 71. - N. 1. -P.31 -36.

267. Robert W.C. Glancy D. L., De Vita W.T. Jr. Heat in malignant lymphoma: a study of 196 autopsy cases. //Am. J. Cardiol. 1968. - V. 22. - P. 85 - 107.

268. Rodriguez J., Pugh W.C., Romaguera J.E. et al. Primary mediastinal large cell lymphoma. //Hematol. Oncol. 1994. - V. 12. - P. 175 - 184.

269. Rodriguez V., Cabanillas F., Burgess M.A., et al. Combination chemotherapy ("CHOP- Bleo") in advanced (non Hodgkin) malignant lymphoma. //Blood. - 1977. - V. 47. - P. 325 - 333.

270. Rodriguez V., Cabanillas F., Hagemeister F.B., et al. A phase II trial of mesna/ifosfamide, mitixantron and etoposide for refractory lymphomas. //Ann. Oncol. 1995.-V. 6.-P. 609-611.

271. Rochatiner A. Z. S., Whelen J. S., Ganjoo R. K., et al. Mediastinal large cell lymphoma with sclerosis. //Br. J. Cancer. 1994. - V. 69. - P. 601 -604

272. Rolla G., Bertero M. Т., Pastena et al. Primary lymphoma of the heart. A case report and review of the literature. //Leukemia Research. 2002. - V. 26. -117-120.

273. Romaguera J. E., Meilus S., Rodriguez J., et al. Endocrine characterization of primary mediastinal lymphoma. // Leuk. Lymphoma. 1996. - V. 23. - P. 613-615.

274. Rosai J., Levine G. Tumors of the thymus. //Atlas of tumor pathology. -Washington: Armed Forced Inst. Of. Pathol. 1976. - P. 26 - 33, 133 - 137.

275. Rosen S. Т., Maciorowski Z., Wittlin F., et al. Estrogen receptor analysis in chronic lymphocytic leukemia. //Blood. 1983. - V. 62. - P. 996.

276. Roussou P, Ilias I, Foufopoulou E. Mediastinal B-cell high grade non-Hodgkin's lymphoma with sclerosis: report of three cases. //Haematologia (Budap). 1998. - V. 29. - N. 3. - P. 255 - 257.

277. Rudiger Т., Jaffe E.S., Delsol G., et al. Workshop report on Hodgkin's disease and related diseases ('grey zone' lymphoma). //Ann. Oncol. 1998. - V. 9.-N.15.-P.31 -38.

278. Rudiger Т., Ott G., Ott M. M. et al. Differential diagnosis between classic Hodgkin's lymphoma: T cell rich В - cell lymphoma and paragranuloma by paraffin immunochemistry. //Am. J. Surg. Pathol. - 1998. - V. 22. - P. 1184 -1191.

279. Ruf W. Molecular regulation of blood clotting in tumor biology. //Haemostasis. 2001. - V. 31 (suppl. 1). - P. 5 - 7.

280. Sachs L., Lotem J. Control of programmed cell death in normal and leukemic cells: new implications for therapy. //Blood. 1993. - V. 82. - P. 15 -21.

281. Sanchez Fayos J., Roman A., Nevado M. I. Mediastinal large-cell lymphoma of B-cell (thymic?) type. An anatomo-clinical entity in development. //An. Med. Interna. 1996.-V. 13.-N. l.-P. 37-39.

282. Scapa A., Bonetti F., Menestrina M., et al. Mediastinal large cell lymphoma with sclerosis: Genotypic analysis establishes it В nature. //Verchows Arch. A. Pathol. Anat. Histopathol. 1987.- V. 413. -P. 17.

283. Scapa A., Borgato L., Chilosi M., et al. Evidence of с myc gene abnormalities mediastinal large В - cell lymphoma of young adult age. //Blood.- 1991. - V. 78. - P. 780 - 788.

284. Scott Cabin H., Costello R. M., Vasudeva G., et al. Cardiac lyphoma mimicking hypertrophic cardiomyopathy. //Am. Heart. J. 1981. - V. 102. - P. 466-469.

285. Seghatchian M. J., Samama M. M., Hecker S. P. Hyhercoagulable status: Fundamental aspects, acquired disorders and congenital thrombophylia. //C.R.C. Pres. Boca Raton e. a. 1996.

286. Sehn L., Antin J. H., Shulmen L. N. et al. Primary diffuse large В cell lymphoma of the mediastinum: Outcome following high - dose chemotherapy and autologous hematopoietic cell transplantation. //Blood.- 1998. - V. 91. -N.2. - P.717-723.

287. Sentman C. L., Shutter J. R., Hockenbery D., et al. Bcl2 inhibits multiple forms of apoptosis but not negative selection in thymocytes. //Cell. 1991 - V. 67.-P. 879-888.

288. Shaffer K., Smith D., Kirn D. et al. Primary mediastinal large-B-cell lymphoma: radiologic findings at presentation. //Am. J. Roentgenol. 1996. -V. 167.-N. 2.-P. 425 -430.

289. Sheibani K., Nathwani B. N., Winberg C. D. et al. Antigenically defined subgroups of lymphoblastic lymphoma. Relationship to clinical presentation and boilogic behavior. //Cancer. V. 60. - P. 183 - 190.

290. Shen H. M., Peters В., Baron В. et al. Mutation of BCL 6 gene in normal В cell by the process of somatic hypermutation of Ig genes. //Science. 1998. -V. 280.-P. 1750- 1752.

291. Sherrie L., Perkins M. D. etal. Immunophenotyping of lymphomas and leukemia's in paraffin embedded tissues. //Hematopathology.- 1993.- April. -P. 362 -372.

292. Shiota M., Nakamura S., Ichinohasama R., et al. Anaplastic large cell lymphomas expressing the novel chimeric protein p80NPM/ALK: a distinct clinicopathologic entity. //Blood. 1995.-V. 86.-N. 5!-P. 1954 - 1960.

293. Shoji M., Hancock W. W., Abe K. et al. Activation of coagulation and angiogenesis in cancer. //Am. J. Pathol. 1998. - V. 152. - P. 399 - 411.

294. Skinnider B. F., Connors J. M., Sutcliffe S. В., Gascoyne R. D. Anaplastic large cell: a clinicopathologic analysis. //Hematol. Oncology. 1999. - V. 17. -P. 137- 148.

295. Stansfeld A. G., Diebold J., Noel H., et al. Updated Keil classification for lymphomas (published erratum appears in Lancet 1988 Feb 13; 1(8581): 372). //Lancet.- 1988.-V. l.-P. 292-293.

296. Streuli R. A., Kaneko Y., Variakojis D., et al. Lymphoblastic lymphoma in adults. //Cancer. 1981. - V. 47. - P. 2510 - 2516.

297. Strickler J. G., Michie S. A., Warnke R. A., Dorfman R. F. The «syncytial variant» of nodular sclerosing Hodgkin's disease. //Am. J. Surg. Pathol. 1986. -V. 10.-P. 471 -477.

298. Subbarao K. S., Ramakrishman K., Gupta В. K., et al. Mediastinal tumours. Indian. L. //Surg. 1983. - V. 45. - N. 2. - P. 83 - 88. '

299. Suster S. Primary large-cell lymphomas of the mediastinum. //Semin. Diagn. Pathol. 1999. - V. 16. - N. 1. - P. 51 - 64.

300. Suster S., Moran C. A. Pleomorphic large cell lymphomas of the mediastinum. //Am. J. Surg.Pathol. 1996. - V. 20. - N. 2. - P. 224 - 232.

301. Talceda S., Miyoshi S., Alcashi A., et al. Clinical spectrum of primary mediastinal tumors: A comparison of adult and pediatric populations at a single Japanese institution. //J. Surg. Oncol. 2003. V. 83. -N. 1. - P. 24 - 30.

302. Tchen N., Eghbali H,, Soubeyran P., et al. Mediastinal large B-cell lymphoma. A retrospective anatomic-clinical study of 26 cases. Bull. //Cancer. 1997. - V. 84. - N. 7. - P. 704 - 708.

303. Temes R., Chavez Т., Mapel D. et al. Primary mediastinal malignancies: findings in 219 patients. //West J. Med. 1999. V. 170. - N. 3. - P. 161 - 166.

304. The non Hodgkin's lymphoma classification project. A clinical evalution of the the International Lymphoma Study Group classification of non -Hodgkin's lymphoma. //Blood. - 1997. -V. 89. - P. 3009 - 3918.

305. Tighe D. A., Anene C. A., Rousou J. A., et al. Primary cardiac lymphoma. //Echocardiography. 2000. - V. 17. - P. 345 - 347.

306. Tilly H., Gaulard P., Lepage E., et al. Primary anaplastic large-cell lymphoma in adults: clinical presentation, immunophenotype, and outcome. //Blood. 1997. - V. 90. - N. 9. - P. 3727 - 3734.

307. Todeschini G., Ambrosetti A., et al. Mediastinal diffuse large cell with sclerosis: A clinical study of 21 patient. //Am J Clin Oncol. 1990. - V. 8. - P. 804-808.

308. Trang P., Cesarman E., Chadburn A. et al. Molecular characterization of primary mediastinal В cell lymphoma. //Am. J. Pathol. 1996. - V. 148. - P. 1017-2025.

309. Trump D. L., Mann R. В., Magagnoli M., et al. Diffuse large cell and indifferentied lymphomas with prominent mediastinal involvement: A poor prognostic subset of patients with non Hodgkin's lymphoma. //Cancer. 1982. -V. 50.-P. 277-282.

310. Uwabe Y., Yoshida H., Onishi M., et al. Primary mediastinal diffuse large cell lymphoma initially presented with pericardial infiltration. //Intern Med. -1992.-V.31.-N.12.-P.1387- 1391.

311. Van Besien K., Kelta M., Bahaguna P. Primary Mediastinal B-cell lemphoma: a review of pathology and management. //Journal of Clinical Oncology. 2001. - V. 19. - N. 6. - P. 1855 - 1864.

312. Vaux D. L., Cory S., Adams J. M. Bcl2 gene promotes haemopoietic cell survival and cooperates with с myc to immortalize pre - В cells. //Nature. -1988.-V. 335.-P. 440-442.

313. Vazan A., Vaisbein E., Horn I., et al. Primary lymphoma of the heart: three-dimensional reconstruction. //Acta Cardiol. 2002. - V. 57. - N. 4. - P. 303 -304.

314. Velasquez W. S., Cabanillas F., Salvador P., et. al. Effective salvade therapy for lymphoma with cisplatin in combination with high dose Ara - С and dexamethasone (DHAP). //Blood. - 1988. - V. 71. - P. 117 - 122.

315. Velasquez W. S., McLaughlin P., Tucker S., et al. ESHAP -an effective chemotherapy regiment in refractory and relapsing lymphoma: a 4 year follow-up study.//J. Clin. Oncol. - 1994.-V. 12. - P. 1169 - 1176.

316. Verdonck L. F., Dekker A. W., de Gast GC., et al. Autologous bone marrow transplantation for adult poor-risk lymphoblastic lymphoma in first remission. //J. Clin. Oncol. 1992. - V. 10. - N. 4. - P. 644 - 646.

317. Verley J. M., Hollmann. Malignant lymphomas. //Tumors of the mediastinum. 1992. - P. 43 - 62.

318. Vose J. M., Link В. K., Grossbard M. L., et al. Phase II study of rituximab in combination with chop chemotherapy in patients with previously untreated,aggressive non-Hodgkin's lymphoma. //J. Clin. Oncol. 2001. - V. 19. -N. 14. -P. 3439.

319. Waldron J. A Jr., Dohring E. J., Farber L. R. Primary large cell lymphomas of the mediastinum: an analysis of 20 cases. //Semin. Diagn. Pathol. 1985. -V. 2.-N. 4.-P. 281 -295.

320. Waldron J. A., Newcomer L. N., Katz M. E. et al. Sclerosing variants of follicular center cell lymphomas presenting in the retroperitoneum. //Cancer. -1983.-V. 52.-P. 712-720.

321. Weisenburger D. D., Gordon B. G., Vose J. M., et al. Occurrence of the t(2;5)(p23;q35) in non-Hodgkin's lymphoma. //Blood. 1996. - V. 87. - N. 9. -P. 3860-3868.

322. Whooly B. P., Urschell S. D., Antkowiak S. V., Takita H. Primary tumors of the mediastinum. // J. Surg. Oncol. 1999. - V. 70. - N. 2. - P. 95 -97.

323. Wilson W. H., Bryant G., Bates S., et al. EPOCH chemotherapy: Toxicity and efficacy in relapsed and refractory non Hodgkin's lymphoma. //J. Clin. Oncology. - 1993.-V. 11.-P. 1573- 1582.

324. Wit M. de, Clausen M., Hossfeld D. K. 18-FDG Positron emission tomography for staging and therapy control in Hodgkin's lymphoma. //Leuk. Lymph. 1997. - V. 29. - P. 10 - 16.

325. Witkin G.B., Rosai J. Solitary fibrous tumor of the mediastinum: a report of 14 cases. //Am. J. Surg. Pathol. 1989. - V. 13. - P. 547 - 557.

326. World Health Organization Classification of neoplastic diseases of the Hemopoietic and lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Commitee-Airle House. Virginia. 1997.

327. Yonetani N., Kurata M., Nishikori M,. et al. Primary mediastinal large B-cell lymphoma: a comparative study with nodular sclerosis-type Hodgkin's disease. //Int. J. Hematol. 2001. - V. 74. -N. 2. - P. 178 - 185.

328. Yousem S. A., Weiss L. M., Warnke R. A., et al. Primary mediastinal non Hodgkin's lymphomas. A morphologic and immunologic study of 19 cases. //Am. J. Clin. Pathol. 1985. V. 83. - P. 676 - 680.

329. Yumura Yagi К., Ishihara S., Hara J., et al. Poor prognosis o^mediastinal non - Hodgkin's lymphoma with an immature phenotype of CD2+, CD7 (or CD5)+, CD3-, CD4-, and CD8-. //Cancer. - 1981. - V. 47. - P. 671 - 674.

330. Zinzani P. L., Martelli M., Bendandi M., et al. Primary mediastinal large В -cell lymphoma with sclerosis: a clinical study of 89 patients treated with MACOP -B chemotherapy and radiation therapy. // Haematologica. 2001. -V. 8- P. 187-191.