Патологоанатомическая характеристика первичного и метастатического рака печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.15, кандидат медицинских наук Гусарев, Сергей Александрович

• Гусарев, Сергей Александрович
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Гусарев, Сергей Александрович

Введение

Глава I. Обзор литературы

1.1. Эпидемиологические данные

1.2. Этиология и патогенез первичного рака печени

1.3. Макроскопическая характеристика гепатоцеллюлярной карциномы •

1.4. Микроскопическая характеристика гепатоцеллюлярной карциномы

1.5. Морфология метастатических поражений печени

Глава II. Материалы и методы исследования

Глава III. Собственные исследования

3.1. Характеристика первичных опухолей печени по секционным данным

3.2. Микроскопическая характеристика первичного рака печени

3.3. Характеристика метастатических поражений печени по секционным данным

3.4. Микроскопическая характеристика метастатических поражений печени

3.5. Сравнительная иммуногистохимическая и биохимическая характеристика гепатоцеллюлярного и метастатического рака печени

3.6. Свободнорадикальные процессы в гепатоцеллюлярном раке, метастазах, в перифокальной зоне метастазов и интактной печени

Глава IV. Обсуждение полученных результатов

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патологоанатомическая характеристика первичного и метастатического рака печени»

Актуальность проблемы. В последние десятилетия во многих странах мира, в том числе и в России происходит рост заболеваемости злокачественными новообразованиями печени. Среди них первое место занимает ге-патоцеллюлярная карцинома (ГЦК), составляющая от 75 до 90% (Чис-совВ.И. и соавт., 1998; Чиссов В.И., Старинский В.В., 2003; Ефимов Г.Е., 2000; Подымова С.Д., 1984; Шапошников А.В., Простакова Н.А., 2004; Sherman М., 2005; Bosch F.X. et al., 1999). ГЦК по статистическим данным заболеваемости у мужчин находится на 5-м месте среди злокачественных новообразований. В более развитых странах она занимает 8-е место, в менее развитых — 3-е. У женщин заболеваемость ГЦК находится соответственно на 8-м, 16-м и 6-м месте.

По результатам вскрытий метастазы в печени обнаруживаются у 2070% онкологических больных (Комов Д.В., 1984). Синхронные или мета-хронные метастазы в печень выявляются у 50% больных, перенесших резекцию рака толстой кишки (Шатихин В.А. и соавт., 1989; Патютко Ю.И., Поддужный Д.В., 2001; Antony P.P., 2002).

Определенные успехи отмечены в изучении патогенетической связи ГЦК с вирусами гепатита В и С (Кокина Н.И., 1998). Установлены клинико-молекулярные взаимосвязи ГЦК и хронического гепатита, ассоциированного с вирусами гепатита, однако до конца эти механизмы не изучены. (Hori-kawa В., Barrett J.C., 2001). При гепатите В доказано, что происходит активация гена теломеразы, ведущая к развитию рака печени (Шапиро ИЛ. и соавт., 2005). Вирус гепатита С, являясь РНК-вирусом, имеет отличный от вируса гепатита В способ репликации. Он не интегрирует в геном хозяина и поэтому механизм канцерогенеза при нем, вероятнее всего, тоже другой (Schrimacher P. et al., 1993; Trao К. et al., 1993; Diirr R. et al., 2000; Colombo M., 2000).

Взаимоотношение цирроза печени и ГЦК до настоящего времени не определено. Одни авторы рассматривают цирроз (независимо от этиологии) как предраковое состояние, считая, что узловая гиперплазия при этом обязательно переходит в рак (Шерлок Ш., Дули Дж., 1999). Так, около 80% всех случаев заболевания ГЦК ассоциированы с циррозом печени - постгепатитным или алкогольным (Bosch F.X. et al., 1999; Colombo M. et al., 1991), no данным других авторов ежегодное увеличение заболеваемости циррозом печени составляет 2-5% (Пасечников В.Д., Чуков С.З., 2002; Grando-Lemaire V. et al., 1999).

Сложность диагностики метастатического поражения печени обусловлена бессимптомным течением опухолевых очагов небольших размеров. Комплексный диагностический подход и применение различных методов лечения позволяет увеличить продолжительность и улучшить качество жизни больных с метастазами в печень (Вашакмадзе JI.A., Хомяков В.М., 2004).

Несмотря на определенный успех в изучении клинических и морфологических проявлений первичного рака печени и ее метастатических поражений, дифференциальная диагностика их нередко затруднена. Систематизированные иммуногистохнмические исследования при первичном раке печени и её метастатическом поражении отсутствуют, противоречивы сведения по различным иммуногистохимическнм маркерам в метастазах карцином в печень, не исследованы свободнорадикальные процессы. Кроме того, разрознены и противоречивы данные литературы по вопросу о частоте рака печени и его фоновых состояниях. Решению этих проблем и посвящено наше исследование.

Цель н задачи исследования. Целыо исследования явилось изучение морфологических, иммунофенотипических и биохимических особенностей первичного рака печени и метастазов в печень злокачественных опухолей.

Для достижения цели были сформулированы следующие задачи:

1. Провести сравнительное изучение на светооптическом уровне морфологических изменений первичного рака печени и метастазов в неё раковых опухолей.

2. Установить частоту и сравнительную динамику первичного и метастатического рака печени на секционном материале за 20 лет.

3. Изучить тканевые фоновые состояния, предшествующие развитию гепатоцеллюлярного рака (вирусный гепатит и цирроз печени) и определить их частоту.

4. Изучить иммунофенотипические особенности первичного (гепатоцеллюлярного и холангиоцеллюлярного) рака и метастазов раковых опухолей различных локализаций с использованием маркеров (а-фетопротеина, раково-эмбрионального антигена, эпителиально-мембранного антигена, ци-токератинов 7, 8, 18, 19, 20 типов).

5. Изучить показатели перекисного окисления липидов и антиокси-дантной системы в первичных раковых опухолях печени, ткани метастазов, перифокальной опухолевой зоне и ткани интактной печени.

Научная новизна работы. В работе впервые:

• На секционном материале установлено увеличение частоты рака печени, коррелирующее с ростом цирроза печени.

• Проведено комплексное иммуногистохимическое изучение маркеров (а-фетопротеин, раково-эмбриональный антиген, эпителиально-мембранный антиген, цитокератины 7, 8, 18, 19 типов), позволяющее дифференцировано определить характер поражения печени (первичный рак печени или метастатический процесс). При гепатоцеллюлярном раке опухолевые клетки окрашиваются на а-фетопротеин, раково-эмбриональный антиген, эпителиально-мембранный антиген, цитокератины 8, 18 типов. При хо-ланшокарциноме в опухолевых клетках выявлено положительное окрашивание с антителами к эпителиально-мембранному антигену, к цитокерати-нам 7, 18, 19 типов. Метастазы рака толстой кишки в печень характеризовались экспрессией цитокератинов 8, 18, 19, 20. Для метастазов рака поджелудочной железы в печень была характерна положительная реакция с антителами цитокератина 20.

• Установлено, что степень поражения опухолью тканей печени (первичным раком и метастазами) различна и определяется показателями интенсивности хемилюминесценции перекиси водорода и каталазы и их коэффициентами. При первичном раке печени эти показатели достоверно ниже, чем при метастатическом поражении, а также по сравнению с тканью интактной печени (Р< 0,05) (заявка на изобретение 2005126135/14 (029343) «Способ определения распространенности злокачественного процесса» приоритет от 17.08.2005 (Гусарев С.А. и соавт.).

Практическая значимость исследования:

• Внедрение в патологоанатомическую практику иммуногистохими-ческих методов с использованием маркеров (а-фетопротеин, рако-во-эмбриональный антиген, эпителиально-мембранный антиген, цитокератины 7, 8, 18, 19, 20 типов) позволяет решить вопрос о дифференциальном диагнозе первичного и метастатического поражения печени.

• Полученные результаты расширяют теоретические представления о морфо- и патогенезе первичных и метастатических опухолей печени,

Внедрсннс результатов исследования в практику. Основные результаты работы внедрены в практику ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» и Ростовского областного на-тологоанатомического бюро.

Апробация работы. Результаты исследований доложены на IV научной сессии Ростовского государственного медицинского университета (Ростов-на-Дону, 2004); IX Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2004); X Российской Гастроэнтерологической недели (Москва, 2004); X Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2005).

Публикации. Основные положения диссертации опубликованы в 9 научных работах.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 141 странице. Состоит из «Введения», «Обзора литературы», главы «Материалы и методы исследования», главы с описанием результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 51 отечественный и 133 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 4 таблицами и 46 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Гусарев, Сергей Александрович

119 ВЫВОДЫ

1. За 20-летний период (1984-2003 гг.) геиатацеллюлярный рак составил на секционном материале г. Ростова-на-Дону 3,8% по отношению к злокачественным опухолям и 0,4% — по отношению к аутопсиям. Выявлено увеличение гепатоцеллюляриого рака у мужчин в 2 раза. Среди женщин этот показатель оставался стабильно низким.

2. Соотношение злокачественных новообразований к количеству аутопсий за период 1984-1988 и 1999-2003 гг. не изменялось, составляя 10,4% и 9,6% соответственно. В то же время отмечено увеличение частоты рака печени в 1,8 раза — с 3,0% до 5,3% по отношению к злокачественным новообразованиям.

3. Увеличение в 1,8 раза наблюдений рака печени, выявленных на секционном материале за период 1999-2003 гг. по сравнению с 1984-1988 гт. коррелировало с увеличением цирроза печени с 1,2% до 2,2%.

4. Основными патогенетическими факторами в развитии гепатоцеллюляриого рака являлись цирротические поражения печени (51,7%) и вирусный гепатит В (14,3%). В 28,6% наблюдений фонового состояния для гепатоцеллюляриого рака установить не удалось.

5. Данные иммуногистохимического исследования являются дополнительными критериями для дифференциальной диагностики первичных и метастатических опухолей печени с использованием маркеров (а-фетоиротеин, раково-эмбриональный антиген, эпителиально-мембранный антиген, цитокератипы 7, 8, 18, 19, 20 типов) позволило оценить фенотип новообразования, провести дифференциальную диагностику между первичным и мет астатическим характером поражения. Для гепатоцеллюляриого рака была характерна положительная реакция в опухолевых клетках на а-фетопротеин, раково-эмбриональный антиген, эпителиально-мембранный антиген, цитокератины 8, 18 типов. При холангиокарциноме была положительная реакция с антителами к цитокератинам 7, 8, 19 типов, к эпителиально-мембранному антигену. Метастазы рака толстой кишки характеризовались положительной реакцией с цитокератинами 8, 18, 19, 20 типов. Б метастазах рака поджелудочной железы отмечалась экспрессия ци-токератина 20 в опухолевых клетках.

6. Определение показателей интенсивности хемилюминесценции и коэффициента отношения интенсивности хемилюминесценции к активности каталазы свидетельствовало о различной степени вовлечения печени в опухолевый процесс при печёночном раке и метастазах. Уровень хемилюминесценции при раке печени был снижен на 23,7%, в ткани метастазов — на 38,8% по сравнению с величинами в ткани интактной печени. Коэффициент отношения интенсивности хемилюминесценции к активности каталазы при раке печени был на 22,9%, а в ткани метастазов — на 62,8% ниже контрольных величин.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Комплекс морфологических, иммуногистохимических и биохимических показателей применим в онкологии, так как позволяет дифференцировать первичный рак печени и её метастатическое поражение и осуществить индивидуализированный подход к выбору оперативного вмешательства при опухолях печени.

Проведение иммуногистохимического исследования может стать дополнительным показателем первичного и метастатического опухолевого процесса в печени. Для геиатоцеллюлярного рака характерна положительная реакция с антителами к а-фетопротеину, раково-эмбриональному антигену, эпителиально-мембранному антигену, цитокератинам 8, 18 типов. При холангиокарциноме определяется положительная экспрессия с антителами к цитокера тинам 7,8, J 9 типов, к эпителиально-мембранному антигену. Метастазы рака толстой кишки характеризуются положительной реакцией с ци-токератинами 8, 18, 19, 20 типов, метастазы рака поджелудочной железы — с цитокератином 20 в опухолевых клетках.

Определение в ткани опухоли печени (первичного рака и метастазов) показателей интенсивности хемилюминесценции и коэффициента отношения интенсивности хемилюминесценции к активности каталазы является также дополнительным фактором в дифференциальной диагностике опухолевого процесса. При первичном раке печени по сравнению с метастазами в печень эти показатели достоверно ниже (Р< 0,05).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Гусарев, Сергей Александрович, 2006 год

1. Ананьева Е.Н. Проблемы диагностики и лечения больных с метастазами колоректального рака / Е.Н. Ананьева, Б.И. Гуреиич, А.Г. Кисличко и Др. // Вятский медицинский вестник. -2002. -№ 1. — С. 8-9.

2. Борисов А.Е. Методы мапоинвазивной хирургии в лечении первичного и метастатического рака печени / А.Е, Борисов, В,П. Земляной, Н.А. Борисова, СЛ. Непомнящая. — Новгород, 1997. — 77 с.

3. Вашакмадзе Л.А. Современные подходы к лечению метастазов колоректального рака в печени I Л.А. Вашакмадзе, В.М. Хомяков И Российский онкологический журнал. — 2004. — № 5. — С. 42-50.

4. Воробьев Г.И. Хирургическая тактика у больных раком толстой кишки с метастазами в печень / Г.И. Воробьев, Т.С. Одарюк, Ю.А. Шелыкин и др.// Колопроктология. 2002. - № 2. - С. 2-5.

5. Гранов A.M. Первичный рак печени / A.M. Гранов, Н.Н. Петровичев. — Л.: Медицина, 1977.-224 с.

6. Гублер Е.В. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях / Е.В. Гублер, А.А. Генкин. — Л.; М.: Медицина, 1973.- 144с.

7. Дьяченко А.А. Гепатоцеллюлярная карцинома и вирус гепатита С / А.А. Дьяченко, А.Г. Дьяченко // Онкология. Киев, 2001. - Т. 3, № 2/3. - С. 207-210.

8. Ефимов Г.Е. Эпидемиология вирусных гепатитов В, С и гепатоцеллюлярно-го рака на территориях эколошческого риска: антореф. дис. канд. мед. наук / Г.Е. Ефимов. Омск, 2000. - 23 с.

9. Зербино Д.Д. Диссеминированное нпутрисосуднстое свертывание крови / Д.Д. Зсрбино, JI.JT. Лукасенич. — М.: Медицина, 1989. 360 с.

10. Истомина О.Ю. Морфогенез холангиоцеллюлярного рака печени при сочетанием воздействии онисторхов и диметилнитрозамина (экспериментальное исследование): автореф. лис. канд. мед. наук / О.Ю. Истомина- Челябинск, 1995.-21 с.

11. Кокииа Н.И. Генатоцеллюлярная карцинома с кровотечением в брюшную полость / Н.И. Кокина, B.C. Голочевская, О.А. Бокерия, В.Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, генатологии, колопроктологии. — 1998. — №2.-С. 77-79.

12. Колосов А.Е. Рак печени и прогноз для больных / А.Е. Колосов, В.А. Журавлев.-СПб.; Киров, 2002.-143 с.

13. Комов Д.В. Первичные и метастатические опухоли печени (клиника, диагностика и лечение): автореф. дис. д-ра мед. наук/ Д.В. Комов. — М., 1984.-54 с.

14. Королкж М.А. Метод определения активности каталазы / М.А. Королюк, Л.И. Иванова, И.Т. Майорова, В.Е. Токарев // Лабораторное дело. — 1988. — № 1.-С. 16-19.

15. Краевский Н.А. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека: руководство для врачей / Н.А. Краевский, А.В. Смольянников, Д.С. Сарки-сов. М.: Медицина, 1993. — Т. 1. — 560 с.

16. Курпешеи O.K. Механизмы развития и пути преодоления химиорезистент-ности опухолей / O.K. Куриешев, А.Ф. Цыб, Ю.С. Мардынский, Б.А. Бердов // Российский онкологический журнал. — 2002. — № 4. С.48-52.

17. Лобзин Ю.В. Вирусные гепатиты / Ю.В. Лобзин, К.В. Жданов, В,М, Волжанин, Д.А. Гусев. СПб.: Питер, 2003 - 183 с.

18. Логинов А.С. Клиническая морфология печени / А.С. Логинов, Л.И. Аруин. М.: Медицина, 1985. - 240 с.

19. Логинов А.С. Хронические гепатиты и циррозы печени / А.С. Логинов, Ю.Е. Блок. М.: Медицина, 1987. - 272 с.

20. Мерков A.M. Санитарная статистика / A.M. Мерков, Л.Е. Поляков. — М.: Медицина, 1974.-384с.

21. Немцова Е.Р. Антиоксиданты — место и роль в онкологии / Е.Р. Немцова, Т.В. Сергеева, О.А. Безбородова, Р.И. Якубовская // Российский онкологический журнал. 2003. 5. - С.48-53.

22. Непомнящая СЛ. Деартериапизация и внутриорганная химиотерапия в лечении первичного и метастатического рака печени: автореф. дис. канд. мед. наук / С.Л. Непомнящая. СПб., 1996.-25 с.

23. Новик А.А. Введение в молекулярную биологию канцерогенеза / А.А. Новик, Т.А. Камилова, В.Н. Цыган; под ред. акад. РАМН ЮЛ. Шевченко. — М., 2004. С. 224.

24. Общая патология человека: руководство для врачей. В 2 гг. / под ред. А.И. Струкова, В.В. Серова, Д.С. Саркисова. М.: Медицина, 1990. - Т. 2. - 416 с.

25. Пальмина Н.П. Антиоксиданты, нероксидное окисление липидов, нротеин-киназа С и рак / Н.П. Пальмина // Свободные радикалы и антиоксиданты в химии и биологии. (Москва, 29 сент., 2-4 окт., 2000 г.).- Пущино, 2000.- С. 127-130.

26. Пасечников В.Д. Некоторые вопросы эпидемиологии, диагностики и лечения гепатоцеллюлярной карциномы / В.Д. Пасечников, С.З. Чуков// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. —2002. — № 2.-С. 30-37.

27. Петров С.В. Руководство но иммуногистохимической диагностике опухолей человека / С.В. Петров, Н.Т. Райхлин. Казань, 2004. - 456 с.

28. Подымова С.Д. Болезни печени / С.Д. Подымова.- М.: Медицина, 1984. — 480 с.

29. Полозов Ю.С. Активные формы кислорода в эмбриональных фибробластах крысы, трансформированных онкогенами Е1А и cHa-Ras / Ю.С. Полозов, К.М. Кирпичникова, Н.Д. Тарарова и др. // Цитология. — 2001. — Т. 43, № 4. — С. 380.

30. Пугачев B.C. Теория вероятностей и математическая статистика / B.C. Пугачев. М.: Наука, 1989. - 496 с.

31. Родионова И.П. Ранняя диагностика метастазов печени при колоректальном раке / В.П. Родионова // Казанский медицинский журнал, 2003. - Т. 84, № 2.-С. 110-113.

32. Серов В.В. Хронический вирусный гепатит — одна из наиболее важных проблем современной медицины / В.В, Серов, З.Г. Апросина, П.Е. Крель и др. // Архив патологии. 2004. - № 6. - С. 6-11.

33. Серов В.В. Морфологическая диагностика заболеваний печени / В.В. Серов, К. Лалиш. М.: Медицина, 1989. - 336 с.

34. Сидорик Е.П. Биохемилюминесценция клеток при опухолевом росте / Е.П. Сидорик, Е.А. Баглий, М.И. Данко. Киев: Наукова думка, 1989. - 220 с.

35. Смирнова Л.П. Зависимость активности антиоксидантных ферментов от митотического индекса опухолей молочной железы / Л.П. Смирнова, И.В. Кондакова, Е.М. Слонимская и др. // Сибирский онкологический журнал. — 2002. -№ 2. -С. 47-51.

36. Смирнова Л.П. Тип тканевой организация опухоли в определении активности антиоксидантных ферментов / Л.П. Смирнова, И.В. Кондакова // Сибирский онкологический журнал. 2002. - JS& 1. - С. 65-69.

37. Стальная И.Д. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты / И.Д. Стальная, Т. Г. Гари и шил и // Современные методы в биохимии. — М., 1977. С. 66-68.

38. Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях / В.Ю. Урбах. М.: Медицина, 1975. - 295 с.

39. Чиссов В.И. Злокачественные новообразования в России в 2001 г. / В,И. Чиссов, В.В. Старинский. М., 2003. - 238 с.

40. Чиссов В.И. Злокачественные новообразования в России накануне XXI века как медицинская и социальная проблема / В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Л.В. Ременник // Российский онкологический журнал. — 1998. № 3. - С. 821.

41. Шайн А.А, Онкология для студентов и молодых врачей / А.А. Шайн. — Тюмень, 2000. 367 с.

42. Шапиро И .Я. Клинико-молекулярные взаимосвязи хронического гепатита и гепатоцеллюляриого рака, ассоциированных с вирусом гепатита В / И .Я. Шапиро, А.В. Шабров, В.Е. Карев и др. // Архив патологии. — 2005. — Вып. 2. -С. 6-10.

43. Шапошников А.В. Сравнительная частота различных факторов риска первичных злокачественных поражений печени / А.В. Шапошников, II.A. Про-стакова // Российский журнал гастроэ1ггерологии, гепатологии, колоирокто-лопш. -2004. -№ 3. С. 60-65.

44. Шатихин BJT. Внутриартериальная химиотерапия при метастазах в печень рака толстой и прямой кишки / B.JI. Шатихин, В.М. Платинскнй, Е.М, Рощин и др. // Советская медицина. — 1989.—№ 6. С. 36-40.

45. Шестаков В.А. Хемилюминесцентная плазма крови в присутствии перекиси водорода / В.А. Шестаков, Н.О. Бойчевская, М.ГТ. Шерстнев И Вопросы медицинской химии. — 1979. Т. 25, Вып. 2. — С. 132-137.

46. Шерлок III, Заболевания печени и желчных путей / III, Шерлок, Дж, Дули. — М.; Мир, 1999.-859 с.

47. Aihara T. Clonal analysis of precancerous lesion of hepatocellular carcinoma / T. Aihara, S. Noguchi, Y. Sasaki et al. // Gastroenterology. — 1996. — Vol. 111.— P.455.

48. Anthony P.P. Tumors and tumor-like lesions of the liver and biliary tract / P.P. Anthony // Pathology of the liver / Ed. By RNM. MacSween, P.P. Anthony, PJ. Scheuer et al.- 4th ed.- Edinburgh: Churchill Livingstone, 2002.

49. Arii S. Predictive factors for intrahepatic recurrence of hepatocellular carcinoma after partial hepatectomy / S. Arii, J. Tanaka, Y. Yamazoe et al. // Cancer. -1992.-Vol. 69.-P. 913-919.

50. Bassendine M.F. Alcohol: a major risk factor for hepatocellular carcinoma? / M.F. Bassendine // J. Hepatol.- 1986.- Vol. 2,- P. 513-519.

51. Beasley R.P. Hepatitis A virus as the etiologic agent in hepatocellular carcinomaepidemiologic considerations / R.P, Beasley // Hepatology- — 1982. — № 2. — P.215.

52. Berrnan M.A. Fibrolamellar carcinoma of the liver: an immunohistochemical study of nineteen cases and a review of the literature / M.A. Berrnan, J. A. Burn-ham, D.G. Sheahan И Hum. Pathol. 1988. - Vol. 19. - P.784-794.

53. Bianchi L. Die non-A, non-B Hepatitis / L. Bianchi, H,P. Spichtin, F. Gudat // Schweiz. med. Wschr. 1983. -Bd. 113.- S.478-484.

54. Bismuth H. Surgical treatment of hepatocellular carcinomas in noncirrhotic liver: experience with 68 liver resections / H. Bismuth, L. Chiche, D. Castaing // World J, Surg. 1995.- Vol. 19.- P. 35-41.

55. Bosch F.X. Epidemiology of primary liver cancer / F.X. Bosch, J. Ribes, J. Borras // Semin. Liver Dis- 1999. Vol. 19. - P.271-286.

56. Bralet M-P. Hepatocellular carcinoma occuring in nonfibrotic liven epidemiologic and histopathologic analysis of 80 French cases / M-P. Bralet, J-M. Regimbeau, P. Pineau et al. // Hepatology. -2000.- Vol. 32.- P. 200-204.

57. Bruix J. Clinical Management of Hepatocellular Carcinoma. Conclusions of the Barcelona-2000 EASL Conference / J. Bruix, M. Sherman, J.M. Llovet et al. // J. Hepatology. 2001. - Vol. 35, № 3. - P.421 -430.

58. Chen P.J. Hepatitis В virus infection and hepatocellular carcinoma: molecular genetics and clinical perspectives / P.J. Chen, D.S, Chen 11 Semin. Liver Dis. — 1999. Vol. 19. - P.253-262.

59. Chisari F.V. Molecular pathogenesis of hepatocellular carcinoma in hepatitis В virus transgenic mice / F.V. Chisari, K. Klopchin, T. Moriyama et al. II Cell. — 1989.-Vol. 59.-P.1145.

60. Chisari F.V. Viruses, immunity, and cancers Lessons from Hepatitis В / F.V. Chisari // Am. J. Pathol. 2000. - Vol. 156.- P. 1117-1132.

61. Colombo M. Hepatocellular carcinoma in Italian patients with cirrhosis / M. Colombo, R. De Franchis, E. Del Ninno et al. // N. Engl. J. Med. 1991. - Vol. 325. — P.675.

62. Colombo M. Hepatocellular carcinoma in patietns with HCV / M, Colombo // Best Pract. And Res. Clin. Gastroenterol. 2000. - Vol.14, № 2. - P327-339.

63. Craig J,R. Tumors of the Ji ver and intrahepatic bile duels / J.R. Craig, R.L. Peters, H.A. Edmondson // Atlas of tumor pathology. 2nd series. Fascicle 26.- Washington DC: Armed Forces Institute of Pathology, 1989.- P, J 23-222.

64. Das U.N. A radical approach to cancer / U.N. Das // Med. Sci. Monit.- 2002,-Vol. 8, №4,- P. 79-92,

65. De Souza A. Imprinted genes in liver carcinogenesis / A. De Souza, T. Yamada, J.J. Mills et al. // FASEB. J.- 1997.- Vol. 11.- P. 60-67.

66. Diamantis I.D. Hepatitis В X-gene expression in hepatocellular carcinoma / l.D. Diamantis, С.Б. McGandy, T-J. Chen et al. // J. Hepaiol. 1992. - № 15. -P.400.

67. Dunk A.A. Hepatocellular carcinoma and the hepatitis В virus: a Study of British patients / A.A. Dunk, Spiliadis, S, Sherlock et al. // Q. J. Med. 1987. -№ 62. -P. 109.

68. Diirr R. Carcinogenesis of primary liver malignancies / R. Durr, W.H. Caselmann // Langenbeck's Arch. Surg. -2000. Vol. 385. - P.l 54-161.

69. Dutta U. Hepatocellular proliferation and development of hepatocellular carcinoma: a case-control study in chronic hepatitis С / U. Dutta, J. Kench, K. Byth et al. // Hum. Pathol. 1998. - Vol. 29. - P. 1279-1284.

70. Rdmondson. H.A. Primaiy carcinoma of the liver. A study of 100 cases among 48,900 necropsies / H,A, Rdmondson, Р.Б. Sleiner // Cancer. 1954.- Vol. 7.- P. 403-462.

71. Rguchi A. A valid new approach in treating solitary new lesions а Пег resection of hepatocellular carcinoma / A. Rguchi, T. Furuta, M Haraguchi, K„ Sugimachi // J. Surg. Oncol. 1994. - Vol. 56. № 4. - P.263-268.

72. Rnwonvvu C.O. The role of dietary anatoxin in the genesis of hepatocellular cancer in the developing countries / C.O. Rnwonwu // Lancet. — 1984. — ii.- P. 956.

73. Rriksson S. Risk of cirrhosis and primary liver cancer in ATT deficiency / S. Rriksson, J. Carlson, R. Vele/, // N. Engl. J. Med. 1986. - Vol. 314. - P.736-740.

74. Farinati F. Anti-HCV positive hepatocellular carcinoma in cirrhosis. Prevalence, risk-factors and clinical features / F. Farinati, S. Fagiuoli, N. De Maria et al. // J. Hepatol, — 1992. Nr 14.-P.183.

75. Feitelson M. Hepatitis В virus infection and primary hepatocellular carcinoma / M. Feitelson // Clin. Microbiol. Rev. -1992. -№ 5. -P.275.

76. Gerber M.A. Detection of replicative hepatitis С virus sequences in hepatocellular carcinoma / M.A. Gerber, Y.S.C. Shieh, K-S. Shim etaL //AraJ. Pathol. 1992^ — № 141. —P.1271.

77. Gottlieb T.M. p53 in growth control and neoplasia / T.M. Gottlieb, M. Oren // Biochim. Biophys. Acta. 1996.-Vol. 1287.-P.77-102.

78. Grando-Lemaire V. Hepatocellular carcinoma without cirrhosis in the West: epidemiological factors and histopathology of the non-tumorous liver / V. Grando-Lemaire, C. Guettier, S. Chevret, M. Beauqrand //J. Hepatology.- 1999.-Vol.31.-P. 508-513.

79. Gunderson L.L. Extrapelvic colon—areas of failure in a reoperation series: implications for adjuvant therapy / L.L. Gunderson, H. Sosin, S. Levitt // Int. J. Radial. Oncol. Biol. Phys. 1985. - Vol. 11.—P. 731-741.

80. Hamilton S.R., Aallonen L.A. (Eds.) World Health Jrganization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of. Tumors of the Digestive Sistem.-Lion, IAKC Press, 2000.-314 p.

81. Haratake J. Predictable factors for estimating prognosis of patients after resection of hepatocellular carcinoma / J, Haratake, S, Takeda, T. Kasai et al. // Cancer. -1993.-Vol. 72.-P. 1178-1183.

82. Harley C.B. Telomerase is not an oncogene / C.B. Harley // Oncogene. — 2002. — VoI.2I.-P.494-502.

83. Horikawa L cis-Activation of the human telomerase gene (hTERT) by the hepatitis В virus genome / I. Horikawa, J.C. Barrett // J. Natl. Cancer Inst. — 2001. — Vol. 93.-P.1171-1173.

84. Horikawa I. Transcriptional regulation oflhe lelomerase hTERT gene as a target for cellular and viral oncogenic mechanisms / I. Horikawa, J.C. Barrett H Carcinogenesis. 2003. - Vol. 24. - P. 1167-1176.

85. Hsia C.C. Transforming growth factor-alpha in human hepatocellular carcinoma and coexpression with hepatitis В surface antigen in adjacent liver / C,C. Hsia, C.A. Axiotis, A.M. Di Bisceglie et al.// Cancer. 1992. - Vol. 70. - P.l 049.

86. Hsu H-C. Genetic alterations at the splice junction of p53 gene in human hepatocellular carcinoma / H-C. Hsu, A-M. Huang, P-L. Lai et al. // Hepatology — 1994.19.-P.122.

87. Hsu I.C. Mutational hotspot in the p53 gene in human hepatocellular carcinomas / I,C. Hsu, R.A. Metcalf, T. Sun et ai, // Nature. 1991. - Vol. 350. - P.427-428.

88. Hu K.Q. The long-term outcomes of patients with compensated hepatitis С virus-related cirrhosis and history of parenteral exposure in the United States / K.Q. Hu, M J. Tong // Hepatology. 1999. - Vol. 29. - P. 1311 -1316.

89. Huang S-N. Strong, sustained hepatocellular proliferation precedes hepatocar-cinogenesis in hepatitis В surface antigen transgenic mice / S-N. Huang, F.V. Chisari // Hepatology. 1995. - Vol. 21. - P.620-626.

90. WS.Izumi R. Prognostic factors of hepatocellular carcinoma in patients undergoing hepatic resection / R. Izumi, K. Shimizu, T. li et al. // Gastroenterology. — 1994.-Vol. 106.- P. 720-727.

91. Kemeny F. Morphological and. histological features of resected hepatocellular carcinorpa in cirrhotic patients in the West / F. Kemeny, J. Vadrot, A. Wu et al. // Hepatol ogy.- 1989,- №9,- P. 253-257.

92. Kerr J.F.R. Apoptosis: its significance in cancer therapy / J.E.R. Kerr, C.M. Winterford, B.V. Harmon II Cancer. 1994. - Vol. 73. -P.2013-2026.

93. Khalifa A. Differential tumor markers and hepatitis markers profile in liver tumors: Pap. 9th Hamburg Symp. Tumor Markers. 7-9 Dec. 1997 / A. Khalifa, Б.А. Mady, N. Abadeer, A. Kamal // Anticancer Res. 1999. - Vol. 19, № 4a. -P.2495-2500.

94. Kim H. X-gene product of hepatitis В virus induces apoptosis in liver cells / H. Kim, H. Lee, Y. Yun II J. Biol. Chem. 1998. - Vol. 273. - P.381-385.

95. Kishi K. Hepatocellular carcinoma, A clinical and pathologic analysis of 57 hepatectomy cases / K. Kishi, T. Shikata, S. Hirohashi et al. // Cancer. — 1983.-Vol.51.-P. 542-548.

96. Kiyosawa К. Interrelationship of blood transfusion, non-A, non-B hepatitis and hepatocellular carcinoma analysis: by detection of antibody to hepatitis С virus / K, Kiyosawa, T. Sodeyama, E. Tanaka et al. // Hepatology. — 1990. — № 12. — P.671.

97. Kobayashi S. Detection of minus-strand hepatitis С virus RNA in tumor tissues of hepatocellular carcinoma / S. Kobayashi, H. Hayasbi, Y. Itoh et al. // Cancer. — 1994.-Vol. 73.-P. 48-52.

98. Kohen R. Oxidation of biological sistem: oxidative stress fenomena, antioxidants, redox reactions for their quantification / R. Kohen, A. Niska // Toxicologic Pathology. 2002. - Vol. 3, № 6. - P. 620-650.

99. Kuntz E. Hepatology. Principles and Practice / E. Knntz, H-D. Ktmtz. -Berlin; Heidenberg: Springer, 2002. P.700-703.

100. Lai E.C.S. The pathological basis of resection margin for hepatocellular carcinoma / E.C.S. Lai, K.T. You, O.L. Ng, T.W. Shek // World J. Surg. 1993.- Vol. 17.-P. 786-791.

101. Li H-M. Serum Vascular endothelial growth factor is a predictor of invasion and metastasis in hepatocellular carcinoma / H-M. Li, Z-Y. Tang, L.-X. Qin et al. // J. Exp. And Clin. Cancer Res. 1999. - Vol. 18, № 4. - P.511 -517.

102. Lieber C.S. Alcohol and cancer / C.S. Lieber, A. Garro, M. Leo et al. II Hepatology. 1986. - Vol. 6. - P.l 005-1019.

103. Limmer J. Hepatocellular carcinoma in type I glycogen storage disease / J. Limmer, W.E. Fleig, D. Leupold et al. // Hepatology. 1998. - Vol. 8. -P.531-537.

104. Liver Cancer Study Group of Japan. Primary liver cancers in Japan // Cancer. — 1980. — № 45. — P.2663.

105. Liver Cancer Study Group of Japan. Primary liver cancer in Japan. Clinicopa-thologieal features and results of surgical treatment 11 Ann. Surg. — 1990.- Vol. 211.- P. 277-287.

106. Luna-Perez P. The natural history of liver metastases from colorectal cancer / P. Luna-Perez, D.F. Rodriguex-Coria, B. Arroyo, J. Gonzalez-Macouzet // Arch. Med. Res. 1998. - Vol. 29. № 4. - P.319-324.

107. Lyubimova J.Y. Gene expression of HGF, its receptor (c-mel), c-myc and albumin in cirrhotic and neoplastic human liver tissue / J.Y. Lyubimova, L.M. Pet-rovic, S.F,. Wilson et al. // J. Histochem. Cytochem.- 1997.- Vol. 45.- P. 79-87.

108. MaLsubara K. Integration of hepatitis В virus DNA and its implications for hepatocarcinogenesis / K. Matsubara, T. Tokina // Mol. Biol. Med. — 1990. — Vol. 7. — P.243-260.

109. Matsuzaki K. Autocrine stimulatory mechanism by transforming growth factor beta in human hepatocellular carcinoma / K. Matsuzaki, M. Date, F. Furukawa et al. //Cancer Res.~2000.-Vol. 60.- P. 1394-1402.

110. Melia W.M. Hepatocellular carcinoma in the non-cirrhotic liver: a comparison with that complicating cirrhosis / W.M. Melia, M.L. Wilkinson, B.C. Portmann et al. // Q. wart. J. Med. 1984. - Vol. 53. - P.391 -400.

111. Meyer M. A chromosome 17:7 translocation is associated with a hepatitis В virus DNA integration in human, hepatocellular carcinoma DNA / M. Meyer, K.H. Wiedorn, P.H. Hofschneider et al. // Hepatology. 1992.-X» 15. - P.665.

112. Michalopoulos G. Liver regeneration and growth factors: old puzzles and new perspectives / G. Michalopoulos // Lab. Invest- 1992.- Vol.67, №4.- P. 413-415.

113. Nagao T. Hepatic resection for hepatocellular carcinoma. Clinical features and long-term prognosis / T. Nagao, S. Inoue, S. Goto et al. // Ann. Surg. — 1987.-Vol. 205.- P. 33-40.

114. Nagao Т. Postoperative recurrence of hepatocellular carcinoma / T. Nagao, S. Inoue, F. Yoshimi et at. // Ann. Surg. -1990 Vol. 211P. 28-33.

115. Nakanuma Y. Hepatocellular carcinoma in primary biliary cirrhosis: an autopsy study / Y. Nakanuma, T. Terada, K. Doishita et al. // Hepatology. 1990. — Vol. 11.-P. 1010-1016.

116. Nakashima T. Pathologic characteristics of hepatocellular carcinoma / T. Naka-shima, M. Kojiro//Semin. Liver Dis. 1986.- Vol. 6,- P. 259-266.

117. Nalpas B. Association between HCV and HBV infection in hepatocellular carcinoma and alcoholic liver disease / B. Nalpas, F. Driss, S. Pol S. et al. // J. Hepatol.- 1991.-Vol. 12.- P. 70-74.

118. Ng I.O. Tumor encapsulation in hepatocellular carcinoma. A pathologic study of 189 cases / I.O. Ng, E.C.S. Lai, M.M. Ng, S.T. Fan // Cancer. 1992,- Vol. 70.-P. 45-49.

119. Niederau C. Survival and causes of death in drrhotic and in nondrrhotic patients with primary hemochromatosis / С Niederau, R. Fischer, A. Sonnenberg et al. // N. Engl. J. Med. 1985. - № 313.- P.l 256.

120. Paterlini P. The detection of hepatitis В virus (HBV) in HbsAg negative individ-uas with primary liver cancer / P. Paterlini, C. Brechot // Dig. Dis. Sci.- 1991.-Vol.36.-P.1122-l 129.

121. Patterson K. Pediatric Neoplasia. Morphology and Biology / K. Patterson; Ed. D. M. Parham.- Philadelphia; New York: Lippincott-Raven, 1996. P.331-361.

122. Pizem J. Proliferative and apoptotic activity in hepatocellular carcinoma and surrounding nori-neoplastic liver tissue / J. Pizem, V.F. Marolt, B. Luzar, A. Cor // PЛiigers Arch. 2001. - Vol. 442, № 6, Suppl. 1. - P.l 74-176.

123. Popper H. Viral versus chemical hepatocarcinogenesis / H. Popper// J. Hepatol.-1988. — № 6. — P.229.

124. Rappaport A.M. Physioanatomical basis of toxic liver injuty / A.M. Rappaport // Toxic injury of the liver / Ed. E. Farber, M.M. Fischer, M. Dekker. — New York, 1979.-P. 1-58.

125. Ray R.B. Suppression of apoplotic cell death by hepatitis С virus core protein / R.B. Ray, K. Meyer, R. Ray // Virology. 1996. - Vol. 226. - P.176-182.

126. Ray G, Oxidants, antioxidants and carcinogenesis / G. Ray, S.A. Husain // Indian J. Exp. Biol. 2002. Vol. 40, № 11. - P.1213-1232.

127. Robinson W.S. Hepadnaviruses in cirrhotic liver and hepatocellular carcinoma / W.S. Robinson, L. Kioto, N. Aoki 11 J. Med. Virol. 1990 -№ 31 - P. 18.

128. Sakamoto M. Multicentric independent development of hepatocellular carcinoma revealed by analysis of hepatitis В verus integration pattern / M. Sakamoto, S. Hi-rohashi, H. Tsuda et al. // Am. J. Surg. Pathol. 1989.- Vol. 13.- P. 1064-1067.

129. Schlag P.M. Principles of curative resection of liver metastases / P.M. Schlag, T. Benhidjeb, B. Kilpert // Chirurg.- 1999.- Vol.70, JVu2.- P. 123-132.

130. Schrimacher P. Current pathogenetic and molecular concepts in viral liver carcinogenesis I P. Schrimacher, C.E. Rogler, H.P. Dienes И Virchows Archiv B.-1993.-Vol. 63.-P. 71-89.

131. Serrano M. Oncogenic ras provokes premature cell senescence associated with accumulation of p53 and pl6INK4a / M. Serrano, A.W. Lin, M.E. McCurrach et al. // Cell. 1997. - Vol. 88. - P.593-602.

132. Sherlock S. Chronic liver disease and primary liver-cell cancer with hepatitis-associated (Australia) antigen in serum / S. Sherlock, F.A. Fox, S.P. Niazi et al. // Lancet-1970-i.-P. 1243.

133. Sherlock S. Viruses and hepatocellular carcinoma / S. Sherlock // Gut. — 1994. — №35. —P.828.

134. Sherman M. Hepatocellular Carcinoma: Epidemiology, Risk Factors, and Screening / M. Sherman // Semin. Liver Dis. 2005.- Vol. 2.- P. 143-154.

135. Shi L. Premature p34cdc2 activation required for apoptosis / L. Shi, W. Nishioka, J. Th Ng et al. // Science. 1994. - Vol. 263. - P. 1143-1145.

136. Simonetti R.G. Hepatitis С virus infection as a risk factor for hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. A case-control study / R.G. Simonetti, C. Camma, F. Fiorello et al. // Ann. Intern. Med. 1992. - № 116. - P.97.

137. Slagle B.L. Increased sensitivity to the hepatocarcinogen diethylnitrosamine in transgenic mice carrying the hepatitis В virus X gene / B.L. Slagle, Т.Н. Lee, D. Medina etal. //Mol.Carcinog.- 1996.- Vol. 15.-P.261-269.

138. Sma1by S.R. Hepatoma in the noncirrhotic liver / S.R. Smalley, C.G. Moertel, J.F. Hilton et al. // Cancer. -1988.- Vol. 62.-P. 1414-1424.

139. Soulen M.C. Chemoembolizalion of hepatic malignancies / M.C Soulen // Oncology. 1994, - Vol 8, 4, - P. 77-89.

140. Spandau D.F. Trans-activation of viral cnhancers by the hepatitis В virus X protein / D.F. Spandau, C.H. Lee // J. Virol. 1988. - Vol. 62. - P.427-434.

141. Tellez C. Phase II trial of chemoembolization for the treatment of metastatic colorectal carcinoma to the liver and review of the literature / C. Tellez, A.I.B. Benson, M.T. Lister et al. II Cancer. 1998. - Vol. 82. - P.l250-1259.

142. Toyosaka A. Pathologic and radiographic studies of intrahepatic metastasis in hepatocellular carcinoma: the role of efferent vessels / A. Toyosaka, E. Okamoto, M. Mitsunobu et al. // HPB Surg. 1996.- Vol. 10.- P. 97-104.

143. Trao K. The male preponderance in incidence of hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients may depend on the higher DNA synthetic activity of cirrhotic tissue in men / K. Trao, S. Ohkawa, A. Shimizu et al. // Cancer. 1993.- Vol. 72.-P. 369-374.

144. Trevisani F. Gross pathologic types of hepatocellular carcinoma in Italian patients. Relationship with demographic, environmental, and clinical factors / F. Trevisani, P. Caraceni, M. Bernardi et al. // Cancer. 1993.- Vol. 72.- P. 15571563.

145. Uenishi Т. The clinical significance oflymph node metastasis in patients undergoing surgery for hepatocellular carcinoma / T. Uentsht, K. Hirohashi, T. Shuto T. et al. // Surg. Today. -2000.- Vol. 30.- P. 892-895.

146. Vauthey J.N. Simplified staging for hepatocellular carcinoma / J.N. Vauthey, G.Y. Lauwers, N.F. Esnaola et al. // J. Clin. Oncol. 2002.- Vol. 20,- P. 15271536.

147. Watanabe J. Clinicopathologic study on lymph node metastasis of hepatocellular carcinoma: a retrospective study of 660 consecutive autopsy cases/ J. Watanabe, O. Nakashima, M. Kojiro // Jpn. J. Clin. Oncol. ~ 1994.- Vol. 24.- P. 37-41.

148. Weinberg A.G. Primary hepatic tumors of childhood / A.G. Weinberg, M.J. Finegold // Hum. Pathol. 1983. - Vol. 14. - P.512-537.

149. Wilkinson M.L. Wilson's disease and hepatocellular carcinoma: possible protective role of copper / M.L. Wilkinson, B. Portmann, R. Williams // Gut. — 1983. — № 24. — P.767.

150. Winterburn C.C. The estimation of cell SOD / C.C. Winterburn, R.E. Hawkins, M. Bian, R.W. Ravre // J. Lab. And Clin. Med. 1975. - Vol. 85, № 2. - P.337-341.

151. Yoki K. Growth and spread of hepatocellular carcinoma. A review of240 consecutive autopsy cases / K. Yoki, S. Hirohashi, M. Sakamoto et al.// Cancer.- 1990-Vol. 66.-P. 2174-2179.

152. Yoshikawa К. Hepatocellular carcinoma with extrahepatic malignancies / K. Yoshikawa, S. Mikata, M. Inoue, A. Amemiya, T. Iwasaki, S. Moriguchi, T. Emoto, N. Han, A. Itou //Gan No Rinsho. 1990,- Vol.36, ML- P. 23-28.

153. Zhang A. Amplification of the telomerase reverse transcriptase (hTERT) gene in cervical carcinomas / A. Zhang, C. Zheng, M. Hou et al. // Genes Chromosomes Cancer. -2002. Vol. 34. -P.269-275.

154. Zhang X. The relationship of p53 gene mutation to cell differentiation and metastasis of laryngeal squamous cell carcinoma / X. Zhang, L. Wang, S. Liu et al. // Chin. J. Med. Genet. 2002. - Vol. 19, № L - P.61-63.

155. Zhou D.X. Activation of class I major histocompatibility complex gene expression by hepatitis В virus / D.X. Zhou, A. Taraboulos, J.H. Ou, T.S. Yen //J. Virol. 1990. - Vol. 64. — P.4025-4028.

156. Zimmerman HJ. Hepatic injury due to drugs and toxins / HJ. Zimmerman, K.G. Ishak // Pathology of the liver / Ed. R. N. M. MacSween et al. — Edinburgh, 1979.- P. 335-386.