«Роль ассоциации полиморфизма генов в развитии дисплазии соединительной при пролапсе тазовых органов» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Иванова Анастасия Владимировна

• Иванова Анастасия Владимировна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Иванова Анастасия Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ стр.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ОБЪЯСНЕНИЙ ТЕРМИНОВ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ ПРОЛАПСА 12 ТАЗОВЫХ ОРГАНОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Эпидемиология, этиология, патогенез пролапса тазовых органов

1.2 Роль клинических маркеров дисплазии соединительной ткани в 15 ранней диагностике и профилактике развития пролапса тазовых органов

1.3 Современные представления о генетических аспектах развития 18 пролапса тазовых органов

1.4 Современные направления прогнозирования и профилактики развития 25 клинических форм пролапса тазовых органов

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования

2.2. Оценка стадии пролапса тазовых органов

2.3 Исследование множественных генетических вариантов генов FBLN5, 40 LOXL1 и участка хромосомы 9q21

2.4 Статистическая обработка полученных результатов 41 ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И РЕЗУЛЬТАТЫ 43 ОБЩЕГО ОБСЛЕДОВАНИЯ ПАЦИЕНТОК

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ГЕНЕТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА

4.1 Результаты исследования полиморфных вариантов генов LOXL1 и 57 FBLN5

4.2 Результаты исследования полиморфных вариантов участка хромосомы 66 9q21

4.3 Результаты исследования полиморфных вариантов генов FBLN5 и 71 LOXL1 у пациенток со стрессовым недержанием мочи, хронической венозной недостаточностью нижних конечностей и органов малого таза

4.4 Обсуждение полученных результатов с использованием современных 76 интернет- ресурсов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ОБЪЯСНЕНИЙ ТЕРМИНОВ

1. АГ - артериальная гипертензия

2. ГАГ - гликозаминогликаны

3. Гаплотип («гаплоидный генотип») - совокупность аллелей на локусах одной хромосомы, обычно наследуемых вместе

4. ДСТ - дисплазия соединительной ткани

5. КС - кесарево сечение

6. MAP - малые аномалии развития

7. НДСТ - недифференцированная дисплазия соединительной ткани

8. ОиВВПО - опущение и выпадение внутренних половых органов

9. ПГ - пролапс гениталий

10. Протективный аллель - снижающий риск развития заболевания

11. ПТО - пролапс тазовых органов

12. Рисковый аллель - повышающий риск развития заболевания

13. СТ - соединительная ткань

14. СНМ - стрессовое недержание мочи

15. ХВН - хроническая венозная недостаточность нижних конечностей

16. ЭЦМ - экстрацеллюлярный матрикс

17. ISC (International Continence Society) - Международное общество по удержанию мочи

18. FBLN5 - белок фибулин 5 человека

19. FBLN5 - ген белка фибулина 5 человека

20. Fbln5 - белок фибулин 5 мыши

21. Fbln5 - ген белка фибулина 5 мыши

22. LOXL1 - лизилоксидазоподобный белок - 1 человека

23. LOXL1 - ген лизилоксидазоподобного белка - 1 человека

24. Loxl1 - лизилоксидазоподобный белок - 1 мыши

25. Loxll - ген лизилоксидазоподобного белка - 1 мыши

26. POP - Q (Pelvic Organ Prolapse Quanification) - классификация пролапса тазовых органов.

27. SNP - одиночный нуклеотидный полиморфизм

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Роль ассоциации полиморфизма генов в развитии дисплазии соединительной при пролапсе тазовых органов»»

Актуальность темы исследования

Пролапс тазовых органов (ПТО) - многофакторное заболевание, при котором органы малого таза (мочевой пузырь, тело и шейка матки, влагалище и передняя стенка прямой кишки) образуют грыжевое выпячивание в просвет влагалища, выходящее на поздних стадиях за пределы половой щели [4]. Рост заболеваемости пролапсом гениталий (ПГ), наблюдаемый в последние годы во всем мире, по мнению большинства исследователей стремительно увеличевается [27, 32, 68,118].

Частота встречаемости данного заболевания в структуре гинекологической патологии колеблется по данным различных авторов от 1.7% до 28%, у женщин после 40 лет цифры достигают 34.7% [10,32,35,37]. Удельный вес ПГ среди гинекологических нозологий в отделениях оперативной гинекологии высокопрофилированных учреждений в России составляет 28 - 38.9% [23], в странах Европы - 30.8%, в странах Ближнего Востока 19.9 - 49.6% [66,110]. В Северной (Египет) и Восточной (Гамбия) Африке частота ПГ среди гинекологических заболеваний составляет 46% - 56% и занимает 2 место в показаниях к гистерэктомии после разрыва матки в родах [118,127].

До недавнего времени проблема опущения и выпадения внутренних половых органов (ОиВВПО) считалась проблемой пожилых женщин. В настоящее время отмечается «омолаживание» ПГ - женщины с ПГ репродуктивного возраста составляют 50.3%, среди них пациенток до 30 лет -10.1%, от 30 до 45 лет - 40.2% [38].

ПГ может быть одним из проявлений несистемной дисплазии соединительной ткани (НДСТ). К наиболее часто встречающимся клиническим признакам НДСТ относятся сколиоз, плоскостопие, гипермобильность суставов, склонность к вывихам и подвывихам, гиперэластичность кожи, грыжи, спланхноптоз, хроническая венозная недостаточность (ХВН) и наличие ПГ различной степени выраженности уже в молодом возрасте. При развитии

ПГ могут наблюдаться изменения на биохимическом (повышенный уровень С -концевых телопептидов, образующихся при деградации коллагена 1 типа), гормональном (сниженный уровень эстрадиола) и иммунном уровнях (гипериммуноглобулинемия Е, повышенный уровень циркулирующих иммунных комплексов, сниженные уровни С3 - С4 - компонентов комплемента) [20,38]. ПТО часто сопровождается различными симптомами со стороны мочевых путей, наиболее часто - это стрессовое недержание мочи (СНМ).

В последние годы во всем мире ведутся исследования по выявлению молекулярных основ заболеваний соединительной ткани. Проводят углубленное изучение молекулярно - генетических аспектов формирования первичной структуры коллагена, компонентов экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ), а также многочисленных ферментов, принимающих участие во внутри - и внеклеточном созревании коллагена, фибриллогенезе, образовании коллагеновых волокон [12]. Кроме мутаций, исследуются полиморфные варианты, которые также могут вносить вклад в генетическую предрасположенность к развитию ПГ. Перспективными представляются результаты работ по ключевым (причинным) генам, сопряженным с формированием данной патологии. В 2014 году появились два первых мета-анализа ассоциативных генетических исследований ПТО [57,138], однако их результаты оказались несогласованными. Одна работа показала ассоциацию полиморфного варианта гена COL3A1 ^1800255 с развитием ПТО [138], в другой работе показана значимость ассоциации гена COL1A1 ^1800012 с риском развития ПТО [57]. В экспериментах с использованием нокаутных животных была установлена значимость генов Fbln5, Fbln3, Loxl1, Мтр9 в связи с развитием пролапса [53]. У женщин с ПТО показано изменение уровня экспрессии белков, определяющих структуру и состав коллагена, а также процессы ремоделирования коллагена и эластина, в частности, FBLN5, LOXL1, ММР9, COL3A1 [16,58,63].

Эпидемиологические исследования показали, естественные роды и старение являются главными факторами риска развития ПГ. В постменопаузальном периоде более 40% вариабельности, связанной с риском развития ПТО, составляет наследственный фактор, который также влияет на более раннюю манифестацию и быстрое прогрессирование заболевания [57]. Несмотря на значительное число исследований, посвященных изучению роли наследственного фактора в данной гинекологической патологии, проблема генетических аспектов риска развития ПТО и дисфункции тазового дна остается актуальной и требует дальнейшего изучения.

Цель исследования

Изучить взаимодействие генетических факторов с развитием пролапса тазовых органов и дисфункции тазового дна для своевременного прогнозирования степени риска развития заболевания.

Задачи исследования

1. Рассмотреть взаимосвязи между развитием различных форм проявления пролапса тазовых органов.

2. Изучить связь как индивидуальных так и множественных генетических вариантов в генах FBLN5, LOXL1 и участка хромосомы 9q21 с повышенным риском развития пролапса тазовых органов.

3. Оптимизировать прогностические критерии риска развития генитального пролапса с учетом генетических аспектов.

4. Оценить вклад аллелей генов FBLN5, LOXL1 и участка хромосомы 9q21, ассоциированных с ПТО, в развитие стрессового недержания мочи и хронической венозной недостаточности нижних конечностей.

5. Определить связь полиморфных вариантов изучаемых локусов с коморбидностью соединительной ткани (пролапс тазовых органов, стрессовое недержание мочи и хроническая венозная недостаточность нижних конечностей).

Научная новизна

Изучена роль полиморфных вариантов генов FBLN5, LOXL1 и участка хромосомы 9q21 у женщин с пролапсом тазовых органов. Выявленный комплекс генетических предикторов риска развития пролапса тазовых органов, включающий аллели FBLN5 (ге12589592^, ге2018736-С), LOXL1 (^2304719-Т) и участка хромосомы 9q21 (^2237222^) является новым диагностическим критерием степени риска развития заболевания. Представлены новые ранее не изученные патогенетические механизмы развития пролапса тазовых органов. Впервые установлена ассоциация аллелей генов FBLN5 и LOXL1 с риском развития стрессового недержания мочи и хронической венозной недостаточностью нижних конечностей. Впервые показана взаимосвязь между аллелями генов FBLN5 и LOXL1 и множественными формами проявлениями патологии соединительной ткани (пролапс тазовых органов, стрессовое недержание мочи и хроническая венозная недостаточность нижних конечностей).

Теоретическая и практическая значимость работы

Проведенные нами исследования как индивидуальных так и

множественных генетических вариантов генов FBLN5, LOXL1 и участка хромосомы 9q21 внесут вклад в диагностический алгоритм для раннего выявления группы пациенток с высокой степенью риска развития пролапса тазовых органов. Наряду с клиническими формами дисплазии соединительной ткани, выявленный нами у пациенток прогностический комплекс будет являться основанием для проведения профилактических мероприятий. У беременных с высокой степенью риска развития дисфункции тазового дна после родов, данная методика позволит решать вопрос в пользу бережного родоразрешения, не исключая вопроса о кесаревом сечении наряду с другими относительными противопоказаниями. Проводимое нами генетическое исследование генов FBLN5 (ге12589592^, ге2018736-С), LOXL1 (ге2304719-Т) и участка хромосомы 9q21 (ге2237222^) особенно актуально для молодых

женщин, перенесших роды, осложненные травмой мягких родовых путей. Своевременное информирование пациентки о высокой степени риска развития у них пролапса тазовых органов позволит скорректировать образ жизни до беременности.

Положения, выносимые на защиту

1. Прогностическими условиями риска развития пролапса тазовых органов и прогрессирования заболевания является носительство рисковых аллелей генов FBLN5, LOXL1 и участка хромосомы 9q21.

2. Функциональные варианты генов FBLN5, LOXL1 могут быть ассоциированы с низкой эффективностью восстановления эластичности фасциально -мышечных структур тазового дна после родов, что приводит к развитию пролапса тазовых органов.

3. Генетическая вариабельность в генах, контролирующих эластогенез (FBLN5 и LOXL1), вносит вклад в разделенную генетическую чувствительность к заболеваниям, связанным с изменениями/повреждениями соединительной ткани(пролапс тазовых органов, стрессовое недержание мочи и хроническая венозная недостаточность нижних конечностей).

Апробация результатов

Основные положения работы доложены и обсуждены на: XXV Международном конгрессе с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2012); XIII Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2012); Международном междисциплинарном форуме «Шейка матки и вульвовагинальные болезни» (Москва, 2012); XVI Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитациии (США, Нью- Йорк, 2012); Молодежной конференции «Популяционная генетика и геногеография наука и практика» (Москва, 2013); V Всероссийском конгрессе «Амбулаторно-поликлиническая помощь - в эпицентре женского здоровья» (Москва, 2013); Пленуме научного совета Российской Федерации по экологии человека и

гигиене окружающей среды «Комплексное воздействие факторов окружающей среды и образа жизни на здоровье населения: диагностика, коррекция, профилактика» (Москва, 2014); Пленуме научного совета РФ по экологии человека и гигиене окружающей среды (Москва, 2014); VII съезде Российского общества медицинских генетиков (Санкт- Петербург, 2015).

Результаты исследования и разработанные на их основании рекомендации внедрены в лечебную деятельность гинекологических отделений ГБУЗ ГКБ №40 ДЗМ, ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России ОСП РГНКЦ. Результаты исследования используются для обучения студентов, врачей - интернов, ординаторов, аспирантов на кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России.

Основные положения диссертации доложены на совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России 30 сентября 2015 г., протокол № 2.

Публикации результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 5 - в изданиях, рецензируемых ВАК Минобрнауки Российской Федерации, получено 2 патента на изобретение.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 111 страницах печатного текста, состоит из списка сокращений и объяснений терминов, введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 140 источника, из которых 41 источников на русском и 99 - на иностранных языках. Диссертация иллюстрирована 29 таблицами и 20 рисунками.

Глава 1. Современный взгляд на проблему пролапса тазовых органов

(обзор литературы)

1.1 Эпидемиология, этиология, патогенез пролапса тазовых органов

Согласно демографическим данным ВОЗ, в XXI веке предполагается резкое увеличение числа пожилых людей. За последние 30 лет доля населения в возрасте 60 лет и старше возросла с 11.6 до 15%. Сегодня 90% женщин в мире переступают рубеж менопаузы и 55% достигают возраста 75 лет [24,31]. Оценка соотношения полов в популяции пожилых людей в России показала, что в возрасте 60 лет и старше на 224 женщины приходится 100 мужчин.

Актуальность проблемы ОиВВПО у женщин определяется также стабильно большим числом рецидивов после практически всех видов лечения, достигающим 33%, как правило, в первые 3 года после операции [1,6,22,23,24,32,108]. По данным S.E. Machin и соавт. (2011) около 10% женщин, которым было проведено хирургическое лечение ПТО, потребуется повторная операция [97]. Это, по - видимому, обусловлено недостаточной эффективностью выполняемых операций, свидетельством чему является также и высокая частота рецидивов заболевания, составляющая от 10 до 40% [1,6,22,111].

Проблема, по многочисленным данным, является острой и в силу огромного числа гистерэктомий, производимых по причине различных заболеваний матки и придатков [17]. Известно, что у пациенток, перенесших гистерэктомию (влагалищную, абдоминальную или лапароскопическую), повышается риск развития ПТО, особенно у больных, страдающих различными проявлениями ДСТ, и имеющих в отношении ПГ наследственную предрасположенность [13,25,26,28,45,50,99].

На сегодняшний день многолетние дискуссии об этиологических аспектах ПТО до сих пор не привели к единому консенсусу. Несомненно лишь то, что

заболевание является полиэтиологичным и споры ученых касаются лишь доминирующей роли каждого из факторов [28].

В последние годы многие исследователи большое внимание уделяют изучению патогенеза и факторов риска возникновения ПТО. В настоящее время доказано, что в развитии заболевания основную роль играет количество и характер родов [5,28,52,79,143]. Выпадение внутренних половых органов в основном обусловлено несостоятельностью мышц тазового дна, которое в большинстве случаев возникает вследствие повреждения мышц промежности и тазовой диафрагмы в родах [7]. Haim Krissi и соавт. (2010) полагают, что денервация мышц тазового дна в родах через естественные родовые пути, генетические факторы и старение организма являются основными факторами развития ПТО [91]. Badger S.A. и соавт. (2010) считают, что к развитию ПТО предрасполагают наследственные заболевания соединительной ткани (СТ), нейромиопатии [46].

ПТО является заболеванием, связанным с дисфункцией тазового дна. Дисфункция тазового дна - это общий термин, охватывающий состояния с недостаточностью функционирования мышц тазового дна, связок и соединительной ткани, которая поддерживает органы малого таза. Опущение тазовых органов часто сопровождается хроническим цистоуретритом, сексуальными расстройствами и недержанием мочи и кала. В литературе имеются данные о протективной для тазового дна роли кесарева сечения независимо от времени проведения [143]. Однако у нерожавших женщин также может возникнуть ПТО. В исследовании рожавших и нерожавших сестер-близнецов частота генитального пролапса составляла 56.5% и 17.8% случаев соответственно [52]. Интересно сравнить частоту совместной встречаемости различных форм дисфункции тазового дна у женщин после вагинальных родов и кесарева сечения (рис. 1.1). В репрезентативных выборках женщин с единственными родами в анамнезе (вагинальные роды - 3740 женщин; кесарево сечение - 1387 женщин) через 20 лет после вагинальных родов частота совместной встречаемости ПТО и стрессового недержания мочи

составила 6%, ПТО, стрессового недержания мочи и недержания кала - 3.6%; после кесарева сечения соответствующие частоты составили 1.8% и 1.0% [76].

Vaginal delivery Cesarean section

(n = 3 740) (n - I 387)

Рис. 1.1. Диаграмма Венна, иллюстрирующая распространенность и частоту совместной встречаемости ПТО (POP), недержания мочи (UI) и недержания кала (FI) у женщин, родивших одного ребенка, через 20 лет после родов через естественные родовые пути (а) и кесарева сечения (б) (Gyhagen et al., 2015).

Одной из самых распространенных и поддерживаемых большинством исследователей теорий патогенеза ПТО является «интегральная теория», основоположниками которой являются P.E. Petros (2007) и U. Ulmsten (1990) [31,109,110]. Физиологическое функционирование органов малого таза, а также сохранение его правильной анатомии достигаются при равнодействии трех разнонаправленных сил в тазовом дне. В направлении кпереди действуют передние отделы m. levator ani, кзади - задние отделы m. levator ani, книзу - m. longitodinalis recti. В соответствии с данной теорией обеспечение равновесия между тремя разнонаправленными силами возможно при адекватном функционировании связочного аппарата тазового дна. Частичная или полная утрата связи тазовых органов с костными и фасциальными структурами, несостоятельность связочного аппарата матки и мышц тазового дна при повышении внутрибрюшного давления приводит к ПТО. Вследствие анатомо-

топографических особенностей строения малого таза, общности кровоснабжения, иннервации, наличия тесных функциональных связей, возникающие топографо - анатомические изменения прогрессируют и влекут за собой дисфункциональные и анатомические нарушения в смежных органах [133].

1.2 Роль клинических маркеров дисплазии соединительной ткани в ранней диагностике и профилактике развития пролапса тазовых органов

Дисплазия соединительной ткани (ДСТ) - полиорганная, полисистемная патология с прогредиентным течением, в основе которой лежат дефекты синтеза или катаболизма компонентов внеклеточного матрикса или регуляторов морфогенеза СТ [31]. Межклеточный матрикс СТ является мультикомпонентной системой, его основные компоненты эластин, коллаген, гликозаминогликаны (ГАГ).

Эластические волокна - ключевые архитектурные элементы соединительной ткани. Они составлены из неупорядоченных сплетений фибрилл эластина вокруг микрофибриллярной сердцевины. Предшественником эластина является проэластин - глобулярная молекула, которая образуется фибробластами в соединительной ткани и гладкими миоцитами в кровеносных сосудах. Эластические волокна формируются на основе поэтапного процесса, включающего образование микрофибриллярной сердцевины (microfibrillar scaffold), направленную миграцию и депонирование мономеров тропоэластина, сопровождаемое ферментативным кросслинкингом для формирования нерастворимого полимера эластина (рис. 1.2).

Mc'0*t»<tar »catoM - - -——

• - 1С __№

4 JA Trupotrfa*en

Jk w/sv<4)evnrew«

^ß iropo»»*iin

liadubl« «l«t n tc Vw

Рис. 1.2. Процесс формирования эластического волокна (Landsheere et al., 2013)

Процесс образования эластических волокон катализируется ферментом лизилоксидазой. Эластин придает ткани свойство эластичности, упругости, обратимого растяжения без затраты энергии. Такое свойство очень важно для реализации детородной функции, так как обеспечивает адаптацию тканей к значительному растяжению во время беременности и родов, а также последующую их инволюцию в послеродовом периоде.

Коллагеновые волокна ЭЦМ - это второй из основных компонентов СТ (рис. 1.3). Коллагеновые волокна представляют собой фибриллы - вытянутые в длину белковые молекулы, названные тропоколлагеном. Тропоколлаген состоит из трех одинаковых полипептидных цепей, которые сливаются в тройную спираль, стабилизируемую межцепочечными поперечными сшивками между лизиновыми и гидроксилизиновыми остатками. Процесс катализируется лизилоксидазой (ЬОХ).

ТгоросоНадеп

Collaqen ffcer

Рис. 1.3. Структура коллагена (Landsheere et al., 2013)

Коллагеновые волокна в структурах поддерживающего аппарата органов малого таза в основном образованы коллагеном I (определяет механическую прочность ткани) и III типов [3,131]. При анализе вагинальной эпителиальной ткани у больных с ПТО в сравнении с таковой в контрольной группе без ПТО, выявлено уменьшение общего содержания коллагена до 25%. Обнаружено усиление коллагенолитической активности, что приводит к потере коллагена в тканях у больных с ПТО [36,37,40,54]. У женщин с ПТО в провисающей части передней стенки влагалища наблюдается нарушение соотношения экспрессии коллагена I и III типа, а именно увеличение экспрессии коллагена III типа, состоящего из более тонких волокон, и уменьшение экспрессии коллагена I типа, состоящего из более толстых волокон [135].

Некоторые авторы предполагают, что патогенез ПГ связан с ДСТ, а степень тяжести заболевания и сроки его возникновения находятся в прямой зависимости от выраженности клинических проявлений ДСТ на экстрагенитальном уровне [21,47,71 ].

Выделяют самостоятельные (дифференцированные) нозологические синдромы (синдром Марфана, синдром Элерса - Данло, различные формы несовершенного остеогенеза, синдром «cutis laxa» и т.д.) с отчетливо очерченным симптомокомплесом и, как правило, детерминированным генным дефектом (в основном моногенным), с определенным типом наследования. М. Е. Carley и соавт. (2000) при изучении группы больных с синдромами Элерса-Данло (около 10 типов) и Марфана у 75% и 33% пациенток, соответственно, обнаружили ПГ, что дало им возможность предположить этиологическую роль заболеваний СТ в развитии ПГ [37]. Другие авторы у 29.3% женщин с синдромом Элерса - Данло выявили ПГ, что также подтверждает предыдущую гипотезу [43].

Иногда набор фенотипических признаков напоминает тот или иной из известных дифференцированных синдромов. В подобных случаях некоторые авторы называют эту патологию марфаноподобной или элерсоподобной дисплазией. Широко используется в литературе акроним «MASS - фенотип»

(по первым буквам наиболее частых фенотипических признаков: Mitral valve, Aorta, Skeleton, Skin), говорят также о дисфункции или слабости СТ, о мезенхимальной недостаточности или синдроме «малых» соединительнотканных дисплазий [29,40].

Недифференцированную дисплазию соединительной ткани диагностируют в том случае, когда набор клинических признаков не укладывается ни в одно из дифференцированных моногенных заболеваний [3,12,19,29]. У всех детей с НДСТ обнаруживаются так называемые «малые аномалии развития» (МАР) или «дисморфии». К наиболее часто встречающимся МАР при НДСТ относят: светлокожесть, сросшиеся брови, широкая переносица, гипертелоризм и гипотелоризм, голубые склеры, эпикант, высокое небо, неправильный рост зубов, диастема, деформированная ушная раковина, приросшая мочка, изогнутые мизинцы, неполная синдактилия пальцев, сандалевидная щель, светлый или рыжий цвет волос. Не всегда наличие МАР расценивается как признак дисплазии. Диагностически значимым для диагностики НДСТ является наличие 6 и более МАР [37]. Т.Ю. Смольнова и соавт. (2003, 2005) предложили разделить весь спектр многообразных признаков дисплазии на малые и большие, оцениваемые по балльной системе с учетом морфотипических критериев [38,39].

С.Н. Буяновой и соавт. (2008) представлены фенотипические особенности пациенток с ПТО, ассоциирующиеся с недифференцированной дисплазией соединительной ткани (НДСТ) [6]. N.K. Hansel с соавторами (2004) и В.Ф. Беженарь (2010) отметили сочетание ПТО с гипермобильностью суставов, патологической подвижностью уретры, варикозной болезнью, нарушением осанки, висцероптозом; эти данные подтверждают значение предположительно генетически детерминированных дефектов СТ в патогенезе ПТО [5,81]. Мета-анализ, включивший данные 14 исследований, показал наличие корреляции между гипермобильностью суставов и дисфункцией тазовых органов [136]. В мета-анализе, оценивающем риск развития грыж, венозной недостаточности и стрий у пациенток с ПТО, были выявлены ассоциации ПТО с грыжами

различной локализации и хронической венозной недостаточностью нижних конечостей [117].

1.3 Современные представления о генетических аспектах развития

пролапса тазовых органов

Во всем мире в последние годы ведутся исследования по выявлению молекулярно - генетической природы заболеваний СТ. Изучаются процессы формирования первичной структуры коллагена, эластина, компонентов ЭЦМ, а также многочисленных ферментов, принимающих участие во внутри - и внеклеточном созревании коллагена, фибриллогенезе, образовании коллагеновых и эластических волокон [29,93,125]. Предполагается, что генетически обусловленные различия в строении и/или регенерации соединительной ткани могут вносить свой вклад в развитие пролапса органов тазового дна [48,92].

Часто в качестве генов кандидатов ПГ рассматриваются гены, мутации в которых сопряжены с развитием ДСТ. Мутации в генах FBLN5, LOXL1, FBLN3, MMP9, COL3A1 обусловливают развитие синдромов, связанных с несостоятельностью соединительной ткани (FBLN5 - синдром вялой кожи (cutis laxa) и возрастная дегенерация макулы, LOXL1- эксфолиативный синдром, FBLN3 - коллоидная дистрофия сетчатки Дойна, COL1A1 - болезнь Каффи (гиперостоз кортикальный детский), синдром Элерса - Данло са

(патологическая подвижность в суставах, гиперэластичность кожи), несовершенный остеогенез, изменение минеральной плотности костей, остеопороз; COL3A1 - синдром Элерса - Данло са, MMP9 - метафизарная дисплазия) ^йр://отит.о^/).

На данный момент хорошо изучены структура и функции коллагена. Показано, что коллаген I типа (COL1A1) который является основным белком матрикса СТ (до 25-30%) придает механическую прочность и выполняет морфогенетическую функцию, влияя на рост, миграцию и дифференцировку

клеток, определяя их секреторную и синтетическую активность [41]. Коллаген тазовой фасции, возможно, играет важную роль в патогенезе недержания мочи; ранее была высказана мысль о том, что стрессовое недержание мочи в пременопаузе связано, по крайней мере, частично с нарушением метаболизма СТ.

W.D. Shingleton и соавт. (1996) выявили связь несбалансированного протеолиза компонентов внеклеточного матрикса, порождаемый избыточной активностью матриксных металлопротеиназ (MMP), с рядом таких заболеваний как артрит, рак, атеросклероз, аневризм аорты и фиброз [122]. В 2008 г. проведенные D.D. Rahn и соавт. исследования на животных выявили связь беременности у мышей с увеличением активности ММР2, MMP9, что сопровождалось разрушением эластических волокон в стенке влагалища [113].

Фибулины - белки межклеточного матрикса, которые находятся в крови, базальных мембран и строме многих тканей. Они ассоциированы с различными компонентами внеклеточного матрикса, такими как фибронектин, ламинин, эластин, протеогликаны, коллагены и т.д. FBLN стабилизируют внеклеточный матрикс и участвуют в его развитии и организации. В процессе эмбриогенеза FBLN5 участвует в организации эластических волокон, связывая тропоэластин и LOXL1 [14, 101].

Современным подходом к выявлению генов, вариабельность которых связана с заболеванием, является подход, базирующийся на использовании нокаутных животных. В экспериментах с использованием нокаутных мышей была установлена значимость генов Fbln5, Fbln3, Loxll, Mmp9 в связи с развитием пролапса гениталий [53].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Иванова Анастасия Владимировна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адамян, Л.В. Лапаро- вагинальный доступ в хирургическом лечении опущения стенок влагалища, несостоятельности мышц тазового дна и недержания мочи при напряжении у женщин детородного возраста : эндоскопия в диагностике и лечении патологии матки/ Л.В. Адамян, В. Кулаков, С.И. Киселев, Б.Е. Сашин. - М 2000. - 2. -191 -193 с.

2. Апокина, А.Н. Прогнозирование эффективности хирургической коррекции пролапса тазовых органов : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.01/ Апокина Анна Николаевна. - М., 2012.

3. Атоян, М.Р. Частота носительства аллелей PL-AI и PL-AII гена GPIIIa при пролапсе гениталий и его сочетании с недержанием мочи/М.Р. Атоян, В.Е. Радзинский, И.М. Ордиянц// Вестник РУДН, Серия Медицина, Акушерство и гинекология. - 2005. - №4(32). - С.142-145

4. Балан, В.Е. Урогенитальные расстройства в климактерии (клиника, диагностика, лечение)/ В.Е. Балан, В.В. Муравьева, В.П. Сметник// Проблемы репродукции. - 1996. - № 3. - С. 50-54.

5. Беженарь, В.Ф. Пролапс тазовых органов у женщин: этиология, патогенез, принципы диагностики : пособие для врачей/ В.Ф. Беженарь, Е.В. Богатырева, Н.Г. Павлова; под ред. Э.К. Айламазяна. - СПб. : Н- Л, 2010. - 48 с.

6. Буянова, С.Н. Роль ДСТ в патогенезе пролапса гениталий/ С.Н. Буянова, С.В. Савельева, А.А. Федоров// Российский вестник акушера- гинеколога. Спецвыпуск - 2008. - С. 8-11.

7. Буянова, С.Н. Эффективность использования сетчатых протезов при осложненных формах пролапса гениталий/С.Н. Буянова, Н.А. Щукина, А.С. Журавлева// Российский вестник акушера- гинеколога. - 2009. - №1. - С. 7681.

8. Горбенко, О.Ю. Новые подходы к оперативному лечению опущения и выпадения половых органов : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.01/ Горбенко Оксана Юрьевна. - М., 2007.

9. Дегтярева, Ю.А. Пролапс тазовых органов у женщин: факторы риска, прогнозирование клинического течения заболевания : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.01/ Дегтярева Юлия Андреевна. - СПб., 2010.

10.Долгих, Т.А. Эффективность хирургического лечения пролапса тазовых органов : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.01/ Долгих Татьяна Александровна. - М., 2008. - 20 с.

11.Захарян, А.Л. Тяжесть варикозной болезни вен нижних конечностей при различных степенях дисплазии соединительной ткани/ А.Л. Захарян, Е.А. Захарян// Клиническая Хирургия. - 2005. - №8. - С. 42-44.

12.Кадурина, Т.И. Наследственные коллагенопатии : монография/Т.И. Кадурина. - СПб. : Невский диалект, 2000. - 270 с.

13.Кадурина, Т.И. Дисплазия соединительной ткани : Руководство для врачей/Т.И. Кадурина, В.Н. Горбунова. - СПб. : ЭЛБИ, 2009. - 704 с.

14.Камоева, С.В. Современные синтетические системы в реконструктивной хирургии тазового дна при генитальном пролапсе тазовых органов у женщин/ С.В. Камоева, Х.А. Абаева, А.В. Иванова// Уральский медицинский журнал. -2012. - № 6. - С. 67- 72.

15.Камоева, С.В. Применение системы Элевейт в реконструктивной хирургии дефектов тазового дна после гистерэктомии/ С.В. Камоева, О.В. Макаров, Х.А. Абаева//Материалы XXV Международного конгресса с курсом эндоскопии. Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. Москва. - 2012, С. 315.

16.Камоева, С.В. Роль матриксных белков Fbln-5 и LOXL-1 в патогенезе пролапса тазовых органов/С.В. Камоева, Т.Н. Савченко, Х.А. Абаева, Т.А. Демура, А.В. Иванова// Российский вестник акушера- гинеколога. - 2013. -Т. 13. - № 3. - С. 33-37. 21 в стар. Списке.

17.Камоева, С.В. Патогенетические аспекты прогнозирования, диагностики и лечения пролапса тазовых органов : автореф. дис. ... д-ра. мед. наук : 14.01.01/ Камоева Светлана Викторовна.- М., 2015. - 33 с.

18.Капустин, А.Н. Роль матриксного белка фибуллина-5 в регуляции функциональных свойств урокиназы : автореф. дис. ... канд. биол. наук : 03.00.04 /Капустин Александр Николаевич. - М., 2005. - 33 с.

19.Киселев, С.И. Лапароскопическая сакрокольпопексия с использованием синтетического сетчатого протеза у больных с выпадением половых органов/С.И. Киселев, Х.К. Егоров, М.М. Цикаришвили//Проблемы репродукции. - 2009. -№ 2. - С. 44- 47.

20.Клеменов, А.В. Недифференцированные дисплазии соединительной ткани. -М., 2008. - 136 с.

21.Клюковкина, А.С. Элонгация шейки матки: вопросы патогенеза, клинико-морфологическая характеристика: автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14.00.01/ Клюковкина Анна Станиславовна. - СПб., 2007.

22.Краснопольский, В.И. Хирургическое лечение больных с опущением и выпадением внутренних половых органов и профилактика опущения купола влагалища после гистерэктомии/В.И. Краснопольский, С.Н. Буянова, Н.А. Щукина, В.Д. Петрова, А.А. Попов, М.А. Чечнева, Е.А.Кашина, И.В. Краснопольская, Т.Г. Муравьева, М.А. Путиловский, Д.М. Хайруллина//Российский вестник акушера- гинеколога. - 2006. - Т. 6. - №4. - С.66-71. 26 в стар. списке

23.Краснопольский, В.И. Вагинальная экстраперитонеальная кольпопексия (метод Prolift) новый взгляд на хирургию опущения и выпадения внутренних половых органов/В.И. Краснопольский, А.А. Попов/ Акушерство и гинекология. - 2007. - № 2. - С. 51-55.

24.Краснопольский В.И., Осложнения экстраперитонеальной кольпопексии с применением сетчатых протезов: результаты многоцентрового исследования/В.И. Краснопольский, А.А. Попов, К.Н. Абрамян, Д.Ю. Пушкарь, М.Ю. Гвоздев, А.С. Серегин, В.Д. Петрова, Т.Б. Добровольская, Н.И. Насырова//Российский вестник акушера- гинеколога . - 2010. - С. 5357.

25.Кулаков, В.И. Национальное руководство/ В.И. Кулаков, И.Б. Манухина, Г.М. Савельева. - М: ГЭОТАР- Медиа, 2007. - 1072 с.

26.Куликовский, В.Ф. Тазовый пролапс у женщин: руководство для врачей/В.Ф. Куликовский, Н.В. Олейник. - Москва: ГЭОТАР- Медиа, 2008. - 256 с.

27.Мамаева, А.В., Ящук А.Г. Причины развития постгистерэктомического пролапса гениталий/А.В. Мамаева, А.Г. Ящук//Казанский медицинский журнал. - 2008. - N 4. - С. 492-493.

28.Маматова, Н.Э. Оптимизация хирургической коррекции пролапса органов малого таза у женщин: автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14.00.01/ Маматова Назира Эркинбековна. - Б., 2008. - 39 с.

29.Мусткиви, Н.А. Коррекция пролапса гениталий лапароскопическим доступом: автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14.00.01/ Мусткиви Наталия Александровна. - М., 2010.

30.Перекальская, М.А. Нейроэндокринная дисфункция у женщин с системной дисплазией соединительной ткани/ М.А. Перекальская, Л.И. Макарова, Г.Н. Верещагина//Клиническая медицина. - 2002. - Т. 80. - № 4. - С. 48-51.

31.Попов, А.А. Современные аспекты диагностики, классификации и хирургического лечения опущения и выпадения женских половых органов : автореф. дисс. ... д- ра мед. наук: 14.00.01/Попов Александр Анатольевич. - М., 2001.

32.Попов, А.А. Применение малоинвазивных технологий в лечении осложненных форм пролапса гениталий/А.А. Попов, Т.Н. Мананникова, Г.Г. Шагинян//Акушерство и гинекология. - 2004. - №3. - С. 32- 34.

33.Ремиш, В.В. Повреждение основных компонентов стромальных биоструктур организма и его фармакологическая коррекция: автореф. дис. ... д- ра фарм. наук: 14.03.06. - К., 2005.

34.Роузвиа, С.К. Гинекология. Перевод с английского/ С.К. Роузвиа; под ред. Айламазяна Э.К. - Москва: МЕДпресс- информ, 2004. - 520 с.

35.Рулев, М.В. Эффективность хирургического лечения пролапса тазовых органов с использованием синтетического импланта ршНй :

автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01/Рулев Максим Викторович. - СПб.,

2010. - 20 с.

36.Смирнова, М.Ю. Недифференцированные дисплазии соединительной ткани и их значение в акушерско -гинекологической практике (обзор литературы)/М.Ю. Смирнова, Ю.И. Строев, Д.А. Ниаури, А.В. Шлыкова// Вестник Санкт- Петербургского университета. - 2006. - Сер. 11. - Вып. 4. С. 95-104.

37.Смольнова, Т.Ю. Патогенетическое обоснование выбора метода хирургической коррекции пролапса гениталий у женщин репродуктивного возраста : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.01/Смольнова Татьяна Юрьевна. - М., 1999. - 23 с.

38.Смольнова, Т.Ю. Фенотипический симптомокомплекс дисплазии соединительной ткани у женщин/ Т.Ю. Смольнова, С.Н. Буянова, С.В. Савельев //Клиническая медицина. - 2003. - № 8. - С. 42 -48.

39.Смольнова Т.Ю., Адамян JI.B. Критерии постановки диагноза дисплазии соединительной ткани у женщин/ Материалы Первой всероссийской научно-практической конференции. Актуальные вопросы внутренней патологии. Дисплазия соединительной ткани. - 2005.

40.Хайруллина, Д.М. Тактика ведения больных со сложной и смешанной формой мочевой мочевой инконтиненции: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.01/ Хайруллина Диляра Мидхатовна- М., 2006. - 23 с.

41.Ящук А. Г. Генетические аспекты развития пролапса гениталий: обзор/А.Г. Ящук// Российский вестник акушера-гинеколога. - 2008. - Т. 8. - N 4 . - С. 31- 36.

42.Abdel-Fattah, M. Primary and repeat surgical treatment for female pelvic organ prolapse and incontinence in parous women in the UK: a register linkage study/ M. Abdel-Fattah, A. Familusi, S. Fielding, J. Ford, S. Bhattacharya//BMJ Open. -

2011. - Vol. 1. - № 2. - P. e000206.

43.Allen-Brady, K. Identification of six loci associated with pelvic organ prolapse using genome-wide association analysis/ K. Allen-Brady, L. Cannon-Albright, J.M.

Famham, C. Teerlink, M.E. Vierhout, L.C. van Kempen, K.B. Kluivers, P.A. Norton//Obstetrics and gynecology. - 2011. - Vol. 118. - № 6. - P. 1345-1353. 103 в стар. списке

44.Allen-Brady, K. Significant linkage evidence for a predisposition gene for pelvic floor disorders on chromosome 9q21/ K. Allen-Brady, P.A. Norton, J.M. Farnham, C. Teerlink, L.A. Cannon-Albright//The American Journal of Human Genetics. -2009. - Vol. 84. - № 5. - P. 678-682. 103 в стар. списке

45.Altman, D. Pelvic organ prolapsed surgery following hysterectomy on benign indications/D. Altman, C. Falconer, S. Cnattingius, F. Granath// American journal of obstetrics and gynecology. - 2008. - Vol. 198. - N5. - P. 572.

46.Badger, S.A. Common polymorphisms of Fibulin-5 and the risk of abdominal aortic aneurysm development/ S.A. Badger, C.V. Soong, M.E. O'Donnell, M.A. Sharif, R.R. Makar, A.E. Hughes// Vascular medicine. - 2010. № 2. - P. 113-117.

47.Bai, S. W. Pelvic oran prolapse and connective tissue abnormalities in Korean women/ S.W. Bai, B.H. Choe, J.Y. Kim, K.H. Park //The jornal of reproductiv medicine. - 2002. - Vol. 47. - № 3. - P. 231-234.

48.Bortolini, M.A. Genetics of pelvic organ prolapse: crossing the bridge between bench and bedside in urogynecologic research/M.A. Bortolini, D.E. Rizk //Archives of gynecology and obstetrics. - 2011. - Vol. 283. - № 6. - P. 13291332.

49.Boyle, A.P. Annotation of functional variation in personal genomes using RegulomeDB/A.P. Boyle, E.L. Hong, M. Hariharan, Y. Cheng, M.A. Schaub, M. Kasowski, K.J. Karczewski, J. Park, B.C. Hitz, S. Weng, J.M. Cherry, M. Snyder //Genome research. - 2012. - Vol. 22. - № 9. - P. 1790-1797.

50.Blandon, RE. Incidence of pelvic floor repair after hysterectomy: A population-based cohort study/ R.E. Blandon, A.E. Bharucha, L.J. Melton, C.D. Schleck, E.O. Babalola, A.R. Zinsmeister, J.B. Gebhart//American journal of obstetrics and gynecology.-2007.-Vol.197.-N6. -P. 664.

51.Bump, R.C. The standardization of terminology of female pelvic organ prolapse and pelvic floor dysfunction/ R.C. Bump, A. Mattiasson, K. Bo//American journal of obstetrics and gynecology. - 1996 . - Vol. 175. - N 1. - P. 10-13.

52.Buchsbaum, G.M. Pelvic organ prolapsed in nulliparous women and their parous sisters/ G.M. Buchsbaum, E.E. Duecy, L.A. Kerr, L.S. Huang, M. Perevich, D.S Guzick//Obstetrics and gynecology. -2006. - Vol. 108. - N 6. - P. 1388-1393. 72 в стар. Списке

53.Budatha, M. Dysregulation of protease and protease inhibitors in a mouse model of human pelvic organ prolapse [Электронный ресурс]/ M. Budatha, S. Silva, T.I. Montoya, A. Suzuki, S. Shah-Simpson, C.K. Wieslander, M. Yanagisawa, R.A. Word, H. Yanagisawa//S.F.: Pablic Library of Science one. - 2013. - Vol. 8. - № 2. - e56376. - Режим доступа: http//www.plosone.org/

54.Budatha, M. Extracellular matrix proteases contribute to progression of pelvic organ prolapse in mice and humans/ M. Budatha , S. Roshanravan, Q Zheng, C. Weislander, S.L. Chapman, E.C. Davis, B. Starcher, R.A. Word, H. Yanagisawa//The journal of clinical investigation. - 2011. - Vol. 121- № 5. - P. 2048- 2059.

55.Brandsma, C.A. A large lung gene expression study identifying fibulin-5 as a novel player in tissue repair in COPD/ C.A. Brandsma, M. van den Berge, D.S. Postma, M.R. Jonker, S. Brouwer, P.D. Paré, D.D. Sin, Y. Bossé, M. Laviolette, J. Karjalainen, R.S. Fehrmann, D.C. Nickle, K. Hao, A.I. Spanjer, W. Timens, L. Franke//Thorax. - 2015. - Vol. 70. - № 1. - P. 21- 32.

56.Carey, M. Vaginal repair with mesh versus colporrhaphy for prolapse: a randomised controlled trial/M. Carey, P. Higgs, J. Goh, J. Lim, A. Leong, H. Krause, A. Cornish//British journal obstetrics and gynecology. - 2009. - Vol. 116. - 10. - P. 1380-1386.

57.Cartwright, R. Systematic review and meta-analysis of genetic association studies of urinary symptoms and prolapse in women/R. Cartwright, A.C. Kirby, K.A.O. Tikkinen, A. Mangera, G. Thiagamoorthy, P. Rajan, J.S. Pesonen, C. Ambrose, J. Gonzalez- Maffe, P. Bennett, T. Palmer, A. Walley, M.R. Jarvelin, C. Chapple, V.

Khullar//American journal of obstetrics and gynecology. - 2015. - Vol. 212. - № 10. - P. 199.e1-199.e24

58.Chen, B. Alterations in connective tissue metabolism in stress incontinence and prolapse/B. Chen, J. Yeh //The journal of Urology. - 2011. - Vol. 86. - № 5. -P. 1768-1772.

59.Chen, H.Y. Estrogen receptor beta gene haplotype is associated with pelvic organ prolapse/H.Y. Chen, L. Wan, Y.W. Chung, W.C. Chen, F.J. Tsai, C.H. Tsai//European journal obstetrics, gynecology and reproductive biology. - 2008. - Vol. 138. - № 1. - P. 105- 109.

60.Chen, H.Y. Estrogen receptor alpha polymorphism is associated with pelvic organ prolapse risk/H.Y. Chen, Y.W. Chung, W.Y. Lin, W.C. Chen, F.J. Tsai, C.H. Tsai//International Urogynecology journal. - 2008. - № 8. - P. 1159-1163.

61.Chen, H.Y. Progesterone receptor polymorphism is associated with pelvic organ prolapse risk/H.Y. Chen, Y.W. Chung, W.Y. Lin, W.C. Chen, F.J Tsai, C.H. Tsai// Acta Obstet Gynecologica Scandinavica. - 2009. - Vol. 88. - № 7. - P. 835-838.

62.Chen B, Yeh J. Alterations in connective tissue metabolism in stress incontinence and prolapse/B. Chen, J. Yeh //The journal of urology. 2011. - Vol. 186. - № 5. -P. 1768- 1772.

63.Campeau, L. Pelvic floor disorders: linking genetic risk factors to biochemical changes/L. Campeau, I. Gorbachinsky, G.H. Badlani, K.E. Andersson//British journal of urology international. 2011. - Vol. 108. - 8. - P. 1240-1247.

64.Damaser, M.S. Functional and neuroanatomical effects of vaginal distention and pudendal nerve crush in the female rat/M.S. Damaser, C. Broxton- King, C. Ferguson, F.J. Kim, J.M. Kerns//The journal of urology. - 2003. - Vol. 170. - № 3. - P. 1027-1031.

65.Damaser, M. Effect of vaginal distension on blood flow and hypoxia of urogenital organs of the female rat/M. Damaser, C. Whitbeck, P. Chichester, R.M. Levin//Journal of Applied Physiology. - 2005. - № 98. - P. 1884-1890.

66.Deeb, M.E. Prevalence of reproductive tract infections, genital prolapse, and obesity in a rural community in Lebanon/M.E. Deeb, J. Awwad, J.S. Yeretzian,

H.G. Kaspar// Bulletin the World Health Organization. 2003. - Vol. 81. - № 9. - P. 639- 645.

67.De Landsheere, L. Histology of the vaginal wall in women with pelvic organ prolapse: a literature review/ L. De Landsheere, C. Munaut, B. Nusgens, C. Maillard, C. Rubod, M. Nisolle, M. Cosson, J.M. Foidart// Internationa urogynecology journal. - 2013. - Vol. 24. - № 12. - P. 2011-2020.

68.DeLancey, J.O. The hidden epidemic of pelvic floor dysfunction: Achievable goals for improved prevention and treatment/J.O. DeLancey//American journal of obstetrics and gynecology. 2005. - Vol. 192. - № 5. - 1488- 1495.

69.Dietz, H.P. Genetics of pelvic organ prolapse: comment/H.P. Dietz //Internationa urogynecology journal. - 2012. - № 23. - P. 509- 510

70.Dietz, H.P. Female pelvic floor dysfunction-an imaging perspective/ H.P. Dietz//Nature reviews gastroenterology and hepatology. 2011. - Vol. 9. - № 2. - P. 113- 121.

71.Drewes, P.G. Pelvic organ prolapse in fibulin-5 knockout mice: pregnancy changes in elastic fiber homeostasis in mouse vagina/P.G. Drewes, H. Yanagisawa, B. Starcher, I.K. Hornstra, K. Csiszar, S.I. Marinis, P. Keller, R.A. Word//The american journal of pathology. - 2007. - Vol.170. - 2. - 578-589.

72.Ferrell, G.A. Single Nucleotide Polymorphism in the Promoter of the LOXL1 Gene and Its Relationship to Pelvic Organ Prolapse and Preterm Premature Rupture of Membranes/G. Ferrell, M. Lu, P. Stoddard, M.D. Sammel, R. Romero, J.F. Strauss, C.A. Matthews//Reproductive sciences. - 2009. - Vol. 16. - № 5. - P. 438- 446.

73.Fritel, X. Mode of delivery and fecal incontinence at midlife: a study of 2,640 women in the Gazel cohort/X. Fritel, V. Ringa, N. Varnoux, M. Zins, G. Bréart//Obstetrics and Gynecology. - 2007. - Vol. 110. - № 1. - P. 31- 38.

74.Giri, A. Genetic Determinants of Pelvic Organ Prolapse among African American and Hispanic Women in the Women's Health Initiative/A. Giri, J.M. Wu, R.M. Ward, K.E. Hartmann, A.J. Park, K.E. North, M. Graff, R.B. Wallace, G. Bareh, L. Qi, M.J. O'Sullivan, A.P. Reiner, T.L. Edwards, V. Edwards// S.F.: Pablic Library

of Science one. - 2015. - Vol.10. - №11. - e0141647. - Режим доступа: http//www.plosone.org/

75.Gontard von, A. Family history of nocturnal enuresis and urinary incontinence: results from a large epidemiological study/A. Gontard von, J. Heron, C. Joinson//The journal of urology. - 2011. - Vol. 185. - № 6. -2303-2306.

76.Gyhagen, M. Clustering of pelvic floor disorders 20 years after one vaginal or one cesarean birth/M. Gyhagen, S. Âkervall, I. Milsom//Internationa urogynecology journal. - 2015. - Vol. 26. - № 8. - P. 1115-1121.

77.Hagen, S. Conservative prevention and management of pelvic organ prolapse in women^eKTpoHHbffl pecypc]/S. Hagen S, D. Stark//The cochrane database of systematic reviews. - 2011. -№12. -CD003882. - Режим доступа: http : //www.thecochranelibrary.com/view/0/index.html

78.Handa, V.L. Progression and remission of pelvic organ prolapse: a longitudinal study of menopausal women/V.L. Handa, E. Garrett, S. Hendrix, E. Gold, J. Robbins//American journal of obstetrics and gynecology. - 2004. - Vol. 190. - № 1. - P. 27- 32.

79.Handa, VL. Pelvic floor disorders after vaginal birth: effect of episiotomy, perineal laceration, and operative birth/V.L. Handa, J.L, Blomquist, K.C. McDermott, S. Friedman S, A. Muñoz//Obstetrics and Gynecology. - 2012. - Vol. 119. - 2 Pt 1. -P. 233- 239. 91 в стар. отиске

80.Hannestad, Y.S. Familial risk of urinary incontinence in women: population based cross sectional study/Y.S. Hannestad, R.T. Lie, G. Rortveit, S. Hunskaar //British medical journal. - 2004. - Vol. 329. - P. 889-891.

81.Hansel, N.K. Genetic covariation of pelvic organ and elbow mobility in twins and their sisters/N.K. Hansel, H.P. Dietz, S.A. Treloar, C. Barton, N.G. Martin// Twin Research. - 2004. - Vol. 7. - № 3. - P. 254 - 260.

82.Harmston, C. The relationship between internal rectal prolapse and internal anal sphincter function/C. Harmston, O.M. Jones, C. Cunningham, L. Lindsey.// International journal of colorectal disease. - 2011. - 13. - № 7. - P. 791-795.

83.Hirai, M. Fibulin-5/DANCE has an elastogenic organizer activity that is abrogated by proteolytic cleavage in vivo/M. Hirai, T. Ohbayashi, M. Horiguchi, K. Okawa, A. Hagiwara, K.R. Chien, T. Kita, T. Nakamura//The journal of cell biology. - 2007. - Vol. 176. - № 7. - P. 1061- 1071.

84.Hirai, M. Latent TGF-beta-binding protein 2 binds to DANCE/fibulin-5 and regulates elastic fiber assembly/M. Hirai, M. Horiguchi, T. Ohbayashi, T. Kita , K.R. Chien, T. Nakamura//The EMBO journal. - 2007. . - 26. . - № 14. . - 3283 -3295.

85.Hendrix, S.L. Pelvic organ prolapse in the Women's Health Initiative: gravity and gravidity/S.L. Hendrix, A. Clark, I. Nygaard, A. Aragaki, V. Barnabei, A. McTiernan//American journal of obstetrics and gynecology. - 2002. - Vol. 186. -№ 6. - P. 1160 -1166.

86.Ioannidis, J P. Assessment of cumulative evidence on genetic associations: interim guidelines/J.P. Ioannidis, P. Boffetta, J. Little, T.R. O'Brien, A.G. Uitterlinden, P. Vineis, D.J. Balding, A. Chokkalingam, S.M. Dolan, W.D. Flanders, J.P. Higgins, M.I. McCarthy, D.H. McDermott, G.P. Page, T..R. Rebbeck, D. Seminara, M.J. Khoury//International journal of Epidemiology. - 2008. - Vol. 37. - № 1. P. 120132.

87.Jack, G.S. Familial tranmission of genitovaginal prolapse/G.S. Jack, G. Nikolova, E. Vilain, S. Raz, L.V. Rodriguez// International Urogynecol journal. - 2005. - № 17. - P. 498- 501

88.Khadzhieva, M.B. Fibulin-5 (FBLN5) gene polymorphism is associated with pelvic organ prolapse/Khadzhieva, MB, Kamoeva SV, Chumachenko AG, Ivanova AV, Volodin IV, Vladimirov IS, Abilev SK, Salnikova LE.//Maturitas. 2014. - Vol. 78. - № 4. - P. 287- 292. 113 в стар. списке.

89.Kim C.M. Risk factors for pelvic organ prolapse/ C.M. Kim, M.J. Jeon, D.J. Chung, S.K. Kim, J.W. Kim, S.W. Bai//International journal of Gynecology and Obstetrics. - 2007. - Vol. 98. - № 3. - P. 248- 251.

90.Krcmar, M. Possibilities of using ultrasound in the diagnosis of descended posterior compartment of femalepelvic floor/M. Krcmar, M. Halaska, O. Sottner, J.

Zahumensky, D. Driak, M. Otcenasek, A. Martan, J.M. Halaska //Ceska Gynekologie. - 2006. - Vol. 71. - № 5. P. 398- 403.

91.Haim, K. The presence and location of estrogen and progesterone receptors in the human pelvic cardinal ligaments/K. Haim, R. Halperin, P. Koren, Y. Peled//Pelviperineology. - 2010. - № 29. - P. 17- 19.

92.Kluivers, K.B. COL3A1 2209G>A is a predictor of pelvic organ prolapse/ K.B. Kluivers, J.R. Dijkstra, J.C. Hendriks, S.L. Lince, M.E. Vierhout, L.C. van Kempen//International urogynecology journal and pelvic floor dysfunction. -2009. - Vol. 20. - № 9. - P. 1113-1118.

93.Labouesse M. Role of the extracellular matrix in epithelial morphogenesis: A view from C. elegans. /M. Labouesse//Organogenesis. - 2012. - Vol. 8. - № 2. - P. 65- 70.

94.Lowder, J.L. Body image perceptions in women with pelvic organ prolapse: a qualitative study/J.L. Lowder, C. Ghetti, C. Nikolajski, S.S. Oliphant, H.M. Zyczynski//American journal of obstetrics and gynecology. - 2011. - Vol. 204. -441.e1-441.e5.

95.Little, J. Strengthening the reporting of genetic association studies (STREGA): an extension of the STROBE statement/J. Little, J.P. Higgins, J.P. Ioannidis, D. Moher, F. Gagnon, E. von Elm et al.//European journal of clinical investigation. -2009. - Vol. 39. - № 4. - P. 247- 266.

96.Liu, X. Elastic fiber homeostasis requires lysyl oxidase-like 1 protein/X. Liu, Y. Zhao, J. Gao, B. Pawlyk, B. Starcher, J.A. Spencer, H. Yanagisawa, J. Zuo, T. Li//Nature Genetics. - 2004. - Vol. 36. № 2. P. 178- 182. 73 в стар. Списке

97.Liu, X. Failure of elastic fiber homeostasis leads to pelvic floor disorders/ X. Liu, Y. Zhao, B. Pawlyk, M. Damaser, T. Li// Am J Pathol. - 2006. - Vol. 168. - № 2. -P. 519- 528.

98.Machin, S.E. Pelvic organ prolapse: review of the aetiology, presentation, diagnosis and management/S.E. Machin, S. Mukhopadhyay//Menopause International. -2011. - Vol. 17. - № 4. - P. 132- 136.

99.McLennan, G.P. Perioperative experience of pelvic organ prolapse repair with the Prolift® and Elevate Elevate™ vaginal mesh procedures/ G.P. McLennan, L.T. Sirls, K.A. Killinger, D. Nikolavsky, J.A. Boura, M.C. Fischer, K.M. Peters//International urogynecology journal. - 2013. - Vol. 24. - № 2. - P. 287294.

100. Marian, A.J. Molecular genetic studies of complex phenotypes/ A.J. Marian// Translational Research. - 2012. - Vol. 159. - № 2. - P. 64- 79.

101. Memon, H.U. Vaginal childbirth and pelvic floor disorders/H.U. Memon, V.L. Handa// Women's health (London, England). - 2013. № 9. - P. 265-277.

102. Nakamura, T. Fibulin-5/ DANCE is essential for elastogenesis in vivo/ T. Nakamura, P.R. Lozano, Y. Ikeda, Y. Iwanaga et al.//Nature. - 2002. - Vol. 415. -№ 6868. - P. 171-175.

103. Nguyen, A.D. Fibulin-5 is a novel binding protein for extracellular superoxide dismutase/A.D. Nguyen, S. Itoh, V. Jeney, H. Yanagisawa, M. Fujimoto, M. UshioFukai, T. Fukai//Circulation Research. - 2004. - 95. - P. 1067- 1074.

104. Nygaard, I. Pelvic Floor Disorders Network. Prevalence of symptomatic pelvic floor disorders in US women/ I. Nygaard, M.D. Barber, K.L. Burgio, K. Kenton, S. Meikle, J. Schaffer, C. Spino, W.E. Whitehead, J. Wu, BroOro Brody//Journal of the American Medical Association. - 2008. - Vol. 300. - № 11. P. 1311- 1316.

105. Nuzhdin, S.V. Genotype- phenotype mapping in a post- GWAS world/ S.V. Nuzhdin, M.L. Friesen, L.M. McIntyre//Trends in Genetics. - 2012. - Vol. 28. № 9. - P. 421- 426.

106. Northington, G.M. Fibulin- 5: two for the price of one maintaining pelvic support/ G.M. Northington//Journal of clinical investigation. - 2011. - № 121. - P. 1688- 1691.

107. O'Mara, T.A. The use of predictive or prognostic genetic biomarkers in endometrial and other hormone-related cancers: justification for extensive candidate gene single nucleotide polymorphism studies of the matrix metalloproteinase family and their inhibitors/T.A. O'Mara, J.A. Clements, A.B.

Spurdle//Cancer epidemiology biomarkers and prevention. - 2009. - Vol. 18. - № 9. - P. 2352- 2365.

108. Ozbek, E. TT polymorphism in rs2165241 and rs1048661 region in lysyl oxidase like-1 gene may have a role in stress urinary incontinence physiopathology/E. Ozbek, E.C. Polat, L. Ozcan, A. Otunctemur, Z. Emrence, D. Ustek//The journal of obstetrics and gynaecology research. - 2013. - Vol. 39. -№1. - P. 237- 242.

109. Petros, P.E. An integral theory incontinence. Experimental and clinical consideration/P.E. Petros, U. Ulmsten// Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica Supplement. - 1990. - Vol. 153. - P. 7-31.

110. Petros, P.E. The Female Pelvic Floor: function, disfunction and management according to the Integral theory/P.E. Petros. - Berlin: Springer Medzin Verlag Heidelberg, 2007.

111. Price, N. The incidence of reoperation for surgically treated pelvic organ prolapse: an 11- year experience/ Price N. et al.//Menopause international. - 2008. -Vol. 14. -P. 145-148.

112. Rahn, D.D. Failure of pelvic organ support in mice deficient in fibulin- 3/ D.D. Rahn, J.F. Acevedo, S. Roshanravan, P.W. Keller, E.C. Davis, L.Y. Marmorstein, R.A. Word//American journal of pathology. - 2009. - Vol. 174. -№ 1. - P. 206- 215.

113. Rahn, D.D. Effect of vaginal distention on elastic fiber synthesis and matrix degradation in the vaginal wall: potential role in the pathogenesis of pelvic organ prolaps/D.D. Rahn, J.F. Acevedo, R.A. Word// Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. - 2008. - Vol. 295. -№ 4. -P. 1351-1358.

114. Rortveit, G. Symptomatic pelvic organ prolapse: prevalence and risk factors in a population-based, racially diverse cohort/ G. Rortveit, J.S. Brown, D.H. Thom, S.K. Van Den Eeden, J.M. Creasman, L.L. Subak//Obstetrics and Gynecology. - 2007. - Vol. 109. - № 6. - P. 1396-1403. 130 в стар. Списке

115. Rortveit, G. Urinary incontinence, fecal incontinence and pelvic organ prolapse in a population-based, racially diverse cohort: prevalence and risk

factors/G. Rortveit, L.L. Subak, D.H. Thom, J.M. Creasman, E. Vittinghoff, S.K. Van Den Eeden, J.S. Brown// Female pelvic medicine and reconstructive surgery. -2010. - Vol. 16. - № 5. - P. 278- 283.

116. Sajan, F. Perceived gynecological morbidity among young ever- married women living in squatter settlements of Karachi, Pakistan/ F. Sajan, F.F. Fikree// The journal of the Pakistan Medical Association. - 1999. - Vol. 49. - № 4. P. 92-97.

117. Salnikova, L.E. Biological findings from the PheWAS catalog: focus on connective tissue-related disorders (pelvic floor dysfunction, abdominal hernia, varicose veins and hemorrhoids)/ L.E. Salnikova, M.B. Khadzhieva, D.S. Kolobkov// Human Genetics. - 2016. - Vol. 135. - № 7. P. 779-795.

118. Schaffer, J.I. A randomized trial of the effects of coached vs uncoached maternal pushing during the second stage of labor on postpartum pelvic floor structure and function/ J.I. Schaffer, S.L. Bloom// American journal of obstetrics and gynecology. - 2005. - Vol. 192. - № 5. - Р. 1692-1696.

119. Shah, A.D. The age distribution, rates, and types of surgery for pelvic organ prolapse in the USA/ A.D. Shah, N. Kohli, S.S. Rajan, L. Hoyte// International urogynecology journal and pelvic floor dysfunction. - 2008. - Vol. 19. - № 3. - P. 421- 428.

120. Shapiro, S.D. The pathogenesis of emphysema: the elastase: antielastase hypothesis 30 years later/ S.D. Shapiro// Proceedings of the association of the american physicians. - 1995. - Vol. 107. - № 3. - P. 346- 352.

121. Scherf, C. Epidemiology of pelvic organ prolapse in rural Gambia, West Africa/ C. Scherf et al.// An international journal of obstetrics and gynecology. - 2002. -Vol. 109. - № 4. - P. 431- 436.

122. Shingleton, W.D. Collagenase: a key enzyme in collagen turnover/ W.D. Shingleton, D.J. Hodges, P. Brick, T.E. Cawston//Biochemistry and cell biology. -1996. Vol. 74. - № 6. - P. 759-775.

123. Sille, F.C. Post-GWAS functional characterization of susceptibility variants for chronic lymphocytic leukemia [Электронный ресурс]/ F.C. Sille, R. Thomas,

M.T. Smith, L. Conde, C.F. Skibola// S.F.: Pablic Library of Science one. - 2012. -Vol. 7. - № 1. - e29632. - Режим доступа: http//www.plosone.org/

124. Smith, F.J. Lifetime risk of undergoing surgery for pelvic organ prolapse/ F.J. Smith, C.D. Holman, RE Moorin, N. Tsokos// Obstetrics and gynecology. -2010. -Vol. 116. - № 5. - P. 1096- 1100.

125. Sricholpech, M. Lysyl hydroxylase 3- mediated glucosylation in type I collagen: Molecular Loci and biological significance/M. Sricholpech, I. Perdivara, M. Yokoyama, H. Nagaoka, M. Terajima, K.B. Tomer, M. Yamauchi//The journal of biological chemistry. - 2012. - Vol. 287. - № 27. - P. 22998- 23009

126. Swift, S. Pelvic Organ Support Study (POSST): the distribution, clinical definition, and epidemiologic condition of pelvic organ support defects/S. Swift, P. Woodman, A. O'Boyle, M. Kahn, M. Valley, D. Bland, W. Wang, J. Schaffer//American journal of obstetrics and gynecology. -2005. - Vol. 19. -№ 3.

- P. 795- 806.

127. Talaat, M. The social context of reproductive health in an Egyptian hamlet: a pilot study to identify female genital schistosomiasis/M. Talaat, S. Watts, S. Mekheimar, H. Farook Ali, H. Hamed//Social sience and medicine. - 2004. -58. -№ 3. - P. 515- 524.

128. Timpl, R. Fibulins: a versatile family of extracellular matrix proteins/R. Timpl, T. Sasaki, G. Kostka, M.L. Chu//Nat Rev Mol Cell Biol. - 2003. Vol. 4. -№ 6. - P. 479- 489.

129. Thompson, H. On irritability of the bladder/H. Thompson//The Lancet. - 1854.

- 63. P. 637- 638.

130. Thorleifsson, G. Common sequence variants in the LOXL1 gene confer susceptibility to exfoliation glaucoma/G. Thorleifsson, K.P. Magnusson, P. Sulem, G.B. Walters, D.F. Gudbjartsson, H. Stefansson, T. Jonsson, A. Jonasdottir, A. Jonasdottir, G. Stefansdottir, G. Masson, G.A. Hardarson at al.// Science. - 2007. -Vol. 317. - № 5843. - P. 1397- 1400.

131. Twiss, C. The epidemiology, social burden, and genetics of pelvic organ prolapsed/Twiss C. at al.//Current bladder disfunction reports. - 2008. - Vol. 3. -№ 1. - P. 90- 94.

132. Una, J. Lee Lower urogenital tract anatomical and functional phenotype in lysyl oxidase like- 1 knockout mice resembles female pelvic floor dysfunction in humans/ J. Lee Una, A.M. Gustilo- Ashby, F. Daneshgari, M. Kuang, D. Vurbic, D. Li Lin, C.A. Flask, T. Li, M.S. Damaser//American journal of physiolpgy. Renal Physiology. - 2008. - 295. - № 2. - P. 545- 555.

133. Van Lint, P. Chemokine and cytokine processing by matrix metalloproteinases and its effect on leucocyte migration and inflammation/ P. Van Lint, C. Libert//Jornal of leukocyte biology. - 2007. - Vol. 82. - 6. P. 1375- 1381.

134. Vasan, R.S. Genetic variants associated with cardiac structure and function a meta-analysis and replication of genome- wide association data/R.S. Vasan, Glazer N.L., J.F. Felix et al.//The jornal of the American Medical Association. - 2009. -Vol. 302. - № 2. P. 168- 178.

135. Vetuschi, A. Changes in muscularis propria of anterior vaginal wall in women with pelvic organ prolapse/A. Vetuschi, A D'Alfonso, R. Sferra, D. Zanelli, S. Pompili, F. Patacchiola, E. Gaudio, G. Carta//European jornal of histochemistry. -2016. Vol. 60. - № 1. - P. 2604.

136. Veit- Rubin, N. Association between joint hypermobility and pelvic organ prolapse in women: a systematic review and metaanalysis/N. Veit- Rubin, R. Cartwright, A.U. Singh AU, G.A. Digesu, R. Fernando, V. Khullar//International urogynecology journal. - 2016. - Vol. 27. - № 10. - P. 1469-1478.

137. Visco AG, Wei JT, McClure LA, Handa V.L., Nygaardl E. Effects of examination technique modifications on pelvic organ prolapse quantification (POP-Q) results/ A.G. Visco, J.T. Wei, L.A. McClure, V.L. Handa, E. Nygaardl// International Urogynecology journal. - 2003. - Vol.14. - P.136- 140.

138. Ward, R.M. Genetic epidemiology of pelvic organ prolapse: a systematic review. Am J Obstet Gynecol/ R.M. Ward, V. Edwards, T. Edwards,

A. Giri, R.N. Jerome, J.M. Wu// American journal of obstetrics and gynecology. -2014. Vol. 211. - № 4. P. 326- 335.

139. Wennberg, A.L. Genetic influences are important for most but not all lower urinary tract symptoms: a population-based survey in a cohort of adult Swedish twins/A.L. Wennberg, D. Altman, C. Lundholm, A. Klint, A. Iliadou, R. Peeker, M. Fall, N.L. Pedersen, I. Milsom //European urology. - 2011. Vol. 59. - № 6. - P. 1032- 1038.

140. Wirostko, B.M. Risk for Exfoliation Syndrome in Women With Pelvic Organ Prolapse: Utah Project on ExfoliationSyndrome (UPEXS) Study/ B.M. Wirostko, K. Curtin, R. Ritch, S. Thomas, K. Allen- Brady, K. Smith, G.S. Hageman, R.R. Allingham//JAMA Ophthalmology. - 2016. - 134. - № 11. P. 1255- 1262.

141. Wu, J.M. Matrix metalloproteinase- 9 genetic polymorphisms and the risk for advanced pelvic organ prolapse/J.M. Wu, A.G. Visco, E.A. Grass, D.M. Craig, R.G. Fulton, C. Haynes, A.C. Weidner, S.H. Shah// Obstetrics and gynecology. -2012. - Vol. 120. - № 3. - P. 587- 593.

142. Wu, J.M. Predicting the number of women who will undergo incontinence and prolapse surgery, 2010 to 2050/ J.M. Wu, A. Kawasaki, A. F. Hundley, A.A. Dieter, E.R. Myers, V.W. Sung// American journal of obstetrics and gynecology. -2011. - Vol. 205. - № 3. - P. 230.e1-230.e5.

143. Zhu, L. Role of different childbirth strategies on pelvic organ prolapsed and stressurinary incontinence: a prospective study/ L. Zhu L, X.M. Bian, Y. long, J.H. Lang//Chinese medical journal. - 2008. - Vol. 121. - N 3. - P.213- 215.