Некоторые факторы местного иммунитета при первичных злокачественных и метастатических опухолевых поражениях печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат биологических наук Никипелова, Елена Алексеевна

• Никипелова, Елена Алексеевна
• кандидат биологических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Никипелова, Елена Алексеевна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕСТНОМ ИММУНИТЕТЕ (обзор литературы).

1.1. Роль иммунокомпетентных клеток в локальном противоопухолевом иммунитете.

1.2. Роль печени в иммунной защите.

1.3. Иммунные механизмы при злокачественных поражениях печени.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика больных.

2.2. Иммунологические методы.

2.3. Морфологические и иммуногистохимические методы.

2.4. Методы статистического анализа.

Глава 3. СОСТОЯНИЕ ОБЩЕГО И ЛОКАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА ПРИ

ПЕРВИЧНОМ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОМ ПОРАЖЕНИИ ПЕЧЕНИ.

3.1. Показатели общего иммунитета.

3.2. Показатели местного иммунитета.

Глава 4. СОСТОЯНИЕ ОБЩЕГО И ЛОКАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА ПРИ

МЕТАСТАТИЧЕСКИХ ПОРАЖЕНИЯХ ПЕЧЕНИ.

4.1. Показатели общего иммунитета.

4.2. Показатели местного иммунитета.

Глава 5. НЕКОТОРЫЕ СРАВНИТЕЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ЛОКАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА И ОЦЕНКА ВОЗМОЖНОСТИ ИНТРАПОРТАЛЬ-НОЙ ИММУНОТЕРАПИИ ПРИ ПЕРВИЧНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ И МЕТАСТАТИЧЕСКИХ ПОРАЖЕНИЯХ ПЕЧЕНИ.

5.1 Сравнительный анализ параметров местного иммунитета при первичных и метастатических поражениях печени.

5.2 Некоторые иммунологические показатели периферической крови и местного иммунитета при интрапортальном введении иммунопрепарата ронколейкина.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Некоторые факторы местного иммунитета при первичных злокачественных и метастатических опухолевых поражениях печени»

Актуальность темы исследования. Современные представления о системе иммунологической противоопухолевой защиты предполагают наличие в ее составе неспецифических (NK, NKT, макрофаги, моноциты, эо-зинофилы, тучные клетки, тромбоциты, нейтрофилы, система комплемента и др.) факторов врожденного иммунитета и специфических (Т-лимфоциты (CD4+, CD8+), В-лимфоциты, противоопухолевые антитела), формирующих адаптивный иммунитет (Хаитов P.M. и соавт., 2000).

Иммунный ответ инициируется при поступлении антигена и включает его процессинг, презентацию, распознавание, пролиферацию и диффе-ренцировку иммунокомпетентных клеток, их миграцию, сложные процессы их взаимодействия, включая экспрессию рецепторов, продукцию моно-и лимфокинов в качестве регуляторных молекул, антителогенез, осуществление эффекторных функций цитотоксическими лимфоцитами путем лизиса клеток-мишеней. В организме-опухоленосителе происходит нарушение различных этапов иммунного ответа и развивается его несостоятельность (Бережная Н.М., Чехун В.Ф., 2005). Причинами этого являются особенности антигенной структуры опухолевых клеток, неконтролируемая пролиферация, продукция факторов, супрессирующих функции иммунокомпетентных клеток (Cresswell А.С. et al., 2001; Salih H.R., Nussler V. et al., 2001; Zeng G. et al., 2001), а также снижение экспрессии антигенрас-познающих и ко-стимулирующих рецепторов лимфоцитов, дисбаланс продукции цитокинов, снижение уровня хемоаттрактантов и др. (Ярилин А.А., 1999; Хаитов P.M., 2001; Joyce S., 2001; Samija M. et al., 2001; Wakkah A. et al., 2001; Slaughter N. et al., 2003).

В Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте под руководством академика РАН и РАМН Ю.С. Сидоренко проводится комплекс научных исследований, касающихся патофизиологических, иммунологических и биохимических аспектов противоопухолевой резистентности. Получены весомые доказательства роли некоторых местных тканевых и иммунных факторов (Непомнящая Е.М., 2002; Златник Е.Ю., 2003; Сидоренко Ю.С., Франциянц Е.М., 2006; Сидоренко Ю.С. и соавт., 2006; Франциянц Е.М. и соавт., 2006).

Об участии печени в иммунной защите взрослого организма известно крайне мало. 10% клеток печени относятся к адаптивной (Т- и В-лимфо-циты) и к врожденной иммунной системе (клетки Купффера, NK, NKT) (Zhiping Li, Diehl A.M., 2003). Печень богата натуральными киллерами и макрофагами (Mehal W.Z. et al., 2001), поскольку является местом, куда поступают чужеродные антигены, попадающие из желудочно-кишечного тракта в кровь по системе воротной вены, и где они сталкиваются с защитными факторами организма.

Среди лимфоидных клеток нормальной печени большую часть составляют натуральные киллеры (NK) с высокой экспрессией CD56+ (более 50% от общего числа печёночных лимфоцитов) (Сепиашвили Р.И., Балма-сова И.П., 2005). В ней также содержатся СБ16+лимфоциты, несущие мембранный рецептор для Fc-фрагмента IgG, благодаря которому они распознают инфицированные вирусами клетки, опсонизированные антителами класса G, и развивают в отношении этих клеток-мишеней антителоза-висимую клеточную цитотоксичность (Хаитов P.M., 2001). В ходе межклеточной кооперации иммунокомпетентных клеток локальная продукция ци-токинов хелперно-индукторными лимфоцитами (Thl - IFN-y и Th2 - IL-4) активирует NK-клетки через их рецепторы (Chen Н., 1997).

Предшественниками резидентных печёночных макрофагов (клеток Купффера) являются моноциты крови, происходящие, в свою очередь, из костномозговых предшественников (Хаитов P.M. и соавт., 2000; Zhiping Li, Diehl A.M., 2003). Локализуясь в печени, клетки Купффера дифференцируются для выполнения специальных функций, включая фагоцитоз, про-цессинг и представление антигенов, выделение цитокинов (IL-12, IL-18,

IL-10, IL-15), которые участвуют в регуляции функций NK- и ЦТЛ (CDS+клеток), а также влияют на продукцию TNF-a (Mayeux P.R., 1997; Lauwerys B.R., 2000; Fehniger Т.А., 2001).

Если о роли клеток врожденной иммунной системы, содержащихся в печени, известно достаточно хорошо, то о клетках, формирующих ее адаптивный иммунитет, существуют единичные исследования (Mehal W.Z. et al., 2001). Вызывает особый интерес изучение иммунной защиты печени при злокачественных новообразованиях. Эта область практически не изучена равно, как и возможности локальной иммунотерапии.

Среди злокачественных новообразований печени известны первичные (гепатоцеллюлярный рак) и метастатические поражения печени (при злокачественных опухолях желудочно-кишечного тракта, раке молочной железы и др.). Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР) в России встречается относительно редко и составляет 1,7-2,2% всех злокачественных новообразований. Медиана выживаемости таких больных находится в пределах 2-6 мес. (Петренко К.Н. и соавт., 2007; Takayama Т., Makuushi М., 2001; Laura М., Kulik А., 2007). У 70-80% больных выполнение радикальных операций невозможно из-за распространенности процесса. Кроме того, различные опухоли метастазируют в печень, что особенно часто наблюдается при колоректальном раке и говорит о генерализации процесса (Конев В.Г., 2002; Гранов A.M., Немет Н.Л., 2005; Коков Л.С. и соавт., 2005; Ruers Т. et al., 2002).

Существует достаточно много циторедуктивных методов хирургического лечения ГЦР и метастатических поражений печени, однако, они имеют свои недостатки и не всегда приемлемы (Таразов П.Г., 2001; Конев В.Г., 2002; Шапошников А.В. и соавт., 2004; Петренко К.Н. и соавт., 2007).

Несмотря на расширяющийся объем знаний о причинах первичных и метастатических опухолевых поражений печени, многие вопросы, касающиеся механизмов возникновения и прогрессирования этой патологии, остаются открытыми. В связи с этим внимание исследователей все чаще обращается на местный иммунитет печени.

Цель исследования: дать оценку состояния местных факторов клеточного иммунитета в сопоставлении с показателями общего иммунитета у больных с первичными злокачественными и метастатическими опухолями печени и на основании полученных данных разработать подходы к локальной иммунотерапии как к компоненту комплексного лечения опухолевых поражений печени.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Определить количественный и качественный состав популяций и субпопуляций лимфоцитов в периферической крови, в немалигнизиро-ванных участках печени, в первичных и метастатических очагах при гепа-тоцеллюлярном раке и метастатических поражениях печени.

2. Изучить функциональную активность лимфоцитов и моноцитов крови, немалигнизированных и опухолевых участков печени при метастатических поражениях.

3. На основании локальных изменений у больных с первичными злокачественными и метастатическими поражениями печени разработать подходы к интрапортальной иммунотерапии ронколейкином.

Научная новизна и значимость полученных результатов:

• Впервые определен популяционный и субпопуляционный состав Т-лимфоцитов (CD2+, CD4+, CD8+), а также CD25+, СБ95+клеток, натуральных киллеров (CD 16+ и CD56+) и В-лимфоцитов в немалигнизированных и опухолевых участках у больных гепатоцеллюлярным раком и метастатическими поражениями печени. Определена функциональная активность (митогениндуцированная пролиферация, продукция цитокинов TNF-a, IL-8, IFN-y, IL-4) лимфоцитами и моноцитами, выделенными из крови, перифокальной зоны и метастаза у больных с метастатическими поражениями печени.

• Установлено, что при метастатических поражениях печени нарушения местного иммунитета являются наиболее глубокими. Изменения состава и функций иммунокомпетентных клеток в перифокальных зонах и в опухоли являются однонаправленными, но более выражены в опухолевой ткани.

• На базе полученных данных апробирован метод итрапортальной иммунотерапии при первичных злокачественных и метастатических поражениях печени.

По теме диссертации подана заявка на изобретение, приоритет от 19.06.2006 г.

Практическое значение работы. На основании изменений показателей клеточного иммунитета в опухолевых и немалигнизированных участках печени разработаны подходы к местной иммунотерапии как компонента комплексного лечения злокачественных опухолей печени.

Внедрение результатов исследования. Полученные сведения о локальных изменениях клеточного иммунитета в немалигнизированных и опухолевых участках печени использованы для проведения местной ин-трапортальной иммунотерапии в отделении превентивной онкологии, лапароскопической и общей' хирургии РНИОИ при первичных и метастатических опухолевых поражениях печени.

Основное положение, выносимое на защиту

Наличие нарушений локального иммунитета как при гепатоцеллю-лярном раке, так и при метастатическом поражении печени и их однонаправленность в опухолевых и паратуморальных тканях.

Апробация работы. Материалы исследования доложены: на Девятой гастроэнтерологической недели 2003г., 6-м Международном форуме Славянско-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург» - Гастро-2004», г. Санкт-Петербург, 2004; Девятой Российской конференции «Гепа-тология сегодня» г. Москва, 2004; V съезде Научного Общества Гастроэнтерологов России, г. Москва, 2005; V Всероссийской конференции молодых ученых в рамках VI съезда онкологов России 12 октября 2005 года в Ростове-на-Дону, Одиннадцатой Российской конференции «Гепатология сегодня» г. Москва, 2006 г. Апробация диссертации состоялась на заседании Ученого Совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института 27 июня 2007 года.

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 15 научных работах.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 162 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов, 3 глав результатов собственных исследований, заключения и обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 74 отечественных и 208 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 22 таблицами, 37 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Никипелова, Елена Алексеевна

выводы

1. При первичных опухолях печени происходит повышение количества NK-клеток (CD56+) в перифокальной зоне опухоли, представляющей собой визуально немалигнизированную ткань по сравнению с кровью (13,3+1,7 и 9,3±0,6% соответственно), однако, локальный уровень этих клеток ниже, чем в нормальной печени (17,3+2,9%) (р<0,05).

2. В ткани первичной опухоли достоверно снижено содержание CD4+, CD8+ и CD95+ лимфоцитов по сравнению с периферической кровью (15,9±2,3, 21,9+3,7, 6,0±0,6% и 28,8+2,3, 30,5+2,6, 8,5+0,96% соответственно); регистрируется локальное угнетение Т- (CD4+, CD8+), NK-(CD16+ на 35% и CD56+ в 2 раза) и моноцитарного звеньев иммунной системы по сравнению с нормальной печенью (р<0,05).

3. При метастатических поражениях печени в перифокальных зонах выявлено высокое содержание NK- (CD16+, CD56+) по сравнению с периферической кровью (18,4±2,0, 15,1 ±2,4%> и 13,6±1,2, 7,3+0,7% соответственно) и при этом низкое содержание Т- и В-лимфоцитов, 34,0+0,8, 11,4+1,5% и 50,8+0,2, 15,8+0,6% соответственно); параметры NK-, Т-(CD2+, CD8+) и В-клеточного звеньев были статистически достоверно ниже, чем в образцах ткани контрольной группы (24,8+4,1, 17,3+2,9, 45,8+3,4, 28,4+2,4, 19,0+3,5% соответственно) (р<0,05).

4. Ткань метастатической опухоли характеризуется наиболее выраженным угнетением локального иммунитета, а именно, подавлением моноцитарного звена и низким уровнем Т- (CD2+, CD8+), В-, NK- (CD 16+, CD56+) лимфоцитов (29,8+4,3, 21,3+3,2, 10,2+1,9, 12,9+2,2 и 11,7+2,3% соответственно) по сравнению с их содержанием в биоптатах нормальной печени (45,8+3,4, 28,4+2,4, 19,0+3,5, 24,8+4,1 и 17,3+2,9% соответственно); однако, уровень NK-клеток (CD56+) в ткани метастаза был на 60,0% выше по сравнению с периферической кровью (р<0,05).

5. В ткани метастастатической опухоли обнаружено снижение не только количества, но и функциональной активности Т-лимфоцитов; выявлен дисбаланс продукции монокинов (TNF-a, IL-8) и лимфокинов (IFN-y, IL-4) мононуклеарными клетками крови, перифокальных зон и метастаза.

6. Найденные глубокие изменения местного иммунитета свидетельствуют о доминировании локальных сдвигов в патогенезе первичных и метастатических злокачественных поражений печени над системными, что может служить основанием для проведения интрапортальной иммунотерапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Определение локального уровня популяций и субпопуляций лимфоцитов может быть использовано в качестве основания проведения интрапортальной иммунотерапии ронколейкином при первичных и метастатических опухолевых поражениях печени.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Никипелова, Елена Алексеевна, 2007 год

1. Агеенко А.И. Молекулярная биология и иммунология вирусного канцерогенеза. -М.: Медицина, -1974. -327 с.

2. Алексеев Б. Я. Цитокиновая внутрипузырная иммунотерапия поверхностного рака мочевого пузыря // Материалы III ежегодной Рос. онко-логич. конф. -СПб. -1999. -С. 200.

3. Бережная Н.М. Взаимодействие интерлейкинов с опухолевыми клетками // Экспериментальная онкология. -1999. -№21. -С. 171-181.

4. Бережная Н.М., Чехун В.Ф. Система интерлейкинов и рак. -Киев: ДИА, -2000. -224 с.

5. Бережная Н.М., Чехун В.Ф. Иммунология злокачественного роста. -Киев. «Наукова Думка», -2005. -792 с.

6. Бернет Ф. Клеточная иммунология. -М.: Мир, -1971. -542 с.

7. Владимирская Е.Б. Масчан А.А., Румянцева А.Г. Апоптоз и его роль в развитии опухолевого роста // Гематол., трансфузиол. -1997. -№ 42. -С. 4-9.

8. Глузман Д.Ф., Абраменко И.В., Скляренко Л.М., Надзорная В.А. Лабораторная диагностика онкогематологических заболеваний. -Киев: Морион,-1998.-335 с.

9. Голощапов Р.С., Коков JI.C., Вишневский В.А. и др. Регионарная артериальная химиоэмболизация и химиоиммуноэмболизация в комплексном лечении рака толстой кишки с метастазами в печень // Хирургия. -2003. -№7. -С. 66-71.

10. Голъдберг Е.Д., Дыгай A.M., Шахов В.П. Методы культуры тканей в гематологии. —Томск, —1992. -272 с.

11. Гранов A.M., Немет H.JT. Современные подходы к профилактике и лечению рецидирования после резекции опухолей печени // Вопросы онкологии. -2005. -Т.51. -№1. -С.41-49.

12. Гришина Т.И., Ларина В.Н., Сускова B.C. и др. Применение по-лиоксидония в комплексной терапии ревматоидного артрита // Иммунология. -2002. -Т.23. -№6. -С. 365-370.

13. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. -М.: Медицина, -1978. -256 с.

14. Давыдов М.И., Нормантович В.А., Киселевский М.В. и др. Адоптивная иммунотерапия при опухолевых плевритах: клинико-лабораторное исследование // Рос. онкол. журн. -2000. -№6. -С. 14-17.

15. Зилъбер Л.А. Вирусная теория происхождения злокачественных опухолей. -М., -1946. -291 с.

16. Златник Е.Ю. Роль иммунной системы в реализации эффектов химиотерапии на аутологичных жидких тканях у онкологических больных: Дис. . докт. мед. наук. -Ростов н/Д, -2003. -407 с.

17. Ивашкин В.Т. Клеточная и молекулярная биология воспаления печени // Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -1998.-№5.-С. 13-17.

18. Кадагидзе З.Г. CD4+CD25+ Т-клетки и противоопухолевый иммунитет // Межд. конгр. «Иммунитет и болезни: от теории к терапии. Н. Ци-токины, хемокины и факторы роста в клинике». 3-8 окт. 2005. М., Эл. версия.

19. Карьев В.Е., Цикзерлинг В.А., Комарова Д.В., Яковлев А.А. Связь хронического вирусного и гепатоцеллюлярного рака // Вопросы онкологии. -2000. -Т. 46. —№4. -С. 427-432.

20. Кетлинский СЛ., Калинина Н.М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета // Иммунология. -1995.-№3.-С. ЗСМ14.

21. Конев В.Г. Современные химиопрепараты в лечении больных колоректальным раком с метастазами в печень // Онкология. -2002. —'Г.4. —№1. -С. 62-65.

22. Коненков В.И., Ракова И.Г., Авдотина В.В., Гелъфат Е.Я. Комплексная оценка уровня спонтанной продукции цитокинов в культуре мононуклеарных клеток периферической крови здорового человека // Цитокины и воспаление. -2005. -Т.4. -№2. -С. 33-37.

23. Коршунов A.M., Преображенская И.С. Программированная смерть клеток апоптоз (обзор) // Неврологический журнал. -1998. —№1. -С. 1-11.

24. Лакин Г. Ф. Биометрия. М.: Медицина, -1990. -352 с.

25. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. -Новосибирск. -1983. -254 с.

26. Моисеенко В.М., Орлова Р.В., Семенова A.M. и др. Определение эффективности и токсичности химиоиммунотерапии больных диссемини-рованной меланомой кожи // Материалы ежегодной Рос. онкологич. конф. -СПб.-1999. -С. 191.

27. Молчанов О.Е., Попова И.А., Козлов В.К. Карелин М.И. Современные тенденции иммунотерапии злокачественных опухолей. -СПб. -2001.-85 с.

28. Непомнящая Е.М. Сравнительная характеристика патоморфоза опухолей под действием неодъювантной химиотерапии на естественных средах в различных модификациях: Автореф. дис. . докт. мед. наук. -Ростов н/Д, -2002. -42 с.

29. Непомнящая Е.М, Гусарев С.А. Морфологическая характеристика первичного и метастатического рака печени. —Ростов н/Д: Изд-во АПСН СКНЦ ВШ, -2006. -157 с.

30. Новиков Д.К, Новикова В.И. Клеточные методы иммунодиагно-стикики. -Минск, -1979. -221 с.

31. Останин А.А., Черных Е.Р. Сравнительная оценка уровня 17 цитокинов в сыворотке и цельной крови здоровых доноров методом проточной флюориметрии // Цитокины и воспаление. -2005. -Т.4. -№2. -С. 25-32.

32. Пасечников В.Д., Чуков С.З. Некоторые вопросы эпидемиологии, диагностики и лечения гепатоцеллюлярной карциномы // Рос. журнал гастероэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2002. -№2. -С. 30-37.

33. Пащенков М.В., Пинегин Б.В. Основные свойства дендритных клеток // Иммунология. -2001. -№4. -С. 7-16.

34. Петренко КН., Полищук Л.О., Гармаева С.В., Скипенко О.Г. Радиочастотная абляция злокачественных новообразований печени. Современное состояние вопроса // Рос. журнал гастероэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2007. —№2. -С. 10-25.

35. Пичугина 77.В. Изменение фенотипа лимфоцитов при некоторых патологиях (обзор литературы). -М., -2006. -36 с.

36. Полозов Ю.С., Кирпичникова КМ., Тарарова Н.Д. и др. Активные формы кислорода в эмбриональных фибробластах крысы, трансформированных онкогенами Е1Аи cHa-Ras // Цитология. -2001. -Т.43. -№4. -С. 380.

37. Реутов В.П. Цикл оксида азота в организме млекопитающих и принцип цикличности // Биохимия. -2002. -67. -С. 353-376.

38. Рябичева Т.Г., Вараксин Н.А., Тимофеева Н.В. и др. Испытания иммуномодуляторов в системе ex vivo // Новости «Вертор-Бест». -2006. —№4 (42). -С. 12-14.

39. Русаков И.Г., Якубовская Р.И., Алексеев Б.Я. Внутрипузырная иммунотерапия поверхностного рака мочевого пузыря. Пособие для врачей. -М., -1999. -28 с.

40. Свадовский А.И., Шарыпова Т.Н., Моргунов В.А., Ганнушкина КВ. Современная цитокиновая иммунотерапия в комбинированном лечении внутримозговых опухолей головного мозга // Сб. научн. трудов 1-го Съезда нейрохирургов России. -М., -1999. -С. 56-127.

41. Сепиашвили Р.И. Основы физиологии иммунной системы. -М.: Медицина-Здоровье, -2003. -239 с.

42. Сепиашвили Р.И., Балмасова И.П. Физиология естественных киллеров. -М.: Здоровье, -2005. -455 с.

43. Серов В.В., Апросина З.Г., Попов М.С. и др. Динамика хронического активного гепатита различной степени тяжести // Архив Пат. —1981. -Вып.8. -С. 18-27.

44. Сидоренко Ю.С., Айрапетов К.Г., Франциянц Е.М. Состояние свободнорадикальных процессов в ткани и периферической зоне первичных и метастатических опухолей головного мозга // Вестник Южного научного центра. -2006. -Т.2. -№2. -С. 104-108.

45. Симбирцев А. С. Цитокины в иммуногенезе и лечении аллергии // Рос. аллергологический журнал. -2007. —№ 1. -С. 5-19.

46. Смирнов М.Н., Попович A.M., Симбирцев А. С. и др. Клиническое наблюдение эффективности применения ронколейкина при лак-терапии у пациента с колоректальным раком // Тезисы докл. V Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». -М., -1998. -С. 198.

47. Татаринов Ю.С. Обнаружение эмбриоспецифического 'гамма-глобулина в сыворотке крови больного первичным раком печени // Вопр. мед. химии. -1964. -1. -С. 90-95.

48. Таразов П.С., Поликарпов А.А. Чрескатетерная терапия гепато-целлюлярного рака // Рос. онкологический журнал. -2001. -№2. -С. 27-31.

49. Торубарова Н.А., Копьглозова Е.А., Студеникин В.М. и др. Ге-мопоэтические клетки фетальной печени: Иммунооренотипическая характеристика // Гематология и трансфузиология. -1998. -Т. 43. -№ 3. -С. 49-52.

50. Тотолян А.А. Современные подходы к диагностике иммунологических состояний // Мед. иммунология. -1999. -Т.1. -№1-2. -С. 75-108.

51. Тотолян А.А., Фрейдлин КС. Клетки иммунной системы. -СПб.: Наука,-2000.-231 с.f

52. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты. -СПб., —1998. -112 с.

53. Фримелъ X. Иммунологические методы. —М., -1987. -456 с.

54. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамов Х.И. Экологическая иммунология. -М., -1995. -219 с.

55. Хаитов P.M. Физиология иммунной системы. -М.: ВИНИТИ РАН,-2001.-223 с.

56. Хаитов P.M., Алексеев Л.П. Физиологическая роль главного комплекса гистосовместимости человека // Иммунология. -2001. -№3. -С. 4—12.

57. Хаитов P.M., Алексеев Л.П. Система генов HLA и регуляция иммунного ответа// Аллерг. астма и клин, иммунология. -2002. -№8. -С. 7-16.

58. Хаитов P.M., Алексеев Л.П. Геномика HLA: новые возможности молекулярной генетики человека в диагностике и терапии // Мол. медицина. -2003.-№1.-С. 17-31.

59. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. -М.: Медицина, -2000. -432 с.

60. Хлыстова З.С., Шмелева С.П., Калинина И.И. и др. Карта заселения органов иммунной системы эмбриона и плода человека Т- и В-лим-фоцитами и начало эндокринной функции тимуса // Иммунология. —2002. -№2. -С. 80-82.

61. Чередеев А.Н., Ковалъчук Л.В. Развитие патогенетического принципа оценки иммунной системы человека // Журн. микробиол., эпиде-миол. и иммунобиол. -1997. -№.3. -С. 89-92.

62. Шапошников А.В., Бордюшков Ю.Н., Непомнящая Е.М. Перфи-лов А.А. Локальная терапия нерезектабельных опухолей печени // Анналы хирургической гепатологии. -2004. -Т. 9. -С. 89-94.

63. Шмелева С.И, Хлыстова З.С., Рябчиков О.П. О гетерогенности лимфоцитов печени плода человека // Иммунология. -1989. —№5. -С. 39-41.

64. Ярема И.В., Комбов С.В., Трандофилов М.М. Малоинвазивные методы хирургического лечения метастатического поражения печени // Рос. онкологический журнал. -2004. -№3. -С. 36-40.

65. Ярилин А.А. Апоптоз. Природа феномена и его роль в целом организме // Патологич. физиология и экспериментальная терапия. —1998. -№2. -С. 38-48.

66. Яршин А. А. Основы иммунологии. -М., -1999. -С. 91-98; 408^120.

67. Abdul М, Hoosein N. Differences in the expression and effects of in-terleukin-1 and -2 on androgen-sensitive and insensitive human prostate cancer cell lines // Cancer Lett. -2000. -149, -№1/2. -P. 37^12.

68. Antony P.P., De Matos P. Seconday tumors of the liver // Pathology and Genetics of Tumorous of the Digestive System. -Lion, -2000. -P. 199-202.

69. Allavena P., Vecchi A. et al. The chemokine receptor switch paradigm and dendritic cell migration: its significance in tumor tissues // Immunol. Rev. -2000. -177. -P. 141-149.

70. Almholt K., Johnsen M. Stromal cell involvement in cancer // Recent Results Cancer Res. -2003. -162. -P. 31-42.

71. Arndt S.O., Vogt A.B., Markovic-Plese S. et al. Functional HLA-DM on the surface of B-cells and immature dendritic cells // EMBO. -2000. -19. -P. 1241-1251.

72. Baecher-Allan C., Viglietta V., Hajler D.A. Human CD4+ CD25+ regulatory T cells // Semin. Immunol. -2004. -16, -№2. -P. 89-98.

73. Banchereau J., Palucka A.K., Dhodapkar M. et al. Immune and clinical responses in patients with metastatic melanoma to CD34(+) progenitor-derived dendritic cell vaccine // Cancer Res. -2001. -61, -№17. -P. 6451-6458.

74. Barbera-Guillem E., Nyhus J.L., Wolford C.C. et al. Vascular endothelial growth factor secretion complexes potentiate the process // Cancer. Res. -2002. -62, -№23. -P. 7042-7049.

75. Bartlett N.W., Dumoutier L., Renauld J.C. et al. A new member jf the interleukin 10-related cytokine family encoded by a poxvirus I I J. Gen. Virol. -2004. -85, -pt 6. -P. 1401-1412.

76. Bauernhofer Т., Kuss I., Henderson B. et al. Preferential apoptosis of CD56dim natural killer cell subset in patients with cancer // Eur. J. Immunol. -2003.-33,-№1.-P. 119-124.

77. Beck-Engeser G.B., Monach P.A., Mumberg D. et al. Point mutation in essentoial genes with loss or mutation of the second allele: relevance to the retention of tumor-specific antigens // J. Exp. Ved. -2001. -194, -№3. -P. 285-300.

78. Berlagha К., Kyin Т., Beavis A. et al. A thymic precursor to the NK T cell lineage // Science. -2002. -296. -P. 553-555.

79. Ben-Hur H., Cohen O., Schneider D. et al. The role of lymphocytes and macrophages in human breast tumorigenesis: an immunohistochemical and morphometric study // Anticancer Res. -2002. -22, -№2. -P. 1231-1238.

80. Bendelac A., Hunziker R.D., Lantz O. Increased interleurin 4 and immunoglobulin E production in transgenic mice overexpressing NK1 T cell // Exp Med. -1996. -184. -P. 1285-1293.

81. Bepler G., Osthoet M., Neumann K. Carcinoembryonic antigens as differentiation marker for small cell lung cancer in vitro and its clinical relevance // Anticancer Res. -1989. -9, -№615. -P. 25-30.

82. В irk R. W., Gratchev A., Hakiy N. et al. Alternative activation of an-tigen-'presenting cells: concepts and clinical relevance // Hautarzt. —2001. —52, -№3. -P. 193-200.

83. Bortolami M., Venturi C., Giacomelli L. et al. Cytokine, infiltrating macrophage and T-cellmediated response to development of primary and secondary human liver cancer // Dig Liver Dis. -2002. -34, -№11. -P. 794-801.

84. Boynm A. Separation of leukocytes from blood and bone marrow // Scand. J. Clin. Lab. Invest. -1968. -Vol. 21 (Suppl. 77). -P. 77.

85. Brady C.S., Bartholomew J.S., Burt D.J. et al. Multiple mechanisms underlie HLA dysregulation in cervical cancer // Tissue Antigens. -2000. -55, -№5. -P. 401-411.

86. Byrne S.N., Halliday G.M. Phagocytosis by dendritic cell rather than МНС II high macrophages is associated with skin tumour regression // Int. J. Cancer. -2003. -106, -№ 5. -P. 736-744.

87. Caruso R.A., Vittulo P., Modesti A. et al. Small early gastric cancer with special reference to macrophage infiltration // Mod. Pathol. -1999. -12, -№4. -P. 386-390.

88. Cerwenka A., Lanier L.L. Ligands for natural killer cell receptors: redundancy or specificity // Immunol. Rev. -2001. -181. -P. 158-169.

89. Ciubotariu R., Colovai A.I., Pennesi G. et al. Specific suppression of human CD4+ Th cell responses to pig MHC antigens by CD8+ CD28- regulatory T cells // J. Immunol. -1998. -161, -№10. -P. 5193-5202.

90. ChauxP., Vantomme V., Stroobant V. et al. Identification of MAGE-3 epitopes presented by HLA-DR molecules to CD4+ T lymphocytes // J. Exp. Med. -1999. -189, -№5. -P. 767-778.

91. Chen H., Paul W. Cultured NK1.1+CD4+T cells produce large amounts of IL-4 and IFN-gamma upon activation by antiCD3 or CD1 // J. Immunol. -1997, -159, -P. 2240-2249.

92. Chen Z.D., Wei S.M., Cai S.L. Significance and limitation of f/tPSA in differential diagnosis of prostate cancer with tPSA levels between 4 and lOng/ml // Zhonghua. Wai. Ke. Za. Zhi. -2004. -42, -№Ю. -P. 593-595.

93. Chondib S., Asselin-Paturel C., Mati-Chouaib F. et al. The host -tumor immune confleict: from immunosuppression to resistance and destruction //Immunol. Today. -1997. -Vol. 18. -P. 493-497.

94. Cohen P.A., Peng L., Plautz G.E. et al. CD4+ T-cell in adoptive immunotherapy and the indirect mechanism of tumor rejection // Crit. Rev. Immunol. -2000. -20, -№1. -P. 17-56.

95. Conejo-Garcya J.R., Benencia F., Courreges M.C. et al. Ovarian carcinoma expresses the NKG2D ligand Letal and promotesthe survival and expansion of CD 28 — antitumor T cells // Cancer Res. -2004. -64, -№6. -P. 2175-2182.

96. Coudel C., Peyrat M.A., Brossay L. et al. Diverse CDld-restricted reactivity patterns of human T-cells bearing "invariant" AV24BV11 TCR // Eur. J. Immunol. -1998. -28, -№12. -P. 4391-4397.

97. Cui J., Shin Т., Kawano T. et al. Requirement for V14 NKT-cells in IL-12-Mediated Rejection of Tumors // Science. -1997. -278. -P. 1623-1626.

98. Daniel D., Meyer-Morse N., Bergsland E.K. et al. Immune enhancement of skin carcinogenesis by CD4+ T cells // J. Exp. Med. -2003. —197, -№8. P. 1017-1028.

99. De Bueger M., Bakker A., Goulmy E. Existence of mature human CD4+ T-cells with genuine class I restriction // Eur. J. Immunol. -1992. -22, -№3. -P. 875-878.

100. DenkH. Intermediate filament protein in histopathologic tumor diagnosis: benefits and pit falls // J. Tumor Market. Oncol. -1990. -3, -№3. -P.34-37.

101. Dinarello C.A. IL-18: A Thl-inducing, proinflammatory cytokine and new member of the IL-1 family // Alergy Clin. Immunol. -1999. -103, -pt 1. -P. 11-24.

102. Dorger M., Munzing S., Allmeling A.M. et al. Phenotypic and functional differences between rat alveolar, pleural, and peritoneal macrophages // Exp. Lung. Res. -2001. -27, -№1. -P. 65-76.

103. Dykstra M.L., Cherukuri A., Pierce S.K. Floating the raft hypothesis for immune receptirs: acces to rafts controls receptor signaling and trafficking // Traffic. -2001.-2, -№3. -P. 160-166.

104. Dupuy E., Hainaud P., Villemain A. et al. Tumoral antiogenesis and tissue factor expressionduring hepatocellular carcinoma progression in a transgenic mouse model // J. Hepatol. -2003. -38, -№6. -P. 793-802.

105. Durr R., Caselmann W.H. Carcinogenesis of primary liver malignancies // Langenbeck's Arch. Surg. -2000. -Vol. 385. -P. 154-161.

106. Echchakie IL, Mati-Chouaib F., Vergnon I. et al. A point mutation in the alpha-actinin-4 gene generated an antigenic peptide recognized by autologous cytolytic T lymphocytes on a human lung carcinoma // Cancer Res. -2002. -61, -№10. -P. 4078-4083.

107. Eck M., Scheller К. et al. Pleotropic effects of CXC chemokines in gastric carcinoma: differences in CXCL8 and CXCL1 expression between diffuse and intestinal types of gastric carcinoma // Clin. And Exp. Immunol. -2003. -134, -№3. -P. 508-515.

108. Fehniger T.A., Suzuki K., Ponnappan A. et al. Fatal leukemia in in-terleukin 15 transgenic mice follows early expansions in natural killer and memory phenotype CD8+T cells // J. Exp. Med. -2001.-193, -P. 219-231.

109. Fernander M.A., Ruiz-Cabello F., Oliva M.R. et al. Beta2-micro-globulin gene mutation is not a common mechanism of HLA class I total loss in human tumors // Int. J. Clin. Lab. Res. -2000. -30, -№2. -P. 87-92.

110. Freeman A.J., Pan Y., Harvey C.E. et al The presence of an intrahepatic cytotoxic T lymphocyte response is associated with low viral load in patients with chronic hepatitis С virus infection // J. Hepatol. -2003. -38, -P. 349-356.

111. Fiebiger E., Meraner P., Weber E. et al. Cytokines regulate proteolysis in major histocompatibility complex class Independent antigen presentation by dendritic cell // J. Exp. Med. -2001. -193, -№8. -P. 881-892.

112. Frucht D.M. IL-23: a cytokine that acts on memory T cells // Sci. STKE. -2002. -№114. -P. 1

113. Fukuzawa K.,Takahashi K., Furuta K. et al. Expression of Fas/Fas ligand (FasL) and its involvement in infiltrating lymphocytes in hepatocellular carcinoma (HCC) // J. Gastroenterol. -2002. -36, -P. 681-688.

114. Funada Y., Noguchi Т., Kikuchi R. et al. Prognostic significance of CD8+ T-cell and macrophage peritumoral infiltration in colorectal cancer I I Oncol. Res. -2003. -10, -№ 2. -P. 309-313.

115. Gale R.P., Sparkes R.S.,Golde D.W. Bone marrow origin of macrophages (Kupffer cells) in humans // Science. -1978. -202, -P. 937-938.

116. Gao F.G., khammanivong V., Liu W.J. et al. Antigen-specific CD4+ T-cell help is required to activate a memory CD8+ T-cell to a fully functional tumor killer cell // Cancer. Res. -2002. -62, -№22. -P. 6438-6441.

117. Garrido F., Cabrera Т., Concha A. et al. Natural history of HLA expression during tumour development // Immunol. Today. -1993. -14, -№10. -P. 491-499.

118. Geginat J., Lanzavecchia A., Sallusto F. Proliferation and differentiation potential of human CD8+ memory T-cell subsets in response to antigen or homeostatic cytokines // Blood. -2003. -101, -№1. -P. 4260-4266.

119. Geldhof A.B., Van Ginderachter J.A., Liu Y. et al. Antagonistic effect of NK cells on alternatively activated monocytes: a contribution of NK cells to CTL generation // Blood. -2002. -100, -№ 12. -P. 4049-4058.

120. Gerosa F. Baldani-Guerra В., Nisii C. et al. Reciprocal activating interaction between natural killer cells and dendritic cells // J. Exp. Ved. -2002. -195,-№3.-P. 327-333.

121. Godfrey D.I., Hammond K.J., Poulton L.D. et al. NKT-cells: facts, functions and fallacies // Immunol. Today. -2000. -21, -№11. -P. 573-583.

122. Gresswell A.C., Sisley K., Laws D. et al. Reduced expression of TAP-1 and TAP-2 in posterior uveal melanoma is associated with progression to metastatic disease // Melanoma Res. -2001. -11, -№.3. -P. 275-281.

123. Grimshaw M.J., Hagemann Т., Ayhan A. et al. A role for endothelin-2 and ist receptor in breast tumor cell invasion // Cancer Res. -2004. -64, -№7. -P. 2461-2468.

124. Gumperz J.E., Roy C., Makowska A. et al. Murine CDld restricted T-cell recognition of cellular lipids // Immunity. -2000. -12, -№2. -P. 211-221.

125. Gumperz J.E., Miyake S., Yamamura Т., Brenner M.B. Functionally distinct subsets of CDld-restricted natural killer T-cell revealed by CDld tetramer staining // J. Exp. Med. -2002. -195, -№5. -P. 625-636.

126. Hachman M., Segal S., Cristal N., Apte R. Inverse petters of IL-1, IL-6 and CSF-1 in prome vs. Resistent organ to cancerous development // Tumor microenvironment. Astr. Intern. Conf. Tiberis, Istrael, -1995. -P. 12.

127. HammondK.J., Pelikan S.B., Crowe N.Y. et al. NKT cells are pheno-typically and functionally diverse // Eur. J. Immunol. -1999. -Vol.29. -P. 37683781.

128. Haque M.A., Hawes J.W., Blum J.S. Cysteinylation of MHC class II ligands: peptide endocytosis and reduction within APC influences T-cell recognition // J. Immunol. -2001. -166, -Ж7. -P. 4543-4551.

129. Herberman R.B. Cancer immunotherapy with natural killer cells // Semin. Oncol. -2002. -29, -ЖЗ, suppl. 7. -P. 27-30.

130. Hofmann U.B., Westphal J.R., Waas E.T. et al Coexpression of in-tegrin alpha(v)beta3 and matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) activation: correlation with melanoma progression // J. invest. Dermatol. -2000. -115, -№4. -P. 625-632.

131. Hsu T.M.T., Etiemble J., Louise A. et al. Activation of C-myc by woodchuck hepatitis virus insertion in hepatocellular carcinoma // Cell. -1988. -Vol.55.-P. 627-635.

132. Ни K.O., Tong M.J. The long-term outcomes of patients with compensated hepatitis С virus-related cirrhosis and history of parenteral exposure in the United States // Hepatology. -1999. -Vol.29. -P. 1311-1316.

133. Hurst S.D., Muchamuel Т., Gorman D.M. et al. New IL-17 family members promote Thl or Thl reponses in the lung: in vivo function of the novel cytokine IL-25 // J. Immunol. -2002. -169, -№1. -P. 443-453.

134. Ikeguchi M., Hirooka K.O., Kaibara N. -CD8+limphocyte infiltration and apoptosis in hepatocellular carcinoma // EJSO. -2004. -30, -P. 53-57.

135. Jadeski L.C., Hum K.O., Chakraborty C., Lada P.K. Nitric oxide promotes murine mammary tumor growth and metastasis by stimulating tumor cell migration, invasiveness and angiogenesis // Int. J. Cancer. -2000. -86, —№1. -P. 30-39.

136. Jadeski L.C., Lala P.K. Nitrik oxide synthase inhibition by N (G)-nitro-L-arginine methyl ester inhibits tumor-induced angiogenesis in mammary tymors // Amer. J. Pathol. -1999. -155, -№4. -P.1381-1390.

137. Jimenez P., Canton J., Concha A. et al. Microsatellite instability analysis in tumor with different mechanisms for total loss of HLA expression // Cancer Immunol. Immunother. -2000. -48, -№12. -P. 684-690.

138. Jimenez P., Canton J., Concha A. et al. Chromosome loss is the most frequent mechanism contributing to HLA haplotype loss in human tumors // Int. J. Cancer. -1999. -83, -№1. -P. 91-97.

139. Johnsen A.K., France J., Nagy N. et al. Systemic deficits in transporter for antigen presentation (TAP)-l or proteasome subunit LMP2 have little or no effect on tumor incidence // Int. J. Cancer. -2001. -91, -№3. -P. 366-371.

140. Jorkov A.S., Donskov F., Steiniche T. et al Immune response in blood and tumour tissue in patients with metastatic malignant melanoma treated with IL-2, IFN alpha and histamine dihydrochloride // Anticancer Res. -2003. -23, -№№. -P. 537-542.

141. Jovic V., Konjevic G., Radulovic S. et al. Impaired perforin-dependent NK cell cytotoxicity and proleferative activity of peripheral blood T-cells is associated with metastatic melanoma // Tumori. -2001. -87, -№5. -P. 324-329.

142. Joyce S. Immune recognition response, and regulation: how T lymphocytes do it 11 Immunol. Res. -2001. -23, -№2/3. -P. 215-228.

143. Kabayashi Y., Higashi Т., Nouso К et al. Expression of MAGE, GAGE and В AGE genes in human liver diseases: utility as molecular markers for hepatocellular carcinoma // J. Hepatol. -2000. -32, -№4. -P. 612-617.

144. Kataki A., Scheis P., Piet M. et al. Tumor infiltrating lymphocytes and macrophages have a potential dual role in lung cancer by supporting both host-defense and tumor progression // J. Lab. and Clin. Med. -2002. -140, -№5. -P. 320-328.

145. Kawano Т., Nakayama T.,Kamada N. et al. Antitumor cytotoxicity mediated by ligand-activated human V aipha 24 NKT-cell // Cancer Res. -1999. -59, -№20. -P. 5102-5105.

146. Kawakami Y, Eliyahu S., Delgado C.H. et al. Identification of a human melanoma antigen recognized by tumor-infiltrating lymphocytes associated with in vivo tumor rejection // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. -1994. -91, -№14. -P. 6458-6462.

147. Kawakami Y., Dang N., Wang X. et al. Recognition of shared melanoma antigens in association with major HLA-A alleles by tumor infiltrating T-lymphocytes from 123 patients with melanoma // J. Immunother. -2000. -23, -№1. -P. 17-27.

148. Kawarabayashi N., Seki S., Hatsuse К et al. Decrease of CD56(+)T cells and natural killer cells in cirrhotic livers with hepatitis С may be involved in their susceptibility to hepatocellular carcinoma // Hepatollogy. -2000. -Vol.32. -P. 962-969.

149. Kenna Т., Golden-Mason L., Porcelli S.A. et al. NKT cells from normal and tumor-bearing human livers are phenotypically and functionally distinct from murine NKT cells // J. Immunol. -2003. -Vol.171. -P. 1775-1779.

150. Kirkin A. F., Dzhandzhugazyan K, Zeuthen J. The immunogenic properties of melanoma-associated antigens recognized by cytotoxic T lymphocytes // Exp. Clin. Immunogenet. -1998. -15, -№1. -P. 19-32.

151. Khar A., Pardhasaradhi B.V., Varalakshmi C. et al. Natural killer cell as the effector which mediates in vivo apoptosis in AK -5 tumor cells // Cell. Immunol. -1997. -177, -№1. -P. 86-92.

152. Klein G., Sjorgen H., Klein E., Helstrom K. Demonstration of resistance against methilcholantrene induced sarcoma in primary autochthonous host// Cancer Res. -1960. -20. -P. 1561-1572.

153. Kobari M, Egawa S, Shibuya K. et al. Effect of intraportal adoptive immunotherapy on liver metastases after resection of pancreatic cancer // British Journal of Surgery. -2000 Jan. -Vol.87. -№1. -P. 43-48.

154. Kobie J.J., Wu R.S., Kurt R.A. et al. Transforming growth beta inhibits the antigen-presenting function and antitumor activity of dendritic cell vaccines // Cancer Res. -2003. -63, -№ 8. -P. 1860-1864.

155. Ladanyi A. Fuction and prognostic significance of immune cells infiltrating human tumors // Magy. Oncol. -2004. -48. -№1. -P. 49-56.

156. Ladanyi A., Samlai В., Gilde K. et al. T-cell activation marker expression on tumor-infiltrating lymphocytes as prognostic factor in cutaneous malignant melanoma // Clin. Camcer res. -2004. -10, -№2. -P. 521-530.

157. Ladanyi A., Nishimura M.I., Rosenberg S.A., Yang J.C. Tumori-genicity and immunogenicity of murine tumor cells expressing an MHC class IL molecule with a covalently bound antigenic peptide // J. Immunother. -2000. —23, -№1.-P. 36-47.

158. LaingK.J., Secombes C.J. Chemokines // Develop. Сотр. Immunol. -2004. -28, —№5. -P. 443-460.

159. Larsson M., Fonteneau J.F., Bhardway N. Dendritic cells resurrect antigens from dead cells // Trends Immunol. -2001.-22, -№3. -P. 141-148.

160. Laura M. Kulik A. Advancements in Hepatocellular Carcinoma // Curr Opin Gastroenterol. -2007. -23(3), -P. 268-274.

161. Lauwerys B.R., Garot N.,Renauld J.C. et al. Citokine production and killer activity of NK/T-NK cells derived with IL-2, IL-15, or the combination of IL-12 and IL-18 // J. Immunol. -2000. -165, -P. 1847-1853.

162. Lim S.C. Fas-related apoptosis in gastric adenocarcinoma. // Oncol Rep. -2003. -10, -P. 57-63.

163. Lin W., Tan D., Zhang Z. et al. Limphocyte subset and its apoptosis in chronic hepatitis С // Zhonghua Gan Zang. Bing. Za Zhi. -2000. -8, -P. 269-271.

164. Linton P. J., Harbertson J., Bradley L.M. A critical role for B-cells in the development of memory CD4 cells // J. Immunol. -2000. -165, -№ 10. -P. 5558-5565.

165. Loveless S.E., Heppner G.H. Tumor-associated macrophages of mouse mammary tumors. 1. Differential cytotoxicity of macrophages from metastatic and nonmetastatic tumors // J. Immunol. -1983. -131, -№4. -P. 2074-2078.

166. Luo D., Vanderkerken K., Bouwens L. et al. The number and distribution of hepatic natural killer cells (pit cells) in normal rat liver: an immunohis-tochemical study // Hepatology. -1995. -Vol.21. -P. 1690-1694.

167. Luo D., Vanderkerken K., Chen M.C. et al. Rat hepatic natural killer cells (pit cells) express mRNA and protein similar to in vitro interleukin-2 activated spleen natural killer cells // Cell Immunol. -2001. -Vol.210. -P. 41-48.

168. Mami-Chouaib F., Echchakir H., Dorothee G. et al. Antitumor cytotoxic T-limphocyte response in human lung carcinoma: identification of a tumor-associated antigen // Immunol. Rev. -2002. -188, -№1. -P. 114-121.

169. Mantovani S., Palermo В., Garbelli S. et al. Dominant TCR-alpha requirements for a self antigen recognition in humans // Ibid. -2002. -169, —№11. P. 6253-6260.

170. Martinez-Escribano J.A., Hernandez-Caselles Т., Campillo J.A. et al. changes in the number of CD80+, CD86+, and Cd28+ peripheral blood lymphocytes have prognostic value in melanoma patients // Hum. Immunol. —2003. -64, -№8. -P. 796-801.

171. Masera R., Catti G., Sartori M.L. et al. Involvement of Ca2+ dependent pathways in the inhibition of human natural killer (NK) cell activity by Cortisol // Immunopharmacology. -1989. -Vol.18. -P. 11-22.

172. Mayeux P.R. Pathobiology of lipopolysaccharide // J. Toxicol Environ Health. -1997. -51, -P. 415^135.

173. Mehal W.Z., Azzaroli F., Crispe I.N. Immunology of the healthy liver: Old questions and new insights // Gastroenteroligy. -2001.-120, -P. 250-260.

174. Michael-Robinson J.M., Biemer-Huttmann A., Puride D.M. et al. Tumour infiltrating lymphocytes and apoptosis are independent features in colorectal cancer stratified according to microsatellite instability status // Gut. -2001. -48, -P. 360-366.

175. Mino M., Lauwers G.Y.-Rathologic spectrum and prognostic significance of underlying liver disease in hepatocellular carcinoma // Surg. Oncol. Clin. Am. -2003. -12, -P. 13-24.

176. Morse M.A., Mosca P., Clay T.M., and Lyerly H.K. Dendritic cell maturation in active immunotherapy strategies // Experr. Opin. Biol. Ther. -2002. -2,-P. 35-43.

177. Mullins D.W., Bullock T.N., Colella T.A. et al. Immune responses to the HLA-A*0201 -restricted epitopes of tyrosinase and glycoprotein 100 enable control of outgrowth in HLA-A* 0201-transgenic mice // J. Immunol. -2001. -167, -№9. -P. 4853-4860.

178. Murray J.L., Hudson J.M., Ross M.J. et al. Reduced recognition of metastatic melanoma cells by autologous MART-1 specific CTL: relationship to TAP expression // J. Immunother. -2000. -23, -№1. -P. 28-35.

179. Musiani P., Modesti A., Giovarella M. et al. Cytokine, tumor cell death and immunogenicity: a question of choice // Immunol. Today. -1997. -Vol.18.-P. 32-36.

180. Nakashima M., Sonoda K., Watanabe T. Inhibition of cell growth and induction of apoptotic cell death by the human tumor-associated antigen RCAS1 //Nat. Med. -1999. -5, -P. 938-942.

181. Norris S., Collins С., Doherty D.G. et al. Resident human hepatic lymphocytes are phenotypically different from circulating lymphocytes // J. Hepatol. -1998. -28, -P. 84-90.

182. Norris S., Doherty D.G., Curry M. et al. Selective reduction of natural killer cells and T-cells expressing inhibitory receptors for MHC class I in the livers of patients with hepatic malignancy // Cancer Immunol. Immunother. -2003.-52,-№1.-P. 53-58.

183. Ortaldo J.R., Pestka S., Slease R.B. et al Augmentation of human K-cell activity with interferon // Scand. J. Immunol. -1980. -12, -№5. -P. 365-369.

184. Oshimi Y., Oda S., Honda Y. et al Involvement of Fas ligand and Fas-mediated pathway in the cytotoxicity of human natural killer cells // J. Immunol. -1996. -157. -№7. -P. 2909-2915.

185. Oshimi Y., Yang L.-P., Avice M-N. et al Naive human CD4+ T cells are a major sourch of lymphotoxin // J. Immunol. -1999. -162. -P. 3790-3794.

186. Paludan С., Bickham K., Nikiforow S. et al. Epstein-Barr nuclear antigen I-specific CD4+ Thl cells kill Burkitt's lymphoma cells // Ibid. -2002. -169,-№3.-P. 593-603.

187. Parekh V.V., Prasad D.V., Banerjee P.P. et al. B-cells activated by lipopolysaccharide, but not by anti-Ig and anti-Cd40 antibody, induce anergy in CD8+ T cells: role of TGF-beta 1 // J. Immunol. -2003. -170, -№12. -P. 5897-5911.

188. Park H.B., Paik D.J., Jang E. et al. Acquisition of anergic and suppressive activities in transforming Growth factor-beta-costimulated CD4+ CD25-T-cells // Int. Immunol. -2004. -16, -№8. -P. 1203-1213.

189. Parmiani G. Melanoma antigens and their recognition by T cells // Keio. J. Med. -2001. -50, -№2. -P. 86-90.

190. Parmiani G., Anichini A., Castelli C. New tumour-restricted melanoma antigens as defined by cytotoxic T-cell responses // Melanoma Res. —1997. -7, suppl 2. -P. 95-98.

191. Pashenkov M., Kouwenhoven M., Ozenci V., huang Y. Phenotypes and cytokine profiles of enriked blood dendritic cells in healthy individuals // Eur. Cytokine Netw. -2000. -11, -№3. -P. 456^163.

192. Pecher G., harnack U., Gunther M. et al. Generation of an immortalized human CD4+ T-cell clone inhibiting tumor growth in mice // Biochem. And Biophys. Res. Communes. -2002. -283, -№4. -P. 738-742.

193. Platten M., Kretz A., Naumann U. et al. Monocyte chemoattractant protein-1 increase microglial infiltration and aggressiveness of gliomas // Ann. Neurol. -2003. -54, -№3. -P. 388-392.

194. Prehn R.T. Perspectives on oncogenesis: does immunity stimulate or inhibit neoplasia? // J. Reticuloendothel. Soc. -1971. -10, -№1. -P. 1-16.

195. Prehn R.T. Stimulatory effects of immune reactions upon the growths of untransplanted tumors // Cancer Res. -1994. -54, -№4. -P. 908-914.

196. Perez J., Day M.J., Martin M.P. et al Immunohistochemical study the inflammatory infiltrate associated with feline cutaneous squamous cell carcinomas and precancerous lesions (actinic keratosis) // Vet. Pathol. -2002. -39, -№4.-P. 445-451.

197. Qiu Y.R., Yang C.L., Chen L.B., Wang O. Analysis of CD8+ and CD8+CD28- cell subsets in patients with hepatocellular carcinoma // Di. Yi. Jun. Yi. Da. Xue. Bao. -2002. -22, -№1. -P. 72-73.

198. Rabe С., Chenq В., Caselmanu W.H. Molecular Mechanisms of Hepatitis В Virus-Associated Cireu Cancer // Diq. Disease. -2001, -Vol.19. -P. 279-287.

199. Ray R.B., Meger K., Ray R. Supression of apoptotic cell death by hepatitis С vims core protein // Virology. -1996. -Vol.226. -P. 176-182.

200. Ren Y., Poon R.T., Tsui H.T. et al Interleukin-8 serum levels in patients with hepatocellular carcinoma correlations with clinicopathological features and prognosis // Clin. Cancer Res. -2003. -9, -№16, ptl. -P. 5996-6001.

201. Robertson M.J., Cameron C., Lazo S. et al Costimulation of human natural killer cell proliferation: role of accessory cytokines and cell contact-dependent signals // Nat. Immunol. -1996-1997. -15, -№5. -P. 213-226.

202. Robbins P.F., El-Gamil M., Kawakami Y. et al Recognition of tyrosinase by tumor-infiltrating lymphocytes from a patient responding to immunotherapy // Cancer Res. -1996. -54, -№12. -P. 3124-3126.

203. Rocken C. Pathology and Pathogenesis of Hepatocellular Carcinoma // Diq. Disease. -2001. -Vol.19. -P. 269-278.

204. Romagnani S., Annunziato F., Costi L. et al Human T regulatory cells // Int. J. Immunorehabilitation. -2002. -4. -P. 368-667.

205. Ruers T. et al. Treatment of liver matastases, an update on the possibilities and results // Eur. J. Cancer. -2002 May. -38(7). -P. 1023-1033.

206. Salih H.R., Nussler V. Commentary: Immune Escape versus Tumor Tolerance: How Do Tumors Evade Immune Surveillance? // Eur. S. Med. Res. -2001. -6, -№8. -P. 323-332.

207. Samija M., Juretic A., Solaric M. et al RT-PCR detection of tyrosinase, gp 100, MARTI/Melan-A, and TRP-2 gene transcripts in peripheral blood of melanoma patients // Croat. Med. J. -2001. -42, -№4. -P. 478-483.

208. Seder R.A. Poul W.E. Acquisition of lymphkine-producting pheno-type by CD4+ T-cells // Annu. Rev. Immunol. -1994. -12. -P. 635-673.

209. Seki S., Habu Y., Kawamura T. et al. The liver as a crucial organ in the first line of host defense: the roles of Kupffer cells, natural killer (NK) cells and NKl.lAg+T cells in T helper 1 immune responses // Immunol. Rev. —2000. -Vol.174.-P. 35^6.

210. Sekikawa Т., Iwase S., KawanonT. et al. A case of aggressive myeloma with abnormal plasmocytes in pleural effusion and cerebrospinal fluid // Rinsho. Ketsueki. -1999. -40, -№1. -P. 22-27.

211. Seo N., Hayakawa S., Takigawa M., Tokura Y. Interleukin-10 expressed at early tumor sites induces subsequent generation of CD4+T-regulatory cells and systemic collapse of antitumour immunity // Immunology. -2001. -103, -№4. -P. 449-457.

212. Shawlen D.L., Bartholomew R.M., Garrett M.A. et al. Antigenic and immunologic characterization of an allogenic colon carcinoma vaccine // Clin. Exp. Immunol. -2002. -129, -№1. -P. 99-106.

213. Shi Y., Ullrich S.J., Zhang J. et al. A novel cytokine receptor-ligand pair. Identification, molecular characterization, and in vivo immunomodulatory activity // J. Biol. Chem. -2000. -275, -№25. -P. 19167-19176.

214. Schreiber K., Wu Т.Н., Kast W.M., Schreber H. Tracking the common ancestry of anyigenically distinct cancer variants // Clin. Cancer Res. -2001. -7.-P. 871-875.

215. Schreiber H., Wu Т.Н., Nachman J., Rowley D.A. Immunological enhancement of primary tumor development and its prevention // Semin. Cancer Biol. -2000. -10, -№5. -P. 351-367.

216. Schurmans L.R., Diehl L., den Boer A.T. et al. Rejection of intraocular tumors by CD4+ T-cells without induction of phthisis // J. Immunol. -2001. -167, -№10. -P. 5832-5837.

217. Schwaab Т., Weiss J.E., SchnedA.R., Barth Jr.R.J. Dendritic Cell Infiltration in Color Cancer // J. Immunother. -2001. -24, -№ 2. -P. 130-137.

218. Schwartz R. Models of T cell anergy: is there a common molecular mechanism? // J. Exp. Med. -1996. -184, -№1. -P. 1-8.

219. Simio M, Waring P., Lobigs M. et al. Cytotoxic T-cells Specifically induce Fas on Tagre T-cells, Thereby Facilitating Exocytosis-Independent Induction of Appoptosis // Ibid. -2000. -165. -P. 3663-3672.

220. Singer D., HowcrojfT., Weissman J. et al. Regulation ofMHC-class 1 gene expression: a case study // The Immunologist. -1998. -6, -№2. -P.528-531

221. Slaugther N. Laux I., Tu X. et al. The flotillins are integral membrane proteins in lipid rafts that contain TCR-associated signaling copnents: implications for T-cell activation // Clin. Immunol. -2003. -108, -№2. -P. 138-151.

222. Smyth M. J., Thia K.Y.T., Cretney E. et al. Perforin Is a Major Contributor to NK Cell Control of Tumor Metastasis // J. Immunol. -1999. -162. -P. 6658-6662.

223. Smyth M.J., Crowe N.Y., Godfrey D.I. NK cells cells and NKT-cells collaborate in host protection from methylcholanthrene-induced fibrosarcoma // Int. Immunol. -2001.-13, -№4. -P. 459-^163.

224. Smyth M.J., Crowe N. Y, Hayakawa Y. et al. NKT-cells conductors of tumor immunity? // Curr. Opin. Immunol. -2002. -14, -№2. -P. 165-171.

225. Sonoda K.-H., Faunce D.E., Taniguchi M. et al. NK T-cell-Derived IL-10 Is Essential for the Differentiation of Antigen-Specific T Regulatory Cells in Systemic Tolerance // J. Immunol. -2001. -166. -P. 42-50.

226. Span J.P., Pieters G.F., Smals A.G. et al. Number and percentage of NK-cell are decreased in growth hormone- deficient adults // Clin. Immunol. Immunopathol. -1996. -Vol.78. -P. 90-92.

227. Steimnan R.M. The control of immunity and tolerance by dendritic cell // Pathol. Biol. (Paris). -2003. -51, -P. 59-60.

228. Strong R. Structural immunology of MHC class I proteins, ho-mologs and receptor complexs // Med. Asp. Immunobiol. -2000. -1, -№3. -P. 125-128.

229. Sun Y., Ruian C., Peng D., Rieto J. Immunotherapy of Hepatocellular carcinoma (HCC) by engineering tumor cells to express В 7-1 and/op II 12 // J. Hepatol. -1998. -Vol.28. -P. 297-298.

230. Surman D.R., Dubley M.E., Overwijk W.W., Restifo N.P. Cutting Edge: CD4+Tcells control of CD8+Tcells reactivity to a model tumor antigen // J. Immunol. -2000. -164. -P. 562-565.

231. Takayama Т., Makuushi M. Ablation of hepatocellular carcinoma // Jpn J. Clin. Oncol. -2001. -Vol.31. -№7. -P. 297-298.

232. Takayama Т., Sekine T. Randomized trial of adoptive immunotherapy to reduce postsurgical recurrence of hepatocellular carcinoma // Biotherapy. -2002. -Vol.16. -№13. -P. 61-64.

233. Tamiolaris D., Simopoulos C., Cheva A. et al. Immunophenotypie profile of tumor infiltrating lymphocytes in medullary carcinoma of the breast // Eur. J. Gynaecol, and Oncol. -2002. -23, -№5. -P. 433^136.

234. Tang Q., Boden E.K., Henriksen K.J. et al. Distinct roles of CTLA-4 and TGF-beta in CD4+ CD25+ regulatory T cell function // Eur J. Immunol. -2004. -34, -№11. -P. 2996-3005.

235. Tsurishiro Т., Donnenderg A.D., Whiteside T.L. Rapid turnover of the CD 8+ CD28- T-cell subset of effector cells in the circulation of patients with head neck cancer // Cancer Immunol. And Immunother. -2003. -52, -№10. P. 599-607.

236. Vaage J.T., Reynolds C.W., Reynolds D. et al. The proliferation and life-span of rat large granular lymphocytes: effects of cytokines // Eur. J.Immunol.-1989.-Vol. 19.-P. 1895-1902.

237. Valmori D., Dutoit V., Lienard D. et al. Tetramer-guided analysis of

238. TCR beta-chain usage reveals a large repentoire of melan A-specific CD8+ T-cells in melanoma patients // Ibid. -2000. -165, -№1. -P. 533-538.

239. Vgai S., Shimozato O., Yu L. et al Transduction of the IL-21 and IL-23 genes in human parcreatic carcinoma cells produces natural killer cell-dependent and-independentantitumor effects // Cancer. Gene. Ther. -2003. —10, -№10.-P. 771-778.

240. Van den Broek M.F., Kagi D., Zinkernagel R.M., Hengartner H. Perforin dependence of natural killer cell-mediated tumor cjntrol in vivo // Eur. J. Immunol. -1995. -25, -№ 12. -P. 3514-3516.

241. Van den Bruggen P., Traversari C., Chomez P. et al A gene encoding an antigen recognized by cytolytic T lympocytes on a human melanoma // Science. -1991.-254, -№5038. P. 1643-1647.

242. Verma V, Sharma V, Shrivastava S.K., Nadkarni J.J. IL-12 and IL-2 potentiate the in vitro tumor-specific activity of peripheral blood cells from cervical cancer patients // J. Exp. Clin. Cancer. Res. -2000. -19, -№3. -P. 367-374.

243. Xie M.H., Aggarwal S., Ho W.H. et al Interleukin (IL)-22, a novel human cytokine that signals through the interferon receptor-relsted proteins CRF2-4 and IL-22R // J. Biol. Chem. -2000. -275, -№40. -P. 31335-31339.

244. Yagci M., Sucak G.T., Akyol G., Haznedar R. Hepatic failure due to CD3+ plasma cell infiltration of the liver in multiple myeloma // Acta Hematol. -2002. -107, —№1. -P. 38-42.

245. Yakirevich E., Lefel O., Sova Y. et al Activated status of tumor-infiltrating lymphocytes and apoptosis in testicular seminoma // J. Pathol. -2002. -196,-P. 67-75.

246. Yang Y. Histocompatibility complex class I antigen processing and presentation // Mod. Asp. Immunol. -2000. -1, -№2. -P. 70-73.

247. Yasuda M, Takenoyama M., Obata Y. et al Tumor infiltrating В lymphocytes as a potential source of identifying tumor antigen in human lung cancer // Cancer Res. -2002. -62, -№6. -P. 1751-1756.

248. Yasukawa M., Ohminami H., Yakushijin Y. et al. Fas-Independent

249. Cytotoxicity Mediated by human CD4+ CTL Directed Against herpes simplex virus-Infected Cells // J. Immunol. -1999. -162. -P. 6100-6106.

250. Wakkach A., Cottrez F., Groux H. Diffentiation of regulatory T-cells I is induced by Cd2 costimulation // J. Immunol. -2001.-167, -№6. -P. 3107-3113.

251. Wang P., Vanky F., Klein E. MNC class-I-restricted auto-tumor-specific CD4+ CD8- T-cell clones established from autologous mixed lymphocyte-tumor-cell culture (MLTC) // Int. J. Cancer. -1992. -51, -№6. -P. 962-967.

252. Wang G., Tschoi M., Spolski R. et al. In vivo antitumr activity of in-terleukin 21 mediated by natural killer cells // Cancer. Res. -2003. -63, —№24. -P.9016-9022.

253. Wang H.Y., Zhou J. Zhu K. et al. Identification of a Mutated Fi-bronectin As a Tumor Antigen Recognized by CD4+ T-cells Its Role in Extracellular Matrix Formation and Tumor Metastasis // J. Exp. Med. -2002. -195, -P.1397-1406.

254. Wang H., Xie X., Lu WG. et al. Ovarian carcinoma cell inhibits T cell JAK-STAT signal transduction pathway, an experimental study // Zhonghua Yi. Xue. Za. -2003. -83, -№11. -P. 972-975.

255. Wardelmann E., Kiriakidis S., Dreschers S., et al. Colorectal carcinoma cells (Caco-2) secrete stroma-inducting growth factors in a stroma-oriented direction // Anticancer Res. -2003. -23, -№1. -P. 137-141.

256. Winnock M., Garcia Barcina M, Lukomska B. et al. Humman liver-associated lumphocytes: an overview // J. Gastroenterol. Hepatol. -1995. -Vol.10.-P. 43^16.

257. Whiteside T.L., Herbermsn R.B. The biology of human natural killer cells // Ann. 1st. Super. Sanita. -1990. -26, -№3/4. -P. 335-348.

258. Wolf A.M., Wolf D., Steurer M. et al. B. Increase of regulatory T cells in the peripheral blood of cancer patients // Clin. Cancer Res. -2003. -9, -№2. -P. 606-612.

259. Wolfers J., lozier A., Raposo G. et al. Tumor-derived exosomes are a source of shared tumor rejection antigens for CTL cross-priming I I Nat. Med. J. -2001. -7, -№3. -P. 297-303.

260. Zamai L.,Ahmad M.,Bennett I.M. et al. Natural Killer (NK) Cell-mediated Cytotoxicity: Differential Use of TRAIL and Fas Ligand by Immature and Mature Primary Human NK Cell // Ibid. -1998. -188, -№12. -P. 2375-2380.

261. Zeng G., Touloukian C., Wang X et al. Identification of CD4+ cell epitopes from NY-ESO-1 presented by HLA-DR molecules // Ibid. -2000. -165. -P. 1153-1159.

262. Zeng G., Wang X., Robbins P.F. et al. Immunology CD4+ t-cell recognition of MHC class IL-restrictsd epitopes from NY-ESO-1 presented by a prevalent HLA DP4 allele: antibody production // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. -2001. -98, -№7. -P. 3964-3969.

263. Zhiping Li, Diehl A.M. Innate immunity in the liver // Curr. Opin Gastraenterol. -2003. -19 (6), -P. 565-571.