ГЕНИТАЛЬНЫЙ ПРОЛАПС. ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ КОЛЛАГЕНА III ТИПА И РЕЦЕПТОРА ЭСТРОГЕНА – АЛЬФА И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ОПЕРАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Ли Евгения Сергеевна

• Ли Евгения Сергеевна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Ли Евгения Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ПАТОГЕНЕЗ ГЕНИТАЛЬНОГО ПРОЛАПСА. ЗНАЧИМОСТЬ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ЖЕНЩИН

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ОПЕРАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОК С ГЕНИТАЛЬНЫМ ПРОЛАПСОМ

3.1. Интра- и послеоперационные осложнения хирургического лечения

3.2. Эффективность хирургического лечения

3.2.1. Объективная оценка эффективности хирургического лечения

3.2.2. Субъективная оценка результатов хирургического лечения

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ КОЛЛАГЕНА III ТИПА (COL3A1) И РЕЦЕПТОРА

ЭСТРОГЕНА-АЛЬФА (ESR1)

4.1. Определение полиморфизмов коллагена III типа (COL3A1) и рецептора эстрогена-альфа (ESR1) у обследованных пациенток

4.2. Частота встречаемости полиморфизмов COL3A1 и ESR1 у пациенток

с генитальным пролапсом с учетом клинических показателей

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выводы

Практические рекомендации

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ГЕНИТАЛЬНЫЙ ПРОЛАПС. ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ КОЛЛАГЕНА III ТИПА И РЕЦЕПТОРА ЭСТРОГЕНА – АЛЬФА И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ОПЕРАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Генитальный пролапс (ГП) является одной из медицинских проблем, существенно влияющей на здоровье миллионов женщин различного возраста и приводящей к снижению трудоспособности и социальной дезадаптации. Актуальность проблемы смещения внутренних половых органов определяется не только увеличением его частоты, но и стабильно большим числом рецидивов после практически всех видов оперативного вмешательства, особенно после гистерэктомии, которая нередко (6-43%) приводит к выпадению купола влагалища [18, 49, 51, 68]. В связи с вышесказанным несомненно требуются новые поиски решения данной проблемы, основанные на более глубоком, фундаментальном уровне изучения этиологии и патогенеза данного заболевания [6, 8, 42, 47, 77].

Степень разработанности темы. По мнению многих авторов, высокая частота встречаемости ГП и его рецидивных форм зависит от травматических факторов, погрешностей в технике выполнения операций, но особое место в патогенезе опущения тазовых органов занимает дисплазия соединительной ткани (ДСТ) [8, 10, 30, 43, 57].

Точка зрения о неэффективности применения собственных тканей, генетически несостоятельных, в хирургии ГП, с одной стороны, и успехи в лечении бедренных и паховых грыж с применением синтетическим сетчатых имплантов — с другой, привели к широкому внедрению подобных имплантов в тазовую хирургию. Но быстрое и массовое внедрение новых методик, большое количество наборов различных сетчатых имплантов, недостаточная подготовленность хирургов-гинекологов, продемонстрировали ряд отрицательных моментов. Интра-и послеоперационные осложнения в среднем составили 18,3% (перфорация, ранение смежных органов, кровотечения, эрозии, инфекционные осложнения, болевой синдром, диспареуния), что заставило ведущую американскую компанию по производству сетчатых имплантов отказаться от их выпуска [76, 130, 151].

Единой точки зрения в отношении частоты рецидивов и осложнений после хирургической коррекции ГП с применением синтетических протезов в литературе нет. Разброс цифр в отношении рецидивов варьирует в диапазоне от 1,6 до 29% [38, 45, 49, 86, 133]. Высокая эффективность использования сетчатых имплантов с изучением отдаленных результатов показана рядом отечественных исследователей [38, 41, 51, 52, 55, 62]. Однако, ввиду противоречивых данных по результатам применения сетчатых имплантов, вопрос о целесообразности их использования в настоящее время остается открытым. Продолжают обсуждаться показания к их применению. Именно ДСТ рассматривается большинством исследователей как основное показание для использования синтетических имплантов в лечении генитального пролапса [6, 43, 50].

ДСТ — процесс, генетически детерминированный, в основе которого лежат мутации генов межклеточного матрикса и стероидных рецепторов, обуславливая снижение содержания отдельных видов коллагена или нарушение их соотношения. Эстрогены прямо (через рецепторы эстрогена-альфа) или опосредованно влияют на формирование межклеточного матрикса и его основного компонента — коллагена [70, 90, 144]. Согласно этиологии молекулярных нарушений, в настоящее время ведутся поиски различных генных структур, которые определяют полноценность соединительной ткани, влияют на развитие ГП и исхода оперативного лечения [10, 18, 152]. Вышесказанное явилось основанием для более подробного изучения одних из ведущих генетических маркеров ДСТ — генов коллагена III типа (COL3A1) и стероидного рецептора эстрогена-альфа (ESR1).

В литературе имеются разноречивые данные исследователей в отношении полиморфизма гена COL3A1, отсутствуют работы по изучению полиморфных генотипов COL3A1 и ESR1 параллельно в одном исследовании, а также по выявлению двух вышеописанных маркеров при рецидивных формах ГП [24, 83, 84, 92, 93]. В связи с вышесказанным выявление генетических детерминант остается актуальным и обеспечит индивидуальность подхода в выборе адекватного метода оперативного лечения ГП. Это определило выбор темы исследования.

Цель исследования: определить этиологическую и прогностическую значимость полиморфизмов генов коллагена III типа, рецептора эстрогена-альфа в возникновении генитального пролапса и развитии рецидивов после хирургического лечения.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту встречаемости полиморфизмов 2 генов, коллагена III типа и рецептора эстрогена-альфа при генитальном пролапсе и в группе сравнения.

2. Определить частоту встречаемости полиморфных генотипов коллагена III типа и рецептора эстрогена-альфа у пациенток с рецидивными формами генитального пролапса.

3. Сопоставить наличие полиморфных генотипов коллагена III типа и рецептора эстрогена-альфа с выявляемостью малых форм дисплазии соединительной ткани.

4. Определить прогностическую значимость полиморфизмов генов коллагена III типа и рецептора эстрогена-альфа у пациенток с генитальным пролапсом в отношении развития рецидивов после различных оперативных вмешательств.

5. Обосновать целесообразность использования синтетических имплантов в лечении отдельных форм ГП на основании результатов клинических и молекулярно-генетических исследований.

Научная новизна. Получены приоритетные данные о роли полиморфизмов генов коллагена III типа и рецептора эстрогена -альфа в патогенезе генитального пролапса. Доказано, что генитальный пролапс с большей частотой сочетается с полиморфизмом гена эстрогена-альфа. Впервые установлена взаимосвязь развития рецидива генитального пролапса после хирургической коррекции с наличием полиморфных генотипов как коллагена III типа, так и рецептора эстрогена-альфа. Впервые нами доказана взаимосвязь формирования ургентного типа недержания мочи с одновременным присутствием полиморфизмов коллагена III типа и рецептора эстрогена-альфа.

Теоретическая и практическая значимость работы. Установлено, что генетические маркеры (полиморфизмы генов коллагена III типа и рецептора

эстрогена-альфа) свидетельствуют о возможном развитии более тяжелых форм генитального пролапса, что позволяет рассматривать данные полиморфные генотипы в качестве прогностического теста. Пациентки с опущением тазовых структур, являющиеся одновременно носителями полиморфизма генов как коллагена III типа, так и рецептора эстрогена-альфа, относятся к группе риска по вероятности наступления рецидива смещения внутренних половых органов (p<0,05). Показано, что использование синтетических имплантов повышает анатомическую эффективность оперативного лечения на 12,6%.

Методология и методы исследования. Клиническое исследование было проведено в период 2010-2012 гг. на базе кафедры акушерства и гинекологии факультета фундаментальной медицины федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова» (зав. кафедрой - академик РАН, проф. Савельева Г.М.) в гинекологическом отделении ГБУЗ ЦПСиР Департамента здравоохранения г. Москвы (гл. врач - к.м.н. Латышкевич О.А.). Специфические методы исследования выполнены на кафедре молекулярной фармакологии и радиобиологии им. Сергеева П.В. ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (зав. кафедрой - чл.-корр. РАМН, проф. Шимановский Н.Л.).

В проспективное исследование были включены 76 женщин в возрасте от 35 до 75 лет. Пациентки разделены на 2 группы. Исследуемые группы сформированы методом сплошной тематической выборки. Всех пациенток обследовали по единой схеме, включавшей жалобы, сбор анамнеза, общий осмотр, оценку гинекологического статуса, проведение функциональных тестов. Основную (I) группу составили 58 больных с ГП II и более степени по международной классификации количественной оценки пролапса тазовых органов Pelvic Organ Prolapse — Quantification (POP-Q), которым были выполнены различные реконструктивно-пластические операции по поводу пролапса органов малого таза, из них 46 пациенток впервые подверглись оперативному вмешательству, 3 пациентки были с постгистерэктомическим пролапсом, 9 больных оперированы по

поводу рецидивных форм ГП. Более подробный анализ рецидивных форм смещения половых органов описан в III главе.

Группу сравнения (II) составили 18 пациенток без ГП, которые поступили в отделение на плановое оперативное лечение по поводу доброкачественных новообразований матки и яичников (миома матки, цистаденомы, зрелые тератомы яичников), генитального эндометриоза. Этим больным была выполнена гистерэктомия с односторонним и/или двусторонним удалением придатков матки различными доступами: лапароскопическим - 8 (44,4%), вагинальным - 5 (27,8%), лапаротомическим - 5 (27,8%).

Критериями включения пациенток в исследование явились: симптомный ГП передней и задней стенок влагалища II и более степени (POPQ), в сочетании с апикальным пролапсом различной степени тяжести (опущением купола влагалища/шейки матки), потребовавшим хирургической коррекции; возраст пациенток 18 лет и более, согласие на участие в исследовании.

Предыдущая гистерэктомия, хирургическое лечение ГП с/без использования синтетических материалов, одномоментная коррекция стрессового недержания мочи не служили исключением из исследования.

Критериями исключения явились: пролапс передней и задней стенки менее II степени; беременность на момент исследования или пациентки, планирующие беременность; острые инфекционные заболевания, хронические системные инфекции, хроническая тазовая боль, обусловленная эндометриозом, интерстициальным циститом и вульводинией; системные заболевания, нарушающие функцию мочевого пузыря и прямой кишки (болезнь Паркинсона, склероз, травматическое повреждение спинного мозга, spina bifida и др.); иммуносупрессия; злокачественные заболевания органов малого таза; химиотерапии менее 6 месяцев до операции; гиперчувствительность к полипропилену; декомпенсированный сахарный диабет; отсутствие информированного согласия на участие в исследовании.

Ретроспективный анализ историй болезни проводили с помощью разработанной нами статистической карты. На каждую пациентку была составлена

индивидуальная карта, в которой отражали 105 анализируемых параметров. В индивидуальной статистической карте были отражены паспортные данные, сведения об образовании, наличии профессиональных вредностей, социальный статус, данные анамнеза, в том числе и акушерско-гинекологического, перенесенные заболевания и оперативные вмешательства с уточнением времени их выполнения. Отмечали особенности оперативного лечения пролапса тазовых органов, интра- и послеоперационные осложнения. Особое внимание уделяли состояниям, характеризующим ДСТ. Значимым критерием считали сочетание ГП с симптомами ДСТ, такими как фасциальные и апоневротические дефекты передней брюшной стенки и опорно-двигательного аппарата: вентральные, пупочные, паховые, межпозвонковые грыжи, коксартрозы и спондилоартрозы крупных суставов.

При гинекологическом осмотре оценку пролапса тазовых органов проводили по международной классификации количественной оценки пролапса тазовых органов Pelvic Organ Prolaps - Quantification (POP-Q), которая позволяет дать объективную количественную оценку в единицах СИ [157]. Согласно POP-Q, гименальное кольцо условно принимали за нулевой уровень. Точки проксимальнее гимена обозначали со знаком «-», а дистальнее - со знаком «+». Проводили измерение 9 параметров: Аа - точка по передней стенке влагалища, находящаяся на 3 см проксимальнее гименального кольца. Эта точка могла варьировать от -3 (норма) до + 3 (опущение). Ва - наиболее дистально расположенная часть передней стенки влагалища. В отсутствии опущения эту точку определяли как -3 и соответствующую Aa. С - наиболее дистальная точка шейки матки или купола влагалища (после гистерэктомии). D - локализация заднего свода влагалища (не определяется в случае гистерэктомии). Ap - точка по задней стенке влагалища, расположенная на 3 см проксимальнее гименального кольца, могла также варьировать от - 3 до + 3. Bp - наиболее дистально расположенная часть задней стенки влагалища. В отсутствии опущения эту точку определяли как -3, что соответствовало Ap. Tvl - длина влагалища в его нормальном положении (единственное измерение, проводимое без натуживания). Gh - расстояние между

средними точками входа во влагалище и наружного отверстия уретры. Pb -расстояние от задней спайки до анального отверстия (Рисунок 1).

Рисунок 1 — Локализация точек измерения по классификации РОР^

Градацию по стадиям проводили следующим образом: стадия 0 - норма; стадия I - наиболее дистальная точка пролапса, расположенная не ниже уровня -1; стадия II - наиболее дистальная точка пролапса, расположенная на уровне от -1 до +1; стадия III - наиболее дистальная точка пролапса больше +1, но меньше, чем -2; стадия IV - выпадение тазовых органов на всю длину влагалища.

При влагалищном осмотре определяли состояние слизистой влагалища, позицию шейки матки по отношению к гименальному кольцу, ее подвижность и форму, состояние мышц тазового дна, кожи промежности. В ходе двуручного влагалищного исследования оценивали величину, форму, консистенцию, положение, подвижность матки и ее придатков, наличие спаечного процесса в малом тазу, сопутствующих гинекологических заболеваний.

Кроме влагалищного, всем пациенткам проводилось также ректальное исследование для оценки ректовагинальной перегородки и анального сфинктера, изменений слизистой прямой кишки, выявления «кармана», свидетельствующего о наличии избыточной слизистой при ректоцеле. Пациентки, предъявлявшие жалобы на кровянистые выделения из прямой кишки, а также другие жалобы, были консультированы проктологом.

Функциональные пробы (кашлевая проба и проба Вальсальвы, проба с пальцевой элевацией передней стенки влагалища) проводили при жалобах пациентки на нарушение мочеиспускания. Уродинамические исследования выполняли пациенткам с дизурией после исключения инфекционно-воспалительных заболеваний нижних мочевыводящих путей на аппарате «UroScreen» фирмы «TIC Medizintechnik» (Германия, 2009) в уродинамической лаборатории ФГБУ «НИИ урологии» Минздравсоцразвития РФ (зав. лабораторией уродинамики - Ромих В.В.). Исследование включало урофлоуметрию, цистометрию, профилометрию уретры. Для оценки типа недержания мочи использовали классификацию, разработанную Комитетом Стандартов Международного Общества по удержанию мочи (International Continence Society, ISC) [156].

Всем пациенткам выполняли стандартный комплекс предоперационных диагностических исследований. Исследовали посевы из цервикального канала, влагалища, уретры. С целью определения объема оперативного лечения всем больным проводили профилактические исследования шейки матки (онкоцитология, расширенная кольпоскопия) и оценивали критерии предрасположенности к развитию онкологических заболеваний - определение в крови и/или в мазке антител к вирусу папилломы человека высокоонкогенных типов 16 и 18, как наиболее часто встречающиеся на территории европейских стран и центральной части России [103]. Поскольку в литературе имеются указания на относительно высокий риск развития аденокарциномы тела матки, у пациенток исключали патологию эндометрия с помощью УЗИ [158]. При выявлении несоответствия М-эха у пациенток репродуктивного возраста дню менструального цикла и у постменопаузальных женщин производили раздельное диагностическое выскабливание цервикального канала и слизистой стенок матки с последующим гистологическим исследованием.

Выбор вида операции определялся возрастом пациентки, степенью и типом ГП, характером сопутствующей гинекологической патологии, наличием или отсутствием половой жизни.

Эффективность операции оценивали на основании анатомических и субъективных результатов, согласно рекомендациям ICS (2011) [167].

Субъективную оценку ГП проводили на основании изучения жалоб больной на чувство инородного тела во влагалище, нарушение мочеиспускания, дефекации, сексуальную дисфункцию, боли [167]. Важным критерием субъективной оценки является ликвидация симптома выпячивания грыжевого мешка. Устранение данной жалобы считали основополагающим в эффективности хирургического лечения [79].

С целью уточнения функциональных нарушений, качества жизни и здоровья пациенткам предлагали заполнить опросники до и после операции. В анкетах были представлены вопросы, касающиеся характера мочеиспускания, дефекации, половой жизни, наличия или отсутствия болевого синдрома и качества жизни в целом [167].

Материалом для молекулярно-генетического исследования послужил биоптат задней стенки влагалища размерами от 0,5 до 1 см3, полученный в ходе оперативного вмешательства.

На первом этапе, опираясь на литературные данные о полиморфизмах генов COL3A1 и ESR1, был произведён анализ первичной последовательности полиморфных локусов двух исследуемых генов. Это было необходимо для выбора праймеров и, как следствие, подбора оптимальных условий для ПЦР.

Однонуклеотидный полиморфизм rs1800255 гена COL3A1 представляет собой замену гуанина (G) на аденин (A). На Рисунке 2 приведен фрагмент последовательности гена ESR1, содержащий потенциальную замену.

С AGGGGCC С С AGGACTTAGAGGTGGA [A/Gl CTGGTCCCCCTGGTCCCGAAGGAGG

Рисунок 2 - Полиморфизм гена COL3A1 в локусе rs 1800255

Однонуклеотидный полиморфизм rs2228480 гена ESR1 представляет собой замену гуанина (G) на аденин (A), представленный на Рисунке 3.

GGGGAGGC AGAGGGTTTCC CTGC С АС ГА/Gl GTCTGAGAGCTCCCTGGCTCCCACA

Рисунок 3 - Полиморфизм гена рецептора ESR1 в локусе rs2228480

Для выделения и очистки ДНК из биоптата ткани влагалища был использован коммерческий набор реактивов «ДНК/РНК» (НПФ Литех, Россия). Полимеразную цепную реакцию (PCR) проводили с использованием специфических праймеров (НПФ Литех, Россия) и готовой реакционной смеси S^een Mix («Евроген», Россия) в автоматическом амплификаторе «2720 Thermal Cycler». Для анализа длин рестрикционных фрагментов (PDRF) применяли эндонуклеазы рестрикции с последующим разделением смеси электрофорезом. Методики выполняли согласно стандартным протоколам. Гель визуализировали, используя трансиллюминатор и видеосистемы (Франция).

Для решения поставленных задач использовали следующие методы:

• выделение тотальной ДНК из биоптата;

• очистка ДНК методом фенол-хлороформной экстракции;

• полимеразная цепная реакция;

• рестрикционный анализ;

• электофоретический анализ;

• статистический анализ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Увеличение частоты встречаемости полиморфизма гена рецептора эстрогена-альфа в 2 раза по сравнению с группой сравнения свидетельствует о значимости генетических изменений в этиологии генитального пролапса.

2. Рецидивы генитального пролапса после хирургической коррекции ассоциированы с полиморфизмами генов как коллагена III типа, так и рецептора эстрогена-альфа.

3. Полиморфизмы генов коллагена III типа и рецептора эстрогена-альфа являются значимыми в генезе опущения половых структур и могут быть использованы в качестве надежных маркеров развития рецидивных форм генитального пролапса и ургентного типа недержания мочи.

4. Сетчатые импланты имеют высокую эффективность в коррекции генитального пролапса.

Степень достоверности и апробация результатов работы. Работа выполнена по плану научной деятельности кафедры акушерства и гинекологии факультета фундаментальной медицины Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова.

Статистический анализ проводили с использованием Microsoft Office Excel, и пакета программ Statistica версии 10.0, серийный номер 2160MH1854331X101800.

С целью определения значимости исследуемых однонуклеотидных полиморфизмов генов rs1800255 коллагена III типа и rs2228480 эстрогена-альфа в патогенезе ГП был проведён статистический анализ частот встречаемости аллелей дикого и мутантного типа по гену COL3A1 и ESR1 у пациенток основной группы и группы сравнения. Для анализа частот встречаемости аллелей использовали критерий х2 с одной степенью свободы: (G) - аллель дикого типа полиморфизмов rs1800255 rs2228480, (А) - мутантный аллель полиморфизмов rs 1800255, rs2228480. Для определения частоты встречаемости генотипов GG - гомозигота по аллелю дикого типа, GA - гетерозиготный вариант полиморфизма, AA -гомозигота по мутантному аллелю (А) использовали критерий х2 с двумя степенями для сравнения качественных признаков в зависимых группах наблюдений.

Распределение частот генотипов всех полиморфных локусов в исследуемых группах соответствовало распределению Харди-Ваинберга.

Для определения достоверности данных было применено отношение шансов OR (от англ. Odds Ratio) как мера ассоциации, количественно определяющая взаимосвязь между фактором риска (экспозицией, воздействием) и результирующим изменением здоровья (заболеванием) в исследовании по типу «случай-контроль».

За критерий достоверности была принята величина p<0,05.

Для расчета х2 и OR были использованы электронные калькуляторы в режиме открытого «онлайн» доступа (online calculators):

http : //www.graphpad.com/quickcalcs/contingency 1 .cfm; http://medstatistic.ru/calculators/.

Клинические исследования, анализ и интерпретация данных проведены автором самостоятельно. Материалы диссертации используются в учебном процессе на последипломном этапе высшего профессионального образования кафедры акушерства и гинекологии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова», кафедр педиатрического факультета и факультета повышения квалификации медицинских работников государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Результаты исследования и разработанные на их основании рекомендации внедрены в практическую и лечебную деятельность государственного бюджетного учреждения здравоохранения города Москвы «Центр планирования семьи и репродукции Департамента здравоохранения города Москвы» (гл. врач - к.м.н. Латышкевич О.А.), государственного бюджетного учреждения здравоохранения города Москвы «Городская клиническая больница №31 Департамента здравоохранения города Москвы» (гл. врач - д.м.н. Маслова Р.А.), публичного акционерного общества «Клиника К+31» (гл. врач - д.м.н. Чурадзе Б.Т.).

Основные положения работы доложены на заседании кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации 15 мая 2015 года.

По результатам исследования опубликованы 2 печатные работы в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

ГЛАВА 1. ПАТОГЕНЕЗ ГЕНИТАЛЬНОГО ПРОЛАПСА.

ЗНАЧИМОСТЬ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Проблеме ГП посвящено и посвящается большое количество исследований. В течение длительного времени причину ГП видели в травмах мягких тканей родовых путей - мышц тазового дна. Затем было обращено внимание на роль генетически обусловленной неполноценности соединительной ткани.

В представленном ниже обзоре литературы изложены работы, относящиеся к эпидемиологии ГП, этиологии этого заболевания с акцентом на связь его с генетическими изменениями, а также эндокринно-метаболическими нарушениями на молекулярном уровне.

Эпидемиологические данные литературы по смещению внутренних половых органов весьма противоречивы: от 8% до 50% [136]. Риск развития ГП, требующего хирургического вмешательства, у женщин старше 85 лет достигает 19% [104]. Но и у молодых женщин возможно смещение внутренних половых органов. По данным разных авторов среди всех пациенток с ГП 10,1-30% составляют женщины до 30 лет [30, 74, 145].

В литературе отмечены расовые различия в распространенности ГП. Среди европейского населения смещение внутренних половых органов встречается в 4 раза чаще, несмотря на тот факт, что уровень рождаемости в европейских странах в 3,2 раза ниже по сравнению с неевропейскими странами [80, 149, 164].

В России среди всех гинекологических заболеваний выпадения матки, нуждающиеся в хирургической коррекции составляют 28-38,9% [1, 43].

Учитывая частоту ГП в любом возрастном периоде, большое внимание многими исследователями обращалось на этиологию и патогенез этого заболевания. За последнее время заметно расширились представления о факторах, маркерах генеза ГП, однако ни одна из множества теорий не дает полного объяснения всех причин возникновения опущения тазовых органов. К ряду возможных факторов риска относят не без основания беременность и роды,

особенно осложнившиеся перинеальной травмой; нарушения связочного аппарата; хроническое повышение внутрибрюшного давления; ожирение; гипоэстрогению [131, 132, 148, 153]. Радзинский В.Е. в 2006 году справедливо обращал внимание на ошибку большинства женщин, заключающуюся в том, что они стремятся после родов в первую очередь восстановить фигуру, забывая о промежности. Результатом такой «реабилитации» оказывается сочетание сильного брюшного пресса и слабой промежности, усугубляющей дисфункцию последней. Еще одним фактором, предрасполагающим к развитию выпадения тазовых органов может являться гистерэктомия [72]. Однако данные, имеющиеся в современной литературе по этому вопросу, скудны. Еще в конце XX века Karasick S. и Spettell С (1997) отмечали, что гистерэктомия может повышать риск развития пролапса гениталий, однако развитие клинически значимого пролапса, как правило, происходит спустя много лет после ее выполнения. По мнению авторов, кумулятивный риск хирургического лечения пролапса увеличивается с 1% (спустя 3 года после гистерэктомии) до 5% (спустя 15 лет) [108].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ли Евгения Сергеевна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адамян, Л.В. Роль «тканевого фенотипа» в развитии гинекологических заболеваний / JI.B. Адамян, Т.Ю. Смольнова, В.В. Банин // Проблемы репродукции. - 2007. - №4. - С. 6-11.

2. Актуальность проблемы дисплазии соединительной ткани в гинекологии и акушерстве / С.Н. Стяжкина, М.Л. Черненкова, Е.М. Виноходова [и соавт.] // Успехи современного естествознания. - 2014. - №9 - С. 21-23.

3. Атоян, М.Р. Генетические детерминанты пролапсов гениталий и недержания мочи у женщин : дис. ...канд. мед. наук : 14.00.01 / Атоян Марианна Робертовна. - М., 2005. - 128 с.

4. Баранов, В.С. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предиктивной медицины / В.С. Баранов — Санкт-Петербург: издательство Н-Л, 2009. - 528 с.

5. Болотбек, кызы Б. Особенности гинекологической патологии у женщин пожилого и старческого возраста / Б. Болотбек кызы // Вестник КГМА им. И.К. Ахунбаева. — 2015. — № 2 (1). — С. 69-71.

6. Буянова, С.Н. Роль ДСТ в патогенезе пролапса гениталий / С.Н. Буянова, С.В. Савельев, А.А. Федоров // Российский вестник акушера-гинеколога. Спец. выпуск. - 2008. - С. 8-11.

7. Викторова, И.А. Методология курации пациентов с дисплазией соединительной ткани семейным врачом в аспекте профилактики ранней и внезапной смерти : дисс. ... д-ра мед. наук: 14.00.05 / Викторова Инна Анатольевна. - Ставрополь, 2004. - 406 с.

8. Возможности реконструктивно-пластических операций на тазовом дне с использование системы Prolift / Э.К. Айламазян, В.Ф. Беженарь, Л.К. Цуладзе [и соавт.] // Акушерство и женские болезни. - 2007. - Т. 57. - С. 189-190.

9. Волчкова, Н.С. Наследственные нарушения соединительной ткани: основные диспластические синдромы и фенотипы, тактика ведения больных /

Волчкова Н.С., Субханкулова С.Ф., Субханкулова А.Ф. // Ульяновский медико-биологический журнал. — 2016. — №1. С. 8-16.

10. Гаспарян, С.А. Роль дисплазии соединительной ткани в патогенезе пролапса гениталий. / С.А. Гаспарян, Е.П. Афанасова, Л.В. Стариченко // Журнал акушерства и женских болезней. - 2009. - №4. - С. 37-41.

11. Геном. Геномика [Электронный ресурс] // Казань, 2005. - Режим доступа: http: //xn--d 1 aacnkch5m.xn--p 1 ai/14-bez-rubriki/3 5 -bezymyannyj -2.html

12. Гены «предрасположенности» пролапса тазовых органов. / Ю.А. Дегтярева, Т.Э. Иващенко, Ю.А. Насыхова [и соавт.] // Журнал «Акушерства и женских болезней» - Т. 59. - № 3. - 2010. - С. 15-20.

13. Гилберт, С. Биология развития / С. Гилберт - М. «Мир», 1995 - Т.3 - 352

с.

14. Голубева, О.В. Клинический и молекулярно-генетический анализ генитального эндометриоза: эндомериом яичников и аденомиоза : автореф. дис. ...канд. мед. наук : 14.01.01 / Голубева Ольга Валерьевна. — Санкт-Петербург, 2007. — 14 с.

15. Громова, О.А. Многогранная роль макро- и микроэлементов в построении костной ткани / Громова О.А., Торшин И.Ю., Лиманова О.А. // Гинекология. — 2014. — Т. 16. — № 2. — С. 50-56.)

16. Гурбанова, С.Р. Клинико-патогенетическое обоснование акушерской тактики ведения беременных с истмико-цервикальной недостаточностью и недифференцированной дисплазией соединительной ткани : автореф. дисс. .канд. мед. наук. : 14.01.01 / Гурбанова Самира Рашидовна. - М., 2010. - 20 с.

17. Дисплазия соединительной как одна из возможных причин недержания мочи у женщин с пролапсом гениталий // Т.Ю. Смольнова, С.Н. Буянова, С.В. Савельев [и соавт.] // Урология. - 2001. - №2. - С. 25-30.

18. Довгалев, Р.В. Факторы риска в прогнозировании и диагностике пролапса гениталий / Р.В. Довгалев, В.А. Бенюк, Т.Р. Никонюк // Таврический медико-биологический вестник. — 2012. — Т. 15. - №2 (58). — С. 88-92.

19. Долгих, Т.А. Эффективность хирургического лечения пролапса тазовых органов : автореф дис. ...канд. мед. наук : 14.01.01 / Долгих Татьяна Александровна. - М., 2008. - С. 12-13.

20. Земцовский, Э.В. Диспластические фенотипы. Диспластическое сердце / Э.В. Земцовский. - СПб.:Ольга, 2007. - 80 с.

21. Значимость биохимических маркеров распада коллагена в прогнозировании рецидива пролапса гениталий у женщин с дисплазией соединительной ткани / Ильина, И.Ю. Маликова В.О., Чикишева А.А., Доброхотова Ю.Э. [и соавт.] // Вестник российского государственного медицинского университета. — 2012. — №1. —. С. 44 - 46.

22. Кадурина, Т.И. Наследственные коллагенопатии (клиника, диагностика, лечение и диспансеризация) / Т.И. Кадурина. - СПб.: Невский диалект, 2000. - 271 с.

23. Камоева, С.В. Современные синтетические системы в реконструктивной хирургии тазового дна при генитальном пролапсе тазовых органов у женщин / Камоева С.В., Абаева Х.А., Иванова А.В. // Уральский Медицинский Журнал. — 2012. — № 6. — С. 67-62

24. Караева, К.Ю. Пролапс тазового дна: от топографо-анатомических изменений к клиническим проявлениям / К.Ю. Караева, В.Г. Владимиров, М.А. Курцер // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии: научно-практический журнал Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины. - 2012. - Том 11. - № 1. - С. 36-40.

25. Клеменов, А.В. Недифференцированные дисплазии соединительной ткани / А.В. Клеменов // М.: Медицина, 2005. - 136 с.

26. Клюковкина, А.С. Элонгация шейки матки: вопросы патогенеза, клинико-морфологическая характеристика : автореф. дисс. .канд. мед. наук : 14.01.01 / Клюковкина Анна Станиславовна. - М., 2007. - 19 с.

27. Костючек, Д. Содержание магния при пролапсе гениталий у больных с проявлениями дисплазии соединительной ткани / Костючек Д., Клюковкина А.С. // Эфферентная терапия. — 2007. — Т. 13. — № 1. — С. 96.

28. Крот, И.Ф. Этиопатогенетические аспекты пролапса тазовых органов. Оптимизация хирургического лечения / Крот И.Ф., Захаренкова Т.Н. // Проблемы здоровья и экологии. — 2013. — № 1 (35). — С. 16-22.

29. Макаева, З.З. Особенности пролапса гениталий у женщин репродуктивного возраста : дисс. .канд. мед. наук: 14.00.01 / Макаева Зарина Заурбековна. - М., 2005. - 21 с.

30. Мамаева, А.В. Клиническое прогнозирование и возможности профилактики постгистерэктомического пролапса гениталий : дисс. ... канд. мед. наук : 14.00.01 / Мамаева Алиса Вилориковна. - М., 2007. - 61 с.

31. Маматова, Н.Э. Оптимизация хирургической коррекции пролапса органов малого таза у женщин : автореф. дисс. .канд. мед. наук: 14.00.01 / Маматова Нариза Эркинбековна. - Бишкек, 2008. - 22 с.

32. Марилова, Н.А. Влияние повторных родов на состояние тазового дна : автореф. дисс. .канд. мед. наук: 14.00.01 / Марилова Нина Александровна. - М., 2007. - 68 с.

33. Мартынов, А.И. Национальные рекомендации российского научного медицинского общества терапевтов по диагностике, лечению и реабилитации пациентов с дисплазиями соединительной ткани / Мартынов А.И., Нечаева Г.И. // Медицинский Вестник Северного Кавказа. — 2016. — Т. 11. — № 1. — С. 9-19.

34. Мартынов, А.И. Опыт пятнадцатилетнего применения препаратов магния у больных с пролапсом митрального клапана / А.И. Мартынов, Е.В. Акатова // Кардиология. - 2011. - № 6. - С. 60-65.

35. Метаболизм магния и терапевтическое значение его препаратов : пособие для врачей / М.А. Школьникова, С.Н. Чупрова, Л.А. Калинин [и соавт.] — М.: Медпрактика. - 2002. - С. 32.

36. Некоторые аспекты развития пролапса гениталий / И.Ю. Торшин, О.Н. Грачева [и соавт.] // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2011. - № 5. - С.76-79.

37. Нечаева, Г.И. Дисплазия соединительной ткани: терминология, диагностика, тактика ведения пациентов / Г.И. Нечаева, И.А. Викторова. - Омск: типография БЛАНКОМ, 2007. - 188 с.

38. Новые возможности хирургической коррекции тазового пролапса с использованием синтетических имплантов: пути профилактики послеоперационых осложнений / В.Ф. Беженарь, Е.В. Богатырева, А.А. Цыпурдеева [и соавт.] // Акушерство. Гинекология. Репродукция. - 2012. - Т.6. - №2 - С. 6—13.

39. Обоскалова, Т.А. Комплексный подход к лечению генитального пролапса [электронный ресурс] / Т.А. Обоскалова, Е.Ю. Глухов, Е.И. Нефф // Екатеринбург, 2012. - Режим доступа: http://www.slideshare.net/statuspraesens/ss-15480038.

40. Озова, М.М. Эффективность экстраперитонеального неофасциогенеза в лечении генитального пролапса : дисс. .канд. мед. наук : 14.00.01 / Озова Миржанна Меджидовна. - М., 2008. - 95 с.

41. Оптимизация выбора метода оперативного лечения у пациенток с осложненными формами пролапса гениталий / С.Н. Буянова, Н.А. Щукина, М.А. Чечнева [и соавт.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2012. - №6. -С. 87-91.

42. Опыт применения синтетических протезов для лечения тяжелых форм пролапса гениталий у женщин в пожилом возрасте. Мгелиашвили М.В., Буянова С.Н., Марченко Т.Б., Рижинашвили И.Д. // Альманах клинической медицины. — 2015. — № 37. — С. 118-122.

43. Осложнения влагалищных операций по поводу генитального пролапса с использованием синтетических сетчатых протезов: многоцентровое исследование / Нечипоренко Н.А., Нечипоренко А.Н., Гутикова Л.В., Кажина М.В. [и соавт.] // Медицинские новости. — 2014. — №2 (233). — С. 48-51.

44. Особенности полиморфизма генов Nat2, Gst Т1, Gst М1 у женщин с пролапсом тазовых органов и стрессовым недержанием мочи / Русина Е.И., Беженарь В.Ф., Иващенко Т.Э., Пакин В.С. [и соавт.] // Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. — 2014. — Том 1. — №2. — С. 3640.

45. Отдаленные результаты экстраперитонеальной вагинопексии (операции РгоНй): проспективное исследование / М.Ю. Гвоздев, Н.В. Тупикина, Г.Р. Касян [и соавт.] // Эндоскопическая хирургия. - 2012 -№ 5 - С. 8 - 18.

46. Охрименко, А. А. Антиоксидант Мексидол в патогенетической терапии дисплазии соединительной ткани / А.А. Охрименко // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2006. — № 1, прилож. — С. 132-135.

47. Применения троспия хлорида в комплексной терапии у женщин с сочетанием пролапса гениталий и синдрома гиперактивного мочевого пузыря / М.Е. Школьников, Е.Б. Мазо, Г.Г. Кривобородов [и соавт.] // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2011. - № 1. - С. 26 - 28.

48. Пузырев, В.П. Патологическая анатомия генома человека / В.П. Пузырев,

B.А. Степанов. - Новосибирск: Наука. Сиб. Предприятие РАН, 1997. - 22 с.

49. Радзинский, В.Е. Перинеология / В.Е. Радзинский. - М.: Медицинское информационное агентство, 2009. - 14 - 87 с.

50. Роль дисплазии соединительной ткани в акушерско-гинекологической практике / Гаспаров А.С., Дубинская Е.Д.1, Бабичева И.А., Лаптева Н.В. [и соавт.] // Казанский медицинский журнал. — 2014.— Т. 95.— №6. — 2014. — С. 897-904.

51. Роль сетчатых протезов в коррекции осложненных форм пролапса гениталий: безусловная эффективность и осознанная опасность / Н.А. Щукина,

C.Н. Буянова, М.А. Чечнева [и соавт.] // Российский вестник акуш.-гин. - 2013. -№1 - С. 55-58.

52. Рулев, М.В. Эффективность хирургического лечения пролапса тазовых органов с использованием синтетического импланта РгаНй : автореф. дисс. .канд. мед. наук : 14.00.01 / Рулев Максим Викторович. - М., 2010. - 71-85 с.

53. Салимова, Л.Я. Хирургическое лечение пролапса гениталий влагалищным доступом : дисс. .докт. мед. наук : 14.01.01 / Салимова Лейла Яшаровна - М., 2012. -28 с.

54. Систематический анализ молекулярно-физиологических эффектов синергидного воздействия железа, марганца и меди на соединительную ткань /

Н.В. Керимкулова, И.Ю. Торшин [и соавт.] // Репродуктивная эндокринология. -2013. - №4 (12). - С. 101-110.

55. Слободянюк, Б.А. Сравнительный анализ лапароскопического и вагинального доступов при лечении генитального пролапса с использованием синтетических материалов : дисс. .канд. мед. наук : 14.00.01 / Слободянюк Борис Александрович. - М. 2009. - 10 с.

56. Смольнова, Т.Ю. Динамика фенотипических признаков синдрома

дисплазии соединительной ткани в различные возрастные периоды. Актуальность

проблемы в акушерстве и гинекологии / Смольнова Т.Ю., Адамян Л.В. //

Акушерство и гинекология. — 2013. — № 4. — - С. 74-79.

57. Смольнова, Т.Ю. Клинико-патогенетические аспекты опущения и выпадения внутренних половых органов и патологии структур тазового комплекса у женщин при дисплазии соединительной ткани. Тактика ведения : автореф. дис. .д-ра мед. наук : 14.00.01 / Смольнова Татьяна Юрьевна. - М., 2009. - 57 с.

58. Смольнова, Т.Ю. Пролапс гениталий и дисплазия соединительной ткани клиническая и экспериментальная хирургия / Т.Ю. Смольнова // Журнал имени академика Б.В. Петровского. — 2015. — №2. — С. 53-64.

59. Солуянов, М.Ю. Ошибки и осложнения хирургического лечения пролапса тазовых органов с использованием синтетических материалов / М.Ю. Солуянов // Успехи современного естествознания. - 2012. - №10. - С. 48-52.

60. Спасов, А.А. Магний в медицинской практике / А.А. Спасов. - Волгоград: Отрок, 2000. - 268 с.

61. Справочник химика 21. Химия и химические технологии [электронный ресурс] // Биология. — Т.3. — №3. — 2004. — Режим доступа: http://chem21 .mfo/mfo/1276984/.

62. Сравнительная оценка осложнений и качества сексуальной жизни после коррекции генитального пролапса различными синтетическими имплантатами / В.Ф. Беженарь, Е.С. Гусева, А.А. Цыпурдеева [и соавт.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2014. - № 2. - С 57-62.

63. Струков, В.И. Состояние магниевого и кальциевого обмена при гипервитаминозе Д / В.И. Струков, К.В. Рахимова // В кн.: Труды итоговой конф. АГМИ. — Алма-Ата, 1974.

64. Торшин, И.Ю. Систематический анализ молекулярных механизмов воздействия железа, меди, марганца в патогенезе железодефицитной анемии / И.Ю. Торшин, О.А. Громова, А.К. Хаджидис // Клин. фармакология. - 2010. - № 3 - С. 13.

65. Тотиков, В.З. Лечение осложненных форм опущения и выпадения внутренних половых органов / Тотиков В.З., Дзанаева Д.Б., Тотиков З.В. // Колопроктология. — 2014. — №3. — С. 41.

66. Тотчиев, Г.Ф. Гинекологическое здоровье и качество жизни женщин после хирургической коррекции пролапса гениталий : автореф. дис. .д-ра мед. наук : 14.00.01 / Тотчиев Георгий Феликсович. - М, 2006. - 40 с.

67. Ходжаева, И.С. Клинико-патогенетическое обоснование применения препаратов магния у беременных с истмико-цервикальной недостаточностью и недифференцированной дисплазией соединительной ткани / И.С. Ходжаева // Акушерство и гинекология. - 2011. - №3 - С. 57 - 63.

68. Чечнева, М.А. Рациональная концепция комплексного обследования женщин с синдромом тазовой десценции и мочевой инконтиненцией : автореф. дисс. ... д-ра мед. наук: 14.01.01 / Чечнева Марина Александровна. - М., 2011. -49 с.

69. Ящук, А.Г. Научное обоснование и реализация лечебно-реабилитационных мероприятий у женщин с пролапсом гениталий (клинико-генетические аспекты) : дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.01/ Ящук Альфия Галимовна. - М., 2009. - 134 с.

70. A mediated induction of uterine and vascular matrix metalloproteinases during pregnancy and in response to estrogen and progesterone / Dang Y., Li W., Tran V., Khalil R. / Biochem. Pharmacol. — 2013. — N. 15;86(6). — P. 734-47. — doi: 10.1016/j.bcp.2013.06.030.

71. A multi-compartment 3-D finite element model of rectocele and its interaction with cystocele / Luo J., Chen L., Fenner D.E., Ashton-Miller J.A. [et al.] // J. Biomech. — 2015. — N. 48(9). — P. 1580-6. — doi: 10.1016/j.jbiomech.2015.02.041.

72. Age at hysterectomy as a predictor for subsequent pelvic organ prolapse repair / R. Lykke, J. Blaak^r, B. Ottesen [et al.] // Int Urogynecol J. - 2015. - Nov. 13.

73. Age-related pelvic floor modifications and prolapse risk factors in postmenopausal women / A. Tinelli, A. Malvasi, S. Rahimi [et al.] // Menopause. -2010. - V. 17 (1). - P. 204-212.

74. Alcalay, M. Family history associated with pelvic organ prolapse in young women / Alcalay M., Stav K., Eisenberg V.H. // Int. Urogynecol. J. — 2015. — N. 26(12). — P. 1773-6.

75. Alteration of vaginal elastin metabolism in women with pelvic organ prolapse / W. Zong, S. Stein, B. Starcher [et al.] // Obstet. Gynecol. - 2010. - V. 115. - P. 953-961.

76. Altman, D. Perioperative Morbidity Using Transvaginal Mesh in Pelvic Organ Prolapse Repair / D. Altman, Ch. Falconer // The Nordic Transvaginal Mesh Group. Obstetrics & Gynecology. - 2007 - V. 109(2). - Part 1.

77. Anderson, A. Resent advances in the genetics of allergy and asthma / A. Anderson, W.O.C.M. Cookson // Mol. Med. Today. - 1999. - V. 5. - P. 264-273.

78. Badalian, S.S. Vitamin D and pelvic floor disorders in women: results from the National Health and Nutrition Examination Survey / S.S. Badalian, P.F. Rosenbaum // Obstet. Gynecol. - 2010. - 115 (4). - P. 795-803.

79. Barber, M.D. Epidemiology and outcome assessment of pelvic organ prolapse / Barber M.D., Maher C. // Int. Urogynecol J. — 2013. — N. 24 (11). — P. 1783-90.

80. Blood cell lead, calcium, and magnesium levels associated with pregnancy-induced hypertension and preeclampsia / E.B. Dawson, R.E. Douglas [et al.] // Biological Trace Element Research. -2000. - V. 74 (2). - P. 107-116

81. Brazell, H.D. Socioeconomic status and race as predictors of treatment-seeking behavior for pelvic organ prolapse // Brazell H.D., O'Sullivan D.M, Tulikangas P.K. // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2013. — N. 209(5). — P. 476.

82. Brown, R.A. The role of synthetic and biologic materials in the treatment of pelvic organ prolapse / R.A. Brown, C.N. Ellis // Clin. Colon Rectal Surg. 2014. -V. 27(4). - P.182-190.

83. COL3A1 2209G>A is a predictor of pelvic organ prolapse / K.B. Kluivers, J.R. Dijkstra, J.C. Hendriks [et al.] // Int. Urogynecol. J. Pelvic Floor Dysfunct. — 2009. — V. 20(9). — P. 1113-1118.

84. Collagen type 3 alpha 1 polymorphism and risk of pelvic organ prolapse / H.Y. Chen, Y.W. Chung, W.Y. Lin [et al.] // Int. J. Gynaecol. Obstet. - 2008 -V. 103(1). - P. 55-58.

85. Collagen type III alpha 1 polymorphism (rs1800255, COL3A1 2209 G>A) assessed with high-resolution melting analysis is not associated with pelvic organ prolapse in the Dutch population / S.L. Lince, L.C. van Kempen, J.R. Dijkstra [et al.] // Int. Urogynecol. J. - 2014. - V. 25(9). - P. 1237-1242.

86. Comparison outcomes of three surgical procedures in treatment of severe pelvic organ prolapse and analysis of risk factors for genital prolapse recurrence / C.D. Hu, Y.S. Chen, X.F. Yi [et al.] // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. - 2011. - V. 46(2). - P. 94100.

87. Dambacher, M.A. The vitamin D-"hormones". Recent findings on metabolism and therapy / M.A. Dambacher, J. Girard, H.G. Haas // Internist (Berl). - 1972. -V. 13(4). - P. 125-132.

88. Differential expression profiling of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases in females with or without pelvic organ prolapse / Wang X., Li Y., Chen J., Guo X. // Mol. Med. Rep. — 2014. — N. 10(4). — P. 2004-8.

89. Does COLIA1 SP1-binding site polymorphism predispose women to pelvic organ prolapse? / B. Feiner, F. Fares, N. Azam [et al.] // Int. Urogynecol. J. Pelvic Floor Dysfunct. - 2009. - V. 20(9). - P.1061-1065.

90. E2 regulates MMP-13 via targeting miR-140 in IL-1p-induced extracellular matrix degradation in human chondrocytes / Liang Y., Duan L., Xiong J., Zhu W. [et al.] // Arthritis Res. Ther. — 2016. — N. 10;18(1). — P.105.

91. Epidemiology and risk factors for cancer of the uterus / C. Bonneau, M. Perrin, M. Koskas [et al.] // Rev Prat. - 2014 - V.64(6). - P. 774-779.

92. Estrogen receptor alpha polymorphism is associated with pelvic organ prolapse risk / H.Y. Chen, Y.W. Chung, W.Y. Lin [et al.] // Int. Urogynecol. J. Pelvic Floor Dysfunct. - 2008. -V. 19(8). - P.1159-1163.

93. Evaluation of demographic, clinical characteristics, and genetic polymorphism as risk factors for pelvic organ prolapse in Brazilian women / K. de F. Martins, Z.I. de Jarmy-DiBella, A.M. da Fonseca [et al.] // Neurourol. Urodyn. - 2011. — V. 30 (7). — P. 1325-1328.

94. Expression of matrix metalloproteinase-1 in round ligament and uterosacral ligament tissue from women with pelvic organ prolapse / Usta A., Guzin K., Kanter M., Ozgul M. [et al.] // J. Mol. Histol. — 2014. — N. 45(3). — P. 275-81.

95. Falconer, D.S. The inheritance of liability to certain diseases, estimated from the incidence among relatives / D.S. Falconer // Ann Hum Genet. - 1965. - V. 29. - P. 5176.

96. Foradori, A. Is vitamin D a vitamin or a hormone? / A. Foradori // Rev. Med. Chil. - 1972. - V. 100 (6). - P. 676-682.

97. Gene expressions of small leucine-rich repeat proteoglycans and fibulin-5 are decreased in pelvic organ prolapse / M.W. Soderberg, B. Bystrom, S. Kalamajski [et al.] // Mol. Hum. Reprod. - 2009. - V. 15 (4). - P. 251-257.

98. Genetic susceptibility to urinary incontinence: implication of polymorphisms of androgen and oestrogen pathways / J.N. Cornu, B. Merlet, O. Cussenot [et al.] // World J Urol. - 2011. - V. 29(2). - P. 239-242.

99. Genital prolapse in young women: a study of risk factors / Mathlouthi N., Ben Ayed B., Dhouib M., Chaabene K. [et al.] // Tunis Med. — 2011. — N. 89(7). — P. 627-31.

100. Gilca, M. A new insight into estrogen signaling: Yin-Yang perspective / Gilca M., Stoian I., Gaman L. // J. Altern. Complement Med. — 2013. — N. 19(1). — P. 63-8.

101. Gumanga, S.K. Social demographic characteristics of women with pelvic organ prolapse at the Tamale Teaching Hospital, Ghana / S.K. Gumanga, A. Munkaila, H. Malechi // Ghana Med J. - 2014. - V. 48(4). - P. 208-213.

102. Hallock, J.L. The Epidemiology of Pelvic Floor Disorders and Childbirth: An Update // Hallock J.L., Handa V.L. / Obstet. Gynecol. Clin. North. Am. — 2016. — N. 43(1). — P. 1-13.

103. High sensitivity, loop-mediated isothermal amplification combined with colorimetric gold-nanoparticle probes for visual detection of high risk human papillomavirusgenotypes 16 and 18 / Kumvongpin R., Jearanaikool P., Wilailuckana C., Sae-Ung N. [et al.] // J. Virol. Methods. — 2016. — N. 234. — P. 90-5.

104. Hysteropexy in the treatment of uterine prolapse stage 2 or higher: a multicenter randomized controlled non-inferiority trial comparing laparoscopic sacrohysteropexy with vaginal sacrospinous hysteropexy (LAVA-trial, study protocol) / M.N. van IJsselmuiden, A.L. Coolen, R.J. Detollenaere [et al.] // BMC Womens Health. -

2014. - N. 14. - P. 112.

105. Identifying distinct nanoscopic features of native collagen fibrils towards early diagnosis of pelvic organ prolapse / Kim T., Sridharan I., Ma Y., Zhu B. [et al.] // Nanomedicine. — 2016. — N. 12(3). — P. 667-75.

106. Is laminin gamma-1 a candidate gene for advanced pelvic organ prolapse? / C. Chen, L.D. Hill., C.M. Schubert [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 2010. - V. 202(5) -P. 505.

107. Is pelvic organ support different between young nulliparous Africans and Caucasians? / K.L Shek, H.G. Krause, V. Wong [et al.] // Ultrasound Obstet Gynecol. -

2015. - Nov. 13. - doi: 10.1002/uog.15811.

108. Karasick, S. The role of parity and hysterectomy on the development of pelvic floor abnormalities revealed by defecography / S. Karasick, C. Spettell // AJR. Am. J. Roentgenol. - 1997. - N. 169. - P. 1555-1558.

109. Kelkar, M.A. Studies on antepartum prolapse of the vagina in buffalo-plasma trace element concentrations / M.A. Kelkar, S.K. Khar, V.M. Mandakhot // Arch. Exp. Veterinarmed. - 1989. - V. 43(2). - P. 315-318.

110. Khalid, A.B. Estrogen receptors alpha and beta in bone / Krum S.A. // Bone. — 2016. — N. 87. — 130-5.

111. Lang, J.H. Urogynecology and reconstructive pelvic surgery: past, present and future / J.H. Lang // Zhonghua Fu. Chan. Ke. Za. Zhi. - 2005. - V. 40(3). - P.145-147.

112. Liang, C.C. Gene expression and immunoreactivity of elastolytic enzymes in the uterosacral ligaments from women with uterine prolapse / Liang C.C., Huang H.Y, Chang S.D. // Reprod. Sci. — 2012. — N. 19(4). — P. 354-9.

113. LOX family enzymes expression in vaginal tissue of premenopausal women with severe pelvic organ prolapse / M.B.M. Alarab, H. Drutz, S. Lye [et al.] // Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. - 2010. - N 21. - P. 1397 - 1404

114. Machin, S.E. Pelvic organ prolapse: review of the aetiology, presentation, diagnosis and management / S.E. Machin, S. Mukhopadhyay // Menopause Int. 2011. -V. 17(4). - P. 132-136.

115. Mallemud, C.J. Matrix metalloproteinases: role in skeletal development and growth plate disorders / C.J. Mallemud // Front. Biosci. - 2006. - V. 11. - P. 1702-1715.

116. Matrix metalloproteinase-9 genetic polymorphisms and the risk for advanced pelvic organ prolapse / Wu J.M., Visco A.G., Grass E.A., Craig D.M. [et al.] // Obstet. Gynecol. — 2012. — N. 120(3). — P. 587-93.

117. Matrix metalloproteinases-1, -2 expression in uterosacral ligaments from women with pelvic organ prolapse / T. Strinic, M. Vulic, S. Tomic [et al.] // Maturitas. -2009. - V. 64 (2). - P. 132-135.

118. Naing, B.T. A novel mutation screening system for Ehlers-Danlos Syndrome, vascular type by high-resolution melting curve analysis in combination with small amplicon genotyping using genomic DNA / Naing, B.T., Watanabe A, Shimada T. // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2011. — N. 18;405(3). — P. 368-72.

119. Nissinen, L. Matrix metalloproteinases in inflammation / Nissinen L., Kahari V.M. // Biochim. Biophys. Acta. — 2014. — N. 1840(8). — P. 2571-80.

120. Obesity as a risk for the recurrence of anterior vaginal wall prolapse after anterior colporrhaphy / A. Kawasaki, E.G. Corey, R.A. Laskey, A.C. Weidner [et al.] // J. Reprod. Med. - 2013. - V. 58(5-6). - P. 195-199.

121. O'Dell, B.L. Roles for iron and copper in connective tissue biosynthesis / B.L. O'Dell // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. - 1981. - V. 294 (1071). - P. 91104.

122. Pelvic Floor Disorders Network. Genetic contributions to urgency urinary incontinence in women / Richter H.E., Whitehead N., Arya L., Ridgeway B. [et al.] // J. Urol. — 2015. — N. 193(6). — P. 2020-7.

123. Pelvic floor disorders: linking genetic risk factors to biochemical changes. Campeau L., Gorbachinsky I., Badlani G.H., Andersson K.E. // BJU Int. — 2011. — N. 108(8). —P. 1240-7.

124. Pelvic organ prolapse and collagen-associated disorders / Lammers K., Lince S.L, Spath M.A., van Kempen L.C. [et al.] // Int. Urogynecol. J. — 2012. — N. 23(3). — 313-9.

125. Polymorphism of a COLIA1 gene Sp1 binding site in Korean women with pelvic organ prolapse / H. Cho, H. Jung, S. Kim [et al.] // Yonsei Med J. - 2009. - V. 50. -P. 564 - 568.

126. Polymorphism of the gene encoding alpha-1 chain of collagen type I and a risk of pelvic organ prolapse--a preliminary study / P. Skorupski, P. Miotla, K. Jankiewicz [et al.] // Ginekol. Pol. - 2007. - V. 78 (11). - P.852-855.

127. Progesterone receptor polymorphism is associated with pelvic organ prolapse risk / H.Y. Chen, Y.W. Chung, W.Y. Lin [et al.] // Acta Obstet Gynecol Scand. -2009. - V. 88(7). - P. 835-838.

128. Prospective study on total pelvic reconstruction surgery with Prosima in the treatment of pelvic organ prolapse stage III / J. Chen, L. Zhu, J.H. Lang [et al.] // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. - 2012. - V. 47(9). - P.664-668.

129. Quantitative analysis of adhesion molecules on cellular constituents of the human uterine microenvironment under the influence of estrogen and progesterone /

M.N. Brackin, G.M. Cruse, R.E. Lewis [et al.] // Experimental and molecular pathology. - 2002. - V. 72(2). - P.91-114.

130. Recurrence of prolapse after transvaginal mesh excision / A. George, M. Mattingly, P. Woodman [et al.] // Female Pelvic Med Reconstr Surg. — 2013. — Jul-Aug. - V. 19(4). - P. 202-205.

131. Remodeling of vaginal connective tissue in patients with prolapse / P.A. Moalli, S.H. Shand, H.M. Zyczynski [et al.] // Obstetrics and gynecology. - 2005. -V. 106(5). - P. 953-963.

132. Response to the letter to the editor by Shek et al. on Vergeldt et al: Risk factors forpelvic organ prolapse and its recurrence: a systematic review / Vergeldt T.F., Weemhoff M., IntHout J., Kluivers K.B. // Int. Urogynecol. J. — 2016. — N. 27(4) — P.653.

133. Richter's sacrospinous ligament fixation and its place in current gynecology /

A. Nacheva, S. Kovachev, V. Markov [et al.] // Akush. Ginekol. (Sofiia). - 2014. -V. 53(2). - P. 21-24.

134. Risk factors associated with pelvic floor disorders in women undergoing surgical repair / P.A. Moalli, S. Jones, L. Meyn [et al.] // Obstet Gynecol. - 2003. -N. 101. - P. 869-874.

135. Risk factors for mesh erosion after transvaginal surgery using polypropylene (Atrium) or composite polypropylene/polyglactin 910 (Vypro II) mesh / Ch. Achtari, R. Hiscock, B. O'Reilly [et al.] // Int Urogynecol J. - 2005. - N 16. - P. 389-394.

136. Risk factors for prolapse development in white, black, and Hispanic women /

B.I. Kudish, C.B. Iglesia, R.E. Gutman [et al.] // Female Pelvic Med Reconstr Surg. -2011. - V. 17(2). - P. 80-90.

137. Risk factors for the recurrence of pelvic organ prolapse / M.J. Jeon, S.M. Chung, H.J. Jung [et al.] // Gynecol Obstet Invest. - 2008. -V. 66(4). - P.268-273.

138. Risk factors for mesh complications after trocar guided transvaginal mesh kit repair of anterior vaginal wall prolapse / Elmer C., Falconer C., Hallin A., Larsson G. [et al.] // Neurourol. Urodyn. — 2012. — N. 31(7). — P. 1165-9. — doi: 10.1002/nau.22231.

139. Risk of prolapse recurrence after native tissue anterior vaginal suspension procedure with intermediate to long-term follow-up / R.S. Lavelle, A.L. Christie,

F. Alhalabi [et al.] // J. Urol. — 2015. — pii: S0022-5347(15)05161-7. -doi: 10.1016/j.juro.2015.10.138. [Epub ahead of print].

140. Rortveit, G. Symptomatic pelvic organ prolapse: prevalence and risk factors in a population-based, racially diverse cohort / G. Rortveit, J. Brown, D. Thom // Obstet. Gynecol. 2007. - Vol. 109 (6). - P. 1396-1403.

141. Self-reported pelvic organ prolapse surgery, prevalence, and nonobstetric risk factors: findings from the Nord Trandelag Health Study / R.A. Lonnee-Hoffmann, O. Salvesen, S. M0rkved [et al.] // Int. Urogynecol. J. - 2014. - V. 26 (3). - P. 407-414.

142. Senni, K. Magnesium and connective tissue / K. Senni, A. Foucault-Bertaud,

G. Godeau // Magnes. Res. - 2003. - V. 16 (1). - P. 70-74.

143. Sequence variant in the laminin gamma1 (LAMC1) gene associated with familial pelvic organ prolapse / G. Nikolova, H. Lee, S. Berkovitz [et al.] // Hum. Genet. -2007. - V. 120 (6). - P. 847-856.

144. Society of gynecologic surgeons' survey: mesh use in vaginal prolapse surgery / S.B. Young, J.I. Schaffer, M.L. Lucero [et al.] // Female Pelvic Med. Reconstr. Surg. - 2010. - V. 16 (6). - P. 336-339.

145. Status of the pelvic floor in young primiparous women / C.M. Durnea, B.A. O'Reilly, A.S. Khashan [et al.] // Ultrasound Obstet Gynecol. - 2015. - N. 46(3). -P. 356-62.

146. Sung, V.W. Graft use in transvaginal pelvic organ prolapse repair: a systematic review / V.W. Sung, R.G. Rogers, J.I. Schaffer // Obstet. Gynecol. - 2008. -V. 112(5). - P. 1131-1142.

147. Surgical management of pelvic organ prolapse in women / C. Maher, B. Feiner, K. Baessler [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. — 2013. — N. 4. — D:CD004014.

148. Swift, S. Correlation of symptoms with degree of pelvic organ support in a General population of women: what is pelvic organ prolapse? / S. Swift, S. Tate, J. Nicholas // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2003. - N. 189. - P. 372-377.

149. Swift, S.E. Pelvic Organ Support Study (POSST): the distribution, clinical definition, and epidemiologic condition of pelvic organ support defects / S. Swift // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2005. - V. 192 (3). - P. 795-806

150. Systematic review and metaanalysis of genetic association studies ofurinary symptoms and prolapse in women / R. Cartwright, A.C. Kirby, K.A. Tikkinen [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 2014. - pii: S0002-9378(14)00817-5.

151. Targeted next-generation sequencing makes new molecular diagnoses and expands genotype-phenotype relationship in Ehlers-Danlos syndrome / Weerakkody R.A., Vandrovcova J., Kanonidou C., Mueller M. [et al.] // Genet. Med. — 2016. — N 24.

152. The effect of genital and lower urinary tract symptoms on steroid receptor expression in women with genital prolapse // Skala C.E., Petry I.B., Albrich S., Puhl A. // Int. Urogynecol. J. — 2011. — N. 22(6). — P. 705-12.

153. The effect of pregnancy and mode of delivery on the prevalence of urinary and fecal incontinence / V. McKinnie, S.E. Swift, W. Wang [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2005. - N. 193 (2). - P. 512-518.

154. The polymorphisms of the MMP-1 and the MMP-3 genes and the risk of pelvic organ prolapse // P. Skorupski, P. Miotla, K. Jankiewicz [et al.] // Int Urogynecol J. - 2013. - V. 24 (6). - P. 1033-1038.

155. The relationship between COL3A1 exon 31 polymorphism and pelvic organ prolapse / M.J. Jeon, S.M. Chung, J.R. Choi [et al.] // J Urol. - 2009. - V. 181(3). -P. 1213-1216.

156. The standardisation of terminology of lower urinary tract function: report from the standardisation sub-committee of the International Continence Society / P. Abrams, L. Cardozo, M. Fall [et al.] // Neurourol Urodyn. — 2002. — N. 21. — P. 167-178.

157. The standartization of terminology of female pelvic organ prolapse and pelvic floor dysfunction / R.C. Bump, A. Mattiasson, B. Kari [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1996. - V. (1). - P. 10-17.

158. Three histologically distinct cancers of the uterine corpus: A case report and review of the literature / H. Masuyama, J. Haraga, T. Nishida, C. Ogawa [et al.] // Mol. Clin. Oncol. — 2016. — V. 4(4). — P. 563-566.

159. Transvaginal mesh technique for pelvic organ prolapse repair: mesh exposure management and risk factors / P. Collinet, F. Belot, Ph. Debodinance [et al.] // International Urogynecology Journal. - 2006. - N. 17. - P. 315-320.

160. Tremollieres, F. Connective tissue and prolapse genesis / F. Tremollieres // Gynecol. Obstet. Fertil. - 2010. - V. 38 (6). - P. 388-393.

161. Type I collagen and matrix metalloproteinase 1, 3 and 9 gene polymorphisms in the predisposition to pelvic organ prolapse / Ferrari M.M., Rossi G., Biondi M.L., Vigano P. [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. — 2012. — N. 285(6). — P. 1581-6.

162. Umbilical hernia repair with the prolene hernia system / C. Polat, A. Dervisoglu, G. Senyurek [et al.] / Am. J. Surg. - 2005. - V. 190 (1). - P. 61-64.

163. Urinary urgency: a review of its assessment as the key symptom of the overactive bladder syndrome / P. Abrams, C.R. Chapple, K.P. Jünemann [et al.] // World J Urol. - 2012. - V. 30(3). - P. 385-92.

164. Uustal Fornell, E. Factors associated with pelvic floor dysfunction with emphasis on urinary and fecal incontinence and genital prolapse: an epidemiological study / E. Uustal Fornell, G. Wingren, P. Kj0lhede // Acta Obstet Gynecol Scand. -2004. - V. 83(4). - P. 383-389.

165. Van der Steen, A. Endometrial and ovarian tumours and their association with obesity / A. Van der Steen, H.H. de Haan // Ned. Tijdschr. Geneeskd. - 2008. -V. 152 (35). - P. 1933-1936.

166. Vulvovaginal symptoms prevalence in postmenopausal women and relationship to other menopausal symptoms and pelvic floor disorders / Erekson E.A., Li F.Y., Martin D.K., Fried T.R. // Menopause. — 2016. — N. 23(4). — P. 368-75.

167. Women's expectations of prolapse surgery: a retrospective qualitative study / Baskayne K., Willars J., Pitchforth E., Tincello D.G. // Neurourol. Urodyn. — 2014. — N. 33(1). — P. 85-9.

168. Women's experiences and health care-seeking practices in relation to uterineprolapse in a hill district of Nepal / Shrestha B., Onta S., Choulagai B., Poudyal A. // BMC Womens Health. — 2014. — N. 14. - P. 20.

169. Yeowell, H.N. Ehlers-Danlos syndrome type VI results from a nonsense mutation and a splice site-mediated exon-skipping mutation in the lysyl hydroxylase gene / H.N. Yeowell, L.C. Walker // Proc. Assoc. Am. Physicians. - 1997. - V. 109 (4). -P. 383-396.