Лимфоцитома селезенки (лимфома из клеток маргинальной зоны селезенки): диагностика, лечение тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат медицинских наук Джулакян, Унан Левонович

• Джулакян, Унан Левонович
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Джулакян, Унан Левонович

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Введение, классификация лимфопролиферативных заболеваний, протекающих со спленомегалией.

1.2. Строение селезенки, морфо-иммунологическая характеристика маргинальной зоны.

1.3. Лимфоцитома селезенки.

1.3.1. История и терминология.

1.3.2. Эпидемиология.

1.3.3. Этиология и патогенез.

1.3.4. Клиническая картина.

1.3.5. Морфологическая картина.

1.3.6. Иммунофенотипическая характеристика.

1.3.7. Прогностические факторы.

1.3.8. Цитогенетика.

1.3.9. Крупноклеточная трансформация.

1.3.10. Лечение.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика больных, включенных в исследование.

2.2. Критерии, на основании которых установлен диагноз лимфоцитомы селезенки.

2.3. Группы больных и протоколы лечения.

2.4. Протокол обследования больного с подозрением на лимф о -пролиферативное заболевание с преимущественным поражением селезенки.

2.5. Методы исследования.

2.6. Критерии ответа.

2.7. Статистическая обработка данных.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Клинические проявления лимфоцитомы селезенки.

3.2. Результаты лабораторных исследований.

3.2.1. Лабораторная характеристика больных лимфоцитомой селезенки и вирусными гепатитами В и С.

3.3. Морфологическая картина.

3.3.1. Морфологическая картина лимфоцитов периферической крови

3.3.2. Морфологическая картина костного мозга.

3.3.3. Морфологическая картина селезенки.

3.3.4. Морфологическая картина печени.

3.4. Иммунофенотип опухолевых клеток.

3.5. Цитогенетическое исследование.

3.6. Лечение.

Глава 4. РЕДКИЕ ВАРИАНТЫ ЛИМФОЦИТОМЫ СЕЛЕЗЕНКИ.

4.1. СБ5-позитивный вариант лимфоцитомы селезенки.

4.2. Лимфоцитома селезенки, протекающая с аутоиммунной гемолитической анемией.

4.3. Лимфоцитома селезенки с t(14;19)(q32;ql3).

4.4. Транслокация с вовлечением локуса гена BCL-6/3q27 у больных лимфоцитомой селезенки.

Глава 5. КРУПНОКЛЕТОЧНАЯ ТРАНСФОРМАЦИЯ ЛИМФОЦИТОМЫ

СЕЛЕЗЕНКИ.

Глава 6. ПРОТОКОЛ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ЛИМФОЦИТОМОЙ

СЕЛЕЗЕНКИ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Лимфоцитома селезенки (лимфома из клеток маргинальной зоны селезенки): диагностика, лечение»

Актуальность темы

Спленомегалия - ведущий симптом целого ряда гематологических заболеваний. Лимфатические опухоли могут возникать в селезенке как первично, так и являться проявлением диссеминированного процесса. Однако изолированное или преимущественное поражение селезенки при лимфопролиферативных заболеваниях встречается относительно редко - 1% случаев всех неходжкинских лимфом (НХЛ) [25, 119], в связи с чем возникают вопросы, касающиеся диагностики, особенностей течения заболевания, выбора тактики лечения. Опыт большинства онкологических и гематологических центров ограничен небольшим количеством наблюдений, недостаточно четкими и разноречивыми протоколами обследования и лечения. В отечественной литературе отражены лишь вопросы, которые касаются диагностики [1, 4], описания морфологии лимфоцитомы селезенки (ВОЗ - лимфома из клеток маргинальной зоны селезенки) (ЛцС) и спленэктомии (СЭ), как одного из методов лечения [3, 9, 10, 12].

Изучение данной проблемы требует тщательного многолетнего отбора пациентов с лимфоцитомой селезенки, поэтапного наблюдения за больными, исследования архивного материала, а также сравнительного анализа результатов различных методов терапии.

В группе лимфатических опухолей с преимущественным поражением селезенки ЛцС отводится ведущая роль, в связи с частой встречаемостью и относительно благоприятным прогнозом, что делает ее уникальной моделью для длительного наблюдения и изучения особенностей заболевания.

Лимфоцитома селезенки - В-клеточная опухоль, представленная морфологически зрелыми лимфоидными клетками, которые по своим иммунологическим характеристикам соответствуют лимфоцитам маргинальной зоны вторичного фолликула. Заболевание клинически характеризуется спленомегалией, нередко выраженными симптомами интоксикации, умеренным лимфатическим лейкоцитозом, обычно очаговым поражением костного мозга, иногда секрецией моноклонального иммуноглобулина, который обнаруживается в сыворотке крови и/или моче.

Анализ литературных данных, а также архивного материла Гематологического научного центра (ГНЦ) показали, что лимфоцитома селезенки является гетерогенной болезнью с большой вариабельностью течения. Возможно, это связано с цитогенетическими и иммунологическими нарушениями.

До сих пор существует дилемма в выборе оперативного или консервативного подходов к терапии ЛцС. В связи с чем возникает необходимость более детального изучения эффективности разных методов лечения у больных лимфоцитомой селезенки.

Лимфоцитома селезенки имеет морфологическое, а иногда и иммунофенотипическое сходство с лимфопролиферативными заболеваниями, протекающими с преимущественной спленомегалией, что создает трудности в дифференциальной диагностике и требует более детального изучения этой нозологии.

Итак, разнообразные клинические проявления заболевания, сложности дифференциальной диагностики, отсутствие единой терапевтической тактики определяет актуальность исследования данной проблемы.

Цель исследования. Определить диагностические критерии, дифференциально-диагностические особенности и разработать протокол лечения больных лимфоцитомой селезенки (лимфомой из клеток маргинальной зоны селезенки). Задачи исследования 1. Охарактеризовать морфологические, иммунофенотипические, цитогенетические варианты лимфоцитомы селезенки (лимфомы из клеток маргинальной зоны селезенки) и их прогностическую значимость.

2. Сравнить эффективность спленэктомии и химиотерапии, как вариантов терапии первой линии.

3. Определить частоту и клинико-биологические особенности крупноклеточной (саркомной) трансформации лимфоцитомы селезенки (лимфомы из клеток маргинальной зоны селезенки).

Научная новизна и научно-практическая ценность работы:

Охарактеризованы клинические, морфологические, иммунологические, цитогенетические особенности лимфоцитомы селезенки.

Выделен СЭ5+ вариант ЛцС, который характеризуется отсутствием транслокации 1(11;14)(д13;д23) и гиперэкспресии СусПпШ, которые бывают при лимфоме из клеток мантийной зоны.

Дана клинико-морфологическая, иммунологическая характеристика больных лимфоцитомой селезенки с 1(14;19)(я32;13). Описаны редкие цитогенетические нарушения - ЛцС с реарранжировкой гена ВСЬ-б.

В половине случаев обнаружена экспрессия антигена ОВА-44, т.е. маркера, наличие которого в ряде лабораторий является критерием диагностики волосатоклеточного лейкоза (ВКЛ).

Проведен детальный морфологический анализ субстрата опухоли при крупноклеточной трансформации ЛцС.

Впервые дана сравнительная оценка эффективности химиотерапии и спленэктомии в лечении лимфоцитомы селезенки. Трехлетняя выживаемость без прогрессии в группе больных со спленэктомией в первой линии составила 85%, против химиотерапии в первой линии - 0%. На основании полученных данных показано, что спленэктомию при ЛцС следует рассматривать как первый этап лечения.

Таким образом, в работе даны клинические, морфологические, иммунологические и цитогенетические характеристики ЛцС, что позволяет выделить различные клинические формы.

На основании полученных данных разработаны протоколы обследования и лечения больных лимфоцитомой селезенки.

Разработан алгоритм дифференциальной диагностики лимфопролиферативных заболеваний с преимущественным поражением селезенки.

Внедрение результатов исследования

Материалы диссертации опубликованы в 8 печатных работах, в том числе в атласе лимфатических опухолей под редакцией А.И. Воробьева и A.M. Кременецкой. Предложенные в работе рекомендации были представлены в докладах на учебных циклах РМАПО (Москва 2007-2008 гг.), Гематологическом Декаднике (Москва 2009 -2010 гг.), международных конференциях: «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии», Ереван - Степанакерт 1-5 октября 20 Юг, «XXXIII Всемирный конгресс интернациональной ассоциации гематологов», Иерусалим 10-13 октября 2010.

Положения, выносимые на защиту:

1. Лимфоцитома селезенки - заболевание, с многочисленными клиническими проявлениями, иммунологическими и цитогенетическими особенности.

2. Спленэктомия является первым этапом лечения больных лимфоцитомой селезенки. Вероятность прогрессии в группе химиотерапии в пять раз выше, чем в группе спленэктомий (р=0,001). Общая выживаемость на сроках наблюдения до 9 лет составляет 70% и 90% соответственно в группах химиотерапии и спленэктомии (р=0,05).

3. Вариант лимфоцитомы селезенки с экспрессией антигена CD5 составил 4,6% и характеризовался доброкачественным течением. Необходима дифференциальная диагностика с лимфомой из клеток мантийной зоны.

4. Лимфоцитома селезенки с гемолитической анемией встречается в 8,1% случаев, характеризуется небольшим ретикулоцитозом и хорошим ответом после спленэктомии.

5. Редкий вариант (3,5% случаев) лимфоцитомы селезенки с транслокацией 1:(14;19)(я32;д13) характеризуется прогрессирующим течением, высоким лейкоцитозом и увеличенной пролиферативной активностью.

6. Антиген ИВА44 был выявлен у 52,3% больных с лимфоцитомой селезенки и не может являться дифференциально-диагностическим маркером с волосатоклеточным лейкозом.

7. Саркомная (крупноклеточная) трансформация отмечена в 12,8 % случаев, характеризовалась крупноклеточной диффузной пролиферацией лимфоидных клеток с омоложенной структурой хроматина ядра, экспрессией активационных маркеров СБ38 и СОИ, а также высокой для данной нозологии пролиферативной активностью опухолевых клеток (более 12-20%). Проведение химиотерапии по программе СНОР-21 привело к полной клинической ремиссии у 63,6% больных на сроках наблюдения в среднем 36,3 мес.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Джулакян, Унан Левонович

ВЫВОДЫ

1. Лимфоцитома селезенки (лимфома из клеток маргинальной зоны селезенки) - заболевание, с многочисленными клиническими проявлениями, иммунологическими и цитогенетическими особенности.

2. Спленэктомия является первым этапом лечения больных лимфоцитомой селезенки (лимфомой из клеток маргинальной зоны селезенки). Вероятность прогрессии в группе больных получивших химиотерапию в пять раз выше, чем в группе больных, которым выполнена спленэктомия (р=0,001). Общая выживаемость на сроках наблюдения до 9 лет составляет 70% в группе больных получивших химиотерапию и 90% в группе больных, которым выполнена спленэктомия (р=0,05).

3. Вариант лимфоцитомы селезенки (лимфомы из клеток маргинальной зоны селезенки) с экспрессией антигена CD5 составил 4,6% и характеризовался доброкачественным течением. Необходима дифференциальная диагностика с лимфомой из клеток мантийной зоны.

4. Редкий вариант (3,5% случаев) лимфоцитомы селезенки (лимфомы из клеток маргинальной зоны селезенки) с транслокацией t(14;19)(q32;ql3) характеризуется прогрессирующим течением, высоким лейкоцитозом и увеличенной пролиферативной активностью.

5. Антиген DBA44 был выявлен у 52,3% больных с лимфоцитомой селезенки (лимфомой из клеток маргинальной зоны селезенки) и не может являться дифференциально-диагностическим маркером с волосатоклеточным лейкозом.

6. Саркомная (крупноклеточная) трансформация отмечена в 12,8 % случаев, характеризовалась крупноклеточной диффузной пролиферацией лимфоидных клеток с омоложенной структурой хроматина ядра, экспрессией активационных маркеров CD38 и CD71, а также высокой для данной нозологии пролиферативной активностью опухолевых клеток (более 1220%). Проведение химиотерапии по программе СНОР-21 привело к полной клинической ремиссии у 63,6% больных на сроках наблюдения в среднем 36,3 мес.

7. Лимфоцитома селезенки (лимфома из клеток маргинальной зоны селезнки) с гемолитической анемией встречается в 8,1% случаев, характеризуется небольшим ретикулоцитозом и хорошим ответом после спленэктомии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Лимфоцитома селезенки - хроническое лимфопролиферативное заболевание, которое имеет относительно доброкачественное длительное течение и является гетерогенным, что проявляется как наличием, так и отсутствием секреции, аберрантным иммунофенотипом, цитогенетическими нарушениями, вариабельным клиническим течением заболевания, в том числе с аутоиммунной гемолитической анемией и частым сочетанием с вирусными гепатитами.

Нами выявлены клинические, иммунофенотипические, цитогенетические особенности лимфоцитомы селезенки и выделены варианты течения заболевания: лимфоцитома селезенки с секрецией парапротеина (у 40,7% больных), с аутоиммунной гемолитической анемией (у 8,1% больных), с аберрантной экспрессией антигена CD5 (у 4,7% больных), с транслокацией t(14;19)(q32;ql3) (у 3,5% больных).

Основными проявлениями лимфоцитомы селезенки являются медленный рост размеров селезенки, очаговое поражение костного мозга, характерная морфология лимфоцитов периферической крови, вялое течение заболевания. Нередко проявлениями могут быть высыпания на коже при моноклональной секреции и криоглобулинемии, иктеричность кожи и склер, если заболевание дебютировало аутоиммунной гемолитической анемией.

Морфологическими особенностями являются наличие атипичных лимфоидных клеток в периферической крови, которые имеют широкую цитоплазму, перинуклеарное просветление, сглаженную структуру хроматина ядра. У 10,5 % больных наряду с этим выявлялись отростчатость цитоплазмы клеток, что требовало проведение дифференциальной диагностики с волосатоклеточным лейкозом и проведение цитохимического исследования на предмет тартрат-устойчивой кислой фосфатазы. В небольшом числе случаев, где имелась секреция парапротеина, обнаружена плазматизация лимфоидных клеток.

У всех больных в дебюте заболевания обнаружены гистологические признаки поражения костного мозга, которые проявлялись очаговой пролиферацией лимфоидных клеток и лишь в небольшом числе наблюдений - очагово-диффузным ростом (7%). Очаги поражения состояли из мелких лимфоидных клеток типа малых лимфоцитов. Выявлялись пролифераты небольших размеров, но в случаях с прогрессией, крупноклеточной трансформацией, а также у трех пациентов с транслокацией t(14;19)(q32;ql3), они были более крупными и состояли из мелких и среднего размеров клеток.

При гистологическом исследовании оперативно удаленной селезенки (76 больных) выявлялась инфильтрация красной пульпы клетками типа малых лимфоцитов. Полное стирание рисунка строения селезенки выявлено у 2/3 больных, частично сохраненная структура была лишь в 1/3 наблюдений. В этих случаях на фоне частично сохраненной структуры селезенки были выявлены нодулярные разрастания опухолевых лимфоидных клеток в красной пульпе. Во всех случаях опухолевая инфильтрация была выявлена в красной пульпе, однако в 13% случаев она носила отчетливый очаговый характер. В случаях крупноклеточной трансформации, на фоне крупноклеточного компонента, выявлялось большое количество мелких лимфоидных клеток, в то время как в случаях ДБККЛ "de novo" крупные лимфоидные клетки образовывают пласты, среди которых обнаруживают единичные мелкие лимфоидные клетки. У 8 больных по данным гистологического исследования селезенки была выявлена картина нодулярно-диффузного роста лимфоидных клеток среднего размера с примесью более крупных, что указывало на саркомную (крупноклеточную) трансформацию.

Морфологические признаки поражения печени были выявлены у всех больных, которым была выполнена диагностическая биопсия печени во время спленэктомии. Микроскопически, поражение печени характеризовалось скоплением лимфоидных клеток вдоль портальных трактов. Инфильтраты были разной величины. В случаях крупноклеточной трансформации и лимфоцитомы селезенки с транслокацией t(14;19)(q32;ql3) выявлялась инфильтрация лимфоидными клетками в синусоидных капиллярах. У больных с серологическими маркерами вирусных гепатитов гистологическая картина печени несколько отличалась от обычного поражения печени при лимфоцитоме селезенки: отмечалось более массивное опухолевое поражение в зонах портальных трактов, фиброз этих зон, более выраженное при хроническом вирусном гепатите С. А также имелись дистрофические изменения в гепатоцитах (преимущественно белковая дистрофия).

Иммунофенотипическое и иммуногистохимическое исследования являются ключевыми в диагностике лимфатических опухолей. При лимфоцитоме селезенки во всех случаях на опухолевых клетках экспрессировались панВ-клеточные маркеры (CD20 и/или CD 19 и/или CD79a). Клональность была доказана по экспрессии легких цепей иммуноглобулинов. Отсутствовала экспрессия таких дифференциально-диагностических антигенов как CD 10, CD5, CD23, CD43, CD 103, CyclinDl. Аберрантная экспрессия антигена CD5 выявлена у 4 (5,8%) больных. В этих случаях проводили дифференциальную диагностику с лимфомой из клеток мантийной зоны с помощью цитогенетического и молекулярного исследования. Отсутствие экспрессии CyclinDl и транслокации t( 11; 14) (q 13 ;q3 2) являлось основанием для установления диагноза лимфоцитомы селезенки. В 52% случаев была обнаружена экспрессия антигена DBA-44, которая, в свою очередь, обнаруживается при волосатоклеточном лейкозе. Однако отсутствие экспрессии антигена CD 103 и тартрат-устойчивой кислой фосфатазы при цитохимии, позволили отвергнуть этот диагноз. Число пролиферирующих Ki-67 позитивных клеток в среднем составил не более 10%. Случаи крупноклеточной трансформации характеризовались экспрессией антигенов активации (CD71, CD38) и увеличением числа пролиферирующих клеток (12-20%).

В связи с низким пролиферативным индексом, что характерно для зрелоклеточных лимфатических опухолей, проведение стандартного цитогенетического исследования было невыполнимо из-за отсутствия метафазных пластинок. У Ул больных при наличии метафазных пластинок определялся нормальный кариотип. Цитогенетические изменения обнаружены у 30 (53,6%) больных и преимущественно представлены количественными нарушениями кариотипа — трисомией хромосом 3, 12, 18. При этом у 4 больных была сочетанная трисомия хромосом 3 и 18. Кроме того, среди других цитогенетических нарушений при лимфоцитоме селезенки выявлены с1е17, 1(14; 19)^32; 13), транслокации с участием гена Ьс16.

Лечение больных лимфоцитомой селезенки представляет особый интерес. В случае отсутствия В-симптомов, значимой спленомегалии и цитопении, больным лимфоцитомой селезенки показано динамическое наблюдение. Нами проведено сравнительное исследование двух групп больных, подвергавшихся первоначальной химиотерапии и спленэктомии. Химиотерапия в первой линии продемонстрировала свою несостоятельность в отношении безпрогрессивной выживаемости. У всех больных, которые получили химиотерапию в первой линии, развилась прогрессия в короткие сроки (1-12 мес.) и лишь в одном случае частичная ремиссия сохранялась в течение 36 мес. Спленэктомия в первой линии терапии позволила достичь хороших результатов в отношении безпрогрессивной выживаемости. Клинико-гематологическое улучшение было получено у всех больных, при этом длительная стабилизация была отмечена у 87,4% больных с длительностью 17-97 мес. Трехлетняя выживаемость для больных, которые получали химиотерапию в первой линии, составила 0%, а для больных со спленэктомией в первой линии составила 85% (р=0,001). В группе ХТ прогрессия была у всех больных, а в группе спленэктомии - у 15,2% больных. Среднее время до прогрессии для группы ХТ полгода, а для группы СЭ - 4 года. Общая выживаемость в группе ХТ равна 70%, а в группе СЭ

90% (р=0,05). В группе XT из 17 больных умерло трое, а в группе СЭ из 46 больных умер один на сроках до 9 лет. Таким образом, при сравнении химиотерапии и спленэктомии в первой линии, спленэктомия продемонстрировала наибольшую эффективность.

Как было описано ранее, нами выделены варианты лимфоцитомы селезенки. Так, классически лимфоцйтома селезенки характеризуется отсутствием экспрессии антигена CD5. CD5 позитивные лимфомы по данным ряда авторов плохо отвечают на терапию и экспрессию антигена CD5 рассматривали как маркер агрессивности [23, 48, ' 120]. В нашем исследовании ввиду малого количества больных (4 больных) с экспрессией антигена CD5 трудно делать выводы о прогностическом значении, однако все больные живы и, более того, после спленэктомии у многих отмечалось клинико-гематологическое улучшение. Средний срок наблюдения 68,7 мес. (32-112 мес.)

Лимфоцитому селезенки с транслокацией t(14;19)(q32;ql3), необходимо выделить как отдельную клиническую форму, которая характеризуется прогрессирующим течением заболевания, даже после спленэктомии с последующей химиотерапией. Прогрессия проявлялась нарастанием количества лейкоцитов, прогрессирующей лимфаденопатией. Морфологическими особенностями являются: более массивное, крупноочаговое поражение костного мозга, селезенки, печени, а опухолевые клетки характеризуются более высокой пролиферативной активность. Особенностью терапевтического подхода является получение стабилизации заболевания при применении алкилирующих препаратов в виде монотерапии.

В ряде случаев начало заболевания может протекать с клиникой аутоиммунной гемолитической анемии. Оптимальным методом лечения этого варианта можно считать спленэктомию, а в случаях прогрессии опухоли и рецидиве гемолиза - терапию R-CHOP-21, которая привела к полному ответу и длительной ремиссии (в том числе к исчезновению инфильтрации костного мозга).

В нашем исследовании в 12,8% случаев зафиксирована крупноклеточная трансформация лимфоцитомы селезенки, которая может быть установлена при гистологическом исследовании селезенки как на момент спленэктомии, так и в прогрессии при исследовании костного мозга, лимфоузлов. Проведение XT по программе СНОР-21 (с или без добавления Ритуксимаба) приводит к полной ремиссии у 63,6% больных на сроках в среднем до 36,3 мес. Смерть от прогрессии заболевания составила 18,2%.

Таким образом, по результатам нашего исследования можно сказать, что лимфоцитома селезенки является гетерогенной группой заболеваний, что заключается в различных клинических проявлениях: течение с гемолитической анемией, с сопутствующим вирусным гепатитов В или С. При последних, возможна клиника криоглобулинемического васкулита. Также гетерогенность заключается в иммунологических и цитогенетических нарушениях. Выделена отдельная форма лимфоцитомы селезенки с t(14;19)(q32;ql3). Описаны редкие цитогенетические нарушения, в частности транслокация с вовлечением локуса гена Ьс16. В ряде случаев выявляется аберрантная экспрессия антигена CD5 (при отсутствии экспрессии CD23 и CD43).

При всей гетерогенности лимфоцитомы селезенки, необходимо обратить внимание на ряд общих черт:

1. Диагноз лимфоцитомы селезенки ставится на основании морфологического (лимфоциты периферической крови, нодулярность и муфты в гистологическом препарате костного мозга, очаговый рост лимфоидных клеток в костном мозге), иммуногистохимического и иммунофенотипического (присутствие клональных клеток, экспрессирующих панВ-клеточные маркеры, и не экспрессирующие дифференциально-диагностические антигены

CD5, CD23, CD43, CD10, CD103), а также отологических исследований.

2. Саркомная (крупноклеточная трансформация) наблюдалась у 12,8% больных. Морфологически все они характеризуются диффузным ростом в биоптате, а иммунологически - экспрессией позднего активационного маркера CD71 и высоким уровнем пролиферации. Для установления трансформации лимфоцитомы селезенки необходимо выполнение биопсии периферического лимфоузла или исследования костного мозга в прогрессии заболевания. В редких случаях морфологически трансформация лимфоцитомы селезенки может быть установлена на момент спленэктомии при исследовании биоптата селезенки.

3. Морфологическая картина селезенки и костного мозга одинаковая при разных проявлениях лимфоцитомы селезенки, за исключением лимфоцитомы селезенки с t(14;19)(q32;ql3), которая характеризуется более массивными разрастаниями. Спленэктомия является первой линией терапии, позволяет достигнуть длительной стабилизации заболевания. Проведение химиотерапии в первой линии приводит к прогрессии заболевания у всех больных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Джулакян, Унан Левонович, 2011 год

1. Асцатуров И. А., Самойлова P.C., Яхнина Е.И. и др. Роль иммунофенотипирования в дифференциальной диагностике хронического лимфолейкоза и лимфоцитомы селезенки. Пробл. гематол. и переливан. крови, 1996; 3: 24-29.

2. Барта И. Селезенка. Будапешт, 1976 г. Геллер Л.И. Физиология и патология селезенки. Медицина 1964.

3. Воробьев А.И., Бриллиант М.Д. Лимфоцитома селезенки и классификация лимфоцитом. Тер.архив, 1982; 8: 8-14.

4. Воробьев А.И., Яхнина Е.И., Самойлова P.C. Принципы дифференциальной диагностики зрелоклеточных лимфатических опухолей. Тер.архив, 1995; 7: 3-8.

5. Кременецкая A.M., Воробьев И.А., Сидорова Ю.В. и др. Морфология лимфоцитов // Терапевт, архив. 1998. - № 7. - С. 37-39.

6. Магомедова А. У. Диффузная В-крупноклеточная лимфосаркома лимфоидных органов: клинические формы и лечение: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М.; 2008.

7. Никитин Е. А., Баранова А. В. Патогенез В клеточных лимфатических опухолей. Клиническая онкогематология. Под ред. Проф. М.А. Волковой. Медицина. 2007; 645 - 678.

8. Пробатова H.A., Тупицин H.H., Флейшман Е.В. Основные принципы и диагностические критерии «пересмотра европейско-американской классификации лимфоидных опухолей». Арх.пат. 1997; (4):65-77.

9. Руководство по гематологии (под ред. А.И.Воробьева), М., 1985.

10. Руководство по гематологии (под ред. А. И. Воробьева), М.; 2003. Т2. - С. 92-93.

11. Сорокин А.П.,Полянкин Н.Я.,Федонюк Я.И. Клиническая морфология селезенки. Медицина 1989 г.

12. Яхнина Е.И., Асцатуров И.А., Аль-Ради JI.C. и др. Лимфоцитома селезенки отдельная нозологическая форма, требующая специфической тактики ведения. Тер. Архив, 1996; 7: 48-58.

13. Aamot HV, Micci F, Holte H, et al. G-banding and molecular cytogenetic analyses of marginal zone lymphoma. British Journal of Haematology 2005; 130: 890-901.

14. Adami F, Chilosi M, Lestani M: A CD5 leukemic involvement with monocytoid features: An unusual B-cell lymphoma mimicking hairy cell leukemia. Acta Haematol 89:94-99, 1993.

15. Agnarsson В A, Kadin ME: An unusual В cell lymphoma simulating hairy cell leukaemia. Am J Clin Pathol 88:752-759, 1987.

16. Ahmann D.L., Kiely J.M., Harrison E.G., Payne W.S. Malignant lymphoma of the spleen. Canccr 1966;19:461-469.

17. Armitage JO, Weisenburger DD. New approach to classifying non-Hodgkin's lymphomas: clinical features of the major histologic subtypes. Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. J Clin Oncol 1998;16:2780-2795.

18. Angelin-Duclos C., Cattoretti G., Chang D.H. et al. Role of lymphocyte-inducted maturation protein-1 in terminal differentiation of В cells and other cell lineages. Cold Spring Harb Symp. Quant. Biol. 1999; 64: 61-70.

19. Angelin-Duclos C., Cattoretti G., Lin K.I., Calame K. Commitment of В lymphocytes to plasma cell fate is associated with Blimp-1 expression in vivo. J. Immunol. 2000; 162: 5462-5471.

20. Aul С., Germing U., Meckenstock G., Heyll A. Differential diagnostische Überlegungen zum Problem der Splenomegalie. Padiat.prax. 54, 69-82.

21. Baldini L, Guffanti A, Cro L, Fracchiolla NS, Colombi M, Motta M, et al. Poor prognosis in non-villous splcnic marginal zone cell lymphoma is associated with p53 mutations. Br J Haematol 1997;99:375-8.

22. Ballesteros E, Osborne B, Matsushima AY: CD5 low-grade marginal zone B-cell lymphomas with localized presentation. Am J Surg Pathol 22:201-207, 1998.

23. Batstone P., Forsyth L., Goodlad J. Cytogenetic evidence for the origin of neoplastic cells in CD5-positiv marginal zone lymphoma. Human Pathology 34-10;1065-1067 2003.

24. Bloomfield, C.D., Arthur, D.C., Frizzera, G., Levine, E.G., Peterson, B.A. & Gajl-Peczalska, K.J. Nonrandom chromosome abnormalities in lymphoma. Cancer Research, 1983, 43, 2975-2984.

25. Bolam S, Orchard J, Oscier D. Fludarabine is effective in the treatment of splenic lymphoma with villous lymphocytes. Br J Haematol. 1997;99:158-161.

26. Brox A, Bishinsky JI, Berry G. Preliminary non-Hodgkin lymphoma of the spleen. Am J Hematol. 1991;38:95-100.

27. Burke J.S. Surgical pathology of the spleen: an approach to the diferential diagnosis of splenic lymphomas and leukemias: Part I. Disease of the white pulp. Am J Surg Pathol 1981; 5:551-563.

28. Camacho FI, Mollejo M, Mateo MS, et al. Progression to large Bcell lymphoma in splenic marginal zone lymphoma—a description of a series of 12 cases. Am J Surg Pathol 2001; 25: 1268-76.

29. Catovsky D, Matutes E. Splenic lymphoma with circulating villous lymphocytes/splenic marginalzone lymphoma. Semin Hematol. 1999,36:148-154.

30. Cavalli G., Re G., Casali A.M. et alt. The microvascular architecture of spleen in congestive splenomegali. A morpholjgical-histometric study. Pathol. Res.and Pract. 1982, 174, N1-2, 131-146.

31. Cook P, Pugh WC: CD5 antigen expression in low-grade B cell lymphoma of mucosa associated lymphoid tissue (LGBL/MALT). Mod Pathol 7:106, 1994.

32. Coupland SE, Krause L, Delecluse H-J, et al: Lymphoproliferative lesions of the ocular adnexa. Opthalmology 105:1430-1441, 1998.

33. Chacon JI, Mollejo M, Munos E, Algara P, Mateo M, Lopes L, Andrade J, Carbonero IG, Martines B, Piris MA, Cruz MA. Splenic marginal zone lymphoma: clinical characteristics and prognostic factors in a series of 60 patients. Blood 2002; 100:5 1648-1654.

34. Cheson BD, Homing SJ, Coiffier B, et al. Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin's lymphomas. J Clin Oncol. 1999;17:1244-1253.

35. De Vita S, Sacco S, Sansonno D, et al. Characterization of overt B-cell lymphomas in patients with hepatitis C virus infection. Blood 1997;90:776-82.

36. De Wolf-Peeters C, Delable J. Anatomy and histophysiology of lymphoid tissue. Semin Oncol 1993;20:555-69.

37. Dierlamm J, Pittaluga S, Wlodarska I, et al: Marginal zone B-cell lymphomas of different sites share similar cytogenetic and morphological features. Blood 87:299-307, 1996.

38. Duhamel G, Najman A, Gorin NC, Stachowiak J. Lymphomas of the spleen and bone marrow lymphoid nodules. Bibl Haematol. 1978; 45: 71-80.

39. Falini B, Tiacci E, Hatzivassiliou G, Kurth J, Kuppers R, Cat-toretti G, et al. IRTA 1: a new molecule associated with normal and neoplastic marginal zone B cells. J Clin Pathol 2002;55 Suppl 1: A31.

40. Falk S, Stutte HJ. Primary malignant lymphomas of the spleen: a morphologic and immunohistochemical analysis of 17 cases. Cancer. 1990;66:2612-2619.

41. Feldmann G, Nischalke HD, Nattermann J, et al. Induction of interleukin-6 C virus core protein in hepatitis C-associated mixed cryoglobulinemia and B-cell non-Hodgkin's lymphoma. Clin Cancer Res 2006;12:4491-8.

42. Fererry AJ, Vaiale E, Guidoboni M, et al. Clinical implications of hepatitis C virus infection in MALT-type lymphoma of the ocular adnexa. Ann Oncol 2006;17:769-72.

43. Ferry JA, Yang W, Zuckerberg LR, et al: CD5 extranodal marginal zone B-cell (MALT) lymphoma. Am J Clin Pathol 105:31-37, 1995.

44. Ferry JA, Yang WI, Zukerberg LR, Wotherspoon AC, Arnold A, Harris NL. CD5+ extranodal marginal zone B-cell (MALT) lymphoma. A low grade neoplasm with a propensity for bone marrow involvement and relapse. Am J Clin Pathol 1996;105:31-7.

45. Franco V, Florena AM, Campesi G. Intrasinusoidal bone marrow infiltration: a possible hallmark of splenic lymphoma. Histopathology 1996;29:571-5.

46. Gisbert JP, Garsia-Buey L, Pajares Jm, et al. Prevalence of hepatitis C virus infection in B-cell non-Hodgkin's lymphoma: systematic review and meta-analisis. Gastroenterology 2003;125:1723-32.

47. Gruszka-Westwood AM, Hamoudi RA, Matutes E, Tuset E, Catovsky D. p53 abnormalities in splenic lymphoma with villous lymphocytes. Blood 2001;97:3552-8.

48. Harra K., Ito M., Shimizu K., Matsumoto T., Suchi T., Iijima S. Three cases of primary splenic lymphoma: Case report and review of the Japanese literature. Acta Pathol Jpn 1985; 35:419-435.

49. Harris N., Jaffe E, Stein H. et al. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group.// Blood. 1994. - Vol. 84. - P. 1361-1392.

50. Hickling R.A Giant follicle lymphoma of the spleen. A condition closely related to lymphatic leukemia but apparently curable by splenectomy Br Med J. 1964; 26-2(5412): 787-90.

51. Heintel, D., Streubel, B., Welzel, N., Le, T., Schwarzinger, I., Haas, O.A., Simonitsch, I., Lechner, K. & Jaeger, U. (2003) Burkitt lymphoma following splenic marginal zone lymphoma. Cancer Genetics and Cytogenetics, 141, 86-88.

52. Hermine O, Lefrere F, Bronowicki J-P, et al. Regression of splenic lymphoma with villous lymphocytes after treatment of hepatitis C virus infection. N Engl J Med. 2002;347:89-94.

53. Heuring AH, Franke FE, Hutz WW: Conjunctival CD5 MALT lymphoma. Br J Ophthamol 85:498-499, 2001.

54. Iannitto E, Cirrincione S, Pagliaro M, et al. Pentostatin in the treatment of splenic lymphoma with villous lymphocytes. A phase II study. Preliminary results abstract. Blood. 2001;98:558.

55. Kehoe J., Straus DJ. Primary lymphoma of the spleen. Clinical features and outcome after splenectomy. Cancer 1988; 62:1433-1438.

56. Kerckaert J.P., Dewcindt C., Tilly H. et al. LAZ3, a novel zinc-finger encoding gene, is disrupted by recurring chromosome 3q27 translocations in human lymphomas. Nat. Genet. 1993; 5: 66-70.

57. Knodel M., Kuss A.W., Berberich I., Schimpl A. Blimp-1 over-expression abrogates IL-4 and CD40-mediated suppression of terminal B cell differentiation but arrests isotype switching. Eur. J. Immunol. 2002; 31: 1972-1980.

58. Kraus M.D., Fleming M. D., Vonderheide R. H. The Spleen as a Diagnostic Specimen. Cancer 2001, 91:11, p 2001-2009.

59. Kraus MD. Splenic histology and histopathology: an update. Semin Diagn Pathol 2003;20:84-93.

60. Lefrere F, Hermine O, Belanger C, et al. Fludarabine: an effective treatment in patients with splenic lymphoma with villous lymphocytes. Leukemia. 2000;14:573-575.

61. Lloret E, Mollejo M, Mateo MS, et al. Splenic marginal zone lymphoma with increased number of blasts: an aggressive variant? Human Pathol 1999; 30: 1153-60.

62. Lopez-Guillermo A, Montserrat E, Bosch F, Terol MJ, Campo E, Rozman C. Applicability of the International Index for aggressive lymphomas to patients with low-grade lymphoma. J Clin Oncol 1994; 12:1343-8.84.

63. Machida K, Cheng KT, Pavio N, et al. Hepatitis C virus E2-CD81 interactio ivduces hypermutation of the immunoglobulin gene in B cells. J Virol 2005;79:8079-89.

64. Maes B, De Wolf-Peeters C. Marginal zone lymphoma an update on recent advances. Histopathology 2002;40:117-26.

65. Martin F, Kearney JF. Marginal-zone B cells. Rev Immunol 2002;2:323-35.

66. Martinez-Climent JA, Sanchez-Izquierdo D, Sarsotti E, et al. Genomic abnormalities acquired in the blastic transformation of splenic marginal zone B cell lymphoma. Leuk Lymphoma 2003;44:459 64.

67. McKeithan, T.W., Rowley, J.D., Shows, T.B., and Diaz, M.O. 1987. Cloning of the chromosome translocation breakpoint junction of the t(14;19) in chronic lymphocytic leukemia. Proc. Natl. Acad. Sci. 84: 9257-9260.

68. McKeithan T.W. Identification of the gene associated with the recurring chromosomal translocations t(3;14)(q27;q32) and t(3;22)(q27;qll) in B-cell lymphomas. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993; 90: 5262-5266.

69. Miki T., Kawamata N., Arai A. ct al. Molecular cloning of the breakpoint for 3q27 translocation in B-cell lymphomas and leukemias. Blood 1994; 83: 217-222.

70. Miller I, Hatzivassiliou G, Cattoretti G, Mendelsohn C, Dal-la-Favera R. IRTAs: a new family of immunoglobulinlike receptors differentially expressed in B cells. Blood 2002;99: 2662-9.

71. Morse HC, Kearney JF, Isaacson PG, Carroll M, Fredrickson TN, Jaffe ES. Cells of die marginal zone: origins, function and neoplasia. Leuk Res 2001 ;25:169-78.

72. Mulligan SP, Matutes E, Dearden C, Catovsky D. Splenic lymphoma with villous lymphocytes: natural history and response to therapy in 50 cases. Br J Haematol. 1991;78:206-209.

73. Nakata M, Matsuno Y, Katsumata N, et al: Histology according to the revised European-American lymphoma classification significantly predicts the prognosis of ocular adnexal lymphoma. Leuk Lymphoma 32:533-543, 1999.

74. Narang S. Wolf C.B., Neiman R.S. Malignant lymphoma presenting with prominent splenomegaly: a clinicopathologic study with spccial reference to intermediate cell lymphoma. Cancer 1985; 55:1948-1957.

75. Neiman RS, Orazi A. Disorders of the spleen. 2nd ed. Philadelphia, London: Saunders; 1999.

76. Ott M, Rosenwald A, Katzenberger T, et al. Marginal zone B-cell lymphomas (MZBL) arising at different sites represent different biological entities. Genes Chromosomes Cancer 2000;28:380-6.

77. Pathology and genetics of tumors of haemapoetic and lymphoid tissue. WHO Classification of Tumors. Lyon, 2001 pl35.

78. Pawade J, Wilkins BS, Wright DH. Low-grade B-cell lymphomas of the splenic marginal zone: a clinicopathological and immunohistochemical study of 14 cases. Histopathology. 1995;27:129-137.

79. Phan, R.T. Dalla-Favera, R. 2004. The BCL6 proto-oncogene suppresses p53 expression in germinal-centre B cells. Nature 432: 635-639.

80. Remstein ED, Kurtin PJ, Einerson RR, et al. Primary pulmonary MALT lymphomas show frequent and heterogeneous cytogenetic abnormalities, including aneuploidy and translocations involving API2 and MALT1 and IGH and MALT1. Leukemia 2004 , 18, 156-160.

81. Sanches-Izquerdo D., Siebert R., Harder L. et al. Detection of translocations affecting the BCL6 locus in B cell non Hodgkin's lymphoma by interphase fluorescence in situ hybridization. Leukemia 2001; 15: 1475-1484.

82. Schiby G, Polak-Charcon S, Mardoukh C, et al. Orbital marginal zone lymphomas: an immunohistochemical, polymerase chain reaction, and fluorescence in situ hybridization study. Hum Pathol 2007;38(3):435-42.

83. Schmid C, Kirkham N, Diss T, Issacson P. Splenic marginal zone cell lymphoma. Am J Surg Pathol. 1992;16:455-466.

84. Seifert M.F., Marks S.C. The regulation of hemopoiesis in the spleen. Experientia, 1985, v 41, N 2, 192-199.

85. Strauss D.J., Fillippa D.A., Lieberman P.H. The non Hodgkin's lymphomas: I. A retrospective clinical and prognostic analysis of 499 cases diagnosed between 1958 and 1969. Cancer 1983; 51:101-109.

86. Spier C.M., Kjeldsberg C.R., Eyre H.J., Behm F.G. Malignant lymphoma with primary presentation in the spleen: a study of 20 patients. Arch Pathol Lab Med 1985; 109:1076-1080.

87. Shaffer A.L., Yu X., He Y. et al. BCL-6 repress genes that function in lymphocyte differentiation, inflammation and cell cycle control. Immunity 2000; 13: 199-212.

88. Shaffer A.L., Lin K.I., Kuo T.C. et al. Blimp-1 orchestrate plasma cell differentiation by extinguishing the mature B cell gene expression program. Immunity 2002; 17: 51-62.

89. Shaffer A.L., Rosenwald A., Staudt L.M. Lymphoid malidnancies: the dark side of B-ccll differentiation. Nat. Rev. Immunol. 2002; 2: 920-932.

90. Sharon A., Barrans L., Sheila J. et al. Rearrangement of BCL6 locus at 3q27 is an independent poor prognostic factor in nodal diffuse large B-cell lymphoma. Br. J. Haematol. 2002; 117: 322-332.

91. Stavroula Iannouli, George Paterakis, Panayiotis D Ziakas, Dimitra Anagnostou, Michalis Voulgarelis Splenic marginal zone lymphomas with peripheral CD5 expression. Haematologica 2004; 89(1): 113-114.

92. Swerdlow SH, Zukerberg LR, Yang WI, et al. The morphologic spectrum of non-Hodgkin's lymphomas with BCLl/cyclin D1 gene rearrangements. Am J Surg Pathol 1996; 20: 627^10.

93. The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project. A predictive model for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 1993;329:987-94. 83.

94. Tchiknavorian X, Otto J, Pivot X, Arnaud MC, Schneider M, Thyss A. Splenic lymphoma with villous lymphocytes: dissociated response with fludarabin. Hematol Cell Ther. 1999;41:233-234.

95. Thieblemont C, Felman P, Berger F, Dumontet C, Arnaud P, Hequet O, et al. Treatment of splenic marginal zone B-cell lymphoma: an analysis of 81 patients. Clin Lymphoma 2002; 3:41-7.

96. Thieblemont C., P. Felman, E. Callet-Bauchu, A. Traverse-Glehen, G. Salles, F. Berger, and B. Coiffier. Splenic marginal-zone lymphoma: a distinct clinical and pathological entity. Lancet Oncol 2003; 4: 95-103.

97. Traweek ST, Sheibani K: Monocytoid B-cell lymphoma: The biologic and clinical implication of peripheral blood involvement. J Clin Pathol 97:591- 598, 1992.

98. Ueda G, Oka K, Matsumoto T, et al: Primary hepatic marginal zone B-cell lymphoma with mantle cell lymphoma phenotype. Virchows Arch 428: 311-314, 1996.

99. Veldman JE, Keuning FJ, Molenaar I. Site of initiation of the plasma cell reaction in the rabbit lymph node. Ultrastructural evidence for two distinct antibody forming cell precursors. Virchows Arch B Cell Pathol 1978;28:187-202.

100. Weshi El A, Ribrag V, Girinski T, El Hajj M, Dhermain F, Bayle C. Low and medium dose spleen radiation therapy are able to induce long-term responses in splenic lymphoma with villous lymphocytes. Br J Haematol. 1998;103:1212-1213.

101. Wotherspoon AC, Finn TM, Isaacson PG. Trisomy 3 in low grade B cell lymphomas of mucosa-associated lymphoid tissue. Blood 1995; 85:2000- 4.

102. Ye B.H., Lista F., Lo Coco F., Knowles D.M. ct al. Alterations of a zinc finger-encoding gene, BCL-6, in diffuse large-cell lymphoma. Science 1993; 262: 747-750.

103. Ye B.H., Rao P.H., Chaganti R.S., Dalla-Favera R. Cloning of bcl-6, the locus involved in chromosome translocations affecting band 3q27 in B-cell lymphoma. Cancer Res. 1993; 53: 2732-2735.

104. Zignego A.L., Brechot C. Extrahepatic manifestation of HCV infection: facts and controversies. J. Hepatol.-1999.-Vol.31.-P.369-376.

105. Zucca E, Bertoni F, Roggero E, Cavalli F. Management of rare forms of lymphoma. Curr Opin Oncol. 1998;10:377-384.

106. Ziakas PD, Giannouli S, Paterakis G, Anagnostou D, Voulgarelis M. Related splenic marginal zone lymphomas with peripheral CD5 expression. Haematologica. 2004;89(1): 113-4.