Персонализированный подход к оптимизации лечения дисфункции тазового дна у женщин тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.23, кандидат наук Вишневский Дмитрий Алексеевич

• Вишневский Дмитрий Алексеевич
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Вишневский Дмитрий Алексеевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ОБЪЯСНЕНИЙ ТЕРМИНОВ

ВВЕДЕНИЕ 5 Глава 1. СОВРЕМЕННАЯ КОНЦЕПЦИЯ ЭТИОЛОГИИ ПРОЛАПСА ТАЗОВЫХ ОРГАНОВ И НЕДЕРЖАНИЯ МОЧИ У ЖЕНЩИН

(Обзор литературы) 13 1.1.Этиология и патогенез пролапса тазовых органов

и недержания мочи

1.2.Структура соединительной ткани и роль дисплазии

соединительной ткани в дисфункции тазового дна

1.3.Современные данные о роли генетических факторов

в развитии пролапса тазовых органов и недержания мочи

1.4. Современные методы профилактики и лечения

тазового пролапса и стрессовой формы недержания мочи

Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Клинические методы исследования

2.1.1. Принципы формирования выборок

2.1.2. Особенности сбора анамнеза

2.1.3. Определение стадии и типа дисфункции тазового дна

2.2. Молекулярно-генетические методы детекции

кандидатных генов

2.2.1. Дизайн праймеров

2.2.2. Протоколы детекции генотипа образцов

2.3. Методы статистического анализа

Глава 3 КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ИЗУЧАЕМЫХ ВЫБОРОК

3.1. Сравнительная характеристика данных анамнеза пациенток исследуемой и контрольной группы

Глава 4 РЕЗУЛЬТАТЫ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1. Результат исследования полиморфизма гб1800012 гена СОЫА1

4.2. Результаты исследования полиморфизма гб 1800255 гена СОЬ3А1

4.3. Результаты исследования полиморфизма гб 1801184 гена СОЬ3А1

4.4. Результаты исследования полиморфизма гб2236479 гена СОЫ8А1

4.5. Результаты анализа ассоциации сочетания полиморфизмов коллагеновых

белков с развитием дисфункции тазового дна

Глава 5 Оптимизация оперативного лечения тазового пролапса с учетом локализации тазового пролапса

5.1.Разработка устройств для персонализированного подхода в оперативном лечении пролапса тазовых органов

5.2. Разработка новых видов синтетических устройств для персонализированного подхода в оперативном лечении

недержания мочи

Обсуждение полученных результатов

Выводы

Клинические рекомендации

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ОБЪЯСНЕНИЙ ТЕРМИНОВ

1. БОС- биологическая обратная связь

2. ГАГ - гликозаминогликаны

3. Гаплотип («гаплоидный генотип») - совокупность аллелей на локусах одной хромосомы.

4. ДСТ - дисплазия соединительной ткани

5. MAP - малые аномалии развития при поражениях соединительной ткани

6. НДСТ - недифференцированная дисплазия соединительной ткани

7. ОВПО - опущение внутренних половых органов

8. ПГ - пролапс гениталий

9. ПТО - пролапс тазовых органов

10.Рисковый аллель -аллель, который повышает риск развития заболевания

11.СТ - соединительная ткань

12.СНМ - стрессовая форма недержания мочи 13.ЭЦМ - экстрацеллюлярный матрикс

14.ISC (International Continence Society) - Международное общество по вопросам удержания мочи

15.COL1A1- белок коллагена 1 типа

16.СОЬ3А1-белок коллагена 3 типа

17.COL18A1-белок коллагена 18 типа

18.FBLN3- белок фибулина 3 типа

19.FBLN5 - белок фибулина 5 человека

20.LOXL1 - лизилоксидазоподобный белок

21.POP - Q (Pelvic Organ Prolapse Quanification) - классификация пролапса тазовых органов.

22.SNP - одиночный нуклеотидный полиморфизм

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Персонализированный подход к оптимизации лечения дисфункции тазового дна у женщин»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы

Термин «Дисфункция тазового дна» (ДТД) означает нарушение расположения органов малого таза, а также удержания мочи и кала за счет патологического изменения связочного аппарата и мышц тазового дна. Наиболее частыми видами ДТД являются пролапс тазовых органов (ПТО) и стрессовая форма недержания мочи (НМ) [2, 108].

ПТО - патологическое состояние, при котором мочевой пузырь, матка, влагалище и передняя стенка прямой кишки образуют выпячивание, которое выходит за пределы половой щели на поздних стадиях [5]. Согласно данным мировой статистики, частота встречаемости тазового пролапса составляет 2,9%- 53% [73,108]. В структуре гинекологической патологии в России ПТО составляет 28%-40% женского населения [1,20], в европейских странах -около 30% женского населения [117]. Долгое время ПТО считалось заболеванием пожилых женщин, однако, в настоящий момент все чаще с этой проблемой сталкиваются женщины репродуктивного возраста [32]. Несмотря на то, что ПТО не несет угрозу для жизни, это заболевание весьма негативно влияет на качество жизни женщины [8,72]. ПТО проявляется ощущением инородного тела во влагалище, тяжести во влагалище, поллакиурией, недержанием мочи, затрудненным мочеиспусканием, сексуальной дисфункцией [7,8]. Основными методиками оперативного лечения ПТО являются пластика тазового пролапса местными тканями и пластика с использованием сетчатого протеза. Пластика пролапса местными тканями дает малое количество осложнений, но сопровождается большим количеством рецидивов [21,22,23,28,100,122]. Пластика пролапса с использованием сетчатого импланта, напротив, дает малое количество рецидивов, но большее количество осложнений [22,23,122].

Стрессовое НМ - непроизвольная подтекание мочи из уретры при напряжении мышц брюшного пресса и повышении внутрибрюшного давления, обусловленного кашлем, чиханием, бегом, ходьбой, резким вставанием, половым актом и т.д. Стрессовая форма НМ также является распространенным заболеванием, которое отмечается примерно у трети российских женщин [3]. В Европе и США данным заболеванием страдают от 34% до 38% женщин [105,124,130]. Основным методом лечения стрессовой формы НМ является пластика синтетической петлей, проведенной под средней частью уретры. Данный метод весьма эффективен, но сопряжен с такими осложнениями, как травма мочевого пузыря и уретры, эрозия стенки влагалища, инфравезикальная обструкция [16,17,30].

Распространенность ПТО и стрессовой формы НМ является очень высокой. Тем не менее, на сегодняшний день вопрос об этиологии этих заболеваний остается открытым. Вместе с тем, имеет место большое количество данных, которые свидетельствуют, что ДТД является патологией многофакторной природы и развивается при взаимодействии факторов среды и генетических факторов [2].

К средовым факторам и заболеваниям, провоцирующим развитие ДТД, относятся: травматичные роды, множественные роды, тяжелый физический труд в подростковом возрасте, наличие в анамнезе операций на органах малого таза, малоподвижный образ жизни, ожирение, хронический бронхит, бронхиальная астма, заболевания с нарушением регуляции моторики толстой кишки, и др. [6,24,25,47,44,87,96,139].

Генетическая компонента в этиологии ПТО и НМ изучена недостаточно, хотя уже более 100 лет назад было известно о существовании семейных случаев этих заболеваний. Выполненный на материале Шведского и Датского близнецовых регистров формально-генетический анализ подтвердил многофакторную природу ДТД. Также это исследование

позволило установить соотношение влияния наследственных и средовых факторов в развитии ДТД, которые составляет 43% и 57% соответственно [43]. Таким образом, генетико-эпидемиологические исследования обосновали поиск конкретных молекулярно-генетических маркеров, ассоциированных с развитием ДТД у женщин [2,56,104].

В настоящее время поиск кандидатов генетических маркеров наследственной предрасположенности к ДТД в основном проводится среди генов, ответственных за структуру соединительной ткани, которая является основой фиксирующего аппарата тазового дна [24].

Для определения роли изменений в генах белков коллагена в развитии ДТД у женщин в ряде зарубежных и отечественных исследований изучались полиморфизмы генов коллагеновых белков. В частности, большой интерес вызывал полиморфный вариант rs1800012 гена COL1A1. Известно, что изменение нормальной последовательности аминокислотных остатков в молекуле коллагенового белка первого типа происходит при замещении нуклеотида гуанина (G) на тимин (Т). Такая замена приводит к изменению механических свойств коллагенового волокна [103]. Исследования полиморфизма rs1800012, как фактора развития ДТД, показали весьма противоречивые данные. В 2014 г. R.M. Ward и соавторы выполнили крупный мета-анализ, не показавший ассоциации полиморфного варианта rs1800012 гена COL1A1 с ПТО, однако, в этом исследовании была подтверждена ассоциация развития тазового пролапса с другим полиморфным вариантом другого типа генов коллагеновых белков, а именно с полиморфизмом rs1800255-A/A гена COL3A1[134]. Другой мета-анализ не выявил ассоциацию полиморфного варианта rs1800255-A/A гена COL3A1 с развитием тазового пролапса, однако, подтвердил ассоциацию полиморфного варианта rs1800012 гена COL1A1 с ПТО.

Столь противоречивые данные требуют дополнительных исследований на независимых выборках для проверки роли указанных полиморфизмов коллагеновых белков в развитии тазовой дисфункции. Выявление генов, вовлеченных в структуру наследственной предрасположенности к ПТО и НМ, позволит разработать персонализированный подход к профилактике и лечению этих патологий, а также существенно снизить количество осложнений и рецидивов после оперативного лечения и повысить качество жизни этой категории больных. Цель исследования

Определить возможности оптимизации лечения дисфункции тазового дна у женщин на основе персонализированных генетических и клинико-диагностических данных.

Задачи исследования

1. Методом «случай-контроль» создать исследуемую и контрольную выборки женщин, страдающих ПТО и НМ и без патологии тазового дна с аналогичными анамнестическими данными, относящимися к средовым факторам риска и заболеваниям, способствующим развитию ДТД.

2. Изучить связь однонуклеотидных полиморфизмов гб1800012 гена СОЫЛ1, гб1 800255 и гб1801184 гена СОЬ3Л1, гб2236479 гена СОЫ8А1 и их сочетаний с ПТО и НМ.

3. Разработать методику индивидуальной оценки дефектов поддерживающих структур тазового дна.

4. Разработать устройства для оперативного лечения тазового пролапса с учетом локализации тазового пролапса.

5. Разработать устройства для оперативного лечения стрессового недержания мочи с учетом подвижности уретры.

Научная новизна

Изучена роль однонуклеотидных полиморфизмов гб1800012 гена СОЫЛ1, гб1800255 и гб1801184 гена СОЬ3Л1, гб2236479 гена СОЫ8Л1 и их комбинаций в развитии ПТО и стрессового НМ с учетом средовых факторов риска и заболеваний, провоцирующих развитие этих патологий. Доказано, что данные полиморфные алели и их комбинации не являются маркерами наследственной предрасположенности к ПТО и стрессовой формы НМ.

Предложены варианты комбинированных сетчатых имплантов, выполненных из рассасывающегося и нерассасывающегося материала для оперативного лечения ПТО с учетом локализации дефекта пролапса.

Для лечения недержания мочи создано новое изобретение, суть которого заключается в обеспечении контроля натяжения субуретральной петли, предотвращающей чрезмерное сдавление уретры или недостаточно плотное прилегание к ней.

Теоретическая и практическая значимость работы

Доказано, что в будущих исследованиях изучение роли полиморфизмов гб1800012 гена СОЫЛ1, гб1800255 и гб1801184 гена СОЬ3Л1, гб2236479 гена СОЫ8Л1, а также их комбинаций в этиологии ПТО и стрессовой формы НМ нецелеобразно.

Разработка вариантов сетчатых устройств для оперативного лечения ПТО, в зависимости от локализации пролапса, позволит индивидуально подходить к лечению пациенток с этой патологией, снизить количество осложнений и повысить эффективность оперативного лечения. Новая субуретральная петля с контролем натяжения позволит предотвратить чрезмерное сдавление уретры или недостаточно плотное прилегание к ней.

Положения, выносимые на защиту

1. Наличие аналогичных данных в анамнезе пациенток исследуемой и контрольной выборок позволило исключить роль средовых факторов в развитии ПТО и стрессовой формы НМ и определить значимость изучаемых генетических факторов 1*

2. Однонуклеотидные полиморфизмы гб 1800012 в гене СОЫЛ1, гб 1800255 и гб 1801184 в гене СОЬ3Л1 и ге2236479 в гене СОЫ8Л1 не являются генетическими маркерами наследственной предрасположенности к развитию пролапса тазовых органов и стрессовой формы недержания мочи 2** 3***

3. Комбинации однонуклеотидных полиморфизмов гб 1800012 в гене СОЫЛ1, гб1800255 и гб1801184 в гене СОЬ3Л1 и ^2236479 в гене СОЫ8Л1 не являются генетическими маркерами наследственной предрасположенности к развитию пролапса тазовых органов и стрессовой формы недержания мочи.

4. Трёхмерные индивидуальные модели тазового дна, создаваемые оптическим сканнером, позволяют с высокой эффективностью определить различные виды дефектов тазовых структур.

5. Среди пациенток, обращающихся к урологу по поводу пролапса тазовых органов распределение типов дефектов тазового дна определяется следующим образом: центральный передней стенки -24%, латеральный передней стенки - 7%, ассиметричный - 10%,

*Отчет о прикладных научных исследованиях (№ госрегистрации 115033020085) ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России по теме «Разработка методов персонифицированного прогноза тазовых расстройств и их профилактики у женщин». Исполнители: Пушкарь Д.Ю Касян Г.Р., Тупикина Н. В., Вишневский Д.А., Акуленко Л.В., Козлова Ю.В.

**Акуленко Л.В., Касян Г.Р., Козлова Ю.В., Н. В., Вишневский Д.А., Пушкарь Д.Ю. Дисфункция тазового дна у женщин в аспекте генетических исследований. Урология 2017;41-47

***Касян Г.Р., Вишневский Д.А., Акуленко Л.В., Козлова Ю.О., Шарова Е.И., Тупикина Н.В., Пушкарь Д.Ю.Ассоциация полиморфизма 1800255 гена со13а1 с развитием пролапса тазовых органов и недержания мочи у женщин: предварительные данные Урология. 2017 № 6 С. 30-33.

уретроцистоцеле - 19%, изолированный маточный пролапс - 10%, энтероцеле - 4%, смешанный (цистоцеле в сочетании с маточным пролапсом, цисторектоцеле) - 26%. 4**** 5***** 6. Персонализированные методы лечения пролапса органов

тазового дна могут быть основаны на комплексной оценке типов дефектов. 6******

Внедрение результатов в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.И. Спасокукоцкого» Департамента здравоохранения города Москвы, а также используются в учебном процессе кафедры урологии ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова.

Апробация результатов Данные, полученные в ходе диссертационной работы, были представлены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции «Современные достижения колопроктологии» (Суздаль 2018), на форуме «ПОСТГЕНОМ» (Казань 2018г.), Российском обществе урологов (Екатеринбург 2018), XVII ассамблее «Здоровье Москвы» (Москва 2018), 6 конгрессе BALTIC (Таллин 2019).

****Отчет о прикладных научных исследованиях (№ госрегистрации 115033020085) ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России по теме «Разработка методов персонифицированного прогноза тазовых расстройств и их профилактики у женщин». Исполнители: Пушкарь Д.Ю Касян Г.Р., Тупикина Н. В., Вишневский Д.А., Акуленко Л.В., Козлова Ю.В.

*****ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России. Касян Г.Р., Вишневский Д.А.,Тупикина Н.В., Пушкарь Д.Ю. Устройство для контроля натяжения субуретральной петли при лечении недержания мочи. Заявка на патент РФ на изобретение регистрационный №2017107523 от 07.03.2017 г.

******ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России. Касян Г.Р., Вишневский Д.А.,Тупикина Н.В., Пушкарь Д.Ю. Устройство для хирургической коррекции пролапса тазовых органов у женщин. Заявка на патент РФ на изобретение регистрационный №2017144054 от 15.12.2017 г.

Публикации по материалам исследования

В ходе работы были опубликованы 5 статей, в том числе 4 в журналах, рекомендованных ВАК, а также получено 2 патента на изобретение.

Личное участие автора Сбор генетического материала, обработка клинических данных, статистическая обработка, интерпретация результатов, обоснование научных результатов и их обобщение выполнены автором лично.

Объем и структура диссертации Диссертационной работа изложена на 123 страницах печатного текста. Работа содержит список сокращений и объяснений терминов, введение, обзор литературы, 3 главы собственных исследований, выводы, практические рекомендации, обсуждение, библиографический указатель, который состоит из 139 источников (34 источника на русском и 105 источника на иностранном языке). Диссертационная работа иллюстрирована 24 таблицами и 48 рисунками.

Глава 1

СОВРЕМЕННАЯ КОНЦЕПЦИЯ ЭТИОЛОГИИ ПРОЛАПСА

ТАЗОВЫХ ОРГАНОВ И НЕДЕРЖАНИЯ МОЧИ У ЖЕНЩИН

(Обзор литературы)

1.1. Этиология и патогенез пролапса тазовых органов и недержания мочи

Пролапс тазовых органов (ПТО) и стрессовая форма недержания мочи (НМ) являются распространёнными видами тазовой дисфункции у женщин.

ПТО составляет до 40% гинекологической патологии в России [1,20]. В странах Европы ПТО отмечают до 30% женщин [117], на ближнем Востоке -до 50% женщин [63]. При этом в последнее время отмечается рост случаев данного заболевания [118].

Недержание мочи также является весьма распространённым заболеванием. Так, НМ страдают до 38% женщин в Европе и США [105,124,130] и около 30% женщин в России [3].

Несмотря на распространенность ПТО и НМ, единого мнения об этиологии этих патологических состояний в настоящее время не существует. Однако не вызывает сомнений многофакторная природа этих заболеваний, которая предполагает существование предрасполагающих, провоцирующих и способствующих факторов риска.

Хорошо изученными провоцирующими факторами являются множественные роды, травматичные роды, а также роды крупным плодом [6,24,47,139]. К провоцирующим факторам относят операции на органах малого таза [44], а к способствующим факторам - повышенную физическую нагрузку, особенно в подростковом возрасте, ожирение (ИМТ> 30), заболевания, сопровождающиеся повышенным внутрибрюшным давлением

(бронхиальная астма, хронический бронхит, заболевания, сопровождающиеся нарушением моторики толстой кишки) [25,87,96].

Большое количество описанных семейных случаев ПТО и НМ побудило некоторых исследователей выдвинуть гипотезу о существовании наследственной предрасположенности к этим заболеваниям. С целью подтверждения/опровержения этой гипотезы был предпринят ряд исследований с применением клинико-генеалогического, популяционно-статистического и близнецового методов генетического исследования, в результате которых было установлено, что ПТО и НМ являются патологиями многофакторной природы с весьма существенным вкладом генетических и средовых факторов в их этиологию (43% и 57% соответственно) [43]. Также было показано, что вероятность возникновения тазовой дисфункции у ближайших родственниц (дочерей, сестер) пациенток с ПТО и НМ, в 3-5 раз превышает вероятность общепопуляционную [56,77,81,104,123]. Таким образом, была создана основа для поиска конкретных молекулярно-генетических маркеров, которые определяют предрасположенность к развитию ДТД у женщин.

В 1990 году U. Ulmsten сформулировал теорию сохранения правильной анатомии малого таза за счет взаимодействия трех разнонаправленных сил. В направлении кпереди действуют передние отделы m. levator ani, кзади -задние отделы m. levator ani, книзу - m. longitodinalis recti. Такой баланс возможен только при адекватной функции связочного аппарата малого таза. Эта теория получила название «интегральной теории» и на данный момент она является наиболее признанной в патогенезе ПТО [113,114]. Рейта P.E. и Ulmsten U. предложили такую же интегральную теорию развития недержания мочи, согласно которой подтекание мочи происходит за счет повреждения поддерживающего аппарата уретры [114]. Вследствие

общности патогенеза ПТО и НМ, представляется возможным объединить их в одну группу заболеваний.

1.2. Структура соединительной ткани и роль дисплазии соединительной ткани в дисфункции тазового дна

В состав связочного аппарата тазового дна входит плотная волокнистая оформленная соединительная ткань, которая состоит из межклеточного матрикса и клеток фиброцитов. Межклеточный матрикс (МКМ) состоит из белков коллагена и эластина, а также протеогликана и гликозаминогликана (ГАГ) [18].

Главным структурным элементом соединительной ткани являются эластические волокна. Эти волокна представляют собой микрофибулярную сердцевину, вокруг которой расположены сплетения эластина в неупорядоченном виде. Клетки соединительной ткани фибробласты производят проэластин, из которого путем поэтапного процесса производятся полимер эластин [18].

Другим важным компонентом матрикса соединительной ткани является коллагеновое волокно (рис 1). Основу коллагенового волокна составляет тропоколлаген. Тропоколлаген - это трубочковидная молекула, вытянутая в длину, в состав которой входят три полипептидные цепи. Фермент лизилоксидаза (ЬОХ) катализирует образование водородных связей между лизиновыми и гидроксилизиновыми остатками в этих цепях, в результате чего образуется тройная спираль [18].

Рис. 1 Структура коллагена

Коллагеновый белок характеризуется особым аминокислотным составом, наибольшее представительство в котором составляют остатки пролина (10%), остатки оксипролина (10%), а также остатки глицина (30%).

Коллагеновые белки I и III наиболее значимы в поддержании структур малого таза в нормальном положении [4,129]. Причем белок I типа за счет особой толщины и длинны волокон обеспечивает прочность связок тазового дна [37]. Именно этот тип белка имеет наибольшее представительство в структуре связочного аппарата тазового дна [37]. Коллаген III типа представлен меньше, а его увеличение ведет к уменьшению механических свойств соединительнотканного волокна [93].

В ряде исследований было показано, что у пациенток с ПТО общее содержание коллагена в вагинальном эпителии ниже по сравнению с контрольной группой. Также у пациенток с ПТО обнаружена усиленная коллагенолитическая активность [31,36,48].

По мнению ряда авторов, определенное значение в развитии дисфункции тазового дна имеет дисплазия соединительной ткани (ДСТ). Под ДСТ подразумевается генетически обусловленное изменение структуры соединительной ткани вследствие нарушения синтеза коллагена и эластина, нарушения структуры волокон, синтеза незрелого коллагена [11].

ДСТ подразделяется на два вида. К первому виду относятся коллагенопатии, обусловленные моногенными мутациями,

характеризующиеся определенной клинической картиной: синдромы Марфана и Элерса - Данло, различные формы несовершенного остеогенеза, синдром «cutis laxa» и другие [32].

В случае, если имеет место набор нескольких определенных фенотипических признаков, можно говорить о марфаноподобной или элерсоподобной дисплазии соединительной ткани, дисфункции или слабости СТ, мезенхимальной недостаточности или синдроме «малых» соединительнотканных дисплазий [32]. Также используется термин «MASS -фенотип» (первые буквы означают наиболее выраженные фенотипические признаки: Mitral valve (митральный клапан), Aorta (аорта), Skeleton (кости), Skin (кожа)) [32,33].

Второй вид — это недифференцированные дисплазии соединительной ткани (НДСТ). Такой вид дисплазий определяется в том случае, если клиническая картина не соответствует ни одному моногенному заболеванию [4,15,19,26].

Для постановки диагноза НДСТ необходимо наличие у пациента как минимум 6 малых признака дисплазии [33]. К малым признакам дисплазии

относятся: светлая кожа, склеры голубоватого цвета, высокое небо, сращение бровей, широкая переносица, гипертелоризм и гипотелоризм, эпикант, неправильный рост зубов, диастема, сандалевидная щель, деформированная ушная раковина, приросшая мочка, изогнутая форма мизинцев, неполная синдактилия пальцев, светлый или рыжий цвет волос [33]. Смольнова Т.Ю. и соавторы предложили разделить все признаки на малые, большие и тяжелые и оценивать каждую пациентку в балльной системе с учетом этих признаков. Так, за каждый малый признак пациентке присваивается 1 балл, за большой признак - 2 балла, за тяжелый признак - 3 балла [32,34].

К малым признакам относят: астенический тип телосложения, сниженную массу тела; нарушение рефракций до 40 лет; мышечную гипотонию, плоскостопие I-стадии; повышенную кровоточивость, склонность к легкому образованию синяков; вегетососудистые дисфункции; нарушения проводимости сердца и сердечного ритма; отсутствие стрий на коже передней брюшной стенки у женщин, имевших в анамнезе роды [32].

К большим признакам относят: сколиоз, кифосколиоз, плоскостопие II-III стадии, эластоз кожи; гиперподвижность суставов; склонность к аллергическим реакциям; варикозную болезнь; геморрой; дискинезию желчевыводящих путей; запоры; преждевременные роды; быстрые роды в анамнезе; грыжи [32].

К тяжелым признакам относят: наличие оперативного лечения по поводу грыж, оперативное лечение по поводу геморроя, венозную недостаточность; привычные вывихи более 2 суставов в анамнезе; поливалентную аллергию [32].

В соответствии с этими критериями выделяют: легкую степень выраженности дисплазии (до 9 баллов), среднюю степень (от 10 до 16 баллов) и тяжелую степень (от 17 баллов и выше) [32].

Ряд авторов отмечают ассоциацию дисфункции тазового дна с несистемной дисплазией соединительной ткани. Так, у некоторых пациентов часто наблюдается сочетание дисфункции тазового дна с такими состояниями, как гипермобильность суставов, патологическая подвижность уретры, варикозная болезнь, нарушение осанки, висцероптоз [7,78,133].

Представленные сведения дают основания полагать, что дисфункция тазового дна возможно является одним из проявлений несистемной соединительнотканной дисплазии. Также отмечено, что чем более выражены признаки несистемной дисплазии, тем раньше манифестирует тазовая дисфункция и тем чаще происходит ее рецидив после оперативного лечения [27]. Это обстоятельство косвенно указывает на существенное значение генетической предрасположенности в этиологии ПТО и НМ.

1.3. Современные данные о роли генетических факторов в развитии пролапса тазовых органов и недержания мочи

В настоящее время изучение генетических аспектов ПТО и НМ представляет не только теоретический, но и прикладной интерес в поиске возможностей прогнозирования развития этих патологий. Идет активное изучение процессов формирования соединительнотканных структур (эластина, коллагена, ЭЦМ), также исследуется роль различных ферментов, которые участвуют в процессе формирования эластического волокна и коллагенового волокна [89,100].

Так как основу связочного аппарата тазового дна составляет соединительная ткань, поиск молекулярно-генетических маркеров проводился среди генов, отвечающих за синтез и деградацию соединительной ткани [64]. К ним относят гены ЕБЬЫ5, ЬОХЬ1, ЕБЬЫЗ, ММР9, СОЬ3Л1, СОЫЛ1, СОЫ8Л1 и другие [2,64].

Мутации в генах СОЬ3Л1 и СОЫЛ1 обуславливают развитие синдрома Элерса - Данлоса, а также детский кортикальный гиперостоз, остеопороз,

изменения минеральной плотности костей [12,13]. Мутации в гене FBLN5 обуславливают синдром вялой кожи (cutis laxa) [13,129]. Мутации в гене FBLN3 обусловливают возникновение коллоидной дистрофии сетчатки Дойна [13]. Мутации в гене MMP9 приводят к метафизарной дисплазии [13].

Для поиска маркеров ПТО и НМ особый интерес представляют коллагеновые белки COL1A1 и COL3A1, которые, как уже упоминалось, наиболее представлены в структуре поддерживающего аппарата тазового дна [35,36,37, 64]. Эпидемиологические исследование, проведенное Allen-Brady, определили полиморфизм rs2236479 в гене COL18A1 в качестве потенциального маркера дисфункции тазового дна [40]. Наряду с полиморфизмом rs2236479, Allen-Brady и соавторы выявили еще 5 полиморфизмов, локализованных в хромосомах 15q11(rs8027714), 4q21(rs1455311), 8q24(rs1036819), 9q22(rs430794), 20q13(rs18110636) [40].

Весьма противоречивыми оказались исследования роли полиморфизмов коллагеновых белков. Крупный мета-анализ, посвященный изучению генов коллагеновых белков, был выполнен в 2014 г. R.M. Ward и соавторами, представил очень интересные результаты [134]. В результате этого мета-анализа была выявлена ассоциация полиморфизма rs1800255-A/A гена COL3A1 с развитием ПТО. Этот мета-анализ не подтвердил ассоциацию полиморфного варианта rs1800012 гена COL1A1 с развитием ПТО.

Однако уже в 2015 г. Cartwright и соавторы провели свой мета-анализ, посвященный изучению ассоциации генов коллагеновых белков с ПТО [50]. Это исследование не подтвердило ассоциацию полиморфизма rs1800255-A/A гена COL3A1 с ПТО, а выявило ассоциацию тазового пролапса с полиморфным вариантом rs1800012 гена COL1A1. Такое противоречие вероятно обусловлено тем, что тазовый пролапс - многофакторная патология и в ходе проведенных исследований не были должным образом учтены все

факторы среды и сопутствующие заболевания, способствующие развитию ПТО. Стоит отметить работу Lince S.L. и соавторов, которые исследовали ассоциацию полиморфизма rs1800255 гена COL3A1 c ПТО и отметили, что использование разных методов генетического анализа может приводить к разным результатам [98].

В 2008 году Chen и соавторами провели исследование ассоциации полиморфизма rs1801184 гена COL3A1 с ПТО. Ассоциация не была установлена [55].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Вишневский Дмитрий Алексеевич, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адамян Л.В., Смольнова Т.Ю., Сидоров В.В. Морфологическая характеристика тканевого фенотипа у больных при дисплазии соединительной ткани. // Проблемы репродукции. Специальный выпуск. 2007. - С. 345-347.

2. Акуленко Л.В., Касян Г.Р., Козлова Ю.В., Н. В., Вишневский Д.А., Пушкарь Д.Ю. Дисфункция тазового дна у женщин в аспекте генетических исследований. Урология 2017;41-47

3. Аполихина И.А., Адикян В.М. Эпидемиологические аспекты недержания мочи. Журнал Российского общества акушеровгинекологов. 2005;1: 1

4. Атоян, |М.Р. ¡Частота ¡носительства ¡аллелей PL-AI PL-AII ¡гена GPIIIa при пролапсе гениталий и его сочетании с недержанием мочи/М.Р. Атоян, В.Е. Радзинский, И.М. Ордиянц// Вестник РУДН, Серия Медицина, Акушерство и гинекология. - 2005. - №4(32). - С.142-145

5. Балан, В.Е. Урогенитальные расстройства в климактерии (клиника, диагностика, лечение)/ В.Е. Балан, В.В. Муравьева, В.П. Сметник// Проблемы репродукции. - 1996. - № 3. - С. 50-54.

6. Беженарь, В.Ф. Пролапс тазовых органов у женщин: этиология, патогенез, принципы диагностики : пособие для врачей/ В.Ф.|Беженарь, Е.В. Богатырёва, Н.Г. Павлова; под ред. Э.К. Айламазяна. - СПб. : Н-Л, 2010. - 48 с.

7. Беженарь, В.Ф. Пролапс тазовых органов у женщин: этиология, патогенез, принципы диагностики: пособие для врачей/ В.Ф. Беженарь, I Е.В. Богатырёва, Н.Г. Павлова; под ред. Э.К. Айламазяна. - СПб. : Н-Л, 2010. - 48 с.

8. Гвоздев М.Ю., Пушкарь Д.Ю., Тупикина Н.В. Вопросники как инструмент оценки качества [жизни ¡пациентки урогинекологического профиля. Российский вестник акушера-гинеколога. 2013;1391:23-3

9. Гвоздев ¡М.Ю., ¡Тупикина ¡Н.В., ¡Касян ¡Г.Р., ¡Пушкарь ¡Д.Ю. ¡Пролапс I тазовых органов в клинической практике врача-уролога. М.- 2016. С-1 22-39.

10.Горбенко, О.Ю. Новые подходы к оперативному лечению опущения и выпадения половых органов : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.01/ Горбенко Оксана Юрьевна. - М., 2007.

11.Громова О.А. Молекулярные механизмы воздействия магния на дисплазию соединительной ткани // Дисплазия соединит. ткани. - 2008. - № 1. - С. 25-34.

12. Губанова М.В., Добрынина Л.А., Калашникова Л.А.. Сосудистый тип синдрома Элерса-Данло. «Анналы клинической и экспериментальной неврологии». № 4. 2016. С 45-51.

13.Иванова А.В. Роль ассоциативного полиморфизма генов в развитии дисплазии соединительной ткани при пролапсе тазовых органов. автореф. дисс. канд. мед. наук: 14.01.01 и 03.02.07/ Иванова Анастасия Владимировна. - М., 2017.

14.Ильина И.Ю., Маликова В.О., Чикишева А.А., Джобава Э.М., Доброхотова Ю.Э. Значимость биохимических маркеров распада коллагена в прогнозировании рецидива пролапса гениталий у женщин с дисплазией соединительной ткани. // Вестник Российского государственного медицинского университета. - М., 2012. -С. 44-46.

15.Кадурина, Т.И. Наследственные коллагенопатии: монография/Т.И. Кадурина. - СПб. : Невский диалект, 2000. - 270 с.

16.Касян Г.Р., Гвоздев М.Ю., Годунов Б.Н. Анализ результатов лечения недержания мочи у женщин с использованием свободной

субуретральной синтетической петли: опыт 1000 операций. Урология I 2013; 4:5-11.

17.Касян Г.Р., Гвоздев М.Ю., Коноплянников А.Г., Пушкарь Д.Ю. Недержание мочи у женщин. Клинические рекомендации. - М., 2017.-С. 26-27.

18.Кольман Я., Рем К.Г., Вирт Ю. Наглядная биохимия. Артикул. Москва. ] 2019. С 334-337.

19.Киселёв, С.И. Лапароскопическая сакрокольпопексия с использованием синтетического сетчатого протеза у больных с выпадением половых органов/С.И. Киселёв, Х.К. Егоров, М.М. Цикаришвили//Проблемы репродукции. - 2009. -№ - С. 44 - 47.

20.Краснопольский В.И., Буянова С.Н., Щукина Н.А. и др. Хирургическое лечение больных с опущением и выпадением внутренних половых органов и профилактика опущения купола влагалища после гистерэктомии. Российский вестник акушерагинеколога. 2006;6(4):66-71.

21.Краснопольский, В.И. Хирургическое лечение больных с опущением и I выпадением внутренних половых юрганов и профилактика опущения I купола влагалища после гистерэктомии / В.И. Краснопольский, С.Н. Буянова, Н.А. Щукина, В.Д. Петрова, А.А. Попов, М.А. Чечнева, Е.А.Кашина, И.В. Краснопольская, Т.Г. Муравьева, М.А. Путиловский, Д.М. Хайруллина//Российский вестник акушера- гинеколога. - 2006. -Т. 6. №4. С.66-71.

22. Краснопольский В.И., Осложнения экстраперитонеальной кольпопексии с применением сетчатых протезов: результаты многоцентрового исследования / В.И. Краснопольский, А.А. Попов, К.Н. Абрамян, Д.Ю. Пушкарь, М.Ю. Гвоздев, А.С. Серегин, В.Д.

Петрова, |Г.Б. ¡Добровольская, 1Н.И. |Насырова//Российский |вестник акушера- гинеколога . 2010. - С. 53

23.Краснопольский, В.И. Вагинальная экстраперитонеальная кольпопексия (метод Prolift) новый взгляд на хирургию опущения и выпадения внутренних половых органов/В.И. Краснопольский, А.А. Попов/ Акушерство и гинекология. - 2007. — С. 51 -55.

24.Маматова, Н.Э. Оптимизация хирургической коррекции пролапса органов малого таза у женщин: автореф. дисс. канд. мед. наук: 14.00.01/ Маматова Назира Эркинбековна. - Б., 2008. - 39 с.

25.Михальчук Н.С., ¡Прудко 1А.Ю., ¡Нечипоренко 1Н.А. Анатомическое и функциональное состояние мочевыводящих путей и почек у женщин с генитальным пролапсом. Журнал Гродненского государственного медицинского университета. 2012;4(40):46-49).

26.Мусткиви, Н.А. Коррекция пролапса гениталий лапароскопическим доступом: автореф. дисс. канд. мед. наук: 14.00.01/ Мусткиви Наталия Александровна. М., 2010.

27.Плиева Я.З., Бобкова М.В., Баранова Е.Е., Генетические аспекты пролапса гениталий // Акушерство и гинекология -2016- № 7. С.11-16.

28.Попов, А.А. Применение малоинвазивных технологий в лечении осложненных форм пролапса гениталий/А.А. Попов, Г.Н. Мананникова, Г.Г. Шагинян//Акушерство и гинекология. - 2004. - №3.

- С. 32- 34.

29.Попов, А.А. Применение малоинвазивных технологий в лечении осложненных форм пролапса гениталий/А.А. Попов, Г.Н. Мананникова, Г.Г. Шагинян//Акушерство и гинекология. - 2004. - №3.

- С. 32- 34.

30.Пушкарь Ш.Ю., Касян Г.Р., ¡Колонтарев К.Б. Отдаленные ¡результаты использования свободной синтетической петли в лечении недержания мочи у женщин (отдаленные результаты). Урология 2010;2:32

31. Смирнова, М.Ю. Недифференцированные дисплазии соединительной ткани и их значение в акушерско -гинекологической практике (обзор литературы)/М.Ю.Смирнова, Ю.И. Строев, Д.А. Ниаури, А.В. Шлыкова// Вестник Санкт- Петербургского университета. - 2006. -Сер. 11. - Вып. 4. С. 95-104.

32.Смольнова, Т.Ю. Фенотипический симптомокомплекс дисплазии соединительной ткани у женщин/ Т.Ю. Смольнова, С.Н. Буянова, С.В. Савельев //Клиническая медицина. - 2003. - № 8. - С. 42 -48.

33.Смольнова, Т.Ю. Патогенетическое обоснование выбора метода хирургической коррекции пролапса гениталий у женщин репродуктивного возраста : автореф. дис. канд. мед. наук : 14.01.01 /Смольнова Татьяна Юрьевна. - М., 1999.

34.Смольнова Т.Ю., Адамян Л.Б. Критерии постановки диагноза дисплазии соединительной ткани у женщин/ Материалы Первой всероссийской научно- практической конференции. Актуальные вопросы ¡внутренней ¡патологии. Щисплазия ¡соединительной ¡ткани. -2005.

35.Сухих Г.Т., Данилов А.Ю., Боташева Д.А. Роль иммуногистохимических и генетических факторов в уточнении этиологии и патогенеза пролапса гениталий у женщин. Российский вестник акушера-гинеколога. 2012;2:47-50

36.Хайруллина, Д.М. Тактика ведения больных со сложной и смешанной формой мочевой мочевой инконтиненции: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.01/ Хайруллина Диляра Мидхатовна- М., 2006. - 23 с.

37.Ящук А. Г. Генетические аспекты развития пролапса гениталий: обзор/А.Г. Ящук// Российский вестник акушера-гинеколога. - 2008. -Т. 8. - N 4 . - С. 31- 36.

38.Allahdin S., Glazener C., Bain C. A randomized controlled trial evaluating the use of polyglactin mesh. Polydioxanone sutures for pelvic organ prolapse [surgery \\ Journal of Obstetrics and Gynecology.- |2008.- Vol. Р. I 427-431.

39.Alarab M., Kufaishi H., Lye S., Drutz H., Shynlova O. Expression of extracellular matrix-remodeling proteins is altered in vaginal tissue of premenopausal ¡women ¡with ¡severe ¡pelvic ¡organ ¡prolapse. ¡Reprod feci. I 2014;21(6):704-715.

40.Allen-Brady, K. Identification of six loci associated with pelvic organ prolapse using genome-wide association analysis/ K. Allen-Brady, L. Cannon-Albright, ¡J.M. ¡Farnham, C. ¡Teerlink, IM.E. IVierhout, IL.C. van Ц Kempen, K.B. Kluivers, P.A. Norton//Obstetrics and gynecology. - 2011. -Vol. 118. - 1345-1353.

41.Allen-Brady K., Norton P.A., Farnham J.M., Teerlink C., Cannon-Albright L.A. Significant linkage evidence for a predisposition gene for pelvic floor I disorders on chromosome 9q21. Am J Hum Genet. 2009;84(5):678-682.

42.Anger, J.T. Obstruction after Burch colposuspension: a return to retropubicurethrolysis / J.T. Anger, C.L. Amundsen, G.D.Webster.//IntUrogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. - 2006. - Vol. 17(5). - P. 455 - 459.

43.Altman D., Forsman M., Falconer C., Lichtenstein P. Genetic influence on stress urinary incontinence and pelvic organ prolapse. Eur Urol. 2008;54(4):918-22.

44.Barber MD, ¡Maher C. ¡Epidemiology and ¡outcome ¡assessment of ¡pelvic I organ prolapse. Int Urogynecol J. 2013;24(11):1783-90

45.Blaivas, J.G. Safety considerations for synthetic sling surgery / J.G. Blaivas, I R.S. Purohit, M.S. Benedon, G. Mekel, M. Stern, M. Billah, K. Olugbade, R. Bendavid, V. Iakovlev // Nat Rev Urol. - 2015. - Vol. 12(9). - P. 481-509.

46.Brown, S.J. Urinary incontinence in nulliparous women before and during pregnancy: prevalence, incidence, and associated risk factors / S.J. Brown, S. Susan Donath, C. MacArthur // IntUrogynecol J. - 2010 - Vol. 21. - P. 193-202.

47.Buchsbaum, G.M. Pelvic organ prolapsed in nulliparous women and their parous sisters/ G.M. Buchsbaum, E.E. Duecy, L.A. Kerr, L.S. Huang, M. I Perevich, D.S Guzick//Obstetrics and gynecology. -2006. - Vol. 108. - N 6. - P. 1388-1393.

48.Budatha, M. Extracellular matrix proteases contribute to progression of pelvic organ prolapse in mice and humans/ Budatha , S. Roshanravan, Zheng, C. Weislander, S.L. Chapman, E.C. Davis, B. Starcher, R.A. I Word, H. Yanagisawa//The journal of clinical investigation. - 2011. - Vol. 121- № 5. - P. 2048- 2059.

49. Burch, J.C. Urethrovesical fixation to Cooper's ligament for correction of I stress incontinence, cystocele and prolapsed / J.C. Burch // Am J I ObstetGynecol. - 1961. - Vol. 81. - P. 281-290.

50. Cartwright R., Kirby A.C., Tikkinen K.A., Mangera A., Thiagamoorthy G., I Rajan P., Pesonen J.S., Ambrose C., Gonzalez-Maffe J., Bennett P., Palmer T., Walley A., Jârvelin M.R., Chapple C., Khullar V. Systematic review and I meta-analysis of genetic association studies of urinary symptoms and prolapse in women. Am J Obstet Gynecol. 2015;212(2): 199.e1-199.e24.

51. Chen C., Hill L.D., Schubert C.M., Strauss J.F. 3rd, Matthews C.A. Is laminin gamma-1 a candidate gene for advanced pelvic organ prolapse. Am J Obstet Gynecol. 2010;202(5):505.e1-5.

52. Ichen |H.Y., thung lY.W., Lin |W.Y., then |W.C., |Tsai |F.J., |Tsai b.H. I Estrogen receptor alpha polymorphism is associated with pelvic organ prolapse risk. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. 2008;19(8): 1159— 1163.

53.Chen H.Y., Chung Y.W., Lin W.Y., Chen W.C., Tsai F.J., Tsai C.H. Progesterone receptor polymorphism is associated with pelvic organ prolapse risk. Actalobstet Gynecol Scand. 2009;88(7):835-838.

54. Chen H.Y., Wan L., Chung Y.W., Chen W.C., Tsai F.J., Tsai C.H. Estrogen receptor beta gene haplotype is associated with pelvic organ prolapse. Eur J I Obstet Gynecol ReprodBiol. 2008;138:105-109.

55. Chen HY, Chung YW, Lin WY, Wang JC, Tsai FJ, Tsai CH. Collagen type 3 alpha 1 polymorphism and risk of pelvic organ prolapse. Int J Gynaecol Obstet. 2008 0ct;103(1):55-8. Hoi: 10.1016/j.ijgo.2008.05.031. Epub 2008 Aug 22.

56.Chiaffarino F., iChatenoud L., IDindelli M., IMeschia M., IBuonaguidi A., I Amicarelli F., Surace M., Bertola E., Di Cintio E., Parazzini F. Reproductive factors, family ¡history, ¡occupation and ¡risk of ¡urogenital ¡prolapse. Eur J I Obstet Gynecol Reprod Biol. 1999;82(1):63-67.

57.Claerhout F, De Ridder D, Van Beckevoort D, Coremans G, Veldman J, Le wi P, Deprest J. Sacrocolpopexy

using xenogenic acellular collagen in patients at increased risk for graft-relat ed complications. Neurourol Urodyn. 2010 - P. 563-567.

58.Cundiff G.W., Weidner A.C., Visco A.G. A survey of pessary use of members of the American Urogynaecologic Society. Obstet gynecologic 2000;95:931-5

59.Daneshgari, F. Complications of mid urethral slings: important outcomes for future clinical trials / F. Daneshgari, W. Kong, M. Swart // J Urol. - 2008. -Vol. 180. - P. 1890-1897.

60.Davis G.D., Kheradmand F., Creagh T. Injectable biomaterials for the treatment of stress urinary incontinence: their potential and pitfalls as urethral bulking agents // International urogynecology journal. -2013-. Vol. 24. - №6. P. 913-919.

61.Delorme, E. Transobturator urethral suspension: mini-invasive procedure in the treatment of stress urinary incontinence in women [French] / E. Delorme // Prog. Urol. - 2011 - Vol. 11. -P. 1306-1313.

62.Deprest J, Zheng F, Konstantinovic M, Spelzini F, Claerhout F, Steensma A, Ozog Y, De Ridder D. The biology

behind fascial defects and the use of implants in pelvic organ prolapse repair Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. 2006 Jun;17 Suppl 1:S16-25.

63.Deeb M.E., Awwad J., Yeretzian J.S., Kaspar H.G. Prevalence of reproductive I tract I infections, I genital Iprolapse, and lobesity in a ¡rural I community in Lebanon. Bull World Health Organ. 2003;81(9):639-645

64.DeLancey, J.O. Anatomic Aspects of Vaginal Eversion after Hysterectomy. Am J Obstet Gynecol 1992; 166:1717-24.

65.Drewes P.G., Yanagisawa H., Starcher B., Hornstra I., Csiszar K., Marinis S.I.,Keller P., Word R.A. Pelvic organ prolapse in Fibulin-5 knockout mice: I pregnancy ¡changes in ¡elastic ¡fiber ¡homeostasis in ¡mouse Ijvagina. Am J I Pathol. 2007;170(2):578-589.

66.Dietz, H.P. Genetics of pelvic organ prolapse: comment/H.P. Dietz //Internationa urogynecology journal. - 2012. - № 23. - P. 509- 510

67.Dviri M., Leron E., Dreiher J., Mazor M., Shaco-Levy R. Increased matrix metalloproteinases-1, -9 in the uterosacral ligaments and vaginal tissue from I women with pelvic organ prolapse. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011;156:113-117.

68.Ferrell G., Lu M., ¡Stoddard P. A ¡single ¡nucleotide ¡polymorphism in the I promoter of the LOXL1 Igene and its relationship to pelvic lorgan prolapse

and preterm premature rupture of membranes. REPROD SCI. 2009;16(5):438-446.

69.FDA Public Health Notification: Serious complications associated with transvaginal placement of surgical mesh in repair of pelvic organ prolapse and stress urinary incontinence. http:// www.fda. Gov/medical devices/safety /alersandnotices/ publichealthnotifications/ucm061976.htm

70.Food U.S. Drug Administration Alerts and Notice (Medical devices) Removing retrievable. Inferior vena cava filters: initial communication, US I Food and Drug Administration. Bethesda, MD.-2011.

71.Frunk M.J., Edenfield A. L., Pate V., Visco A.G., Weidner A. C., Wu J. M. I Trends in use of surgical mesh for pelvic organ prolapse // American journal of obstetrics and gynecology. - 2013. -Vol. 208.

72.Fritel X., IVarnoux N., IZins M., IBreart G., IRinga V. ¡Symptomatic ¡pelvic I organ prolapse at midlife, quality of life, and risk factors. Obstet Gynecol. I 2009;113(3):609-616.

73.Garshabi A., IFaghih-Zadeh S., IFalach N. The ¡status of pelvic ¡supporting I organs in a population of Iranian women 18-68 years of age and possible I related factors Arch Iran Med 2006;9(2): 124-8.

74.Glazener, C.M. Anterior vaginal repair for urinary incontinence in women / I C.M. Glazener, K. Cooper, A. Mashayekhi // Cochrane Database Syst Rev. -2017. - Vol. 31. - P. 7.

75.Giri A., Wu J.M., Ward R.M., Hartmann K.E., Park A.J., North K.E., Graff M., Wallace R.B., Bareh G., Qi L., O'Sullivan M.J.jReiner A.P., Edwards I T.L., Velez Edwards D.R. Genetic Determinants of Pelvic Organ Prolapse I among African American and Hispanic Women in the Women's Health Initiative. PLoS One. 2015;10(11):e0141647.

76.Gyhagen, M. Clustering of pelvic floor disorders 20 years after one vaginal or one ¡cesarean Ibirth/M. iGyhagen, S. lÄkervall, I. |Milsom//Internationa I urogynecology journal. - 2015. - Vol. 26. - № 8. - P. 1115-1121.

77.Hannestad Y.S., Rortveit G., Daltveit A.K., Hunskaar S. Are smoking and other lifestyle factors ¡associated ¡with female ¡urinary incontinence? The I Norwegian EPINCONT Study. BJOG. 2003; 110:247-254.

78.Hansel, ¡N.K. Genetic Covariation of pelvic forgan and ¡elbow ¡mobility in I twins and their sisters/N.K. Ransel, IH.P. IDietz, ¡S.A. Treloar, C. ¡Barton, I N.G. Martin// Twin Research. - 2004. - Vol. - № - - 260.

79.Hagen S., ¡Stark D. ¡Conservative ¡prevention and ¡management of ¡pelvic I organ prolapse in women. Cochrane Database Syst Rev 2011;(12): CD003882.

80.Hirai M., Horiguchi M., Ohbayashy T., Kita T., Chien K.B., Nakamura T. Latent TGF-b-binding protein 2 binds to DANCE/fibuline -5 and regulators I elastic fiber lassembly// The EMBO journal. 1-2007.- Vol. 26. - № 14. -P. 3283-3295.

81.Jack G.S., Nikolova G., Vilain E., Raz S., Rodriguez L.V. Familial transmission of genitovaginal prolapse. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. 2006; 17(5):498-501.

82.Jepsen K.J., Wu F., Peragallo J.H., Paul J., ¡Roberts L., Ezura Y., Odberg A., Birk D.E., Chakravarti S.A syndrome of joint laxity and impaired tendon integrity in lumican- and fibromodulin-deficient mice. J. Biol. Chem. 2002; 277 (38): 3553-35540.

83.Ji Q.S., Qi B., Wen Y.C. et al. The association of LOXL1 polymorphisms with ¡exfoliation Isyndrome/glaucoma: ¡¡Meta-analysis. Int J ¡¡Ophthalmol. | 2015;8(1): 148-156.

84.Kapischke M., Prinz K. Precoating of alloplastic material with living human fibroblasts - a feasibility study // Surgical Endoscopy and other intervtrtional Techniques. - 2005.- Vol. 19. - № 6. - P. 791-797.

85.Khadzhieva, M.B. Fibulin-5 (FBLN5) gene polymorphism is associated with pelvic organ prolapse/Khadzhieva, MB, Kamoeva SV, Chumachenko AG, Ivanova AV, Volodin IV, Vladimirov IS, Abilev SK, Salnikova LE.//Maturitas. 2014. - Vol. 78. - № 4. - P. 287- 292.

86.Kirchin V., Page T., Keegan P.E., Atiemo K et al. Urethral injections therapy for urinary incontinence in women// The Cochrane Library. - 2012.

87.Krissi H., IHalperin R., ¡Koren P., IPeled Y. The ¡presence and location of I estrogen and progesterone receptors in the human pelvic cardinal ligaments. I Pelviperineology. 2010;29: 17-19.

88.Klutke J., Ji Q., Campeau J., Starcher B., Carlos Felix J., ptanczyk ¡F.Z., I Klutke C. Decreased endopelvic fascia elastin content in uterine prolapse. Acta Obstetricia et Gynecologica. 2008;87:111-115.

89.Labouesse M. Role of the extracellular matrix in epithelial morphogenesis: A view from C. elegans. Labouesse//Organogenesis. - 2012. - Vol. 8. - 2. -P. 65- 70.

90.Lapitan, M.C.M. Open retropubiccolposuspension for urinary incontinence in women / M.C.M. Lapitan, J.D. Cody, A. Mashayekhi // Cochrane Database Syst Rev. - 2017. - Vol. 25. - P. 7.

91.Lensen, E.J.M. Surgical treatment of pelvic organ prolapse: a historical review with emphasis on the anterior compartment / E.J.M. Lensen, M.I.J. Withagen, K.B. Kluivers, A. L. Milani, M.E. Vierhout // IntUrogynecol J. -2013. - Vol. 24. - P. 1593-1602.

92.Lensen, E.J.M. Technique of anterior colporrhaphy: a Dutch evaluation / E.J. M. Lensen, J.A. Stoutjesdijk, M.I. Withagen, K.B. Kluivers, M.B. Vierhout // IntUrogynecol J. - 2011. - Vol. 22. - P. 557-561.

93.Lim ¡V.F., IKhoo ¡J.K., ¡Wong V., ¡Moore ¡K.H. ¡Recent ¡studies of ¡genetic I dysfunction in pelvic organ prolapse: the role of collagen defects. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2014;54(3):198-205.

94.Liu X., Zhao Y., Gao J., Pawlyk B., Starcher B., Spencer J.A., Yanagisawa H., Zuo J., Li T. ¡Elastic fiber ¡homeostasis ¡requires iysyl ¡oxidase-like 11 protein. Nat Genet. 2004;36(2):178-82.

95.Liu, X. Failure of elastic fiber homeostasis leads to pelvic floor disorders/ X. Liu, Y. Zhao, B. Pawlyk, M. Damaser, T. Li// Am J Pathol. - 2006. - Vol. 168. - 519- 528.

96.Lowder J.L., Frankman E.A., Ghetti C., Burrows L.J., Krohn M.A., Moalli P., Zyczynski H. Lower urinary tract symptoms in women with pelvic organ I prolapse. Int Urogynecol J. 2010;21(6):665-672.

97.Liang C.C., Huang H.Y., Tseng L.H. et al. Expression of matrix metalloproteinase-2 and «tissue Inhibitors of metalloproteinase-1 ITIMP-1, I TIMP-2 and TIMP-3) in women with uterine prolapse but without urinary incontinence. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010; 153:94-98.

98.Lince S.L., van Kempen L.C., Vierhout M.E., Kluivers K.B. (2012) A systematic review of clinical studies on hereditary factors in pelvic organ I pro-lapse. Int Urogynecol J. 2012;23(10):1327-1336.

99.Maggiore, L.R. Long-term outcomes of TOT and TVT procedures for the treatment of female ¡stress ¡urinary Incontinence: a ¡systematic ¡review and I metaanalysis / L.R. Maggiore, A Finazzi, M. Soligo, V. Li Marzi, A. Digesu, M. Serati // IntUrogynecol J. - 2017. - Vol. 28(8). - P. 1119-1130.

100. Machin, S.E. Pelvic organ prolapse: review of the aetiology, | presentation,diagnosis and management/S.E. Machin, S. Mukhopadhyay//

Menopause International. - 2011. - Vol. 17. - № 4. - P. 132- 136. Maher, C. Surgical management of pelvic organ prolapse in women / C. Maher, B. I Feiner, K. Baessler, C. Schmid // Cochrane Database Syst Rev. - 2013. -Apr 30;(4):CD004014.

101. Maher, C. Surgery for women with apical vaginal prolapse / C. Maher, B. Feiner, K. Baessler, C. Christmann-Schmid, N. Haya, J. Brown // I Cochrane Database Syst Rev. - 2016. -Oct 1. 10:CD012376. 131.

102. Marshall, V.F. The correction of stress incontinence by simple I vesicourethral suspension / V.F. Marshall, A.A. Marchetti, K.E. Krantz // I SurgGynecolObstet. - 1949. - Vol. 88. - P. 509-512.

103. Mann V., Hobson E.E., Li B., Stewart T.L., Grant S.F., Robins S.P., I Aspden R.M.,Ralston S.H. A COL1A1 Sp1 binding site polymorphism I predisposes to osteoporotic fracture by affecting bone density and quality. J I Clin Invest. 2001 ; 107(7):899-907.

104. McLennan M.T., Harris J.K., Kariuki B., Meyer S. Family history as a risklfactor for pelvic organ prolapse. Int Urogynecol J Pelvic Floor I Dysfunct. 2008;19(8): 1063-1069.

105. Milsom I, Altman D, Lapitan MC, Nelson R, Sillen U, Thom DH. I Epidemiology of Urinary (UI) and Faecal (FI) Incontinence and Pelvic I Organ Prolapse (POP). In: Abrams P, Cardozo L, Khoury S, Wein AJ, eds. I Incontinence: 4th International Consultation on Incontinence. Paris, France: I Health Publication Ltd; 2009:35-112.

106. Nakamura T., Lozano P.R., Ikeda Y., Iwanaga Y., Hinek A., I Minamisawa S., УРОЛОГИЯ, 2017, № 1 / UROLOGIIA, 2017, №146

107. Cheng C.F., Kobuke K., Dalton N., Takada Y., Tashiro K., Ross Jr J., I Honjo T., Chien K.R. Fibulin-5/ DANCE is essential for elastogenesis in I vivo. Nature. 2002;10;415(6868):171-175.

108. Nygaard I., Barber M.D., Burgio K.L. Prevalence of symptomatic I pelvic floor disorders in US women. JAMA 2008;300(11): 1311-6.

109. Nikolova G., Lee H., Berkovitz S., Nelson S., Sinsheimer J., Vilain E., Rodríguez L.V. Sequence variant in the laminin gamma1 (LAMC1) gene I associated with familial pelvic organ prolapse. Hum Genet. I 2007;120(6):847-856.

110. Northington G.M. Fibulin-5: two for the price of one maintaining I pelvic support. J Clin Invest. 2011;121(5):2048-2059.

111. Ozbek, E. TT polymorphism in rs2165241 and rs1048661 region in I lysyl oxidase like-1 gene may have a role in stress urinary incontinence I physiopathology/E. Ozbek, E.C. Polat, L. Ozcan, A. Otunctemur, Z. I Emrence, D. Ustek//The journal of obstetrics and gynaecology research. -2013. - Vol. 39. - №1. - P. 237- 242.

112. Palomba, S. SIMS Italian Group / S. Palomba, A. Falbo, R. I Oppedisano, M. Torella, C. Materazzo, A. Maiorana, A. Tolino, P. I Mastrantonio, G.B. La Sala, L. Alio, N. Colacurci, F. Zullo // IntUrogynecol J. - 2014. - Vol. 25(10). - P. 1333113. Petros, P.E. An integral theory incontinence. Experimental and I

clinical consideration/P.E. Petros, U. Ulmsten// Acta obstetricia et I gynecologica Scandinavica Supplement. 1990. - Vol. 153. - P. 7-31.

114. Petros, P.E. The Female Pelvic Floor: function, disfunction and I management according to the Integral theory/P.E. Petros. Berlin: Springer I Medzin Verlag Heidelberg, 2007.

115. Rahn, D.D. Effect of vaginal distention on elastic fiber synthesis and I matrix degradation in the vaginal wall: potential role in the pathogenesis of I pelvic organ prolaps/D.D. Rahn, J.F. Acevedo, R.A. Word// Am J Physiol I Regul Integr Comp Physiol. - 2008. - Vol. 295. -№ 4. -P. 1351-1358.

116. Sanger F., Coulson A.R. A rapid method for determining sequences in DNA by primed synthesis with DNA polymerase. J. Mol. Biol. 1975;94 I (3):441—448.

117. Samuelsson E.C., Victor F.T., Tibblin G., Svardsudd K.F. Signs of I genital prolapse in a Swedish population of women 20 to 59 years of age and possible related factors. Am. J. Obstet. Gynecol. 1999;180 (2 Pt l): 299-305.

118. Scheiner, D.A. Twelve months effect on voiding function of I retropubic compared with outside-in and inside-out I transobturatormidurethral slings / D.A. Scheiner, C. Betschart, S. I Wiederkehr, B.Seifert, D. Fink, D. Perucchini // IntUrogynecol J. - 2012. -Vol. 23(2). - P. 197-206.

119. Schaffer J.I., Bloom S.L. A randomized trial of the effects of coached vs uncoached maternal pushing during the second stage of labor on I postpartum pelvic floor structure and function. Am J Obstet Gynecol. I 2005;192(5): 1692-1696.

120. Shingleton, W.D. Collagenase: a key enzyme in collagen turnover/ I W.D. Shingleton, D.J. Hodges, P. Brick, T.E. Cawston//Biochemistry and I cell biology. - 1996. Vol. 74. 6. 759-775.

121. Singh, K. Evaluation of the fascial technique for surgical repair of I isolated posterior vaginal wall prolapse / K. Singh, E. Cortes, W.M. Reid // I Obstet Gynecol. - 2003. - Vol. 101. P. 320-324.

122. Sivasliogiu A.A., Unlubilgin E., Dolen I. A randomized comparison of polypropylene Mesh surgery with site-specific surgery in the treatment of I cystocele. Int Urogynecol J 2008;19:467-71

123. Sharma S., Walia I., Singh A. A case control study on uterine prolapse in a Chandigarh slum// Bull Postgrad Inst Med Educ Res Chandigarh. I 2003;37: 143-148.

124. Shah AD, Kohli N, Rajan SS, Hoyte L. The age distribution, rates, and types of surgery for stress urinary incontinence in the USA. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. 2008;19(1):89-96.

125. Skala C. E., Petry I. B., Gebhart S., Albrich S.B., Maltaris T., I Naumann G., Koelbl H. Isolation of fibroblasts for coating of meshes for | reconstructive surgery: difference between mesh types // Regenerative medicine. - 2009. -Vol. 4. - №2. -P. 197-204.

126. Sricholpech, M. Lysyl hydroxylase 3 - mediated glucosylation in type I collagen: Molecular Loci and biological significance/M. Sricholpech, I. Perdivara, M. Yokoyama, H. Nagaoka, M. Terajima, K.B. Tomer, M. Yamauchi//The journal of biological chemistry. - 2012. - Vol. 287. - № 27. - P. 22998- 23009

127. Skorupski P., Jankiewicz K., Miotla P., Marczak M., Kulik-Rechberger B., Rechberger T. The polymorphisms of the MMP-1 and the | MMP-3 genes and the risk of pelvic organ prolapse. Int Urogynecol J. | 2013;24(6): 1033-1038.

128. Soderberg M.W., Bystrom B., Kalamajski S., Malmstrom A., Ekman-Ordeberg G.Gene expressions of small leucine-rich repeat proteoglycans and fibulin-5 are decreased in pelvic organ prolapse. Mol. Hum. Reprod. I 2009;15 (4):251-257.

129. Tekedereli I, Demiral E, Gokce IK, Esener Z, Camtosun E, Akinci A Autosomal recessive cutis laxa: a novel mutation in the FBLN5 gene in a I family. Clin Dysmorphol. 2019 Apr;28(2):63-65.

130. Thom DH. Invited commentary: the contribution of the BACH Survey to the epidemiology of urinary incontinence. Am J Epidemiol. I

2008; 167(4):400-3. author reply 404-405.

131. Twiss, C. The epidemiology, social burden, and genetics of pelvic I organ prolapsed/Twiss C. at al.//Current bladder disfunction reports. - 2008. - Vol. - P. 90 - 94.

132. Una, J. Lee Lower urogenital tract anatomical and functional I phenotype in lysyl oxidase like- 1 knockout mice resembles female pelvic floor dysfunction in humans/ J. Lee Una, A.M. Gustilo- Ashby, F. Daneshgari, M. Kuang, D. Vurbic, D. Li Lin, C.A. Flask, T. Li, M.S. I Damaser//American journal of physiolpgy. Renal Physiology. - 2008. -295. - - P. 545 - 555.

133. Veit- Rubin, N. Association between joint hypermobility and pelvic organ prolapse in women: a systematic review and metaanalysis/N. VeitRubin, R. Cartwright, A.U. Singh AU, G.A. Digesu, R. Fernando, V. I Khullar//International urogynecology journal. - 2016. - Vol. 27. - № 10. -P. 1469-1478.

134. Ward R.M., Velez Edwards D.R., Edwards T., Giri A., Jerome R.N., Wu J.M. Genetic epidemiology of pelvic organ prolapse: a systematic I review. Am J Obstet Gynecol. 2014;211(4):326-35.

135. Wang X., Li Y., Chen J., Guo X., Guan H., Li C. Differential I expression profiling of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of I metalloproteinases in females with or without pelvic organ prolapse. Mol Med Rep. 2014;10(4):2004- 2008.

136. Wieslander C.K., Rahn D.D., Mclntire D.D., Acevedo J.F., Drewes I P.G., Yanagisawa H., Word R.A. Quantification of Pelvic Organ Prolapse in Mice: Vaginal Protease Activity Precedes Increased MOPQ Scores in I Fibulin Knockout Mice. Biol Reprod. 2009;80(3):407-414.

137. Wu J.M., Visco A.G., Grass E.A., Craig D.M., Fulton R.G., Haynes C., Weidner A.C., Shah S.H. Matrix metalloproteinase-9 genetic I

polymorphisms and the risk for advanced pelvic organ prolapse. Obstet I Gynecol. 2012;120(3):587-593.

138. Zhao B.H., Zhou J.H. Decreased expression of elastin, fibulin-5 and I lysyl oxidase-like 1 in the uterosacral ligaments of postmenopausal women | with pelvic organ prolapse. J Obstet Gynaecol Res. 2012;38:925-931.

139. Zhu, L. Role of different childbirth strategies on pelvic organl prolapsed and stressurinary incontinence: a prospective study/ L. Zhu L, I X.M. Bian, Y. long, J.H. Lang//Chinese medical journal. - 2008. - Vol. 121. - N 3. - P.213- 215.