Клиническая и молекулярная оценка эффективности высокодозной химиотерапии анапластической крупноклеточной АЛК-позитивной лимфомы взрослых тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат медицинских наук Горенкова, Лилия Гамилевна

• Горенкова, Лилия Гамилевна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Горенкова, Лилия Гамилевна

СОДЕРЖАНИЕ

стр

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. История описания опухоли

1.2. Клинические проявления

1.3. Стадирование АККЛ

1.4. Морфологическая картина

1.5. Гистологические варианты АККЛ

1.6. Иммунофенотип АККЛ

1.7. Патогенез АККЛ

1.7.1. Нарушение регуляции АЛК тирозинкиназы через NPM и другие вариантные транслокации

1.7.2. Участие NPM-ALK в сигнальных путях и клеточных процессах

1.7.3. NPM-ALK и JAK/STAT сигнальный путь

1.7.4. NPM-ALK и PI3-K сигнальный путь

1.7.5. АЛК-опосредованные изменения цитоскелета клетки

1.7.6. Дополнительные патогенетические механизмы АККЛ

1.7.7. Нарушение иммунной регуляции

1.8. Профиль экспрессии генов при АККЛ

2

1.9. Минимальная рези дуальная болезнь при АККЛ

1.10. Цитогенетические нарушения при АККЛ

1.11. Дифференциальная диагностика АККЛ

1.12. Лечение АККЛ

1.13. Прогностические факторы

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика больных

2.2. Протокол обследования

2.3. Молекулярное исследование

2.3.1.Выделение РНК из крови и костного мозга

2.3.2. Измерение концентрации РНК

2.3.3. Реакция обратной транскрипции

2.3.4. Реакция ПЦР в реальном времени

2.4. Иммуногистохимический метод

2.5. Химиотерапия

2.6. Оценка эффективности терапии

2.7. Статистический анализ полученных данных

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ

3.1. Результаты терапии по протоколу ЫНЬ ВРМ-90

3.1.1. Эффективность

3.1.2. Токсичность

3.1.3. Анализ летальности

3.2. Результаты иммуногистохимического исследования

Глава 4. ДЕТЕКЦИЯ МИНИМАЛЬНОЙ ДИССЕМИНИРОВАННОЙ БОЛЕЗНИ И МОНИТОРИНГ МИНИАЛЬНОЙ РЕЗИДУАЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ

Глава 5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ АККЛ - анапластическая крупноклеточная лимфома АЛК (ALK) - киназа анапластических лимфом

АККЛ АЛК+ - анапластическая крупноклеточная АЛК-позитивная лимфома

БРВ - безрецидивная выживаемость

БСВ - бессобытийная выживаемость

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ДБККЛ - диффузная В-крупноклеточная лимфома

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЕД - международные единицы

KT - компьютерная томография

л - литр

л/у - лимфатический узел

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

ЛПЗ - лимфопролиферативное заболевание

ЛТ - лучевая терапия

МПИ - международный прогностический индекс МДБ - минимальная диссеминированная болезнь МРБ - минимальная резидуальная болезнь мл - миллилитр

мкл - микролитр

мг - миллиграмм

мкг - микрограмм

М - моль

мМ - миллимоль

мкМ - микромоль

пмоль - пикомоль

нм - нанометр

мес - месяц

мин - минута

ОВ - общая выживаемость

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ПЦР-РВ - полимеразная цепная реакция в реальном времени ПХТ — полихимиотерапия ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография РНК - рибонуклеиновая кислота РТПХ - реакция трансплантант против хозяина ТКМ - трансплантация костного мозга ТСКК - трансплантация стволовых клеток крови УЗИ - ультразвуковое исследование ФНП - фактор неблагоприятного прогноза

ФГБУ ГНЦ - Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Гематологический Научный Центр

ЦНС- центральная нервная система

ЭКГ - электрокардиография

BFM - интернациональная исследовательская группа Берлин-Франкфурт-Мюнстер

ECOG - Восточная Кооперативная Онкологическая Группа (Eastern Cooperative Oncology Group)

EMA - эпителиальный мембранный антиген

FISH - флюоресцентная гибридизация in situ

GELA - Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte

(Группа по Изучению Лимфом Взрослых)

JAK - Janus Kinase

JNK - c-JUN N-terminal kinase

MAPKs - mitogen-activated protein kinases

mTOR - mammalian target of rapamycin

MYC - ген миелоцитоматоза

NF-kB - Nuclear Factor-kB

NPM - nucleophosmin

PLCg - phospholipase С g

PI3-K - phosphatidylinositol-3 kinase

PKC - protein kinase С

REAL - исправленная Европейско-Американская Классификация лимфатических заболеваний

RQ-PCR - количественная полимеразная цепная реакция

STAT — Signal Transducer and Activator of Transcription

STE - раствор NaCl - трис-этилендиаминтетраацетат

SHH - sonic hedgehog

TIA-1 -Т-клеточный внутриклеточный антиген-1 TCR - Т-клеточный рецептор

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническая и молекулярная оценка эффективности высокодозной химиотерапии анапластической крупноклеточной АЛК-позитивной лимфомы взрослых»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы.

Анапластическая крупноклеточная AJIK-позитивная лимфома составляет от 15 до 30% всех неходжкинских лимфом у детей, и, всего лишь, 5% у взрослых пациентов [79,91,118,166,170]. Вследствие редкой встречаемости заболевания до настоящего времени не разработаны единые протоколы лечения, не выделены достоверные значимые факторы прогноза, и, соответственно, дифференцированный подход к лечению взрослых пациентов. Несмотря на выделение АЛК-позитивной лимфомы в отдельную нозологическую форму, в исследованиях часто объединяют АЛК-позитивные и АЛК-негативные лимфомы, что затрудняет выбор оптимального режима терапии, определение факторов неблагоприятного прогноза именно в группе АЛК-позитивных лимфом.

Наиболее часто в лечении АККЛ АЛК-позитивной лимфомы взрослых применяют химиотерапию СНОР-21. Эффективность ПХТ не высока: удается достичь полной клинико-гематологической ремиссии в среднем у 60% больных, 5-летняя общая выживаемость составляет 40-50%. Программа СНОР-21 наиболее эффективна при I стадии после хирургического удаления опухолевого очага (обычно - 1 - 4 лимфоузла одного региона) и II стадии заболевания (по Ann Arbor). Недостаточную эффективность режимов СНОР-21 подтверждают исследования Семеновой A.A. с соавт. (2008г.): полные ремиссии получены у 40% больных (64% с 1-Й стадией заболевания, 24% - с III-IV стадией) [4]. У 50% с продвинутыми стадиями развились ранние рецидивы заболевания [172].

В связи с недостаточной эффективностью химиотерапии по программам СНОР-21, особенно в распространенных стадиях заболевания предпринимаются попытки улучшить результаты лечения путем интенсификации химиотерапевтического воздействия. Fanin R, Sperotto А,

Silvestri F et al, 1999 г. применили химиотерапию по программе F-МАСНОР с последующей лучевой терапией (полная ремиссия была достигнута у 80% больных, 5-летняя общая выживаемость составляла 70%) [61]; программе CFIOP-21 с последующей трансплантацией аутологичных стволовых гемопоэтических клеток - полная ремиссия была достигнута у 69% пациентов, 5-летняя общая выживаемость составила 70% [49]. Применяли также высокодозную терапию по программе LNH-87 (высокие дозы метотрексата), эффективность которой составила до 68-82% полных ремиссий с 5-летней общей выживаемостью 60-78 % [173].

В педиатрической практике группа немецких авторов (Berlin-FrankfurtMunster) путем интенсификации терапии короткими импульсными курсами с большим количеством циклоспецифичных цитостатических препаратов создала протокол (NHL BFM) для лечения агрессивных лимфом детского возраста, в том числе AKKJT. Протокол был разделен на три ветви, при выборе которых учитывают стадию заболевания, наличие факторов неблагоприятного прогноза, возраст и исходное соматическое состояние пациента. Общая 5-летняя выживаемость детей с AKKJ1AJIK+ III-IV стадии с наличием факторов неблагоприятного прогноза составляет 75-80%, а рецидивы (в основном ранние) развиваются в 20% случаев. Прогностически неблагоприятным считают поражения кожи, подкожной клетчатки, яичек, костного мозга, центральной нервной системы (ЦНС). У детей трансплантацию аутологичных стволовых клеток крови применяют в качестве терапии второй линии в рецидиве, либо при рефрактерности заболевания, что позволяет у части больных достичь длительной полной ремиссии [148,150].

Основываясь на успехах лечения детей по программе NHL BFM-90, есть основания применить протокол немецких авторов в лечении взрослых пациентов. Также, требуется дальнейший поиск дифференциации подходов к лечению, так как выделение неблагоприятных форм заболевания для

ю

определения групп высокого риска развития рецидива или прогрессии болезни только по клиническим фактором прогноза (B-симптомы, стадия заболевания, экстранодальная локализация) в настоящее время является недостаточным.

Интересным является тот факт, что у детей в периферической крови и/или аспирате костного мозга удалось обнаружить присутствие химерных транскриптов, образуемых в результате специфических транслокаций, при отсутствии гистологических признаков поражения костного мозга. Для детекции был использован метод полимеразной цепной реакции в реальном времени. Данное открытие, возможно, позволит определить молекулярные критерии риска развития рецидива. Так, например, наличие данного транскрипта в костном мозге и/или крови на момент установления диагноза у детей увеличивает риск развития рецидива на 50% [57].

Таким образом, обнаружение минимальной диссеминированной болезни (минимальная детекция специфического химерного транскрипта в образцах периферической крови и/или костного мозга методом ПЦР в реальном времени при отсутствии лабораторных изменений и гистологического поражения костного мозга) и мониторинг минимальной резидуальной болезни при помощи полимеразной цепной реакции количественным методом, позволит идентифицировать пациентов с высокой вероятностью развития рецидива и имеет большую прогностическую ценность, определяя новый критерий ремиссии.

Цель исследования

1) определение эффективности и безопасности высокодозной терапии анапластической крупноклеточной AJIK-позитивной лимфомы у больных старше 18 лет по протоколу NHL BFM-90;

2) детекция и мониторинг минимальной резидуальной болезни иммуногистохимическим методом и методом полимеразной цепной реакции в реальном времени.

Задачи

1) Разработать протокол обследования взрослых больных анапластической крупноклеточной АЛЕС-позитивной лимфомой.

2) Выделить клинические и молекулярные факторы неблагоприятного прогноза.

3) Определить эффективность и токсичность терапии по программе NHL BFM-90.

4) Оценить результаты детекции минимальной диссеминированной болезни с использованием иммуногистохимического метода и полимеразной цепной реакции в реальном времени.

5) Определить возможность осуществления мониторинга минимальной резидуальной болезни методом количественной оценки химерных продуктов АЛК.

Новизна исследования

1. Впервые применен протокол NHL BFM-90 в лечении взрослых пациентов с анапластической Т-крупноклеточной АЛК-позитивной лимфомой.

2. Разработана методика определения минимальной диссеминированной болезни с детекцией химерного гена NPM-ALK и других редких химерных генов, образуемых в результате вариантных транслокаций.

3. В случае обнаружения химерных транскриптов в костном мозге и/или периферической крови произведен мониторинг минимальной резидуальной болезни для выявления прогностически неблагоприятной группы пациентов.

4. Оценена роль иммуногистохимического метода выявления минимального поражения костного мозга в дебюте заболевания на парафиновых блоках с использованием антител к CD30 и ALK.

5. Произведена оценка токсичности проводимого протокола в зависимости от дозы метотрексата в лечении взрослых пациентов.

Научно-практическая ценность работы

1. Разработаны методы количественной оценки экспрессии химерных транскриптов (NPM-ALK, ATIC-ALK, TPM4-ALK, TPM3-ALK, CTCL-ALK, SEC31A-ALK, MYH9-ALK, MSN-ALK, AL017-ALK) с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени.

2. Показана целесообразность использования показателей экспрессии химерных транскриптов ALK для выявления минимального диссеминированного поражения с последующим мониторингом минимальной резидуальной болезни у больных AKKJIАЛК+.

3. Разработан алгоритм мониторинга минимальной резидуальной болезни.

4. Оценены результаты иммуногистохимического метода определения минимальной диссеминированной болезни.

5. Определена высокая эффективность протокола NHL BFM-90 в лечении взрослых пациентов.

6. Проанализирована токсичность программы NHL BFM-90 у пациентов старше 18 лет.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Горенкова, Лилия Гамилевна

ВЫВОДЫ:

1. Протокол NHL BFM-90 высоко эффективен в лечении взрослых пациентов с анапластической крупноклеточной АЛК-позитивной лимфомой и позволяет достичь полных ремиссий у 96% больных, 5-летней общей и бессобытийной выживаемости 90±6% и 78±21% соответственно.

2. Иммуногистохимическое исследование на парафиновых блоках трепанобиоптатов с использованием антител к CD30 и АЛК позволяет выявить минимальное вовлечение костного мозга дополнительно у 8% пациентов в сравнении с гистологическим исследованием (16% против 8%).

3. Применение методики ПЦР в реальном времени на наличие химерных транскриптов гена ALK с целью детекции минимальной диссеминированной болезни позволяет существенно увеличить возможность выявления поражения костного мозга в сравнении со стандартными методами исследования (57,1%) против 8%).

4. Наличие химерного гена в костном мозге и/или периферической крови совпадает с клиническими факторами неблагоприятного прогноза, такими как генерализованные стадии заболевания, поражение подкожной клетчатки, мягких тканей, органов средостения.

5. Высокодозная химиотерапия по протоколу NHL BFM-90 приводит к быстрому снижению в костном мозге и/или периферической крови количества химерного продукта после 2 курсов лечения.

6. Наличие минимальной резидуальной болезни после завершения лечения является крайне неблагоприятным фактором риска развития рецидива, даже при сохранении клинических признаков ремиссии.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Аитова (Горенкова) Л.Г, Виноградова Ю.Е., Капланская И.Б., Луценко И.Н., Звонков Е.Е., Момотюк К.С., Кравченко С.К., Кременецкая A.M., Воробьев А.И. Высокодозная полихимиотерапия у больных с прогностически неблагоприятной формой анаплазированной Т/0-крупноклеточной лимфосаркомы АЛК+. Терархив. 2009 т.81 стр. 53-57

2. Аитова (Горенкова) Л.Г., Виноградова Ю.Е., Момотюк К.С., Звонков Е.Е., Кравченко С.К., Кременецкая A.M., Воробьев А.И. Применение высокодозной терапии NHL-BFM-90 с трансплантацией аутологичных стволовых клеток крови у взрослого больного с прогностически неблагоприятной формой анаплазированной Т/О-клеточной крупноклеточной АЛК+-лимфосаркомой. Гематология и трансфузиология. 2009, т.54 №3 стр 4-6.

3. Горенкова Л.Г., Виноградова Ю.Е., Кравченко С.К., Кременецкая A.M., Воробьев А.И. Анаплазированная Т-крупноклеточная АЛК-положительная лимфосаркома с изолированным поражением кожи и мягких тканей у пожилой больной. Гематология и трансфузиология №1 2011. стр. 31-33.

4. Горенкова Л.Г., Виноградова Ю.Е., Плюшкина Е.А., Кравченко С.К., Кременецкая A.M. Сложности дифференциальной диагностики анапластических Т-клеточных CD30+ лимфом с поражением кожи. Материалы научных трудов III форума медицины и красоты. 2010 стр.5556.

5. Горенкова Л.Г., Кравченко С.К., Мисюрин A.B., Ковригина A.M., Гемджян Э.Г., Кременецкая A.M. Клиническая и молекулярная оценка эффективности высокодозной химиотерапии при анаплазированной Ткрупноклеточной АЛК-позитивной лимфоме у взрослых. Гематология и трансфузиология. 2012; 3: стр 43.

6. Горенкова Л.Г., Кравченко С.К. Протокол интенсивного лечения анаплазированной Т-крупноклеточной АЛК-позитивной лимфомы у взрослых. Клиническая и молекулярная оценка эффективности высокодозной полихимиотерапии. Программное лечение заболеваний системы крови: Сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови под реквдавк. В.Г. Савченко. -М.:Практика,2012.стр. 735-749.

7. Плюшкина Е.А., Виноградова Ю.Е., Аитова (Горенкова) Л.Г., Капланская И.Б. Случай первичной кожной Т-клеточной анаплазированной CD30+ лимфомы с внекожной диссеменацией. Гематология и трансфузиология №3 т.54. 2009. Стр 12-14

8. Плюшкина Е.А., Звонков Е.Е., Магомедова А.У., Морозова А.К., Горенкова Л.Г., Кравченко С.К., Кременецкая A.M. Применение программы mNHL-BFM-90 у пациентов с первичными диффузными В-крупноклеточными лимфосаркомами кожи. Материалы научных трудов III форума медицины и красоты. 2010 стр.63-64.

9. Кравченко С.К., Аль-Ради Л.С., Моисеева Т.Н., Магомедова А.У., Барях Е.А., Горенкова Л.Г., Звонков Е.Е., Зыбунова Е.Е., Марголин О.В., Замятина В.И., Кременецкая A.M., Воробьев А.И. Тромботические осложнения у больных опухолями лимфатической системы. Гематология и трансфузиология №2 2011, т56. стр. 3-10.

10. Gorenkova L., Vinogradova J., Kravchenko S., Lucenko I., Marjin D., Ilyushkina Т., Zvonkov E., Kremenezkaya A. The efficacy of high-dose therapy NHL BFM-90 in adults with anaplastic large cell lymphoma ALKpositive". EJC SUPPLEMENTS, April 2010. стр.25.

11. Gorenkova L., Vinogradova U., Kravchenko S., Ilyushkina E., Zvonkov E., Misyurin A. Clinical and molecular evaluation of the efficacy of the high-dose polychemotherapy in adult patients with anaplastic large-cell ALK-positive lymphoma". Haematologica, June 2011 cTp 568.

12. Gorenkova L., Kravchenko S., Vinogradova Y., Misurin A., Ilyushkina E., Savchenko V. The Evaluation of Clinical and Molecular Response to HighDose Chemotherapy Protocol NHL BFM-90 in Adults with Anaplastic Large Cell ALK-Positive Lymphoma. Blood. 2011; volume 118, number 21:705.

13. Gorenkova L., Vinogradova Y., Kravchenko S., Ilyushkina E., Misurin A. Clinical and molecular evaluation of the efficacy of the high-dose polychemotherapy in adult patients with anaplastic large-cell ALK-positive lymphoma. Cellular Therapy and Transplantation journal. 2011 ; 3(12):47.

14. Yulia E. Vinogradova, Irina B. Kaplanskaya, Rimma S. Samoilova, Ivan A. Vorobiev, Boris V. Zingerman, Yulia V. Sidorova, Nikita E. Shklovskiy-Kordi, Lilija G. Aitova, Dmitri C. Maryin, John C. Morris, Lyuba Varticovski and Andrei I. Vorobiev. "Clinicopathological features and outcomes of T- and NK-cell lymphomas in European Russia. Clinical Medicine Insights: Blood Disorders 2012:51-13.

Глава 5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Анапластическая крупноклеточная AJTK-позитивная лимфома выделена в отдельную нозологическую форму из группы гетерогенных заболеваний периферических Т-клеточных лимфом, благодаря клиническим, морфологическим и молекулярно-биологическим особенностям.

Эффективность лечения данной нозологии зависит от интенсивности химиотерапевтического воздействия. При использовании режимов химиотерапии по программе CHOP частота достижения полных ремиссий не превышает 52%, а 5-летняя общая выживаемость составляет 40-50% (при развернутых стадиях заболевания). Основываясь на позитивном опыте применения протокола NHL BFM-90 в педиатрической практике, явилась целесообразной попытка использования данной программы в лечении взрослых пациентов. Помимо оценки эффективности применения протокола NHL BFM-90 в лечении взрослых пациентов с AKKJ1 АЛК+ в нашем исследовании оценена токсичность данного режима химиотерапии. В доступной нам литературе, исследований по использованию протокола во взрослой когорте больных, обнаружить не удалось.

Протокол NHL BFM-90 предполагает 3 ветви лечения, различающиеся по дозе метотрексата (в блоках А и В). Исходное выделение факторов риска позволяет выбрать необходимую терапевтическую тактику. К значимым прогностическим признакам, обусловливающим неблагоприятные результаты лечения при AKKJI АЛК+, которые были рассмотрены в нашем исследовании, относят развернутые стадии заболевания, поражение экстранодальных областей (кожа, подкожная клетчатка, яички), костного мозга и обнаружение минимальной резидуальной болезни в процессе лечения и наблюдения.

В наше исследование включены 25 пациентов, у всех пациентов иммуногистохимическим методом выявлена экспрессия протеина AJIK в опухолевых клетках и при общем цитогенетическом и/или исследовании методом FISH выявлена перестройка гена ALK.

Из 25 больных 13 была проведена терапия по протоколу NHL BFM-90 по ветви К2, 12 - по ветви КЗ, ветвь К1 (что соответствует I или II резецированной стадии заболевания) не проводилось ни одному пациенту, в связи с отсутствием таковых.

Медиана возраста больных AKKJI AJIK+ составила 31 год (разброс 17-65 лет). У 76% диагностированы генерализованные формы заболевания (III-IV стадии), помимо вовлечение в процесс лимфатических узлов (наблюдалось у всех пациентов), отмечена высокая частота экстранодальных поражений: мягкие ткани в 24% случаев (6 пациентов), кожа в 16% (4 пациента), органы желудочно-кишечного тракта в 8% (2 пациента). Поражение костного мозга стандартными гистологическими исследованиями было выявлено у 2 пациентов (8%).

Процент достижения полной ремиссии у взрослых больных, получивших лечение по протоколу NHL BFM-90 составил 96%. Следует отметить, что ни в одном случае не было зарегистрировано резистентных форм и прогрессий во время проведения установленной программы лечения. Представленные данные сопоставимы с результатами, полученными в детской практике при лечении пациентов с диагнозом AKKJI AJIK+ по аналогичному протоколу. Хотя известно, что с увеличением возраста снижаются частота достижения полных ремиссий и показатели безрецидивной выживаемости. Так, в исследовании немецкого ученого Nachman J. по лечению острых лимфобластных лейкозов у детей и подростков показано, что с каждым увеличением возраста на 5 лет отмечается снижение уровня 5-летней выживаемости приблизительно на 10% [127].

Токсичность протокола 1ч[НЪ ВРМ-90 была оценена по каждой ветви проводимого лечения (ветвь К1, К2, КЗ), что позволило определить

0 О переносимость высоких доз метотрексата (5 г/м~ и 1 г/м").

Следует отметить, что все курсы ПХТ сопровождались развитием миелотоксического агранулоцитоза, наибольшая продолжительность среднего периода которого составила 3,6 дней после блока С (6 курс ПХТ). Вероятнее всего, данное явление связано с предшествующим проведением не менее 5 курсов химиотерапии, высокими дозами цитозара, используемыми в курсе. Использование высоких доз метотрексата в блоках АА и ВВ (5 г/м" ) не приводило к увеличению гематологической токсичности в сравнении со средними дозами метотрексата, используемых в ветви К2 (1 г/м").

Также отмечено, что использование высоких доз метотрексата в блоках АА и ВВ не сопровождалось развитием тяжелой нефротоксичности, требующей проведения гемодиализа, а разница в частоте выявления повышенного уровня креатинина среди пациентов, получающих лечение по ветви КЗ или по ветви К2 была статистически незначима (у 12% пациентов в блоках АА и ВВ и у 8% пациентов в блоках Аа и Вв).

Что касается инфекционных осложнений, развившихся после ПХТ, наиболее частыми были стоматит и некротическая энтеропатия. Также, оценивая, частоту выявления данных осложнений в зависимости от дозы метотрексата, выявлено, что при использовании высоких доз препарата частота развития стоматита и некротической энтеропатии была даже несколько ниже, чем при введении меньших доз (12%) и 4% против 24% и 25% соответственно).

Тяжелые инфекционные осложнения (сепсис, пневмония) отмечались не более чем в 16% случаев, летальность от осложнений составила 4%.

Таким образом, основываясь на анализе данных токсичности проводимого протокола у взрослых пациентов, можно заключить о удовлетворительной переносимости используемого протокола, а полученные осложнения сопоставимы с таковыми в детской практике.

В нашем исследовании 5-детняя общая выживаемость у больных AKKJl AJIK+ при использовании протокола NHL BFM-90 составила 90±6%, а 5-летняя бессобытийная выживаемость - 78±21%. Полученные данные показывают, что данный протокол является высокоэффективной программой ПХТ для лечения взрослых пациентов, однако для выделения исходных факторов, способствующих увеличению риска развития, очевидно недостаточным является выделение только клинических признаков.

В связи с этим, одной из задач нашего исследования явилась оценка минимального диссеминированного поражения костного мозга с дальнейшим мониторингом минимальной резидуальной болезни, как дополнительного и значимого фактора неблагоприятного прогноза. Данная задача была выполнена нами несколькими методами: иммуногистогистохимическое исследование на парафиновых блоках трепанобиоптатов и методом полимеразной цепной реакции в реальном времени в образцах костного мозга и/или периферической крови.

Использование иммуногистохимического исследования для детекции МДБ позволило увеличить процент выявления поражения костного мозга: идентифицировано у 4-х пациентов, у двух из них вовлечение костного мозга установлено морфологически. То есть, при использовании стандартного гистологического исследования поражение костного мозга выявлено у 8% в сравнении с 16% при применении ИГХ.

При исследовании поражения костного мозга методом ПЦР в реальном времени проводилась качественная и количественная оценка экспрессии одного из видов химерных генов, образуемых в результате специфических хромосомных транслокаций для данного заболевания. Данный метод позволяет определить одну опухолевую клетку на 10000 исследуемых.

В это исследование было включено 21 из 25 больных с диагнозом анапластическая крупноклеточная АЛК-позитивная лимфома. Для оценки минимальной диссеминированной болезни исследовались образцы костного мозга и/или периферической крови на момент обнаружения одного из химерных онкогенов, образуемых в результате специфических транслокаций: NPM-ALK, ATIC-ALK, TPM4-ALK, TPM3-ALK, CTCL-ALK, SEC31A-ALK, MYH9-ALK, MSN-ALK, ALOl 7-ALK.

Итальянскими исследователями было показано преимущество применения ПЦР для выявления минимального вовлечения костного мозга в сравнении со стандартным гистологическим и иммунофенотипическим исследованием: в 61% случаев было выявлено поражение костного мозга при использовании полимеразной цепной реакции против 15% при исследовании рутинными методами. [125] В данной работе, выполненной в педиатрической группе больных, исследовался только один из самых часто встречаемых транскриптов NPM-ALK.

В нашем исследовании проведен анализ 9 известных химерных генов, а также впервые выполнен мониторинг МРД. В 57,1% случаев выявлена минимальная диссеминированная болезнь. В 21,4% обнаружен химерный ген NPM-ALK, в 14,2% (2 пациента) - редкий химерный транскрипт ATIC-ALK, образуемый в результате инверсии 2 хромосомы inv (2)(p23;q35), также у пациентов (14,2%) - MSN-ALK (t(2;X)(p23;ql 1-12)), в одном случае (7,1%) -ТРМ4- ALK (t(2;19)(p23;pl3).

При оценке мониторинга минимальной резидуальной болезни в тех случаях, когда был выявлен тот или иной химерный ген, выявлено соответствие с наличием клинических факторов неблагоприятного прогноза генерализованные стадии заболевания, поражение подкожной клетчатки, мягких тканей, органов средостения.

Мониторинг МРБ осуществлялся по нескольким точкам: дебют заболевания, после 2 курса ХТ, после 6 курса ХТ, в периоде наблюдения (каждые 3 месяца в первые 1,5 года после снятия с лечения, каждые 6 месяцев в последующие 3,5 года до 5 лет). В нашем исследовании отмечена быстрая регрессия опухолевого клона на проводимом лечении: после 2 курса ХТ во всех случаях определялся ген, но в значительно сниженном количестве при количественной оценке. Уровень экспрессии генов выражался в нормализованных процентах относительно уровня экспрессии гена ABL.

В единственном случае, когда после окончания лечения отмечено сохранение минимальной резидуапьной болезни в период клинических признаков ремиссии заболевания, пациент рецидивировал.

Таким образом, важно подчеркнуть, что детекция и мониторинг химерных генов позволили выявить ряд особенностей динамики химерного продукта во время проведения лечения и дополнительные молекулярные критерии высокого риска развития рецидива. Учитывая существенно малое количество пациентов, участвующих в данной работе, необходимо дальнейшее продолжение исследования для окончательных выводов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Горенкова, Лилия Гамилевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Виноградова Ю.Е., Воробьев А.И. Т-клеточные лимфатические опухоли. В кн. Руководство по гематологии. М. «Ньюдиамед», 2002 г., под ред . А.И. Воробьева, 3-е изд., т.2, стр. 113-131.

2. Виноградова Ю.Е., Луценко И.Н., Капланская И.Б. и др. Эффективность терапии различных вариантов Т-клеточных анаплазированных крупноклеточных лимфом. Терархив 2008;80(7); 33-7.

3. Ольшанская Ю.В., Домрачева Е.В. Хромосомные перестройки при острых лейкозах. М. Медпресс-информ, 2006 г., стр. 6-26.

4. Семенова А.А. , Сорокин Е.Н., Поддубная И.В. Анапластическая крупноклеточная лимфома взрослых: влияние прогностических факторов на терапию. Современная онкология №2. 2008, стр. 44-47.

5. Abdulkader I., Cameselle-Teijeiro J., Fraga M., et al. Primary anaplastic large cell lymphoma of the central nervous system. Hum Pathol 1999;30:978-81.

6. Adachi Y., Copeland Т., Hatanaka M., et al. Nucleolar targeting signal of Rex protein of human T-cell leukemia virus type I specifically binds to nucleolar shuttle protein B-23. J Biol Chem. 1993;268 (19):13930-13934.

7. Agnarsson В., Kadin M., et al. Ki-1 positive large cell lymphoma: a morphologic and immunologic study of 19 cases. Am J Surg Pathol. 1988; 12:264.

8. Ait-Tahar K., Damm-Welk C., Burkhardt В., et al. Correlation of the autoantibody response to the ALK oncoantigen in pediatric anaplastic lymphoma kinase-positive anaplastic large cell lymphoma with tumor dissemination and relapse risk. Blood 2010; 115( 16):3314-3319.

9. Akimzhanov A., Krenacs L., Schlegel Т., et al. Epigenetic changes and suppression of the nuclear factor of activated T cell 1 (NFATC1) promoter in human lymphomas with defects in immunoreceptor signaling. Am J Pathol. 2008; 172(1 ):215-224.

10. Ambrogio C., Martinengo C., Voena C., et al. NPM-ALK oncogenic tyrosine kinase controls T-cell identity by transcriptional regulation and epigenetic silencing in lymphoma cells. Cancer Res. 2009;69(22):8611-8619.

11. Ambrogio C., Voena C., Manazza A., et al. pl30Cas mediates the transforming properties of the anaplastic lymphoma kinase. Blood 2005;106(12): 3907-3916.

12. Ambrogio C., Voena C., Manazza A., et al. The anaplastic lymphoma kinase controls cell shape and growth of anaplastic large cell lymphoma through Cdc42 activation. Cancer Res. 2008;68(21):8899-8907.

13. Amin H., Lai R. Pathobiology of ALK+ anaplastic large-cell lymphoma. Blood. 2007; 110(7):2259-2267.

14. Amin H., McDonnell T., Ma Y., et al. Selective inhibition of STAT3 induces apoptosis and G(l) cell cycle arrest in ALK-positive anaplastic large cell lymphoma. Oncogene 2004;23(32):5426-5434.

15. Armstrong F., Duplantier M., Trempât P., et al. Differential effects of XALK fusion proteins on proliferation, transformation, and invasion properties of N1H3T3 cells. Oncogene 2004;23(36):6071-6082.

16. Bai R., Dieter P., Peschel C., rt al et al. Nucleophosminanaplastic lymphoma kinase of large-cell anaplastic lymphoma is a constitutively active tyrosine kinase that utilizes phospholipase C-gamma to mediate its mitogenicity. Mol Cell Biol. 1998; 18(12):6951-6961.

17. Bai R., Ouyang T., Miething C., et al. Nucleophosmin-anaplastic lymphoma kinase associated with anaplastic largecell lymphoma activates the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt antiapoptotic signaling pathway. Blood 2000;96(13):4319^4327.

18. Bartlett N., Younes A., Carabasi M., et al. A phase 1 multidose study of SGN-30 immunotherapy in patients with refractory or recurrent CD30+ hematologic malignancies. Blood 2008; 111(4): 1848-1854.

19. Ballester B., Ramuz O., Gisselbrecht C., et al. Gene expression profiling identifies molecular subgroups among nodal peripheral T-cell lymphomas. Oncogene 2006;25( 10): 1560-1570.

20. Beillard E., Pallisgaard N., van dV V, et al. Evaluation of candidate control genes for diagnosis and residual disease detection in leukemic patients using 'realtime' quantitative reverse-transcriptase polymerase chain reaction (RQ-PCR): a Europe against cancer program. Leukemia 2003; 17:2474-2486.

21. Benharroch D., Meguerian-Bedoyan Z., Lamant L., et al. ALK-positive lymphoma: a single disease with a broad spectrum of morphology. Blood 1998;91:2076.

22. Bischof D., Pulford K., Mason D., et al. Role of the nucleophosmin (NPM) portion of the non-Hodgkin's lymphoma-associated NPM-anaplastic lymphoma kinase fusion protein in oncogenesis. Mol Cell Biol. 1997; 17(4):2312- 2325.

23. Boccalatte F., Voena C., Riganti C., et al. The enzymatic activity of 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide formyltransferase/IMP cyclohydrolase is enhanced by NPM-ALK: new insights in ALK-mediated pathogenesis and the treatment of ALCL. Blood 2009; 113(12):2776-2790.

24. Bonvini P., Dalla Rosa H., Vignes N., et al. Ubiquitination and proteasomal degradation of nucleophosmin-anaplastic lymphoma kinase induced by 17-allylamino-demethoxygeldanamycin: role of the co-chaperone carboxyl heat shock protein 70-interacting protein. Cancer Res. 2004;64(9): 3256-3264.

25. Bonvini P., Gastaldi T., Falini B., et al. Nucleophosmin-anaplastic lymphoma kinase (NPM-ALK), a novel Hsp90-client tyrosine kinase: downregulation of NPM-ALK expression and tyrosine phosphorylation in ALK(+) CD30(+) lymphoma cells by the Hsp90 antagonist 17-allylamino,17-demethoxygeldanamycin. Cancer Res. 2002;62(5): 1559-1566.

26. Bonvini P., Zorzi E., Mussolin L., et al. The effect of the cyclin-dependent kinase inhibitor flavopiridol on anaplastic large cell lymphoma cells and relationship with NPM-ALK kinase expression and activity. Haematologica 2009;94(7):944-955.

27. Bonzheim I., Geissinger E., Roth S., et al. Anaplastic large cell lymphomas lack the expression of T-cell receptor molecules or molecules of proximal T-cell receptor signaling. Blood 2004; 104(10):3358-3360.

28. Bovio I., Allan R., et al. The expression of myeloid antigens CD 13 and/or CD33 is a marker of ALK+ anaplastic large cell lymphomas. Am J Clin Pathol. 2008; 130(4): 628-634.

29. Bridge J., Kanamori M., Ma Z., et al. Fusion of the ALK gene to the clathrin heavy chain gene, CLTC, in inflammatory myofibroblastic tumor. Am JPathol. 2001 ; 159(2):411 —415.

30. Brugieres L., Deley M., Pacquement, H., et al. CD30(+) anaplastic large-cell lymphoma in children: analysis of 82 patients enrolled in two consecutive studies of the French Society of Paediatric Oncology. Blood 1998; 92: 3591-3598.

31. Brugieres L., Quartier P., Le Deley M., et al. Relapses of childhood anaplastic large-cell lymphoma: treatment results in a series of 41 children — a report from the French Society of Paediatric Oncology. Annals of Oncology 2000; 11: 53-58.

32. Buxton D., Bacchi C., Gualco G., et al. Frequent expression of CD99 in anaplastic large cell lymphoma: a clinicopathologic and immunohistochemical study of 160 cases. Am J Clin Pathol. 2009; 131 (4):574-579.

33. Bayle C., Charpentier A., Duchayne E., et al. Leukaemic presentation of small cell variant anaplastic large cell lymphoma: report of four cases. British Journal of Haematology 1999; 104: 680-688.

34. Camisa C., Helm T., Sexton C., et al. Ki-1- positive anaplastic large cell lymphoma can mimic benign dermatoses. J AmAcad Dermatol. 1993;29:696.

35. Carbone P., Kaplan H., Musshoff K., et al. Report of the Committee on Hodgkin's Disease Staging Classification. Cancer Res 1971 ; 31:1860-1861.

36. Chan J., Buchanan R., Fletcher C., et al. Sarcomatoid variant of anaplastic large cell lymphoma. Am J Surg Pathol. 1990; 14:983.

37. Chan J., Ng C., Hui P., et al. Anaplastic large cell Ki-1 lymphoma: delineation of two morphological types. Histopathology 1989; 15:11.

38. Cheson B., Pfistner B., Juweid M., et al. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25: 579-586.

39. Chiarle R., Simmons W., Cai H., et al. Stat3 is required for ALK-mediated lymphomagenesis and provides a possible therapeutic target. Nat Med. 2005; 11(6):623-629.

40. Chiarle R., Voena C., Ambrogio C., et al. The anaplastic lymphoma kinase in the pathogenesis of cancer. Nat Rev Cancer. 2008;8(1):11-23.

41. Chott A., Kaserer K., Augustin I., et al. Ki-1-positive large cell lymphoma. A clinicopathologic study of 41 cases. Am J Surg Pathol 1990; 14(5): 439±448.

42. Coffin C., Patel A., Perkins S., et al. ALK1 and p80 expression and chromosomal rearrangements involving 2p23 in inflammatory myofibroblastic tumor. Mod Pathol. 2001;14(6):569-576.

43. Colomba A., Courilleau D., Ramel D., et al. Activation of Racl and the exchange factor Vav3 are involved in NPM-ALK signaling in anaplastic large cell lymphomas. Oncogene 2008;27(19):2728-2736.

44. Coluccia A., Perego S., Cleris L., et al. Bcl-XL down-regulation suppresses the tumorigenic potential of NPM/ALK in vitro and in vivo. Blood 2004; 103(7):2787-2794.

45. Cools J., Wlodarska I., Somers R., et al. Identification of novel fusion partners of ALK, the anaplastic lymphoma kinase, in anaplastic large-cell ymphoma and inflammatory myofibroblastic tumor. Genes Chromosomes Cancer. 2002;34(4):354-362.

46. Cook J., Dehner L., Collins M., et al. Anaplastic lymphoma kinase (ALK) expression in the inflammatory myofibroblastic tumor: a comparative immunohistochemical study. Am J Surg Pathol. 2001;25(11):1364—1371.

47. Chiarle R., Claudia V., Chiara A. The anaplastic lymphoma kinase in the pathogenesis of cancer. Cancer 2008; 8: 11-22.

48. de Bruin P., Beljaards R., van Heerde P., et al. Differences in clinical behaviour and immunophenotype between primary cutaneous and primary nodal

anaplastic large cell lymphoma of T-cell or null cell phenotype. Histopathol 1993; 23(2): 127-135.

49. Deconinck E., Lamy T., Foussard C., et al. Autologous stem cell transplantation for anaplastic large-cell lymphomas: results of a prospective trial. Br J Haematol. 2000 Jun; 109(4):736-42.

50. Delsol G., Al Saati T., Gatter K., et al. Coexpression of epithelial membrane antigen (EMA), Ki-1, and interleukin-2 receptor by anaplastic large cell lymphomas. Diagnostic value in so-called malignant histiocytosis. Am J Pathol 1988; 130(1): 59-70.

51. Delsol G., Falini B., Muller-Hermelink H., et al. Anaplastic large cell lymphoma (ALCL), ALK-positive. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: I ARC; 2008:312-316.

52. Delsol G., Campo E., Gascoyne R. ALK-positive large B-cell lymphoma. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL et al, eds. Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC Press; 2008: 254-255. World Health Organization Classification of Tumours; vol 3.

53. Dirks W., Fahnrich S., Lis Y., et al. Expression and functional analysis of the anaplastic lymphoma kinase (ALK) gene in tumor cell lines. Int J Cancer. 2002;100(l):49-56.

54. Donner L., Pugh W., Harms D., et al. Keratin-positive, epithelial membrane antigen-positive solitary pelvic tumor with ultrastructural features of large cell lymphoma. Ultrastruct Pathol. 1993;17(3-4):455-458.

55. Dunphy C., Gardner L., Manes J., et al. CD30+ anaplastic large-cell lymphoma with aberrant expression of CD13: case report and review of the literature. J Clin Lab Anal. 2000;14(6):299-304.

56. Duplantier M., Lamant L., Sabourdy F., et al. Serpin Al is overexpressed in ALK+ anaplastic large cell lymphoma and its expression correlates with extranodal dissemination. Leukemia 2006;20( 10): 1848-1854.

57. Damm-Welk C., Kerstin B., Birgit B. Prognostic significance of circulating tumor cells in bone marrow orperipheral blood as detected by qualitative and quantitative PCR in pediatric NPM-ALK-positive anaplastic large-cell lymphoma. Blood, 15 July 2007 ; 110 (2): 670-677.

58. Falini B., Bigerna B., Fizzotti M., et al. ALK expression defines a distinct group of T/null lymphomas ("ALK lymphomas") with a wide morphological spectrum. Am J Pathol 1998;153:875.

59. Falini B., Pileri S., Zinzani P., et al. ALK+ lymphoma: clinico-pathological findings and outcome. Blood 1999; 93:2697-2706.

60. Falini B., Pileri S., Pizzolo G., et al. CD30(Ki-l) molecule: a new cytokine receptor of the tumor necrosis factor receptor superfamily as a tool for diagnosis and immunotherapy. Blood 1995;85:1.

61. Fanin R., SperottoA., SilvestriF., et al. The therapy of primary adult systemic CD30-positive anaplastic large cell lymphoma: results of 40 cases treated in a single center. Leuk Lymphoma. 1999 Sep;3 5(1 -2): 159-69

62. Fanin R., de Elvi R., Sperotto A., et al. Autologous stem cell transplantation for T and null cell CD30-positive anaplastic large cell lymphoma: analysis of 64 adult and paediatric cases reported to the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Bone Marrow Transplantation 1999; 23:437^142.

63. Fawal M., Armstrong F., Oilier S., et al. A "liaison dangereuse" between AUFl/hnRNPD and the oncogenic tyrosine kinase NPM-ALK. Blood 2006; 108(8):2780-2788.

64. Foss H., Anagnostopoulos I., Araujo I., et al. Anaplastic large-cell lymphomas of T-cell and null-cell phenotype express cytotoxic molecules. Blood 1996; 88:4005.

65. Fornari A., Piva R., Chiarle R., et al. Anaplastic large cell lymphoma: one or more entities among T-cell lymphoma? Hematol Oncol. 2009; 27(4): 161-170.

66. Fraga M., Brousset P., Schlaifer D., et al. Bone marrow involvement in anaplastic large cell lymphoma. Am J Clin Pathol. 1995; 103:82.

67. Garcia S., MacDonald H., Jjenne D., et al. Cell specificity of granzyme gene expression. J Immunol. 1990; 145:3111.

68. Gascoyne R., Aoun P., Wu D., et al. Prognostic significance of anaplastic lymphoma kinase (ALK) protein expression in adults with anaplastic large cell lymphoma. Blood 1999; 93:3913.

69. George D., Scheithauer B., Aker F., et al. Primary anaplastic large cell lymphoma of the central nervous system: Prognostic effect of ALK-1 expression. Am J Surg Path 2003;27:487-93.

70. Gleason B., Hornick J., et al. Inflammatory myofibroblast^ tumours: where are we now? J Clin Pathol. 2008; 61(4):428-437.

71. Greer J., Kinney M., Collins R., et al. Clinical features of 31 patients with Ki-1 anaplastic large cell lymphoma. J Clin Oncol 1991; 9(4): 539-547.

72. Griffin C., Hawkins A., Dvorak C., et al. Recurrent involvement of 2p23 in inflammatory myofibroblastic tumors. Cancer Res. 1999; 59(12):2776-2780.

73. Groner B., Lucks P., Borghouts C., et al. The function of STAT3 in tumor cells and their microenvironment. Semin Cell Dev Biol. 2008; 19(4):341-350.

74. Gruss H., Boiani N., Williams D., et al. Pleiotropic effects of the CD30 ligand on CD30-expressing cells and lymphoma cell lines. Blood 1994;83(8):2045-2056.

75. Gualco G., Chioato L., Weiss L., et al. Analysis of human T-cell lymphotropic virus in CD25+ anaplastic large cell lymphoma in children. Am J Clin Pathol. 2009; 132(1):28—33.

76. Gustafson S., Medeiros L., Kalhor N., et al. Anaplastic large cell lymphoma: another entity in the differential diagnosis of small round blue cell tumors. Ann Diagn Pathol. 2009; 13(6):413-427.

77. Gustmann C., Altmannsberger M., Osborn M., et al. Cytokeratin expression and vimentin content in large cell anaplastic lymphomas and other non-FIodgkin's lymphomas. Am J Pathol. 1991; 138(6): 1413-1422.

78. Haralambieva E., Pulford K., Lamant L., et al. Anaplastic large cell lymphomas of B-cell phenotype are anaplastic lymphoma kinase (ALK) negative and

belong to the spectrum of diffuse large B-cell lymphomas. Br J Haematol. 2000; 109:584.

79. Harris N., Jaffe E., Stein H., et al. A Revised European-American classification of lymphoid neoplasms: A proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 1994; 84:1361.

80. Hirsch B., Hummel M., Bentink S., et al. CD30-induced signaling is absent in Hodgkin's cells but present in anaplastic large cell lymphoma cells. Am J Pathol. 2008; 172(2):510-520.

81. Hodges K., Collins R., Greer J., et al. Transformation of the small cell variant Ki-1 lymphoma to anaplastic large cell lymphoma: pathological and clinical features. Am J Surg Pathol. 1999; 23:49.

82. Honorât J., Ragab A., Lamant L., et al. SHP1 tyrosine phosphatase negatively regulates NPM-ALK tyrosine kinase signaling. Blood 2006; 107(10):4130^1138.

83. Horie R., Watanabe M., Ishida T., et al. The NPM-ALK oncoprotein abrogates CD30 signaling and constitutive NF-kappaB activation in anaplastic large cell lymphoma. Cancer Cell 2004; 5(4):353-364.

84. Hubinger G., Muller E., Scheffrahn I., et al. CD30-mediated cell cycle arrest associated with induced expression of p21(CIPl/WAFl) in the anaplastic large cell lymphoma cell line Karpas 299. Oncogene 2001 ; 20(5):590-598.

85. Iqbal J., Weisenburger D., Greiner T., et al. Molecular signatures to improve diagnosis in peripheral T-cell lymphoma and prognostication in angioimmunoblastic T-cell lymphoma. Blood 2010; 115(5): 1026-1036.

86. Inghirami G., Macri L., Cesarman E., et al. Molecular characterization of CD30+ anaplastic large-cell lymphoma: high frequency of c-myc proto-oncogene activation. Blood 1994; 83(12):3581-3590.

87. Jacobsen E. Anaplastic Large-Cell Lymphoma, T-/Null-Cell Type Oncologist 2006; 11 (7): 831-840.

88. Jiang Y., Cheng B., Ge M., et al. Comparison of the clinical and immunohistochemical features, including anaplastic lymphoma kinase (ALK) and p53, in inflammatory myofibroblast^ tumours. J Int Med Res. 2009;37(3):867-877.

89. Juco J., Holden J., Mann K., et al. Immunophenotypic analysis of anaplastic large cell lymphoma by flow cytometry. Am J Clin Pathol. 2003; 119(2):205-212.

90. Jundt F., Raetzel N., Muller C., et al. A rapamycin derivative (everolimus) controls proliferation through down-regulation of truncated CCAAT enhancer binding protein {beta} and NF-{kappa}B activity in Hodgkin and anaplastic large cell lymphomas. Blood 2005; 106(5): 1801-1807.

91. Kadin M., Sako D., Berliner N., et al. Childhood Ki-1 lymphoma presenting with skin lesions and peripheral lymphadenopathy. Blood 1986; 68:1042.

92. Kevin W., Song., Peter M., et al. Autologous stem cell transplant for relapsed and refractory peripheral T-cell lymphoma: variable outcome according to pathological subtype. British Journal of Haematology 2003; 120: 978-985.

93. Kesler M., Paranjape G., Asplund S., et al. Anaplastic large cell lymphoma: a flow cytometric analysis of 29 cases. Am J Clin Pathol. 2007; 128(2):314-322.

94. Krenacs L., Wellmann A., Sorbara L., et al. Cytotoxic cell antigen expression in anaplastic large cell lymphomas of T- and null-cell type and Hodgkin's disease: evidence for distinct cellular origin. Blood 1997; 89:980.

95. Kadin M., et al. Primary Ki-1-positive anaplastic large-cell lymphoma: A distinct clinicopathologic entity. Ann Oncol. 1994; 5 Suppl 1: 25-30.

96. Kadin M., et al. Anaplastic large cell lymphoma and its morphological variants. Cancer Surv. 1997; 30:77.

97. Kinney M., Collins R., Greer J., et al. Small-cell-predominant variant of primary Ki-1 (CD30)1 T-cell lymphoma. Am J Surg Pathol. 1993; 17:859.

98. Laurent C., Do C., Gascoyne R., et al. Anaplastic lymphoma kinasepositive diffuse large B-cell lymphoma: a rare clinicopathologic entity with poor prognosis. J Clin Oncol. 2009; 27(25):4211-4216.

99. Lamant L., de Reynies A., Duplantier M., et al. Gene-expression profiling of systemic anaplastic large-cell lymphoma reveals differences based on ALK status and two distinct morphologic ALK+ subtypes. Blood 2007; 109(5):2156-2164.

100. Le Deley MC, Brugieres L., Williams D., Reiter A. Prognostic factors in childhood anaplastic large cell lymphoma (ALCL): results of the European Intergroup Study [abstract]. Blood. 2006; 108:581a.

101. Levi E., Pfeifer W., Kadin M. CD30-activation-mediated growth inhibition of anaplastic large-cell lymphoma cell lines: apoptosis or cell-cycle arrest? Blood 2001 ;98(5): 1630-1632.

102. Li R., Morris S. Development of anaplastic lymphoma kinase (ALK) small-molecule inhibitors for cancer therapy. Med Res Rev. 2008; 28(3):372^112.

103. Liso A., Tiacci E., Binazzi R., et al. Haploidentical peripheral-blood stemcell transplantation for ALK-positive anaplastic large-cell lymphoma. Lancet Oncology 2004; 5: 127-128.

104. Lim M., Carlson M., Crockett D., et al. The proteomic signature of NPM/ALK reveals deregulation of multiple cellular pathways. Blood 2009; 1 14(8): 1585-1595.

105. Liu Q., Chan P., et al. Formation of nucleophosmin/B23 oligomers requires both the amino- and the carboxyl-terminal domains of the protein. Eur J Biochem. 1991; 200(3):715-721.

106. Lossos I., Czerwinski D., Wechser M., et al. Optimization of quantitative realtime RT-PCR parameters for the study of lymphoid malignancies. Leukemia 2003; 17:789-795.

107. Lu L., Ghose A., Quail M., et al. ALK mutants in the kinase domain exhibit altered kinase activity and differential sensitivity to small molecule ALK inhibitors. Biochemistry 2009; 48(16):3600-3609.

108. Lesesve J., Buisine J., Gregoire M., et al. Leukaemic small cell variant anaplastic large cell lymphoma during pregnancy. Clin Lab Haematol. 2000 0ct;22(5):297-301.

109. Macon W., Casey T., Kinney M., et al. Leu-22 (L60): a more sensitive marker than UCHL1 for peripheral T-cell lymphomas, particularly large-cell types. Am J Clin Pathol. 1991; 95(5):696-701.

110. Marzec M., Kasprzycka M., Ptasznik A., et al. Inhibition of ALK enzymatic activity in T-cell lymphoma cells induces apoptosis and suppresses proliferation and STAT3 phosphorylation independently of Jak3. Lab Invest. 2005; 85(12): 15441554.

111. Marie-Cécile L., Reiter A., Williams D. Prognostic factors in childhood anaplastic large cell lymphoma: results of a large European intergroup study. Blood, 1 February 2008; 111 (3): 1560-1566.

112. Mathas S., Kreher S., Meaburn K., et al. Gene deregulation and spatial genome reorganization near breakpoints prior to formation of translocations in anaplastic large cell lymphoma. Proc Natl Acad Sci USA. 2009; 106(14):5831-5836.

113. Marsha C., Russell A., et al. Anaplastic Large Cell Lymphoma Twenty-Five Years of Discovery. Arch Pathol Lab Med—Vol 135, January 2011 19-43.

114. McCluggage W., Walsh M., Bharucha H., et al. Anaplastic large cell malignant lymphoma with extensive eosinophilic or neutrophilic infiltration. Histopathology 1998;32:110.

115. McDermott U., Iafrate A., Gray N., et al. Genomic alterations of anaplastic lymphoma kinase may sensitize tumors to anaplastic lymphoma kinase inhibitors. Cancer Res. 2008;68(9):3389-3395.

116. Marzec M., Zhang Q., Goradia A., et al. Oncogenic kinase NPM/ALK induces through STAT3 expression of immunosuppressive protein CD274 (PDL1, B7-H1). Proc Natl Acad Sci USA. 2008; 105(52):20852-20857.

117. Mir S., Richter B., Duckett C. Differential effects of CD30 activation in anaplastic large cell lymphoma and Hodgkin disease cells. Blood 2000;96(13): 43074312.

118. Mora J., Filippa D., Thaler H., Polyak T., et al. Large cell non-Hodgkin lymphoma of childhood: analysis of 78 consecutive patients enrolled in 2 consecutive protocols at the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. Cancer 2000; 88:186.

119. Mori T., Kiyokawa N., Shimada H., et al. Anaplastic large cell lymphoma in Japanese children: retrospective analysis of 34 patients diagnosed at the National Research Institute for Child Health and Development. British Journal of Haematology 2003; 121: 94-96.

120. Morris S., Kirstein M., Valentine M., et al. Fusion of a kinase gene, ALK, to a nucleolar protein gene, NPM, in non-Hodgkin's lymphoma. Science 1994; 263(5151): 1281-1284.

121. Morris S., Naeve C., Mathew P., et al. ALK, the chromosome 2 gene locus altered by the t(2;5) in non-Hodgkin's lymphoma, encodes a novel neural receptor tyrosine kinase that is highly related to leukocyte tyrosine kinase (LTK). Oncogene. 1997; 14(18):2175—2188.

122. Morris S., Xue L., Ma Z., et al. Alk+ CD30+ lymphomas: a distinct molecular genetic subtype of non-Hodgkin's lymphoma. Br J Haematol. 2001; 113(2):275-295.

123. Mosse Y., Wood A., Maris J. Inhibition of ALK signaling for cancer therapy. Clin Cancer Res. 2009; 15(18):5609-5614.

124. Mussolin L., Marta P., Paola B. Cytogenetic Analysis of Pediatric Anaplastic Large Cell Lymphoma. Pediatr Blood Cancer 2010; 55:446^151.

125. Mussolin L., Pillon M., d'Amore E., et al. Prevalence and clinical implications of bone marrow involvement in pediatric anaplastic large cell lymphoma. Leukemia 2005; 19 : 1643-1647.

126. Muzzafar T., Wei E., Lin P., et al. Flow cytometric immunophenotyping of anaplastic large cell lymphoma. Arch Pathol Lab Med. 2009;133(l):49-56.

127. Nachman J. Adolescens and young adults with acute lymphoblastic leukemia -a pediatric oncology perspective. Hematology 1999, ASH, Education Program Book, p. 82-87.

128. Nagasawa T., Zhang Q., Raghunath P., et al. Multi-gene epigenetic silencing of tumor suppressor genes in T-cell lymphoma cells; delayed expression of the pl6 protein upon reversal of the silencing. Leuk Res. 2006;30(3):303-312.

129. Nakamura S., Takagi N., Kojima M., et al. Clinicopathologic study of large cell anaplastic lymphoma (Ki-1-positive large cell lymphoma) among the Japanese. Cancer 1991; 68(1): 118-129.

130. Niitsu N., Kohri M., Hayama M., et al. ALK-positive anaplastic large cell lymphoma with dic(2;4)(p23;q33). Leuk Res. 2009;33(6):e23-e25.

131. Okeley N., Miyamoto J., Zhang X., et al. Intracellular activation of SGN-35, a potent anti-CD30 antibody-drug conjugates. Clin Cancer Res. 2010; 16 (3):888-897.

132. Paulli M., Berti E., Rosso R., et al. CD30/Ki-1 -positive lymphoproliferative disorders of the skin clinicopathologic correlation and statistical analysis of 86 cases: a multicentric study from the European Organization for Research and Treatment of Cancer Cutaneous Lymphoma Project Group. J Clin Oncol 1995; 13(6): 1343-1354.

133. Palmer R., Vernersson E., Grabbe C., et al. Anaplastic lymphoma kinase: signalling in development and disease. Biochem J. 2009; 420 (3):345—361.

134. Panagopoulos I., Nilsson T., Domanski H., et al. Fusion of the SEC31L1 and ALK genes in an inflammatory myofibroblastic tumor. Int J Cancer. 2006; 118(5): 1181—1186.

135. Passoni L., Longo L., Collini P., et al. Mutation-independent anaplastic lymphoma kinase overexpression in poor prognosis neuroblastoma patients. Cancer Res. 2009;69(18):7338-7346.

136. Penny R., Blaustein J., Longtine J., et al. Ki-1-positive large cell lymphomas, a heterogenous group of neoplasms: morphologic, immunophenotypic, genotypic and clinical features of 24 cases. Cancer 1991;68:362.

137. Perez-Pinera P., Chang Y., Astudillo A., et al. Anaplastic lymphoma kinase is expressed in different subtypes of human breast cancer. Biochem Biophys Res Commun. 2007;358(2):399-403.

138. Perez-Pinera P., Zhang W., Chang Y., et al. Anaplastic lymphoma kinase is activated through the pleiotrophin/receptor protein-tyrosine phosphatase beta/zeta signaling pathway: an alternative mechanism of receptor tyrosine kinase activation. J Biol Chem. 2007; 282(39):28683-28690.

139. Pileri S., Falini B., Delsol G., et al. Lymphohistiocytic T-cell lymphoma (anaplastic large cell lymphoma CD30/Ki-1 with a high content of reactive histiocytes). Histopathology 1990; 16:383.

140. Piccinini G., Bacchiocchi R., Serresi M., et al. A ligand-inducible epidermal growth factor receptor/anaplastic lymphoma kinase chimera promotes mitogenesis and transforming properties in 3T3 cells. J Biol Chem. 2002;277(25): 22231-22239.

141. Piva R., Agnelli L., Pellegrino E., et al. Gene expression profiling uncovers molecular classifiers for the recognition of anaplastic large-cell lymphoma within peripheral T-cell neoplasms. J Clin Oncol. 2010;28(9): 1583-1590.

142. Piva R., Pellegrino E., Mattioli M., et al. Functional validation of the anaplastic lymphoma kinase signature identifies CEBPB and BCL2A1 as critical target genes. J Clin Invest. 2006;116(12):3171—3182.

143. Pulford K., Falini B., Banham A., et al. Immune response to the ALK oncogenic tyrosine kinase in patients with anaplastic large-cell lymphoma. Blood 2000;96(4): 1605-1607.

144. Pulford K., Lamant L., Morris S., et al. Detection of anaplastic lymphoma kinase (ALK) and nucleolar protein nucleophosmin (NPM)-ALK proteins in normal and neoplastic cells with the monoclonal antibody ALK1. Blood 1997; 89(4): 13941404.

145. Pulford K., Morris S., Turturro F. Anaplastic lymphoma kinase proteins in growth control and cancer. J Cell Physiol. 2004;199(3):330-358.

146. Qyarzo M., Medeiros L., Atwell C., et al. c-FLIP confers resistance to FASmediated apoptosis in anaplastic large-cell lymphoma. Blood 2006; 107(6): 2544-2547.

147. Raetz E., Perkins S., Carlson M., et al. The nucleophosmin-anaplastic lymphoma kinase fusion protein induces c-Myc expression in pediatric anaplastic large cell lymphomas. Am J Pathol. 2002; 161(3):875-883.

148. Reiter A. Diagnosis and treatment of childhood non-hodgkin lymphoma. Hematology Am Soc Hematol. Educ. Programm 2007; 285-96.

149. Reiter A., Schrappe M., Parwaresch R., et al. Non-Hodgkin's lymphomas of childhood and adolescence: results of a treatment stratified for biologic subtypes and stage - a report of the Berlin-Frankfurt-Munster Group. Journal of Clinical Oncology 1995; 13: 359-372.

150. Reiter A., Schrappe M., Tiemann M., et al. Successful treatment strategy for Ki-1 anaplastic large-cell lymphoma of childhood: a prospective analysis of 62 patients enrolled in three consecutive Berlin-Frankfurt-Munster group studies.J Clin Oncol. 1994;12:899-908.

151. Rimokh R., Magaud J., Berger F., et al. A translocation involving a specific breakpoint (q35) on chromosome 5 is characteristic of anaplastic large cell lymphoma ('Ki-1 lymphoma'). BrJHaematol 1989;71:31-36.

152. Seidemann K., Tiemann M., Schrappe M., et al. Short-pulse B-non-Hodgkin lymphoma-type chemotherapy is efficacious treatment for pediatric anaplastic large cell lymphoma: a report of the Berlin-Frankfurt-Munster Group Trial NFIL-BFM 90. Blood 2001;97:3699-3706.

153. Shiota M., Fujimoto J., Takenaga M., et al. Diagnosis of t(2;5)(p23;q35)-associated Ki-1 lymphoma with immunohistochemistry. Blood 1994;84(11): 36483652.

154. Shiota M., Nakamura S., Ichinohasama R., et al. Anaplastic large cell lymphomas expressing the chimeric protein p80 NPM/ALK: a distinct clinicopathologic entity. Blood 1995;86:1954.

155. Singh R., Cho-Vega J., Davuluri Y, et al. Sonic hedgehog signaling pathway is activated in ALK-positive anaplastic large cell lymphoma. Cancer Res. 2009;69(6):2550-2558.

156. Simonart T., Kentos A., Renoirte C., et al. Cutaneous involvement by neutrophil rich, CD30-positive anaplastic large cell lymphoma mimicking deep pustules. Am J Surg Pathol. 1999;23:244.

157. Simonitsch I., Panzer-Gruemayer E., Ghali D., et al. NPM/ALK gene fusion transcripts identify a distinct subgroup of null type Ki-1 positive anaplastic large cell lymphomas. Br J Haematol. 1996;92(4):866-871.

158. Smyth ML, Trapani J., et al. Granzymes: exogenous proteinases that induce target cell apoptosis. Immunol Today. 1995; 16:202.

159. Slupianek A., Nieborowska-Skorska M., Hoser G., et al. Role of phosphatidylinositol 3-kinase-Akt pathway in nucleophosmin/anaplastic lymphoma kinase-mediated lymphomagenesis. Cancer Res. 2001;61(5):2194-2199.

160. Soda M., Choi Y., Enomoto M., et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature. 2007;448(7153):561-566.

161. Souttou B., Carvalho N., Raulais D., et al. Activation of anaplastic lymphoma kinase receptor tyrosine kinase induces neuronal differentiation through the mitogen-activated protein kinase pathway. J Biol Chem. 2001; 276(12):9526-9531.

162. Saati T., Delsol G., Gatter K., et al. Coexpression of epithelial membrane antigen (EMA), Ki-1, and interleukin-2 receptor by anaplastic large cell lymphomas: diagnostic value in so-called malignant histiocytosis. Am J Pathol. 1988; 130:59.

163. Schwab U., Stein H., Gerdes J., et al. Production of a monoclonal antibody specific for Hodgkin and Stemberg-Reed cells of Hodgkin's disease and a subset of normal lymphoid cells. Nature 1982; 299(5878):65-67.

164. Stansfeld A., Diebold J., Kapanci Y., et al. Updated Kiel classification for lymphomas. Lancet 1988; 1:292.

165. Stein H., Mason D., GerdesJ., et al. The expression of the Hodgkin's disease associated antigen Ki-1 in reactive and neoplastic lymphoid tissue: evidence that Reed-Sternberg cells and histiocytic malignancies are derived from activated lymphoid cells. Blood 1985; 66(4):848-858.

166. Stein H., Dallenbach F., et al. Diffuse large cell lymphomas of B and T cell type. In: Knowles DM, ed. Neoplastic Hematopathology. Baltimore, Md: Williams & Wilkins; 1992:554.

167. Sung C., Ko Y., Park S., et al. Immunoreactivity of CD99 in non-Hodgkin's lymphoma: unexpected frequent expression in ALK-positive anaplastic large cell lymphoma. J Korean Med Sci. 2005;20(6):952-956.

168. Stein H., Hans-Dieter F., Falini B., et al. CD30 anaplastic large cell lymphoma: a review of its histopathologic, genetic, and clinical features. Blood 2000; 96 (12): 3681.

169. Tan B., Seo K., Warnke R., et al. The frequency of immunoglobulin heavy chain gene and T-cell receptor gamma-chain gene rearrangements andEpstein-Barr virus in ALK+ and ALK-anaplastic large cell lymphoma and other peripheral T-cell lymphomas. J Mol Diagn. 2008;10(6):502-512.

170. The Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non- Hodgkin's lymphoma. Blood 1997;89:3909.

171. Thompson M., Stumph J., Henrickson S., et al. Differential gene expression in anaplastic lymphoma kinase-positive and anaplastic lymphoma kinase-negative anaplastic large cell lymphomas. Hum Pathol. 2005;36(5):494-504.

172. Tilly H., Gaulard E., Lepage E. Primary anaplastic large cell lymphoma in adults: Immunophenotype, and Outcome. Blood 1997; 90 (9): 3727-3734.

173. Todeschini G., Tecchio C., Pasini F. Hyperfractionated Cyclophosphamide with High-Doses of Arabinosylcytosine and Methotrexate (HyperCHiDAM Verona 897). Cancer 2005; 104 (3):555-60.

174. Tartari C., Gunby R., Coluccia A., et al. Characterization of some molecular mechanisms governing autoactivation of the catalytic domain of the anaplastic lymphoma kinase. J Biol Chem. 2008;283(7):3743-3750.

175. Van den Berg H., Noorduyn A., van Kuilenburg A., et al. Leukaemic expression of anaplastic large cell lymphomawith 46,XX,ins (2;5) (p23; ql5q35) in a

child with dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency. Leukemia 2000; 14:769770.

176. van der Velden V., Jacobs D., Wijkhuijs A., et al. Minimal residual disease levels in bone marrow and peripheral blood are comparable in children with T cell acute lymphoblastic leukemia (ALL), but not in precursor-B-ALL. Leukemia 2002;16:1432-1436.

177. Viehmann S., Teigler-Schlegel A., Bruch J., et al. Monitoring of minimal residual disease (MRD) by real-time quantitative reverse transcription PCR (RQ-RT-PCR) in childhood acute myeloid leukemia with AML1/ETO rearrangement. Leukemia 2003;17:1130-1136.

178. Ventura R., Martin-Subero J., Knippschild U., et al. Centrosome abnormalities in ALK-positive anaplastic large-cell lymphoma. Leukemia. 2004; 18(11):1910-1911.

179. Veronese M., Ohta M., Nowell P., et al. Detection of c-myc translocation in lymphoma cells by fluorescence in situ hybridization with yeast artificial chromosomes. Blood, 1995; 85(8): 2132-2138.

180. Vivanco I., Sawyers C. The phosphatidylinositol 3-Kinase AKT pathway in human cancer. Nat Rev Cancer. 2002;2(7):489-501.

181. Wang F., Li Y., Zeng J., et al. Clinical analysis of primary systemic anaplastic large cell lymphoma: a report of 57 cases. Epub 2009 Jan 15;28(l):49-53.

182. Wasik M., Zhang Q., Marzec M., et al. Anaplastic lymphoma kinase (ALK)-induced malignancies: novel mechanisms of cell transformation and potential therapeutic approaches. Semin Oncol. 2009; 36(2 suppl 1):S27-S35.

183. Webb T., Slavish J., George R., et al. Anaplastic lymphoma kinase: role in cancer pathogenesis and small-molecule inhibitor development for therapy. Expert Rev Anticancer Ther. 2009;9(3):331-356.

184. Weisenburger D. at a workshop on the findings of the International Non-Hodgkin Lymphoma Classification Porject, organized by J. Armitage and D. Weisenburger, September 8-10, 1997, Omaha, NE.

185. Wellmann A., Doseeva V., Butscher W., et al. The activated anaplastic lymphoma kinase increases cellular proliferation and oncogene up-regulation in rat la fibroblasts. FASEB J. 1997; 11(12):965-972.

186. Williams D., Hobson R., Imeson J., et al. 2002) Anaplastic large cell lymphoma in childhood: analysis of 72 patients treated on The United Kingdom Children's Cancer Study Group chemotherapy regimens. British Journal of Haematology 2002; 117:812-820.

187. Wilda M., Bruch J., Harder L., et al. Inactivation of the ARF-MDM-2-p53 pathway in sporadic Burkitt's lymphoma in children. Leukemia 2004; 18: 584-588.

188. Williams D., Hobson R., Imeson J., et al. Anaplastic large cell lymphoma in childhood: analysis of 72 patients treated on The United Kingdom Children's Cancer Study Group chemotherapy regimens. Br J Haematol. 2002; 117: 812-820.

189. Woessmann W., Peters C., Lenhard M. Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation in relapsed or refractory anaplastic large cell lymphoma of children and adolescents - a Berlin-Frankfurt-Mu'nster group report. 2006 Blackwell Publishing Ltd, British Journal of Haematology, 133, 176-182.

190. Wright C., Rumble J., Duckett C. CD30 activates both the canonical and alternative NF-kappaB pathways in anaplastic large cell lymphoma cells. J Biol Chem. 2007;282(14): 10252-10262.

191. Wu F., Wang P., Young L., et al. Proteome-wide identification of novel binding partners to the oncogenic fusion gene protein, NPM-ALK, using tandem affinity purification and mass spectrometry. Am J Pathol. 2009; 174(2): 361-370.

192. Zamo A., Chiarle R., Piva R., et al. Anaplastic lymphoma kinase (ALK) activates Stat3 and protects hematopoietic cells from cell death. Oncogene. 2002;21(7): 1038-1047.

193. Zhang Q., Raghunath P., Xue L., et al. Multilevel dysregulation of STAT3 activation in anaplastic lymphoma kinase-positive T/null-cell lymphoma. J Immunol. 2002;168(l):466-474.

194. Zhang Q., Wang H., Marzec M., et al. STAT3- and DNA methyltransferase 1-mediated epigenetic silencing of SHP-1 tyrosine phosphatase tumor suppressor gene in malignant T lymphocytes. Proc Natl Acad Sci USA. 2005 ; 102( 19):6948-6953.

195. Weinberg O., Seo K., Arber D., et al. Prevalence of bone marrow involvement in systemic anaplastic large cell lymphoma: are immunohistochemical studies necessary? Hum Patho. 2008 Sep; 39(9): 1331-40.