Лимфома из клеток мантийной зоны: клинические формы, морфологические варианты, диагностика и лечение тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, кандидат медицинских наук Лорие, Юрий Юрьевич

• Лорие, Юрий Юрьевич
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Лорие, Юрий Юрьевич

Список сокращений.

Оглавление.

Введение, цель работы, задачи исследования, научная новизна, научнопрактическая ценность работы, положения, выносимые на защиту.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. История описания опухоли.

1.2. Патогенез.

1.3. Эпидемиология.

1.4. Клиническая картина и морфологические данные.

1.5. Иммунофенотип опухоли.

1.6. Цитогенетика и молекулярная биология опухоли.

1.7. Дифференциальная диагностика.

1.8. Течение заболевания, лечение и прогноз.

1.9. Другие опухоли у больных лимфомой из клеток мантийной зоны.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

Глава 3. Клинико-морфологическая характеристика больных.

3.1. Генерализованная форма лимфомы из клеток мантийной зоны, зрелоклеточный вариант.

З.1.1. Генерализованная форма лимфомы из клеток мантийной зоны, de novo бластоидный вариант.

3.2 Селезеночная форма.

3.3. Первичная экстранодальная форма.

3.4. Нодальная крупноклеточная (плеоморфная) форма.

Глава 4. Иммунофенотипирование и иммунохимическое исследование крови и мочи.

4.1. Иммунофенотипирование.

4.1.1. В-клеточные антигены и степень иммунологической зрелости опухолевых клеток.

4.1.2. Ключевые диагностические антигены CD5, CD43, CD и CD23.

4.1.3. Активационные антигены CD38, CD25, CD71 и маркер пролиферативной активности Ki-67.

4.1.4. Особенности иммунофенотипа при различных формах и вариантах ЛКМЗ.

4.2. Иммунохимическое исследование крови и мочи.

Глава 5. Цитогенетическое, молекулярно-генетическое исследования и экспрессия циклина D1.

5.1. Транслокация t(l I;14)(ql3;q32) и гиперэкспрессия циклина D1.

5.2. Результаты кариотипирования и исследования делеций / амплификаций локусов llq23, 13ql4, 9р21, 17р13 и трисомии 12 хромосомы. ^

Глава 6. Дифференциальная диагностика.

Глава 7. Характер клинического течения, лечение и исходы болезни.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Лимфома из клеток мантийной зоны: клинические формы, морфологические варианты, диагностика и лечение»

Лимфома из клеток мантийной зоны (JIKM3) - обычно генерализованная лимфатическая опухоль, характеризующаяся агрессивным клиническим течением, которое проявляется в малой эффективности стандартной химиотерапии зрелоклеточных лимфом, высокой частоте бластной трансформации, короткой общей и безрецидивной выживаемости больных. В большинстве случаев опухолевая ткань представлена морфологически зрелыми лимфоидными элементами, характеризующимися как CD5-позитивные В-клетки, иммунологически идентичные В-лимфоцитам мантии вторичного фолликула. У небольшого числа больных уже в дебюте заболевания диагностируют т.н. бластоидный морфологический вариант лимфомы из клеток мантийной зоны, характеризующийся пролиферацией бластных клеток среднего и крупного размера и большим числом митозов.

Практически во всех случаях болезни в кариотипе опухолевых клеток выявляется патогенетическая транслокация t(l I;14)(ql3;q32), приводящая к гиперэкспресии ядерного белка циклина D1 и нарушению регуляции клеточного цикла.

JIKM3 составляет менее 10% от числа всех лимфатических опухолей, в большинстве случаев болеют мужчины среднего и пожилого возраста [105].

Диагностика лимфомы из клеток мантийной зоны считается хорошо разработанной: клетки опухоли имеют специфический иммунофенотип, маркерное цитогенетическое нарушение и патологически повышенный уровень ядерного протеина - циклина D1, который может определяться молекулярно-биологическими методами или иммуногистохимически. В то же время, ни один из объективных методов диагностики не является абсолютным, а клинико-морфологические характеристики лимфомы из клеток мантийной зоны, по нашим наблюдениям, гетерогенны в широких пределах: опухоль может быть генерализованной, или поражать преимущественно лимфатические узлы, или селезенку, или исключительно экстранодальные области - веки, желудочно-кишечный тракт, костный мозг.

Экспрессия специфического для JIKM3 антигена CD5 свойственна также клеткам хронического В-клеточного лимфолейкоза, определяется в части случаев фолликулярных лимфом, лимфом из клеток маргинальной зоны и диффузных В-крупноклеточных лимфом. Дифференциальная диагностика ряда подобных случаев с JIKM3 сложна при всем совершенстве современных методов исследования, поэтому более чем у 60% больных JIKM3, направленных в нашу клинику, первый диагноз был ошибочным.

Большую часть пациентов составляют пожилые больные, у которых имеется сопутствующая соматическая патология, затрудняющая проведение адекватной химио- и лучевой терапии. Получаемые в результате лечения ремиссии - частичные и непродолжительные; при прогрессии опухоль обычно резистентна к химиотерапии и медиана выживаемости больных составляет 3-4 года; через пять лет болезни живы 10-15% пациентов. [73]. Специфическое лечение опухоли не разработано. Имеются данные, что высокодозная терапия с трансплантацией стволовых клеток при первой полной ремиссии значительно увеличивает продолжительность жизни больных [211]. В то же время, такое лечение мало применимо у составляющих большинство пожилых больных и используется только при лечении пациентов моложе 60 лет, в основном в рамках исследовательских протоколов [196].

Цель работы.

Выделить клинические формы и морфологические варианты лимфомы из клеток мантийной зоны, критерии их диагностики, дифференциальной диагностики и определить эффективность различных схем химиотерапии в лечении опухоли.

Задачи исследования.

1. Выделить группы больных в зависимости от топики опухолевых поражений, основных клинических симптомов и ответу на терапию.

2. Охарактеризовать гисто-цитологические варианты в пределах клинических форм болезни.

3. Выявить частоту экстранодальных поражений при лимфоме из клеток мантийной зоны.

4. Определить особенности иммунофенотипа каждой из клинических форм и морфологических вариантов.

5. Охарактеризовать тип нарушений секреции при лимфоме из клеток мантийной зоны.

6. Выявить наиболее достоверные методы молекулярной диагностики болезни.

7. Определить типичные хромосомные нарушения в дебюте болезни, при прогрессии и при трансформации исходно мелкоклеточных вариантов, их влияние на прогноз заболевания.

8. Разработать дифференциально-диагностические критерии клинических форм и морфологических вариантов.

9. Выявить эффективность стандартной и высокодозной терапии у больных с различными клиническими формами и морфологическими вариантами лимфомы из клеток мантийной зоны.

Научная новизна.

Показано существование нескольких клинических форм и морфологических вариантов опухоли, определяющих различную терапию.

Охарактеризован типичный иммунофенотип опухоли и его аберрации, определены иммунологические особенности морфологических вариантов при иммунологическом типировании клеток опухоли с использованием широкой панели моноклональных антител к антигенам дифференцировки В-клеток, активационпым антигенам, ключевым диагностическим антигенам, антигенам пролиферации.

Проведена оценка сравнительной эффективности методов определения транслокации t( 11; 14)(q 13 ;q32) и экспрессии белка циклина D1 -флюоресцентной гибридизации in situ (FISH), экспрессии циклинов группы D методом конкурентной полимеразной цепной реакции (ОТ-ПЦР) и иммуногистохимического исследования. Методами выбора для молекулярной диагностики лимфомы из клеток мантийной зоны предложены флюоресцентная гибридизация in situ и ОТ-ПЦР с праймерами к циклинам группы D.

Выявлены типичные вторичные хромосомные нарушения и последовательность их появления при прогрессии и трансформации заболевания.

Определен ряд заболеваний, с которыми наиболее часто проводится дифференциальная диагностика лимфомы из клеток мантийной зоны, разработаны ее критерии.

Показана эффективность различных схем стандартной и высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных стволовых клеток, разработан протокол лечения лимфомы из клеток мантийной зоны, учитывающий возрастные особенности, клинико-морфологический вариант опухоли и характер проводимого ранее лечения.

Научно-практическая ценность работы.

Гетерогенность клинико-морфологических проявлений опухоли диктует необходимость проведения специфических исследований (FISH, экспрессия циклинов группы D методом конкурентной ОТ-ПЦР) в большинстве случаев нодальных и экстранодальных В-клеточных лимфом. Применение этих методов позволяет достоверно диагностировать JIKM3, вероятность получения полных ремиссий у таких больных выше, чем у тех, чей диагноз был пересмотрен в пользу JIKM3 после нескольких циклов неадекватного лечения.

Определены наиболее эффективные схемы химиотерапии и методы лечения в терапии ЛКМЗ, последовательность их применения при различных клинико-морфологических вариантах и для конкретных больных.

Определен ряд факторов, позволяющих прогнозировать дальнейшее клиническое течение болезни и эффективность той или иной терапии.

Положения, выносимые на защиту.

1. Существует четыре клинических формы лимфомы из клеток мантийной зоны - генерализованная, нодальная, селезеночная, и первичная экстранодальная; выделение клинических форм принципиально, поскольку связано с прогнозом и определяет тактику терапии.

2. Частое поражение экстранодальных областей (обычно - желудочно-кишечного тракта) диктует необходимость проведения эндоскопической диагностики в дебюте заболевания и после лечения для оценки его эффекта.

3. Значительная часть случаев заболевания характеризуется нестандартным иммунофенотипом.

4. Методами выбора молекулярной диагностики опухоли является флюоресцентная гибридизация in situ и ОТ-ПЦР с праймерами к циклинам группы D.

5. Вторичные цитогенетические аберрации приводят к нарушениям механизмов апоптоза, метаболизма циклина D1 и достоверно влияют на выживаемость больных.

6. Дифференциальную диагностику генерализованной формы лимфомы из клеток мантийной зоны необходимо проводить со случаями хронического В-клеточного лимфолейкоза с делецией гена ATM; селезеночной формы - с лимфоцитомами селезенки; нодальной формы - с диффузными В-крупноклеточными лимфомами; первичной экстранодальной формы - с мальтомами и другими экстранодальными лимфомами; de novo бластоидного морфологического варианта - с острыми лимфобластными лейкозами и лимфобластными лимфомами.

7. Монотерапия алкилирующими препаратами, схемы, базирующиеся на алкилирующих препаратах, курсы CHOP и СНОР-подобные режимы мало эффективны при J1KM3.

8. У больных молодого и среднего возраста возможно получение длительных полных ремиссий при использовании высокодозной терапии и трансплантации аутологичных стволовых клеток.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Лорие, Юрий Юрьевич

ВЫВОДЫ

1. Существует четыре формы лимфомы из клеток мантийной зоны-генерализованная, нодальная, селезеночная и первичная экстранодальная, отличающиеся друг от друга по клиническим признакам, течению заболевания, лечению и прогнозу.

2. В пределах генерализованной, селезеночной и первичной экстранодальной форм имеется два варианта - мелкоклеточный и бластоидный, являющиеся, по сути, стадиями опухолевой прогрессии ЛКМЗ, что подтверждается идентичными результатами цитогенетического исследования трансформированных и de novo бластоидных случаев.

3. В 83% случаев при различных формах ЛКМЗ отмечается поражение экстранодальных областей

4. В 15% случаев определяется аберрантный иммунофенотип, в связи с чем необходимо применение молекулярных, цитогенетических и иммуногистохимических методов для установления нозологического диагноза.

5. Впервые установлено, что у половины больных лимфомой из клеток мантийной зоны имеется секреция белка Бенс-Джонса или моноклонального протеина.

6. Методами выбора для молекулярной диагностики являются FISH с пробами к CCNDl/IgH и ОТ-ПЦР с праймерами в циклинам Dl, D2 и D3.

7. Наиболее частыми вторичными цитогенетическими нарушениями являются делеция 6 хромосомы, а также делеции генов, связанных с метаболизмом циклина Dl - р15, р16, ATM, р53 и делеция 13ql4, что достоверно влияет на общую выживаемость больных.

8. Дифференциальная диагностика необходима в ряде случаев В-ХЛЛ с делецией delllq23, лимфоцитомами селезенки, лимфобластными лимфомами и С05-позитивными диффузными В-крупноклеточными лимфомами.

9. Стандартная терапия лимфом - СОР, CHOP и СНОР-подобные режимы мало эффективна при ЛКМЗ.

10. У ряда больных среднего и молодого возраста возможно получение длительных полных ремиссий при использовании высокодозной терапии и трансплантации аутологичных стволовых клеток.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Лорие, Юрий Юрьевич, 2005 год

1. Воробьев А. И., Бриллиант М. Д. Лимфоцитома селезенки и классификация лимфоцитом. Тер Арх 1982;8:8-14

2. Воробьев А. И., Кременецкая А. М., Харазишвили Д. В. Опухоли лимфатической системы. Гематол трансфузиол 2000;3:3-14

3. Воробьев А.И., Бриллиант М.Д. Дифференцированная терапия хронического лимфолейкоза. Тер Арх 1983;8:7-14

4. Воробьев А.И., Бриллиант М.Д. Патогенез и терапия лейкозов. Медицина, 1976, с. 42-52.

5. Воробьев А.И., Кременецкая A.M., Лорие Ю.Ю., и др. «Старые» и «новые» опухоли лимфатической системы. Тер Арх 2000;7:9-13

6. Глузман Д.Ф., Сидоренко С.П., Надгорная Н.А., и др. Цитохимия и иммуноцитология злокачественных лимфопролиферативных заболеваний. Киев, Наук. Думка, 1982, стр.240

7. Двойрин В.В., Клименков А.А. Методика контролируемых клинических испытаний, Москва «Медицина», 1985

8. Кассирский И.А., Алексеев Г.А. Клиническая гематология. Москва, Медицина, 1970, стр. 412-420.

9. Кременецкая A.M., Воробьев И.А., Сидорова Ю.В., и др. Морфология лимфоцитов. Тер Архив, 1998;7:37-39

10. Самойлова Р.С., Даровский Б.М., Лукина Е.А., и др. Диагностика реактивных лимфаденопатий и стадии лейкемизации лимфосарком с использованием наиболее простых методов иммунологического фенотипирования. Тер. Арх. 1986;9:72-77

11. Синицина Т.В., Андреева Н.Е., Абелев Г.И. Секреция моноклональных иммуноглобулинов при хронических лимфопролиферативных заболеваниях. Тер Архив 1988;60(5):50-3

12. Adkins D., Brown R., Goodnough L.T., et al. Treatment of resistant mantle cell lymphoma with allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1998;21:97-99

13. Agratoff L.H., Connors J.M., Klasa R.J., et al. Mantle cell lymphoma: a clinicopathologic study of 80 cases. Blood, 1997;89:2067-2078

14. Andersen N.S., Jensen M.K., de Nully Brown P., et al. A Danish population-based analysis of 105 mantle cell lymphoma patients: incidences, clinical features, response, survival and prognostic factors. Eur J Cancer 2002;38:401-408

15. Anon. A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non-Hodgkin's lymphoma. The Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. Blood 1997;89:3909-3918

16. Anon. The World Health Organisation classification of malignant lymphomas in Japan: Incidence of recently recognized entities. Pathol Int 2000;50:696-702

17. Arcinas M., Heckman C.A., Mehew J.W., et al. Molecular Mechanisms of Transcriptional Control of bcl-2 and с-myc in Follicular and Transformed Lymphoma. Cancer Res 2001 ;61:5202-5206

18. Au W.Y., Horsman D.E., Viswanatha D.S. 8q24 translocations in blastic transformation of mantle cell lymphoma. Haematologica 2000;85:1225-1226

19. Bagui Т.К., Mohapatra S., Haura E., et al. p27Kipl and p21Cipl Are Not Required for the Formation of Active D Cyclin-cdk4 Complexes. Mol Cell Biol,2003;23:7285-7290

20. Banks P.M., Chan J., Cleary M.L., et al: Mantle cell lymphoma. A proposal for unification of morphologic, immunologic, and molecular data. Am J Surg Pathol 1992;16:637-640

21. Barekman C.L., Aguilera N.S.I., Abbondanzo S.L. Low-Grade B-Cell Lymphoma With Coexpression of Both CD5 and CD 10. Arch Pathol Lab Med 2001;125:951-953

22. Barista I., Cabanillas F., Romaguera J.E., et al. Is there an increased rate of additional malignancies in patients with mantle cell lymphoma? Ann Oncol 2002;13:318-322

23. Barista I., Romaguera J.E., Cabanillas F. Mantle-cell lymphoma. Lancet Oncol 2001;3:141-48;136

24. Barry T.S., Jaffe E.S., Kingma D.W., et al. (2002) CD5+ Follicular Lymphoma. Am J Clin Pathol; 118:589-598;

25. Becker S., Babisch J., Venbrocks R., et al. Primary non-Hodgkin lymphoma of the spine. Arch Orthop Trauma Surg 1998; 117:399-^01

26. Belaud-Rotureau M-A., Parrens M., Dubus P., et al. A Comparative Analysis of FISH, RT-PCR, PCR, and Immunohistochemistry for the Diagnosis of Mantle Cell Lymphomas Mod Pathol 2002;15:517-525

27. Bell N.D., King J.A.C., Kusyk C., et al. CD5 negative mantle cell lymphoma with splenomegaly and bone marrow involvement. South Med J 1998;91:584-587

28. Bentz M., Plesch A., Bullinger L., et al. t(ll;14)-Positive Mantle Cell Lymphomas Exhibit Complex Karyotypes and Share Similarities With B-Cell Chronic Lymphocytic Leukemia. Genes Chrom Cancer 2000;27:285-294

29. Berard C.W., Dorfman R.F. Histopathology of malignant lymphomas. Clin Hematol 1974;3:39

30. Bertoni F. Molecular basis of mantle cell lymphoma. Br J Haematol 2004;124:130-140

31. Bertoni F., Roggero E., Luscieti P., et al. Clonality assessment in blood of patients with with mantle cell lymphoma. Leuk & Lymph 1999;32:375-379

32. Bhatia S., Paulino A.C., Buatti J.M. et al. Curative radiotherapy for primary orbital lymphoma. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2002;54:818-823

33. Bigoni R., Cuneo A., Milani R., et al. Secondary chromosome changes in mantle cell lymphoma: cytogenetic and fluorescence in situ hybridization studies. Leuk Lymphoma 2001;40:581-590

34. Blackshaw AJ. Non-Hodgkin's lymphoma of the gut. In:Wright R, editor. Recent advances in gastrointestinal pathology. East-bournes, East Sussex (England): WB Sanders; 1980, p. 213-40

35. Bogner C., Ringshausen I., Schneller F., et al. Inhibition of the proteasome induces cell cycle arrest and apoptosis in mantle cell lymphoma cells. Br J Haematol 2003;122:260-268

36. Bosch F., Jares P., Campo E., et al. PRADl/cyclin Dl gene overexpression in chronic lymphoproliferative disoders: a highly specific marker of mantle cell lymphoma. Blood 1994;84:2726

37. Bosch F., Lopez-Guillermo A., Campo E., et al. Mantle Cell Lymphoma Presenting Features, Response to Therapy, and Prognostic Factors. Cancer 1998;82:567-75

38. Brito-Babapulle V., Ellis J., Matutes E. et al. Chromosome translocation11;14)(ql3:q32) in chronic lymphoid disorders. Genes Chromosomes Cancer 1992;5:158-165

39. Caligaris-Cappio F., Riva M., Tesio L., et al. Human normal CD5+ В lymphocytes can be induced to differentiate to CD5- В lymphocytes with germinal center features. Blood 1989;73:1259

40. Camacho F.I., Algara P., Rodriguez A., et al. Molecular heterogeneity in MCL, defined by the use of specific VH genes and the frequency of somatic mutations. Blood 2003;101:4042-4046

41. Chan J.A., Bu X., Lai K.K., et al. Mantle Cell Lymphoma, "Blastoid" Variant (WHO Classification), Producing Distinctive Morphologic Patterns. Pathol Case Rev 2002;7:88-96

42. Chiarle R., Budel L.M., Skolnik J., et al. Increased proteasome degradation of cyclin-dependent kinase inhibitor p27 is associated with a decreased overall survival in mantle cell lymphoma. Blood 2000;95:619-626

43. Chung H-H., Kim Y.H., Kim J.H., et al. Imaging findings of mantle cell lymphoma involving gastrointestinal tract. Yonsei Med J 2003;44:49-57

44. Coiffier B. What treatment for mantle cell lymphoma patients in 1998? J Clin Oncol 1998;16:3-5

45. Coiffier В., Hiddemann W., Stein H. Mantle cell lymphoma: a therapeutic dilemma. Ann Oncol 1995;6:208-212

46. Connors J.M., Kouroukis C., Belch A., et al. Flavopiridol for Mantle Cell Lymphoma: Moderate Activity and Frequent Disease Stabilization. ASH 2001, Orlando, Florida, Dec 7-11, ab#3355

47. Cordell J.L., Falini В., Erber W.N., and al. Immunoenzymatic labelling of monoclonal antibodies using immune complexes of alkaline phosphatase and monoclonal anti-alkaline phosphatase (APAAP complexes). J Histochem Cytochem 1984;32:219-229

48. Cornes J.S., Multiple lymphomatous polyposis of the gastrointestinal tract. Cancer 1961;14:249-257

49. Cuneo A., Bigoni R., Rigolin G.M., et al. Cytogenetic profile of lymphoma of follicle mantle lineage: correlation with clinicobiologic features. Blood 1999;93:1372-1380

50. Dean A., Rogers Т.Е., Diehl J., et al. Multifocal intracranial involvement with mantle cell lymphoma. J Clin Oncol 2002;20:340-342

51. Decaudin D. Mantle Cell Lymphoma: A Biological and Therapeutic Paradigm. Leuk Lymphoma 2002;43:773-781

52. Delmer A., Ajchenbaum-Cymbalista F., Tang R., et al. Over-expression of cyclin D1 in chronic B-ceII malignancies with abnormality of chromosome 1 lql3. Br J Haematol 1995;89:798-804

53. Doner H., Stilgenbauer S., Benner A., et al. Genomic aberration and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Eng J Med 2000;343:1910-1916

54. Dubus P., Young P., Beylot-Barry M., et al. Value of Interphase FISH for the Diagnosis of t(l I;14)(ql3;q32) on Skin Lesions of Mantle Cell Lymphoma. Am J Clin Pathol 2002; 118:832-841

55. Duggan M.J., Weisenburger D.D., Ye Y.L., et al. Mantle zone lymphoma. A clinicopathologic study of 22 cases. Cancer 1990;66:522

56. Edward A., Wilson E.A., Jobanputra S., et al. Response to thalidomide in chemotherapy-resistant mantle cell lymphoma: a case report. Br J Haematol 2002;119:128-130

57. Eeles R.A., O'Brien P., Horwich A., et al. Non- Hodgkin's lymphoma presenting with extradural spinal cord compression: functional outcome and survival. Br J Cancer 1991;63:126-129

58. Ek S., Hogerkorp K.M., Dictor M., et al. Mantle Cell Lymphomas Express a Distinct Genetic Signature Affecting Lymphocyte Trafficking and Growth Regulation as Compared with Subpopulations of Normal Human В Cells. Cancer Res 2002;62:4398-4405

59. Ekholm S.V., Reed S.I. Regulation of G1 cyclin-dependent kinases in the mammalian cell cycle. Curr Opin Cell Biol 2000;12:676-684

60. Esmaeli В., Ahmadi M.A., Manning J., et al. Clinical presentation and treatment of secondary orbital lymphoma. Ophtal Plast Reconstr Surg 2002;18:247-253

61. Fadare O., Shukla P. Another case of mantle cell lymphoma presenting as breast masses. J Clin Pathol 2002;55:640

62. Fan H., Gulley M.L., Gascoyne R.D., et al. Molecular methods for detecting t( 11; 14) translocations in mantle-cell lymphomas. Diagnostic Molecular Pathology 1998;7:209-214

63. Fang N.Y., Greiner T.C., Weisenburger D.D., et al. Oligonucleotide microarrays demonstrate the highest frequency of ATM mutations in the mantle cell subtype of lymphoma. PNAS 2003;100:5372-5377

64. Figgis P.A., Rainer S.P., Ma D., et al. Endobronchial mantle cell lymphoma. Intern Med J 2003;33:261

65. Finsterer J., Lubec D., Jellinger K., et al. Recovery from coma caused by primary CNS mantle cell lymphoma presenting as encephalitis. Neurology 1996;46:824-826

66. Fischer M., Klein U., Kiippers R. Molecular Single-cell Analysis Reveals that CD5-positive Peripheral Blood В Cells in Healthy Humans are Characterized by Rearranged Yk Genes Lacking Somatic Mutation. J Clin Invest 1997;100:1667— 1676

67. Fisher R.I. Mantle Cell Lymphoma: Prognostic Factors and Treatment Results. Hematology 1999:325-329

68. Fonseca R., Blood E.A., Oken M.M. et al. Myeloma and the t(l 1;14) (ql3;q32); evidence for a biologically defined unique subset of patients. Blood 2002; 99: 3735-3741

69. Freedman A.S., Neuberg D., Gribben J.G. High-dose chemoradiotherapy and anti-B-cell monoclonal antibody-purged autologous bone marrow transplantation in mantle-cell lymphoma: no evidence for long-term remission. J Clin Oncol 1998;16:13-18

70. Gaidano G., Hauptschein R.S., Parsa N.Z. et al. Deletions involving two distinct regions of 6q in B-cell non-Hodgkin's lymphoma. Blood 1992;80: 1781-1787

71. Gerard-Marchant R., Hamlin I., Lennert K., et al. Classification of non-Hodgkin's lymphomas. Lancet 1974;2:406-408

72. Ghielmini M., Schmitz S.F., Burki K., et al. The effect of Rituximab on patients with follicular and mantle-cell lymphoma. Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK). Ann Oncol 2000;11:123-126

73. Gianni A.M., Magni M., Martelli M., et al. Long-term remission in mantle cell lymphoma following high-dose sequential chemotherapy and in vivo rituximab-purged stem cell autografting (R-HDS regimen). Blood 2003;102:749-755

74. Gopal A.K., Rajendran J.G., Petersdorf S.H., et al. High-dose chemo-radioimmunotherapy with autologous stem cell support for relapsed mantle cell lymphoma. Blood 2002;99:3158-3162

75. Goy A., East K., Mesina O., et al. Report of a phase II study of proteasome inhibitor Bortezomib in patients with relapsed or refractory indolent and aggressive B-cell lymphomas. Hematol J 2003;4Suppl 2.: 129

76. Gressin R., Legouffe E., Leroux D., et al. Treatment of mantle-cell lymphomas with the VAD +/- chlorambucil regimen with or without subsequent high-dose therapy and peripheral blood stem-cell transplantation. Ann Oncol 1997;8;Suppl 1:103-106

77. Gronbaek K., Nedergaard Т., Andersen M.K., et al. Concurrent disruption of cell cycle associated genes in mantle cell lymphoma: a genotypic and phenotypic study of cyclin Dl, pi 6, pi5, p53 and pRb. Leukemia, 1998;12:1266-1271

78. Hahn J.S., Suh C.O., Lee S.Y., et al. Primary lymphoma of the eye. Yonsei Med J 1998;39:196-201

79. Hamburg A., Brynes R.K., Reese C., et al. Human cord blood lymphocytes. Ultrastructural and immunologic surface marker characteristics; a comparison with B- and T-cell lymphomas. Lab Invest 1976;34:207

80. Harbour J.W., Dean D.C. Rb function in cell-cycle regulation and Apoptosis. Nature Cell Biol 2000;2:E65-E67

81. Harnden D.G., Klinger H.P. An International System for Human Cytogenetic Nomenclature. N. Y:ISCN, 1985, p 1-117

82. Harris N.L., Bahn A.K. Mantle-zone lymphoma: a pattern, produced by lymphomas of more than one cell type. Am J Surg Pathol 1985;9:872

83. Harris N.L., Jaffe E.S., Stein H. et al: A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: A proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 1994;84:1361-1392

84. Hernandez L., Fest Т., Cazorla M., et al. p53 Gene Mutations and Protein Overexpression Are Associated With Aggressive Variants of Mantle Cell Lymphomas. Blood 1996;87:3351-3359

85. Hiddemann W., Dreyling M., Unterhalt M. Rituximab Plus Chemotherapy in Follicular and Mantle Cell Lymphomas. Sem Oncol 2003;30:16-20

86. Flinds P.W., Daudy S.F., Eaton E.N., et al. Function of a human cyclin gene as an oncogene. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91:709

87. Hoffman D.G., Tucker S.J., Emmanoulides C. CD8-positive mantle cell lymphoma: a report of two cases. Am J Clin Pathol 1998;109:689-694

88. Hoffman P.M., McKelvie P., Hall A.J., et al. Intraocular lymphoma: a series of 14 patients with clinicopathological features and treatment outcomes. Eye 2003;17:513-521

89. Hon C., Au W.Y., Ma E.S.K., et al. Isolated orbit relapse after allogenic bone marrow transplantation for malignant lymphoma. J Clin Oncol 2002; 20:43944395

90. Horhing S.J. Diffuse small-cell lymphomas. In Magrath I. Editor. Non-Hodgkins lymphomas, Arnold, 1997

91. Jaffe E.S., Harris N.L., Stein H., Vardiman J.W. (eds.) World Health

92. Kaleem Z., Wakoff A.R., Smith R.S. et al. Blastic transfrmation of mantle cell lymphoma. Arch Pathol Lab Med 1996;120;577-580

93. Kanehira K., Braylan R.C., Lauwers G.Y. Early Phase of Intestinal Mantle Cell Lymphoma: A Report of Two Cases Associated with Advanced Colonic Adenocarcinoma. Mod Pathol 2001;14:811-817

94. Ю9.Кар1ап E.L, Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. J

95. K00 C.H., Rappaport H., Sheibani K., et al. Imprint cytology of non-Hodgkin's lymphomas based on a study of 212 immunologically characterized cases: correlation of touch imprints with tissue sections. Human Pathol 1989;20;Suppl.l:l-140

96. Kouroukis C.T., Belch A., Crump M., et al. Flavopiridol in untreated or reliapsed mantle-cell lymphoma: results of a phase II study of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2003;21:1740-1745

97. Kroger N., Hoffknecht M., Dreger P. Long-term disease-free survival of patients with advanced mantle-cell lymphoma following high-dose chemotherapy. Bone Marrow Transplant 1998;21:55-57

98. Kroger N., Hoffknecht M., Kruger W., et al. Allogeneic bone marrow transplantation for refractory mantle cell lymphoma. Ann Hematol 2000;79:578-580

99. Larramendy M.L., Siilonen S.M., Zhu Y. et al. Optimized mitogen stimulation induces proliferation of neoplastic B-cell in chronic lymphocytic leukemia: significance for cytogenetic analysis. Cytogenet Cell Genet 1998;82:215-221

100. Laszlo Т., Nagy M., Kelenyi G., et al. Immunoglobulin VH gene mutational analysis suggests that blastic variant of mantle cell lymphoma derives from different stages of B-cell maturation. Leulc Res 2000;24:27-31

101. Lazzarino M., Morra E., Rosso R., et al. Clinicopathologic and immunologic characteristics of non-Hodgkin's lymphoma presenting in the orbit. Cancer 1985;55:1907-12

102. Lebacq E. Gastric localizations of chronic lymphoid leukemia. Sem Hop 1969;45:1170-1172

103. Leitch H.A., Gascoyne R.D., Chhanabhai M., et al. Limited stage mantle cell lymphoma: Clinical outcome in patients from British Columbia. Blood2001 ;98:1443

104. Leitch H.A., Gascoyne R.D., Chhanabhai M., et al. Limited-stage mantle-cell lymphoma. Ann Oncol 2003;14:1555-1561

105. Lennert K., Stein H., Kaiserling E. Cytological and functional criteria for the classification of malignant lymphoma. Br J Cancer 1975;31:29-43

106. Lenz G., Dreyling M., Hiddemann W. Mantle cell lymphoma: established therapeutic options and future directions. Ann Hematol 2004;83:71-77

107. Leoncini L., Lazzi S, Bellan C., et al. Cell kinetics and cell cycle regulation in lymphomas. J Clin Pathol 2002;55:648-655

108. Lin T.S., Howard O.M., Neuberg D.S., et al. Seventy-two hour continuous infusion flavopiridol in relapsed and refractory mantle cell lymphoma. Leuk Lymphoma 2002;43:793-797

109. Liu Z., Dong H.Y., Gorczyca W., et al. CD5- Mantle Cell Lymphoma. Am J Clin Pathol 2002; 118:216-224

110. Louie D.C., Offit K., Jaslow R., et al. p53 Overexpression as a Marker of Poor Prognosis in Mantle Cell Lymphomas With t(ll; 14)(ql3; q32). Blood 1995;86:2892-2899

111. Lyons M.K., O'Neil B.P., Marsh W.R., et al. Primary spinal epidural non I-Iodgkin's lymphoma: report of eight patients and review of the literature. Neurosurgery 1992;30:675-680

112. Ma Y., Cress W.D., Haura E.B. Flavopiridol-induced Apoptosis Is Mediated through Up-Regulation of E2F1 and Repression of Mcl-1. Mol Cancer Ther 2003;2:73-81

113. Maja Barnard M., Perez-Ordonez В., Rowed D.W., et al. Primary Spinal Epidural Mantle Cell Lymphoma: Case Report Neurosurgery 2000;47:1239-1242

114. Majlis A., Pugh W.C., Rodrigues M.A. et al. Mantle cell lymphoma: Corellation of clinical outcome and biologic features with three histilogic variants. J Clin Oncol 1997;15:1664-1671

115. MO.Martinez C., Carreras E., Rovira M., et al. Patients with mantle-cell lymphoma relapsing after autologous stem cell transplantation may be rescued by allogeneic transplantation. Bone Marrow Transplant 2000;26: 677-679

116. Mi.McDonald A.C., Nicoll J.A.R., Rampling R.P. Non-Hodgkin's lymphoma presenting with spinal cord compression; a clinicopathological review of 25 cases. Eur J Cancer 2000;36:207-213

117. McLaughlin P., Grillo-Lypez A.J., Link B.K. Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: half of patients respond to a four-dose treatment program. J Clin Oncol 1998;16:2825-2833

118. Mertens D., Wolf S., Bullinger L., et al. BCMSUN, a candidate gene for B-cell chronic lymphocytic leukemia and mantle cell lymphoma, has an independently expressed homolog on Ip22-p31, BCMSUNAike. Int J Cancer 2000;88:692-697

119. Meusers P., Engelhard M., Bartels H., et al. Multicentre randomized therapeutic trial for advanced centrocytic lymphoma: anthracycline does not improve the prognosis. Hematol Oncol 1989;7:365-380

120. Monni O., Oinonen R., Elonen E. et al. Gain of 3q and deletion of 1 lq22 are frequent aberrations in mantle cell lymphoma. Genes Chrom Cancer 1998;21:298-302

121. Montserrat E., Bosch F., Lopez-Guillermo A., et al. CNS involvement in mantle-cell lymphoma. J Clin Oncol 1996;14:941-944

122. Nakamura S., Matsumoto Т., Iida M., et al. Primary Gastrointestinal Lymphoma in Japan. A Clinieopathologie Analysis of 455 Patients with Special Reference to its Time Trends. Cancer 2003;97:2462-2473

123. Namba K., Jaffe E.F., Braylan J., et al. Alkaline positive malignant lymphoma. A subtype of B-cell lymphoma. Am J Clin Pathol 1977;68:535

124. Pinyol M., Cobo F., Bea S., et al. pl6(INK4a) gene inactivation by deletions, mutations, and hypermethylation is associated with transformed and aggressive variants of non-Hodgkin's lymphomas. Blood, 1998; 91:2977-2984

125. Pittaluga S., Wlodarska I., Stul M.S., et al. Mantle cell lymphoma: A clinicopathologic study of 55 cases. Histopathol 1995;26:17-21

126. Poulose K.P., Krishna K.V. A case of acute lymphatic leukaemia with skeletal manifestations. Indian Pract 1966;19:819-822

127. Press O.W., Grogan T.M., Fisher T.I. Evaluation and management of mantle cell lymphoma. Adv Leuk Lymph 1996;6:3

128. Pritsch O., Maloum K., Magnac C., et al. What do chronic В cell malignances teach us about В cell subsets? Chem Immunol 1997;67:85-101

129. Quintanilla-Martinez L., Davies-Hill Т., Fend F., et al. Sequestration of p27Kipl protein by cyclin D1 in typical and blastic variants of mantle cell lymphoma (MCL): implications for pathogenesis. Blood 2003;101:3181-3187

130. Radaszkiewicz Т., Hansmann M.L. Primary high-grade malignant lymphomas of bone. Virch Arch 1998;413:269-274

131. Rai K.R. Cladribine for the treatment of hairy cell leukemia and chronic lymphocytic leukemia. Semin Oncol 1998;25:19-22

132. Rathmell A.J., Gospodarowicz M.K., Sutcliffe S.B. Localised lymphoma of bone: prognostic factors and treatment recommendations. Br J Cancer 1992;66:603-606

133. Remes-Troche J.M., De-Anda J., Ochoa V., et al. A Rare Case of Multiple Lymphomatous Polyposis With Widespread Involvement of the Gastrointestinal Tract Arch Pathol Lab Med 2003;127:1028-1030

134. Romaguera J.E., Medeiros L. J., Hagemeister F.B., et al. Frequency of Gastrointestinal Involvement and Its Clinical Significance in Mantle Cell Lymphoma. Cancer 2003;97:586-91

135. Rummel M.J., Chow K.U., Karakas Т., Reduced-dose cladribine (2-CdA) plus mitoxantrone is effective in the treatment of mantle-cell and low-grade non-Hodgkin's lymphoma. Eur J Cancer 2002;38:1739-1746

136. Sen F., Medeiros L.J., Lu D., et al. Mantle Cell Lymphoma Involving Skin. Am

137. Takamura H., Terashima K., Yamashita H. Diagnosis and Treatment of Orbital Malignant Lymphoma: A 14-Year Review at Yamagata University Jpn J Ophthalmol 2001 ;45:305- 312

138. Teodorovic I., Pittaluga S., Kluinnelemans J.C. Efficacy of four different regimens in 64 mantle cell lymphoma cases. Clinicopathologic comparison with 498 other No-Hodgkin's lymphoma suptypes. J Clin Oncol 1995;6:2819-2826

139. Thorner A.R., Travis A.C., Hecht J.L., et al. Mantle cell lymphoma of soft tissue. J Clin Oncol 2001;19:3291-3293

140. Tilly H., Rossi A., Stamatoullas A. et al. Prognostic value of chromosomal abnormalities in follicular lymphoma. Blood 1994;84:1043-1049

141. Tirier C., Zhang Y., Plendl H. et al. Simultaneous presence of t( 11; 14) and a variant Burkitt's translocation in the terminal phase of a mantle cell lymphoma. Leukemia 1996;10:346-350

142. Tort F., Camacho E., Bosch F., et al. Familial lymphoid neoplasms in patients with mantle cell lymphoma. Haematologica 2004;89:314-319

143. Toussaint D., Massager N., Mathy L. Primary malignant lymphoma of the spine: clinical aspects and therapeutic advances. Acta Orthop Belg 1999;65: 23-32

144. Tsujimoto Y., Louie E., Bashir M.M., et al. The reciprocal partners of both the t(14:18) and the t(l 1:14) translocations involved in B-cell neoplasms are rearranged by the same mechanism. Oncogene 1988;2:347-351

145. TsujimotoY., Yunis J.J., Onorato-Showe L., et al. Molecular cloning of chromosomal breakpoints of B-cell lymphomas and leukaemias with t(l 1; 14) chromosome translocation. Science 1984;224:1403-1406

146. Unterhalt M., Hermann R., Koch P. Long-term Interferon-a maintenence prolongs remission duration in advanced low-grade lymphomas and is related to the efficacy of initial cytoreductive chemotherapy. ASH 1996, WB Saunders, Orlando, FL, Abstr#2683

147. Vadlamudi G., Lionetti K.A., Greenberg S., et al. Leukemic phase of mantle cell kymphoma. Two case reports and review of the literature. Arch Pathol Lab Med 1996;120:35-40

148. Valdez R., Kroft S.H., Ross. C.W., et al. Cerebrospinal Fluid Involvement in Mantle Cell Lymphoma Mod Pathol 2002;15:1073-1079

149. Vandenberghe E., De Wolf-Peeters., Hudson G.V., et al. The clinical outcome of 65 cases of mantle cell lymphoma initially treated with non-intensive therapy by the National British Lymphoma Investigation Group. Br J Hematol 1997;99:842-847

150. Vaughan J.J., Winter R.B., Lonstein J.E., et al. Non-Hodgkin lymphoma of the spine. J Bone Joint Surg Am 1998;80:104-110

151. Viana H.L., Henrique R.M., Ferreira E.S., et al. Endoscopic Ultrasonography in Multiple Lymphomatous Polyposis. J Clin Gastroenterol 2002;34:150-154

152. Vignote M.L., Chicano M., Rodmguez F.J., et al. Multiple lymphomatous polyposis of the GI tract: report of a case and review. Gastroint Endosc 2002;56:579-582

153. Walsh S.H., Thorselius M., Johnson A., et al. Mutated Vh genes and preferential VH3-21 use define new subsets of mantle cell lymphoma. Blood 2003;101:4047-4054

154. Weisenburger D.D., Armitage J.O. Mantle Cell Lympho'ma-An Entity Comes of Age. Blood 1996;87:4483-4494

155. Weisenburger D.D., Kim H., Rappaport H. Mantle-zone lymphoma: a follicular variant of intermediate lymphocytic lymphoma. Cancer 1982;49: 1429-1438

156. Weisenburger D.D., Nathwani B.N., Diamond L.W. Malignant lymphoma, intermediate lymphocytic type: A clinicopathologic study of 42 cases. Cancer 1981 ;48:1415

157. Weisenburger D.D., Sanger W.G., Armitage J.O., et al. Intermediate lymphocytic lymphoma: Immunophenotypic and cytogenetic findings. Blood 1987;69:1617

158. Weisenburger D.D., Vose J.M., Greiner T.C., et al. Mantle Cell Lymphoma. A Clinicopathologic Study of 68 Cases From the Nebraska Lymphoma Study Group. Am J Hematol 2000;64:190-196

159. Welzel N., Le Т., Marculescu R., et al. Templated nucleotide addition and immunoglobulin JH-gene utilization in t(l 1; 14) junctions: implications for the mechanism of translocation and the origin of mantle cell lymphoma. Cancer Res 2001;61:1629-1636

160. Westfall S.Z.A., Matthew D,. Pietenpol J.A. Cell-cycle dysregulation and anticancer therapy. Tr Pharmacol Science 2003;24:139-145

161. Williams M.E., Swerdlow S.H., Rosenberg S., et al. Chromosome 11 translocation breakpoints at the PRADl/cyclin D1 gene locus in centrocytic lymphoma. Leukemia 1993;7:241-245

162. Windrum P., Moms T.C.M., Catherwood M.A., et al. Mantle cell lymphoma presenting as a breast mass. J Clin Pathol 2001;54:883-886

163. Wlodarska I., Pittaluga S., Hagemeijer A. et al. Secondary chromosome changes in mantle cell lymphoma. Haematologica 1999; 84:594-599

164. Wohlschaeger C.H., Lannge K., Mmerz H., et al. Aberrant Immunophenotypes of Mantle Cell Lymphomas. Leuk Lymphoma 2003;44:269-273

165. Yatabe Y., Suzuki R., Matsuno Y., et al. Morphological spectrum of cyclin Dl-positive mantle cell lymphoma: Study of 168 cases. Pathol Int 2001 ;51:747-761

166. Zhu Y., Monni O., Francilla K. et al. Deletions at 1 lq23 in different lymphoma subtypes. Haematologica 2000;85:908-912

167. Zucca E., Fontana S., Roggero E., et al. Treatment and prognosis of centrocytic (mantle cell) lymphoma: a retrospective analysis of twenty-six patients treated in one institution. Leuk Lymphoma 1994;13:105-10

168. Zucca E., Roggero E., Pinotti G., et al. Patterns of survival in mantle cell lymphoma. Ann Oncol 1995;6:257-262

169. Zucca E., Stein H., Coiffer B. European lymphoma task force (TLTF): report of the workshop on mantle cell lymphoma (MCL). Ann Oncol 1994;5:507-511

170. Zukerberg L.R., Benedict W.F., Arnold A., et al. Expression of the Retinoblastoma Protein in Low-Grade B-Cell Lymphoma: Relationship to Cyclin Dl. Blood 1996;88:268-2761. Благодарности.

171. Автор выражает глубокую благодарность своим наставникам и соавторам

172. A.В.Гржимоловскому, И.В.Ефимову, В.С.Галузяку, О.Ю.Поповой, Э.Э.Мирзоян, Е.С.Вишневской, Л.Н.Готману, Г.А.Франку, Т.И.Булычевой,

173. B.М.Сотникову, М.А.Цейтлиной, Н.И.Скидан, С.А.Марьиной, Е.М.Грецову, И.А.Воробьеву, М.А.Волковой, Д.Ш.Османову.