Патоморфологическая диагностика антифосфолипидного синдрома как причины неразвивающейся беременности по соскобам эндометрия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.15, кандидат медицинских наук Долженко, Татьяна Анатольевна

• Долженко, Татьяна Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Долженко, Татьяна Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ. 4

ГЛАВА 1.Значение антифосфолипидного синдрома в акушерской патологии. 9

1.1 .История изучения антифосфолипндного синдрома. 9

1.2.Патогенез антифосфолипидного синдрома. 12

1.3.Влияние антифосфолипидного синдрома на течение беременности. 18-33 1 АПлацента — регулятор гемостаза в системе мать-плацента-плод. 33-39 1.5.Патоморфологические особенности плаценты при антифосфолипидном синдроме. 39

ГЛАВА 2. Материалы и методы. 44

ГЛАВА 3. Морфология соскобов из полости матки при нормальной и неразвивающейся беременности при антифосфолипидном синдроме. 47-96 3.1 .Гистоструктура соскобов из полости матки при 7-9 неделях нормальной беременности. 47

3.2.Клинико - морфологические критерии диагностики антифосфолипидного синдрома при неразвивающейся беременности по соскобам эндометрия. 63

ГЛАВА 4. Обсуждение полученных данных: патогенез антифосфолипидного синдрома в первом триместре беременности. 97

ВЫВОДЫ. 114

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патоморфологическая диагностика антифосфолипидного синдрома как причины неразвивающейся беременности по соскобам эндометрия»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ.

Антифосфолшшдный синдром (АФС) представляет собой важную медицинскую проблему, включающую в себя различные клинические проявления: 1) венозный и артериальный тромбоз различной локализации; 2)синдром задержки внутриутробного развития плода; 3) повторяющиеся прерывания беременности в первом триместре (Макацария А.Д., 2001г).

По оценкам разных авторов (Beer А.Е., Kwak J., 1997; Сидельникова В.М., 2002) привычное невынашивание или неразвивающаяся беременность составляют от 26 до 42% ранних потерь. Уточненные данные R.S. Rai (2002) свидетельствуют, что в 15% повторяющихся ранних потерь у женщин выявляется персистенция антифосфолипидных антител. Диагноз АФС правомочен у женщин с 2-3 самопроизвольными выкидышами или неразвивающейся беременностью при обнаружении в их крови волчаночного антикоагулянта, антител против кардиолипина или других фосфолипидных компонентов мембран.

Этиология привычного невынашивания беременности чрезвычайно многообразна и включает генетические, эндокринные, иммунологические, инфекционные причины, а также анатомические дефекты матки (Speroff L., Glass R.H. et al., 1994; Raj Rai, Clifford К. et al., 1996). Перечисленные факторы диагностируются главным образом генетическими, клиническими и иммунологическими методами, так как гистологические критерии АФС при изучении соскобов из полости матки еще в должной мере не разработаны.

В единичных патоморфологических исследованиях АФС как причины невынашивания приведены отдельные патогенетические механизмы (Petri М. Golbus М. et al., 1987; Simpson J.L. et al., 1992; Melk A., Mueller-Eckhardt et al., 1995; Sebire N.J., Fox H. et al., 2002), но не акцентировано внимание на морфологической диагностике АФС. Отечественные патологоанатомы при анализе подобного материала, ограничиваются констатацией самой маточной беременности и лишь изредка указывают на воспалительные или эндокринологические причины (Глуховец Б.И., Глуховец И.Г., 1999). Известно, что механизмами раннего прерывания беременности являются нарушение имплантации при дефектах свертывания крови, неадекватное избыточное образование фибрина, геморрагии в области прикрепления плаценты, либо децидуальная и плацентарная недостаточность из-за тромбоза сосудов матки, инфарктов плаценты при доношенной беременности (Out H.J., Kooijman C.D., Bruinse H.W. et al., 1991). Этим данным соответствует экспериментальное исследование T.Suzuki et al. (1996), когда у беременных мышей после введения антикард иол ипиновых антител чаще, чем в контроле, регистрировались внутриутробная гибель плодов, распространенный тромбоз сосудов плаценты и обширные инфаркты.

Важность патоморфологической диагностики АФС по соскобам из полости матки после неразвивающейся беременности обусловлено тем, что при своевременном выявлении и коррекции гемореологических нарушений 98% таких пациенток имеют шанс выносить следующую беременность (Bick R.L. et al.,1998).

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Целью настоящего исследования является разработка морфологических критериев диагностики по соскобам из полости матки и патогенеза клинически верифицированного АФС, как причины неразвивающейся беременности.

Для достижения поставленной цели сформулированы следующие задачи:

1.Выявить изменения эпителиального покрова ворсин, в частности щеточной каймы синцитиотрофоб ласта, с помощью световой и электронной микроскопии.

2.Оценить объем нарушений местного гемостаза в маточно-плацентарной области и париетальном эндометрии.

3.Определить степень активности интерстициальной и внутрисосудистой инвазии цитотрофобласта.

4.0ценить процесс децидуализации и выраженность воспалительных изменений в эндометрии.

5.Установить особенности патогенеза неразвивающейся беременности, обусловленной АФС.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

Полученные данные имеют очевидное теоретическое значение, поскольку они характеризуют патогенетические звенья АФС, как причины ранних потерь беременности.

Выделенные повреждения щеточной каймы синцитиотрофобласта и обусловленные этим местные гемореологические нарушения ориентируют акушеров на поиски более адекватных способов лечения этих тяжелых осложнений первого триместра беременности. В практическом отношении важно подчеркнуть необходимость морфологической диагностики АФС по соскобам из полости матки с учетом четырех выделенных морфологических маркеров: 1) мозаичная патология щеточной каймы синцитиотрофобласта; 2) разобщение синцитио- и цитотрофобласта ворсин; 3) фибриноидиые "заплатки"; 4) гемореологические нарушения различной давности в маточно-плацентарной области и париетальном эндометрии.

Частое сочетание АФС с децидуитом требует, помимо поиска в крови антифосфолипидных антител, тщательного обследования женпцин на наличие урогешггальных инфекций.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ.

Полученные результаты внедрены в практическое здравоохранение, в частности они используются в лекциях и практических занятиях на циклах усовершенствования детских патологоанатомов на кафедре патологической анатомии Российской медицинской академии последипломного образования, на цикле усовершенствования по патологической анатомии на факультете повышения квалификации Ставропольской Государственной медицинской академии, а также в работе патологоанатомического отделения Ставропольского краевого клинического центра специализированных видов медицинской помощи.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1.Плацента является основным органом-мишенью при неразвивающейся беременности, обусловленной АФС, поскольку наиболее ранние изменения на светооптическом и ультраструктурном уровнях обнаружены в щеточной кайме синцитиотрофобласта ворсин.

2.Установлен системный характер гемореологических нарушений как в маточно-плацентарной области, так и в париетальном эндометрии.

3.Выявлена взаимосвязь патоморфологических проявлений АФС с базальным и париетальным децидуитом, подтвержденным клинико-лабораторными методами исследования.

4.Определена патогенетическая последовательность изменений при АФС: от инициального повреждения микроворсинок синцитиотрофобласта до формирования ретрошгацентарной гематомы, обусловливающей гибель эмбриона.

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Долженко, Татьяна Анатольевна

ВЫВОДЫ:

1. Среди причин репродуктивных потерь первого триместра следует выделить антифосфолипидный синдром, который можно диагностировать гистологически но соскобам из полости матки.

2. У всех обследованных женщин обнаружены предпосылки для возникновения и накопления в крови антифосфолипидных антител при аутоиммунных заболеваниях, инфекционной патологии, а также при частой травматизации эндометрия во время медицинских абортов и вследствие длительного нахождения внутриматочной спирали.

3. Основным органом-мишенью для циркулирующих в материнской крови антифосфолипидных антител является плацента, что подтверждается ранней ультраструктурной патологией щеточной каймы синцитиотрофобласта ворсин, изменением взаимодействия синцитио- и цитотрофобласта, микродефектами эпителия ворсин, приводящими к нарушению местного гемостаза.

4. В маточно-плацентарной области обнаружены морфологические признаки незавершенности первой волны цитотрофобластической инвазии, которые выражались в задержке перестройки спиральных артерий в маточно-плацентарные, ослаблении внутрисосудистого компонента инвазии.

5. На границе плацентарной и материнской ткани превалировали нарушения гемостаза в виде тромбоза микрососудов, расслаивающих кровоизлияний и ретроплацентарных гематом различной давности. Их системный характер подтверждается обнаружением аналогичных гемореологических нарушений в париетальном эндометрии.

6. В маточно-плацентарной области и париетальном эндометрии выявлено отставание процесса децидуализации за счет мозаичного распределения децидуальных клеток промежуточного и эпителиоидного типов; в их зоне отмечена резко выраженная структурная регрессия эндометриальных желез при относительной их сохранности в более глубоком спонгиозном слое эндометрия.

7. Характерным для антифосфолипидного синдрома оказалось сочетание его с воспалительными изменениями ворсин плаценты (интервиллузит), маточно-плацентарной области и париетального эндометрия (децидуит), что подтверждается выявлением у обследованных женщин смешанных вирусно-бактериальных и бактериально-микотических инфекций.

8. Для антифосфолипидного синдрома в первом триместре беременности определена следующая патогенетическая зависимость: циркуляция в крови матери антифосфолипидных антител —> нарастающий объем повреждения щеточной каймы синцитиотрофобласта —> разобщение синцитио- и цитотрофобласта —> микродефекты эпителия ворсин —> замещение их фибриноидными депозитами —> запуск коагуляционного каскада —* гемореологические нарушения в маточно-плацентарной области и в париетальном эндометрии —> повторяющиеся ранние потери беременности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1.При выскабливании полости матки путем кюретажа получается информативный материал для морфологического исследования неразвивающейся беременности.

2.Для световой микроскопии используются гистопрепараты, полученные путем парафиновой проводки, окрашенные гематоксилином-эозином для обзорного просмотра; для лучшего выявления слоя фибриноида Popa, степени замещения фибриноидом стенок спиральных артерий и для определения срока имеющихся реологических нарушений проводится дополнительная окраска азокармином по Маллори, а для четкой визуализации щеточной каймы — Шик-реакция или микроскопия при больших увеличениях (400-600).

З.Для морфологической диагностики АФС по соскобу из полости матки врач-патологоанатом при микроскопическом исследовании должен найти четыре определенных нами признака, таких как, мозаичная или полная потеря щеточной каймы синцитиотрофобласта ворсин, разобщение синцитио- и цитотрофобласта ворсин, фибриноидные "заплатки" на поверхности ворсин, и системные реологические нарушения различного срока давности в маточно-плацентарной области и париетальном эндометрии в виде тромбоза сосудов, расслаивающих кровоизлияний, а также ретроплацентарной гематомы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Долженко, Татьяна Анатольевна, 2006 год

1.Аббасси X., Мшценко А.Л. Рецидивирующий тромбоз у беременных с волчаночным антикоагулянтом.//Акушерство и гинекология,1996,№ 6,с. 17-20

2. Агаджанова A.A. Основные подходы к комплексной терапии антифосфолипидного синдрома в клинике невынашивания беременности. // Акушерство и гинекология, 1999, №3, с.6-8.

3. Агаджанова A.A. Современные подходы к диагностике и лечению антифосфолипидного синдрома при невынашивании беременности. // Вестник, 1999, №2, с.40-45.

4. Алекберова З.С, Насонов Е.Л., Прудникова Л.З. и др. Клиническое значение определения волчаночного антикоагулянта и антител к кардиолипину. //Тер.архив, 1988, №10,с.84-86.

5. Алекберова З.С, Решетняк Т.М., Роденска-Лоповок С.Г. и др. Васкулопатия у больных с системной красной волчанкой с антифосфолипидным синдромом. //Тер.архив, 1995, №5, с.41-44.

6. Баркаган З.С. Патогенез, диагностика и принципы терапии ДВС-синдрома. //MateriaMedica, 1997, №1(13), с.5-14

7. Воробьев А.И., Буевич Е.И. Проблемы физиологии и патологии системы гемостаза. // Барнаул, 2000.

8. Гениевская М.Г., Макацария А.Д. Длительная терапия с применением фраксипарина у беременных с АФС // Акушерство и гинекология,2002, №1.

9. Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г. Патоморфологическая диагностика ранних самопроизвольных выкидышей, Грааль, Санкт-Петербург, 1999.

10. Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г. Патология последа, Грааль, Санкт-Петергург, 2002.

11. Городничева Ж.А., Пономарева И.В., Мурашко JI.E. и др., Особенности течения беременности у женщин с антифосфолипидными антителами при гестозе. //Акушерство и гинекология, 1998, №5, с-35-38.

12. Громыко Г.Л. Роль антифосфолипидного синдрома в развитии акушерских осложнений. //Проблемы репродукции, 1997, №4, с. 13-17.

13. Ельцова-Стрелкова Л.И., Мищенко А.Л., Шенгелая М.Г. Состояние системы гемостаза при физиологическом течении беременности, родов и послеродового периода. // Акушерство и гинекология, 1987, №12, с.3-5.

14. Кидралиева A.C. Электронномикроскопическая оценка структурных компонентов периферической крови у пациенток с привычным невынашиванием и антифосфолипидным синдромом. // тез, докл. Ш Российского форума "Мать и дитя", М., 2001, с.72.

15. Кидралиева A.C. Тактика ведения женщин с привычным невынашиванием беременности и АФС. // Дисс. на соиск.уч.ст.канд.мед.наукД994, М.

16. Кириченко А.К. Морфогенез цитотрофобластической инвазии при маточной и трубной беременности. // Дисс.на соиск. уч. ст. д.м.н., М., 2005.

17. Кузнецова Н.Ю., Тузанкина Е.Б. и др. Особенности фосфолипидного обмена у женщин, родивших детей с синдромом дыхательных расстройств. // Вопросы охраны материнства и детства, 1991, №2, с.41-54.

18. Макаров О.В.,Озолиня Л.А., Керчелаева С.Б, Александрова E.H., Насонов Е.А. Тромбоэмболические осложнения в акушерстве и их связь с антифосфолипидным синдромом. // Акушерство и гинекология, 1999, №6, с.13-15.

19. Макаров О.В., Озолиня Л.А. Венозные тромбозы в акушерстве и гинекологии. М., 1998.

20. Макацария А.Д. Тромбофилия и беременность. II Вест.Рос.Ассоц. Акуш. и гинек., №1, 1994, с.76-85.

21. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Вопросы патогенеза тромбофилии и тромбозов у больных с антифосфолипидным синдромом. // Акушерство и гинекология, 1999, №2, с. 13-17.

22. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Гениевская М.Г., Долгушина Н.В., Мищенко А. Л. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике, "Руссо", М., 2001.

23. Макацария А.Д., Долгушина Н.В. Герпес и и антифосфолипидный синдром у беременных. // Акушерство и гинекология, 2001, №5, с.53-56.

24. Макацария А.Д., Долгушина Н.В. Герпетическая инфекция Антифосфолипидный синдром и синдром потери плода, Триада-Х. М., 2002.

25. Макацария А.Д., Раскуражев А.Б., Мищенко А.Д., Табаков Е.В. Вопросы патогенеза, диагностики и терапии осложнений беременности, связанных с циркуляцией волчаночного антикоагулянта, М., 1993.

26. Марченко Л.А. Генитальная герпетическая инфекция у женщин (клиника, диагностика, лечение). // Дисс.доктора мед.наук, М., 1997.

27. Милованов А.П. Патология системы мать-плацента-плод: Руководство для врачей, М., 1999.

28. Милованов А.П., Долженко Т.А., Давтян Е.Л. Морфологическая диагностика и патогенез неразвивающейся беременности при антифосфолипидном синдроме. // Архив патологии, 2005, №1.

29. Милованов А.П., Кирющенков П.А., Шмаков Р.Г. и др. Плацента — регулятор гемостаза матери. // Акушерство и гинекология, 2001,№3, с.3-5.

30. Милованов А.П., Радзинский В.Е., Болтовская М.Н., и др. Роль микроокружения в жизнеобеспечения эмбриона человека. // Акушерство и гинекология, 2004, №4, с. 15-18.

31. Насонов Е.Л. АФС: клиническая и иммунологическая характеристика. // Клиническая медицина, 1989, №1, с.5-13.

32. Насонов Е.Л. АФС: диагностика, клиника, лечение. // Русс.мед.журнал, 1998, №6(18), с. 1184-1188.

33. Насонов Е.Л., Алекберова З.С., Калашникова Л.А. и др. Антифосфолипидный синдром (синдром Hughes): 10 лет изучения в России. //Клиническая медицина. 1998, №2, с.4-11.

34. Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П. Патология сосудов при антифосфолипидном синдроме, Москва-Ярославль, М., 1995.

35. Насонов ЕЛ., Кобылянский А.Г., Кузнецова Т.В. и др. Современные представления о патогенезе антифосфолипидного синдрома. //Клиническая медицина, 1998, №9, с.9-14.

36. Пономарева И.В., Городничева Ж.А.,Ванько Л.В. и др. Нарушения в системе гемостаза у беременных с патологическим уровнем антифосфолипидных антител при гестозе. // Акушерство и гинекология, 1999, №2. с.20-22.

37. Пономарева И.В., Городничева Ж.А., Ванько Л.В. и др. Антифосфолипидные антитела при осложненном течении беременности. // Акушерство и гинекология, 2000, №2, с.12-15.

38. Пономарева И.В., Куликов В.И., Сидельникова В.М,, Сухих Г.Т. и др. Изучение спектра антител к мембранным фосфолипидам у женщин с привычным невынашиванием беременности. // Бюлл.эксп.биол. и мед., 1997,123(3).

39. Прудникова Л.З., Алекберова З.С., Насонов Е.Л., Сидельникова В.М. и др. Роль антител к фосфолипидам в развитии тромботических осложнений в акушерской патологии. // Клиническая медицина, 1989, №6, с.59-64.

40. Серова О.Ф., Милованов А.П. Основные патоморфологические причины неразвивающейся беременности и обоснование прегравидарной терапии женщин. // Акушерство и гинекология, 2001, №1, с.19-23.

41. СидельниковаВ.М. Привычная потеря беременности, М., Триада-Х, 2002

42. Сухих Г.Т., Пономарева И.В., Городничева Ж.А. и др. Спектр антифосфолипидных антител у беременных с гестозом. // Акушерство и гинекология, 1998, №5, с.22-26

43. Шмагель К.В., Черешнев В.А. Трофобластический (31 -гликопротеин: биологическая роль и клиническое значение в акушерстве // Акушерство и гинекология, 2003, №6, с.6-8.

44. Юну Пьер, Саложин К.В., Насонов E.JL, Насонова В.А. Клиническое значение антител к сосудистому эндотелию. // Клиническая медицина, 1995, №5, с.5-7.

45. ACOG.Antiphospholipid syndrom, 1998, №244,

46. AIarcon-Segovia D. Pathogenetic potential of anti-phospholipid antibodies. // J.Rheumatol, 1988, 15,p.890-893

47. Alarcon-Segovia D., Cabral AR. The concept and classification of antiphospholipid/cofactor syndromes. //Lupus, 1996, vol.5(5), p.364-367.

48. Balasch J., Font J., Lopez-Soto A. et al. Anti-phospholipid antibodies in unselected patients with repeated abortion. // Hum Reprod, 1990, 5, p.43-46.

49. Barbui Т., Radici E., Cortelazzo S et al, Anti-phospholipid antibodies in early repeated abortions: a case-controlled study. // Fertil Steril, 1988, 50, p.589-592.

50. Beer A.E., Kwak J. Reproductive Medicine Program Finch University of Health Science. // Chikago, 2000.

51. Branch DW, Silver RM. Criteria for antiphospholipid syndrome: Early pregnancy loss, fetal loss, or recurrent pregnancy loss? // Lupus, 1996, 5(5), p.409-413.

52. Bick RL. The Antiphospholipid Thrombosis Syndromes: A common multidisciplinary Medical problem. // Clin Appl.Thromb./Hemost., 1997,3(4), p.270-283.

53. Bick RL. APL thrombosis syndrome: etiology, pathophysiology. Diagnisis and management. // Inte J Hematol, 1997, 65, p. 193-213.

54. Bick RL, Madden J., Heller K.B. Recurrent miscarriage: cause, Evaluation and treatment. // Medscape Women's health, 1998, 3(3).

55. Bohn H., Kraus W., Winckler W.//Arch.Gynecol.,1985,vol.236, №4, p.225-233.

56. Branch DW, Porter TF, Rittenhouse L et al. Antiphospholipid antibodies in women at risk for preeclampsia. // Am J Obstet Gynecol., 2001, Apr., 184(5), p.825-32

57. Branch DW, Silver RM. Outcome of treated pregnancies in women with Antiphospholipid syndrom: An update of Utah Experience. // Obstet Gynecol., 1997 Apr., 89(4), p.549-555.

58. Brown ZA., Selke S., Zehn J. et al. The acquisition of HSV during pregnancy. // N Engl J Med, 1997, 337, p.509-515.

59. Cervera R., Khamashta M.A., Font J. et al. Antiendothelialcell antibodies in patients with the antiphospholipid syndrome. // Autoimmunity, 1991, vol. 11, p. 1-6.

60. Derksen RHWM, Kater L. Lupus anticoagulant: revival of an old phenomenon // Clin Exp Rheumatol, 1985, 3, p.349-357.

61. Feinstein D I. Lupus anticoagulant, thrombosis and fetal loss. // N Engl J Med, 1985, 313, p.1348-1350.

62. Galli M., Comfurius H., Hemker M. et al. Anticardiolipin antibodies (FCF) directed not cardiolipin but to plasma protein cofactor. // Lancet., 1990, vol.335, p.952-53.

63. Harris EN, Asherson RA, Hughes GRV. Anti-phospholipid antibodies: autoanbodies with a difference. // Annu Rev Med, 1988, 39, p.261-271.

64. Hughes GRV. The antiphospholipid syndrome. // Lupus, 1996, 5(5), p.345-346. 68.Iioka H., Akada S. et al. // Ibid., 1994, vol.15, p.291-298.

65. Kaleli B., Kaleli I., Aktan E. et al. // Gynecol. Obstet. Invest., 1998, vol.45, №2, p.81-84.

66. Katsurgawa H., Kanzaki H. et al. Monoclonal antibody against phosphatidylserine inhibits in vitro human trophoblast hormone production and invasion. //Biol.Reprod., 1997,vol.56, №1, p.50-58.

67. Katsurgawa H., Rote N.S., Inoue T. et al. // Amer.J.Obstet.Gynec., 1995, vol.172, №5, p.1592-1597.

68. ICrikun G., Lockwood C .J., Wu X.X. et al J! Placenta., 1994, vol. 15, p.601-612. 73 .Kutten WH. Antiphospholipid antibodies and reproduction.// J.Reprod.Immunol, 1997, 35, p.151-171.

69. Kutten WH. Antiphospholipid antibody-associated recurrent pregnancy loss: treatment with heparin and low-dose aspirin is superior to low-dose aspirin alone.// Am J Obstet Gynecol, 1996 May, 174(5), p. 1584-9.

70. Kutten WH.,Yetman DL.,Chatiiis SJ., Crain J. Effekt of antiphospholipid antibodies in women undergoing in vitro fertilization: role of heparin and aspirin. // Hum.Reprod., 1997, 12(6), p.1171-1175.

71. Lakasing L., Postn L., Adverse pregnancy outcome in the APS: focus for future research. // Lupus., №6,1997, p.681-684.

72. Le Tonqueze M., Salozhin K., Dueymes M. et al. Role of beta 2- glycoprotein 1 in the antiphospholipid antibody binding to endothelial cell. // Lupus.,1995, vol.4, p. 179-186.

73. Lockshin MD. Antiphospholipid Antibody. // JAMA, 1997, vol.277, №19, p.1549-1551.

74. Lockshin MD. Pathogenesis of antiphospholipid antibody syndrom. // Lipus (5), 1996, p.404-408.

75. Manfredi A.,Rovere P.,Heltai S. et at. Antiphospholipid antibodies bind apoptic cells in a ß2-GPI dependent fashion (Abstract). // Lupus, 1996, №5, p.558.

76. McIntyre JA. Antiphospholipid antibodies (aPL) in implantation failures. H Amer.J.Reprod.Immunol., 2003, vol.49, p.221-229.

77. Moodley J., Bhoola V., Duursma I., Pudifin D.et al. The association of antiphospholipid antibodies with severe early-onset pre-eclampsia. .// S.Afr.Med.J., 1995, 85, p.105-7.

78. Petri M. Pathogenesis and treatment of APS. // Med Clinics of N Am, 1997, 81(1), p.1-10.

79. Rai Raj Antiphospholipid syndrome and recurrent miscarriage. // J.Postgrad Med., 2002

80. Rai Raj, Backos M., Elgaddal S. et al. Factor V Leiden and recurrent miscarriage-prospective outcome of untreated pregnancies. // Human Reproduction,2002,vol. 17, №2, p.442-445.

81. Rai Raj, Clifford K., Regan L. The modern preventative treatment of miscarrige. // Br.J.of Obstetrics and Gynecology, vol.103, 1996, p. 106-110.

82. Rai Raj, Regan L., Clifford K. et al. Antiphospholipid antibodies and beta2-glycoprotein 1 in 500 women whit recurrent miscarriage; results of a comprehensive screening approach. // Hum Reprod., 1995, vol.10,p. 101-545.

83. Rand JH., Wu XX., Guller S., Guil J. et al. Pregnancy loss in the antiphospholipid-antibody syndrome possible thrombotic mechanism. // Am J Obstet Gynecol., 1994 Dec., 171(6), p. 1566-1572.

84. Robert A.S., Roubey R.A. Immunology of the antiphospholipid Syndrome: antibodies, antigens and the autoimmune response. // Thromb and Hemost, 1999, vol.82, №2, p.656-662.

85. SalafTa C.M., Cowchock FS. Placental pathology and antiphospholipid antibodies: a Descriptive study. // American Journal of Perinatology, vol.14, №8, Sept 1997, p.435-441.

86. Shurtz S.R. et al. In vitro effects oranticardiolipin autoantibodies upon total and pulsatile placental hCG secretion during early pregnancy. // Amer. J. Reprod. Immunol., 1993, vol.29, p.206-210.

87. Simantov R., Lo S.K., Gharavi A. et al. Activation of cultured vascular, endothelial cells by antiphospholipid antibodies. // J. Clin. Invest., 1995, vol.196, p.2211-2219.

88. Speroff L., Glass R.H., Kase N.G., Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility, ed 5, Baltimor, 1994.

89. Sthoeger Z.M., Mozes E., Tartakovsky B. Anticardiolipin antibodies induce pregnancy failure by impairing embryonic implantation. //Proc. nat. Acad. Sei. USA, 1993, vol.90, p.6464-6467.

90. Triplett DA. Antiphospholipid antibodies and recurrent recurrent loss. // Am J Reprod Immunol, 1989, 20, p.52-57.

91. Vogt E., Ah-Kau Ng., Rote N.S. Antiphosphatidylserine antibody remove annexin-V and facilitates the binding of prothrombin at the surfare of choriocarcinoma model of throphoblast differentiation // AmerJ.Obstet.Gynecol., 1997, vol.177, №4, p.258-60.

92. Wetzka B., Schafrr W. et al. Placenta. // 1994, vol.15, p.389-398.

93. Yamamoto T., Takahashi Y., Geshi Y. et al. // J.Obstet.Gynecol. Res., 1996, vol.22, №3, p.275-283.