Патология почек в материале нулевых и одночасовых биоптатов аллотрансплантатов (гистологическое и иммуногистохимическое исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.24, кандидат медицинских наук Арефьев, Михаил Львович

• Арефьев, Михаил Львович
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Арефьев, Михаил Львович

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ 5

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Категории доноров, почки которых используют для трансплантации 11

1.2. Доноры с расширенными критериями 12

1.3. Отбор доноров с расширенными критериями 16

1.4. Нулевые и одночасовые биопсии. Биопсии по протоколу 18

1.5. Предсуществующая патология почек доноров с расширенными критериями 24

1.6. Итттемическое и реперфузионное повреждение донорских и аллотрансплантированных почек 34

1.7. Матриксные металлопротеиназы и их тканевые ингибиторы 41

1.8. Начальная функция аллотрансплантированной почки 45

Глава [I. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал исследования

2.2.0. Методы исследования

2.2.1. Гистологические методы

2.2.2. Непрямой иммунопероксидазный метод выявления матрикс-ных металлопротеиназ и их ингибиторов

2.2.3. Протокол непрямого иммунопероксидазного метода выявления матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов 50

2.2.4. Методы статистической обработки результатов исследования

Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1.0. Гистопатологические изменения в нулевых биоптатах почек доноров с расширенными критериями

3.1.1. Общие данные о трупных донорах, которым были выполнены нулевые биопсии 53

3.1.2. Предсуществующая патология донорских почек в нулевых биоптатах 54

3.1.3. Ишемическое повреждение донорских почек в нулевых био-птатах 60

3.1.4. Другая патология в нулевых биоптатах донорских почек 64

3.1.5. Патология почек в нулевых биоптатах в зависимости от возраста трупных доноров 66

3.1.6. Патология в нулевых биоптатах в зависимости от причины смерти доноров 70

3.2.0. Гистопатологические изменения в одночасовых биоптатах аллотранс-плантированных почек

3.2.1. Общие данные о реципиентах, которым были выполнены одночасовые биопсии 75

3.2.2. Предсуществующая патология донорских почек в одночасовых биоптатах аллотрансплантированной почки 76

3.2.3. Ишемическое повреждение в одночасовых биоптатах ал-лотрансплантированных почек 79

3.2.4. Реперфузионные повреждения донорских почек в одночасовых биоптатах 89

3.2.5. Другая патология в одночасовых биоптатах аллотранспланти-рованных почек 90

3.2.6. Различия патологии почек в одночасовых биоптатах в зависимости от возраста трупных доноров 94

3.2.7. Патология в одночасовых биоптатах в зависимости от причины смерти доноров 98

3.3.0. Сравнительная морфология нулевых биоптатов донорских почек и одночасовых биоптатов аллотрансплантированных почек 102

ВЫВОДЫ 106

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патология почек в материале нулевых и одночасовых биоптатов аллотрансплантатов (гистологическое и иммуногистохимическое исследование)»

Актуальность темы. Аллотрансплантация почки является оптимальным методом лечения большинства пациентов, находящихся в терминальной стадии хронической почечной недостаточности. По сравнению с гемодиализом и пери-тонеальным диализом эта операция обеспечивает наибольший потенциал для увеличения продолжительности и повышения качества жизни. Однако во всех странах, в которых производится пересадка почки, имеется существенное отставание в количестве этих операций по сравнению с количеством пациентов, нуждающихся в них. Причём наблюдается тенденция к нарастанию диспропорции.

Увеличивается количество пациентов, находящихся в листе ожидания трансплантации почки, и увеличивается время ожидания операции (С. Hiesse et al., 2003). Так, в США в 2004 году среднее время ожидания трансплантации почки составляло 2, 85 года, а в 2006 году - увеличилось до 4, 58 лет (G. Knoll, 2008). Основной причиной, сдерживающей рост количества трансплантаций почки, впрочем, как и других органов, является недостаточное количество доноров (М.Г. Минина, 2007).

В определённой мере, увеличение количества операций трансплантации солидных органов обеспечивается совершенствованием донорской службы (М.Г. Минина, 2007) и развитием мультиорганного донорства (Я.Г. Мойсюк, 1991). Рост количества аллотрансплантированных почек (АТП) и уменьшение диспропорции между количеством выполняемых операций и потребностью в них пытаются достигнуть, в основном, двумя путями. Один из них - увеличение количества пересадок почки от живых родственных доноров (Я.Г. Мойсюк, 2005; А.В. Шаршаткин, 2009), а второй - трансплантация почек трупных доноров с расширенными критериями (ДРК).

В последнее десятилетие в США и Канаде количество пересадок почки от живых доноров увеличилось в два раза и составило более 40 % всех пересадок почки (G. Knoll, 2008). Такая же тенденция наблюдается и в ФНЦ ТиИО им. академика В.И. Шумакова (Я.Г. Мойсюк с соавт., 2005; А.В. Шаршаткин, 2009). Наибольшее увеличение количества трупных донорских почек (ДП) произошло за счёт увеличения ДРК и асистолических доноров. За прошедшее десятилетие имеет место увеличение среднего возраста как реципиентов, так и доноров.

Пересадка почки от ДРК повышает риск увеличения количества АТП со сниженной или отсроченной функцией из-за предсуществующей патологии ДП. В связи с этим в последние годы отмечается пристальное внимание к исследованию биоптатов ДП (нулевые биопсии - НБ) и интраоперационных биоптатов АТП (одночасовые биопсии - ЧБ). Целесообразность выполнения НБ и ЧБ находит всё большее признание. Эти биопсии дают информацию о предсуществующей патологии ДП, что особенно важно в условиях использования органов для трансплантации от субоптимальных доноров. У ДРК может иметь место гломерулосклероз, гипертензивные сосудистые изменения, интерстициальный фиброз и атрофия канальцев, что, по данным многих авторов (Е. Pokorna et al., 2000; P.S. Randhawa et al., 2000, 2001; P. X. Escofet et al., 2003; ), является предиктором худшего выживания АТП. На основании этих исследований многие трансплантационные центры не используют для пересадки почки с выраженными склеротическими изменениями.

Большинство исследований, касающихся изучения морфологии на материале НБ и ЧБ, направлены на выявление предсуществующих структурных изменений, которые могли бы прогнозировать отдалённую функцию трансплантатов. Однако отдалённая функция АТП зависит не только от факторов, связанных с донором (возраст, пол и причина смерти донора, время тепловой и холодовой ишемии почек), но и от многих других факторов (степень совпадения по HLA, возраст, пол и основное заболевание реципиента и т.д.). Причины нарушения функции АТП в ранние и отдалённые сроки после операции могут быть самыми различными (В.И. Шумаков с соавт., 1996, 1997; В.А. Зайдёнов, 1997; А.Ю. Беляев с соавт., 1999, 2000; И.Г. Ким с соавт., 1999; А.Ю. Беляев, 2000; И.П. Малов, 2002; Е.С. Столяревич, 2002, 2010; В.В. Тырин, 2006; И.Д. Ротова, 2007; B.L. Kasiske et al., 2002) и не связанными с патологией донорских почек. Исходя из этого, в плане предсказания отдалённых результатов трансплантации почки сомнительна польза от исследования НБ и ЧБ (В. Nankivell et al., 2003). Тем не менее, НБ и ЧБ наряду с поздними биопсиями трансплантированной почки рекомендуется выполнять по протоколу для выявления функционально неполноценных органов (P. Nickerson et al., 2001).

Мало изучены ишемические повреждения почек ДРК на материале исследования НБ и ЧБ. Практически отсутствуют данные о различиях в морфологии НБ и ЧБ у ДРК и не выявлены прогностические возможности этих биопсий в плане диагностики начальной функции АТП.

Известно, что матриксные металлопротеиназы (ММП) и их тканевые ингибиторы (ТИМП) играют ключевую роль в регуляции деградации экстрацел-люлярного матрикса, базальных мембран и клеточных оболочек в различных органах в норме и при патологии. Однако мало известно о роли ММП при ише-мическом повреждении АТП. Не исследовали влияние степени активности ММП и ТИМП на тяжесть и обратимость ишемического повреждения АТП. Все эти вопросы и были предметом нашего исследования.

Цель исследования: изучение патологических изменений в материале нулевых биоптатов донорских почек и одночасовых биоптатов аллотрансплан-тированных почек.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить гистопатологические изменения в почках трупных доноров на основании исследования нулевых биоптатов.

2. Изучить гистопатологические изменения в одночасовых биоптатах ал-лотрансплантированных почек трупных доноров.

3. Определить влияние ишемических повреждений в алл©трансплантированных почках на экспрессию некоторых матриксных металлопротеиназ

4. Провести анализ различий в патологии, выявляемой в нулевых и одночасовых биоптатах.

Научная новизна исследования. Впервые проведено исследование с использованием не только гистологических методов для изучения донорской патологии, включая микроскопические признаки ишемических и реперфузион-ных повреждений почек ДРК, но и иммунопероксидазную технику для выявления экспрессии некоторых ММП и ТИМП в биоптатах АТП.

Установлено, что-степень ишемического повреждения более высокая в материале ЧБ, чем в НБ. Поэтому при оценке степени ишемических повреждений в НБ следует учитывать, что они усиливаются после включения почки в кровоток. Как показало исследование ЧБ, к ишемическим повреждениям присоединяются реперфузионные повреждения, которые отрицательно влияют на начальную функцию АТП.

Установлено, что реперфузионные повреждения характеризуются деск-вамацией некротизированных эпителиоцитов канальцев с возможным образованием цилиндров в их просвете; десквамацией эндотелия в капиллярах и арте-риолах, что может приводить к эмболии микроциркуляторных путей трансплантата.

Определены гистологические критерии лёгкой, умеренной и тяжёлой степени ишемического повреждения почек от ДРК. Показано, что при ишемическом повреждении ДП наблюдается повышение экспрессии ММП и снижение активности их ингибиторов.

Практическая ценность исследования. Результаты исследования показали, что для оценки возрастной патологии ДП в одинаковой мере пригодны как НБ, так и ЧБ. Адекватная оценка ишемических повреждений АТП возможна только при исследовании ЧБ, а не НБ. Положения, выносимые на защиту

1. В нулевых биоптатах возможна диагностика предсуществующей патологии донорских почек, а ишемическое повреждение ограничивается только атональным периодом и первичной тепловой ишемией.

2. В одночасовых биоптатах трансплантированной почки присутствует полная картина ишемического повреждения, а также реперфузионных повреждений и ранних осложнений аллотрансплантированной почки.

3. При умеренной степени острого канальцевого некроза происходит активация матриксных металлопротеиназ, что обеспечивает элиминацию погибших структур и способствует регенерации.

4. Нулевые биоптаты донорских почек и одночасовые биоптаты аллотранс-плантированных почек в одинаковой мере пригодны для диагностики предсуществующей патологии. Степень ишемических и реперфузионных повреждений адекватно определяется в одночасовых биоптатах аллотрансплантирован-ных почек, а в нулевых биоптатах донорских почек степень ишемических повреждений бывает заниженной.

Реализация результатов исследования

Результаты исследования нашли клиническое применение в отделениях пересадки почки ФГУ ФНЦТиИО МЗиСР РФ и 7-ой ГКБ г. Москвы.

Апробация работы. Материалы и основные положения работы были доложены и обсуждены на IY Всероссийском съезде трансплантологов, посвященном памяти академика В.И. Шумакова (Москва, 9-10 ноября 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 научных работ в отечественной печати, из них 2 статьи в журнале, рекомендованном ВАК РФ.

Заключение диссертации по теме «Трансплантология и искусственные органы», Арефьев, Михаил Львович

выводы

1. Исследование нулевых биоптатов позволяет определить пред существующую патологию в донорских почках. В общем пуле нулевых биоптатов степень нефросклероза была не высокой: количество склерозированных клубочков, в среднем, составляло 12,04±2,65 %; гиалиноз стенки артериол выявлен в 23,1%; артериосклероз лёгкой степени обнаружен в 18,5%, умеренной степени - в 1,5%, а тяжёлая степень отсутствовала. У части доноров среднего и пожилого возраста, причиной смерти которых были геморрагический инсульт или острое нарушение мозгового кровообращения, количество склерозированных клубочков достигало 50% . В нулевых биоптатах ишемическое повреждение отражает только повреждения, развивающиеся в атональном периоде и при первичной тепловой ишемии.

2. Изучение одночасовых биоптатов трансплантированной почки позволят определить полную картину ишемического повреждения, реперфузион-ные повреждения, а также ранние осложнения аллотрансплантированной почки. Признаками реперфузионного повреждения аллотрансплантированной почки являются десквамация некротизированных эпителиоцитов и образование цилиндров из клеточного детрита в просвете канальцев, а также появление де-сквамированных эндотелиоцитов сосудов и микроэмболов в одночасовых биоптатах.

3. В нулевых биоптатах донорских почек матриксные металлопротеи-назы экспрессируют преимущественно в эпителиоцитах канальцев, а также в стенке артериол, эндотелиоцитах и гладкомышечных клетках средней оболочки артерий. При лёгкой степени острого канальцевого некроза имеет место слабая экспрессия матриксных металлопротеиназ. При умеренной степени острого канальцевого некроза происходит повышение экспрессии матриксных металло-протеиназ и снижение экспрессии их тканевых ингибиторов, что обеспечивает элиминацию погибших структур и способствует процессам регенерации. При тяжёлой степени острого канальцевого некроза экспрессия матриксных метал-лопротеиназ отсутствует, а повышается экспрессия их тканевых ингибиторов.

4. Нулевые биоптаты донорских почек и одночасовые биоптаты ал-лотрансплантированных почек в одинаковой мере пригодны для диагностики предсуществующей патологии. Ишемические повреждения имеют место во всех нулевых и одночасовых биоптатах и проявляются в виде острого канальцевого некроза. Однако в одночасовых биоптатах степень острого канальцевого некроза достоверно выше, чем в нулевых биоптатах. Поэтому степень ишеми-ческих и реперфузионных повреждений адекватно определяется в одночасовых биоптатах аллотрансплантированных почек, а в нулевых биоптатах донорских почек степень ишемических повреждений бывает заниженной.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Нулевые биопсии рекомендуется выполнять по протоколу у всех трупных доноров почки, особенно у доноров с расширенными критериями, для оценки пригодности донорских почек для трансплантации.

2. Одночасовые биопсии следует выполнять по протоколу для адекватной оценки ишемических и реперфузионных повреждений.

3. При оценке ишемического повреждения в нулевых биоптатах донорской почки следует учитывать, что после её трансплантации эта патология будет более выраженной. Однако ишемические повреждения предпочтительнее оценивать на основании результатов исследования одночасовых биоптатов аллотрансплантированной почки, так как в них они более выражены по сравнению с нулевыми биоптатами донорской почки.

При оценке хронической патологии в диагностических биоптатах аллотрансплантированной почки, выполненных в поздние сроки после операции, рекомендуется учитывать степень склеротических изменений в нулевых и/или одночасовых биоптатах.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Арефьев, Михаил Львович, 2011 год

1. Беляев А.Ю. Диагностика и лечебная тактика у пациентов с первично-нефункционирующим трансплантатом почки // Автореферат диссертации*. канд. мед. наук.- Москва.- 2000.- 24 с.

2. Беляев А.Ю., Мойсюк Я.Г., Ильинский И.М. и др. К вопросу об этиологии и патогенезе первично нефункционирующего трансплантата почки // Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2000. - №2. - С. 4 - 7.

3. Беляев А.Ю., Мойсюк Я.Г., Ильинский И.М. и др. Клинические аспекты проблемы первично нефункционирующего трансплантата почки // ВестIник трансплантологии и искусственных органов. 2000.- №1.- С. 18 - 26.

4. Беляев А.Ю., Мойсюк Я.Г., Ильинский И.М. и др. Современный взгляд на этиологию и патогенез первично нефункционирующего трансплантата почки // Вестник трансплантологии и искусственных органов.-1999.-№4.- С. 48-57.

5. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов // М.: Медицина. 1989. - 386с.

6. Зайдёнов В.А. Гистологическое и иммуноморфологическое исследование аллотрансплантированных почек в раннем постоперационном периоде // Автореферат диссертации . канд. мед. наук.- Москва.- 1997.- 28 с.

7. Ильинский И.М., Розенталь Р.Л. Патология почечных аллотрансплан-татов.-Рига: Зинатне, 1990.-151с.

8. Ким И.Г., Стенина И.И., Ильинский И.М., Томилина H.A. Отдаленные результаты трансплантации почки и факторы риска хронической нефропа-тии отторжения. Нефрология и диализ. - 1999.- Т1, № 1 - стр. 27 — 38'.

9. Малов И.1Т. Гистологическое и иммуноморфологическое исследование аллотрансплантированных- почек в; позднем, послеоперационном; периоде // Автореферат диссертации^. канд1 мед: наук.- Москва;г 20021- 27 с.

10. Розенталь PJL, Соболев В.В., Сондоре А. Донорство в трансплантации органов.-«Звайгзне». Рига.-1987. - 167 е.

11. Столяревич Е.С. Хроническая дисфункция трансплантированной почки: морфологическая картина, особенности течения, подходы к профилактике и лечению // Автореферат диссертации . доктора мед. наук.- Москва.-2010.- 46 с.

12. Суслов Д.Н. Прогнозирование и профилактика недостаточной функции почечного аллотрансплантата от асистолического донора в раннем послеоперационном периоде // Автореф. дисс. . канд. мед. наук. СПб. -1999. -23 с. Т

13. Тарабарко Н.В. Обеспечение донорскими органами' клинической трансплантации // Автореф. дисс. . д-ра мед. наук. Москва. - 1997. -34с.

14. Тырин В.В. Пункционная биопсия трансплантированной почки в ин1терпретации ее дисфункции и выборе тактики' лечения // Автореф. дисс.доктора мед. наук Москва. - 2006.- 40 с.

15. Шаршаткин A.B. Применение блокатора кальциевых каналов исради-пина для профилактики реперфузионных повреждений почечного трансплантата // Автореф. дисс. . канд. мед. наук.- НИИТ и ИО.- М.- 1998.- 22с.

16. Шаршаткин A.B. Клинические и хирургические аспекты трансплантации почки от живого родственного донора // Автореф. дисс. . доктора мед. наук.- НИИТ и ИО,- М.- 2009.- 44 с.

17. Шумаков В.И., Зайденов В.А., Белецкая JI.B. и др. Изолированная фиксация СЗ-компонента комплемента в структурах почечных аллотранс-плантатов II Трансплантология и искусственные органы .- 1997.- N 1-2.- С. 60-64.

18. Шумаков В.И., Зайденов В.А., Ильинский И.М. и др. Иммуноморфо-логические исследования при аллотрансплантации почки // Трансплантология и искусственные органы.- 1997.- N 3-4.- С. 55-56.

19. Шумаков В.И., Ильинский И.М., Беляев А.Ю. и др. Патология ал-лотрансплантированных почек у пациентов детского возраста // Трансплантология и искусственные органы 1997,- N 3-4.- С. 12-16.

20. Шумаков В.И., Онищенко Н.А., Кирпатовский В.И. Фармакологическая защита трансплантата.- Москва.- «Медицина». 1983. - 149 с.

21. Ackoundou-N'Guessan С., Bismuth J. , Canet S. et al. Partial recovery of delayed graft function due to cholesterol emboli after renal transplantation // Saudi J. Kidney Dis. Transpl.- 2008.- V. 19.- N 4.- P. 631-635.

22. Alexander J.W., Bennet L.E., Breen T.J. Effect of donor age on outcome of kidney transplantation // Transplantation.- 1994.- V. 57.- P. 871.

23. Alexander J.W., Zola J.C. Expanding the donor pool: Use of marginal donors for solid organ transplantation // Clin. Transplant.- 1996.- V. 10.- P. 1 19.

24. Anglicheau D., Loupy A., Lefaucheur C. et al. A simple clinico-histopathological composite scoring system is highly predictive of graft outcomes in marginal donors // Am. J. Transplant.- 2008.- V. 8.- N 11.- P. 21812182.

25. Baid S., Saidman S.L., Tolkoff-Rubin N. et al. Managing the highly sensitized transplant recipient and B cell tolerance// Curr. Opin. Immunol.- 2001.- V. 13.-N5.- P. 577-581.

26. Bellemare S., Vigneault N., Madore F. et al. Enhanced development of caspase-independent cortical cell death during cold storage in kidneys of non-heart-beating donors // Transplantation.- 2002.- V. 73.- N 11.- P. 1742-1751.

27. Boom H., Mallat M.J., de Fijter J.W. et al. Delayed graft function influences renal function, but not survival// Kidney Int.- 2000.- V. 58,- N 2.- P. 859-866.

28. Boros P., Bromberg J.S. New cellular and molecular immune pathways in ischemia/reperfusion injury // Am. J. Transplant. 2006.- V. 6.- N 4.- P. 652658.

29. Bosmans J.L., Woestenburg A.T., Helbert M.J. et al. Impact of donor-related vascular alterations in implantation biopsies on morphologic and functional outcome of cadaveric renal allografts // Transplant. Proc. 2000.- V. 32.-N 2.- P. 379-380.

30. Bosmans J.L., Woestenburg A., Ysebaert D.K. Fibrous intimal thickening at implantation as a risk factor for the outcome of cadaveric renal allografts // Transplantation.- 2000.- V. 69.- N 11.- P. 2388-2394.

31. Bretan P.N. Characterization of improved renal transplant preservation mechanisms using PB-2 flush solution by HPLC assay // Transpl. Int.- 1994.-Suppl 1.- P. 465-468.

32. Butterworth P.C., Horsburgh T., Nicholson M.L. Distribution and predictive value of apoptosis in biopsies from non-heart-beating donor kidneys // Transplant Proc. 2000.- V. 32.- N 1.- P. 163.

33. Cacciarelli T., Sumrani N., Delaney V. et al. The Influence of Delayed Renal Allograft Function on Long-Term Outcome in theCyclosporine Era // Clinical Nephrology.- 1993.- V. 39.- N 6.- P. 335-339.

34. Del Prete D., Ceol M., Anglani F. et al. Early activation of fibrogenesis in transplanted kidneys: a study on serial renal biopsies // Exp. Mol. Pathol.- 2009.-V. 87.-N2,- P. 141-145.

35. Dragun D., Hoff U., Park J.K. et al. Ischemia-reperfusion injury in renal transplantation is independent of the immunologic background// Kidney Int.-2000,-V. 58.-N 5.-P. 2166-2177.

36. Eapen G., Hinduja A., Abraham G. et al. Does implantation biopsy help in predicting renal allograft management and outcome? // Transplant. Proc. 2000:-V. 32.-P.1795.

37. Emiroglu R., Yagmurdur M.C., Karakayali F. et al. Role of donor age and acute rejection episodes on long-term graft survival in cadaveric kidney transplantations // Transplant Proc. 2005.- V. 37.- N 7.- P. 2954-2956.

38. Erkasap S., Ates E. L-Arginine-enriched preservation solution, decreases ischaemia/reperfusion injury in canine kidneys after long-term cold storage// Nephrol. Dial. Transplant.- 2000.- V. 15.- N 8.- P., 1224-1227.

39. Escofet X., Osman H., Griffiths D.F. et al. The presence of glomerular sclerosis at time zero has a significant impact on function after cadaveric renal transplantation // Transplantation. 2003.- V'. 75.- N 3.- P.' 344-346.

40. Feldman H.I., Gayner R., Berlin J.A. et al. Delayed function reduces renal allograft survival independent of acute rejection' // Nephrol-Dial-Transplant. -1996. 11. PI - 1306-1313.

41. Furukawa T., Hattori R., Kinukawa T. et al. Analysis of acute; rejection episodes during acute tubular necrosis // Transplant-Proc. 1994. - V. 26.- P. 1999 - 2000. •

42. Gaber L.W., Gaber A.O., Tolley E.A., Hathaway D.K. Prediction by postrevascularization biopsies of cadaveric kidney allografts of« rejectionj graft loss, and?preservation nephropathy // Transplantation.- 1992 V. 53.- N 6 - P. 1219-1225. . . , / ,

43. Gaber L. Moore L., Alloway R. et al. Glomerulosclerosis.as a determinant of post transplant function of older donor renal allografts // Transplantation.-1995.-V. 60.- P. 334- 339; . ,

44. Garrison R.N., Bentley F.R., Raque G.H., et al. There is an answer to the shortage of organ donor // Surg. Gyn. Obst.- 1991.- V. 173.- P. 391 -396.

45. Gill J., Cho Y.W., Danovitch G.M. et al. Outcomes of dual adult kidney transplants in the United States: an analysis of the OPTN/UNOS database // Transplantation.-2008.-V. 85.-N1.-P. 62-68.

46. Goldberg L.C., Cook T., Taube D. Pretreatment of renal transplants with anti-CD45 antibodies: optimization of perfusion technique// Transpl. Immunol.-1994.- V. 2.- N 1.- P. 27-34.

47. Goldsmith P.J., Ridgway D.M., Pine J.K. et- al. Longer Cold Ischaemia time on the second kidney on graft and patient outcome // XXIII International Congress of the Transplantation Society. Vancouver. - August 15-19, 2010.

48. Gonzalez-Martinez F., Curi L., Orihuela S. et al. Cardiovascular disease and/or elderly donors in renal transplantation: the outcome of grafts and patients // Transplant. Proc.- 2004.- V. 36.- N 6.- P. 1687-1688.

49. Goujon J.M., Vandewalle A., Baumert H. et al. Influence of cold-storage conditions on renal function of autotransplanted large pig kidneys//Kidney Int.-2000.- V. 58.- N 2.- P. 838-850.

50. Gwinner W., Hinzmann K Erdbruegger U et al. Acute tubular injury in protocol biopsies of renal grafts: prevalence, associated factors and effect on long-term function// Am. J. Transplant.- 2008.- V. 8.- N 8.- P. 1684-1693.

51. Hammad F.T., Davis G., Zhang X., Wheatley A.M. The role of endothelin in, early renal cortical reperfusionin renal transplantation// Eur. Surg. Res.-2000.- V. 32.- N 6.- P. 380-388.

52. Hauet T., Baumert H., Amor I.B. et al. Protection of auto transplanted pig kidneys from ischemia-reperfusion injury by polyethylene glycol// Transplantation.- 2000.- V. 70.- N 11.- P. 1569-1575.

53. Hauet T., Baumert H., Gibelin H. et al. Noninvasive monitoring of citrate, acetate, lactate, and renal medullary osmolyte excretion in urine as biomarkers of exposure to ischemic reperfusion injury// Cryobiology.- 2000.- V. 41.- N 4.- P. 280-291.

54. Hauet T., Baumert H., Gibelin H. et al: Citrate, acetate and renal medullary osmolyte excretion in urine as predictor of renal changes after cold ischaemia and transplantation// Clin. Chem. Lab. Med.- 2000.- V. 38.- N 11.- P. 1093-1098.

55. Hauet T., Baumert H., Amor I.B. et al. Protection of autotransplanted pig kidneys from ischemia-reperfusion injury by polyethylene glycol// Transplantation.- 2000.- V. 70.- N 11.- P. 1569-1575.

56. Hernandez D., Rufino M., Gonzalez-Posada J.M. et al. Predicting delayed graft function and mortality in kidney transplantation // Transplant. Rev. (Orlando).- 2008.- V. 22.- N 1.- P. 21-26.

57. Hieta N;, Impola U., Lopcz-Otin C. Et al. Matrix metalloproteinase-19 expression in dermal wounds and" by fibroblasts in culture // J. Invest: Dermatol.-2003.- 121.- P. 997-1004. '

58. Impola*U., Toriseva M:, Suomela S. et al. Matrix Metalloproteinase-19 is expressed by proliferating epithelium^ but disappears with neoplastic, dedifferentiation // Int: J: Cancer. 2003.- V. 103;- P. 709-716.

59. Israni A.K., Li N., Cizman B.B. et al. Association of donor inllammation-and apoptosisrrelated genotypes and delayed allograft function after kidney transplantation // Am: J. Kidney Dis.- 2008,- V. 52.- N 2.- P. 331-339.

60. Kaden J: J:. Dempflc C.E., Grobholz R. et al. Interleukin-1 beta promotes matrix metalloproteinase expression and cell proliferation in calcific aortic valve stenosis //Curr .Top. Microbiol: Immunol.T 2004.- V. 280:- P. 165-189;

61. Kameda K., Matsunaga T., Abe N. et al. Correlation of oxidative stress with activity of matrix metalloproteinase in patients with coronary artery disease. Possible role for left ventricular remodelling // Eur. Heart J.- 2003.- V. 24.- P. 2180-2185.

62. Kaneku H.K., Terasaki P.I; Thirty year trend in kidney transplants: UCLA and UNOS Renal TransplantRegistry // Clin. Transpl;- 2006.- N 1.- P. 27.

63. Karpinski J., Lajoie G:, Cattran D. et ali Outcome of kidney transplântation from high-risk donors is determined by both structure and function // Transplantation:- 1999.- V. 67.- P. 1162-1167.

64. Kasiske B.L., Andany M.A., Daniclson B. A thirty percent chronic decline in inverse serum creatinine: is an excellent predictor of late allograft failure // Am. J. Kidney Dis.- 2002.- V. 39.- P. 762-768.

65. Kasiske B.L., Snyder J: Matching older kidneys with older patients does not improve allograft survival // J. Am. Soc. Nephrol.- 2002.- V. 13.- P: 10671072. ' '

66. Kasiske B.L., Snyder J., Matas A., Collins A. The impact of transplantation on survival with kidney failure// Clin. Transpl.- 2000.- P: 135-143.

67. Kaylcr L.K., Mohanka R., Basu A. et al. Correlation of histologic findings on preimplant biopsy with kidney^ graft survival // Transpl. Int.- 2008 V. 21.- N 9:- P. 892-898:

68. Khanna A.K., Hosenpud J.S., Plummer M;S., Hosenpud J;D: .

69. Analysis of transforming growth factor-beta and profibrogenic molecules in a rat cardiac allograft model treated^ with cyclosporine. // Transplantation: 2002.- V. 73.- N10.- P. 1543-1549. '

70. Knoll G. Trends in kidney transplantation over the past decade // Drugs.-2008.- V. 68.- Suppl 1.- P. 3-10.-1215

71. Kootstra G., van Heurn E. Non-heartbeating donation of kidneys for transplantation // Nat Clin Pract Nephrol.- 2007.- V. 3.- №3.- P. 154-163.

72. Kouwenhoven E.A., de Bruin R.W., Bajema I.M. et al. Cold ischemia augments allogeneic-mediated injury in rat kidney allografts// Kidney Int.-2001.- V. 59.- N 3.- P. 1142-1148.

73. Kuypers D.R., Chapman J.R., O'Connell P.J. et al. Predictors of renal transplant histology at three months // Transplantation.- 1999.- V. 67.- P. 1222-1230.

74. Lauzurica R., Pastor M.C., Bayes B. et al; Pretransplant inflammation: a risk factor for delayed graft function? // J. Nephrol.- 2008.- V. 21.- N 21- P. 221-228.

75. Lee S., Kim J.S., Cho M.H. et al. Relationship of renal implantation biopsies and acute rejection- during the immediate post-transplantation period // Transplant. Proc.- 1998.- V. 30.- P. 3070-3071.

76. Lehtonen S.R., Taskinen E.I., Isoniemi H.M. Histopathological findings in renal allografts at time of transplantation and correlation with onset of graft function // Acta Pathol. Microbiol. Immunol. (Scand).- 1999.- V. 107.- P. 945-950.

77. Lehtonen S.R., Taskinen E.I., Isoniemi H.M. Histological alterations in implant and'one-year protocol«biopsy specimens of renal allografts// Transplantation.- 2001.- V. 72.- №6.- P. 1138-1144.

78. Limas C., Spector D., Wright J.R. Histologic Changes in Preserved Cadaveric Renal Transplants // Am. J. Pathol.- 1977.- V. 88.- N 2.- P. 403-428.

79. Lindsey M., Lee R.T. MMP inhibition as a potential therapeutic strategy for CHF // Drug News Perspect.- 2000.- V. 13.- N 6.- P. 350-354.

80. Lindsey M., Lee R.T. MMP inhibition as a potential therapeutic strategy for CHF // Eur. Heart J.- 2003.- V. 24. P. 2180-2185.

81. Lombardi R., Betocchi S., Losi M.A. et al. Myocardial Collagen Turnover in Hypertrophic Cardiomyopathy // Circulation.- 2003.- V. 108.- N 12.- P. 1455-1460.

82. Loverre A. , Capobianco C., Ditonno P. et al. Increase of proliferating renal progenitor cells in acute tubular necrosis underlying delayed graft function // Transplantation.- 2008.- V. 85.- N 8,- P. 1112-1119.

83. Lu A.D., Desai D., Myers B.D. Severe glomerular sclerosis is not associated with poor outcome after kidney transplantation // Am. J. Surg.- 2000.- V. 180.- N 6.- P. 470-474.

84. Lu A.D., Desai D., Myers B.D. et al. Excellent outcome despite adverse histology after cadaveric renal transplantation // Transplant Proc. 2001.- V. 33.-N 1-2.- P. 1148.

85. Lutz J., Luong L.A., Strobl M. et al. The A20 gene protects kidneys from ischaemia/reperfusion injury by suppressing pro-inflammatory activation // J. Mol. Med.- 2008.

86. Marti H.P. The role of matrix metalloproteinases in the activation of me-sangial cells // Transpl. Immunol.- 2002.- V. 9- N 2-4.- P. 97-100.

87. Martul E.V., Barreiro A.V. Importance of kidney biopsy in graft selection // Transplantation Proceedings.- 2003.- V. 35.- N 5,- P. 1658-1660.

88. McCall S.J. , Tuttle-Newhall J.E. , Howell D.N., Fields T.A. Prognostic significance of microvascular thrombosis in donor kidney allograft biopsies // Transplantation.- 2003.- V. 75.- N 11.- P. 1847-1852.

89. McGlynn L.M. , Stevenson K., Lamb K. et al. Cellular senescence in pre-transplant renal biopsies predicts postoperative organ function // Aging. Cell.-2009.- V. 8.- N 1.- P. 45-51.

90. Mengel M., Bock O., Priess M. et al. Expression of pro- and antifibrotic genes in protocol biopsies from renal allografts with interstitial fibrosis and tubular atrophy // Clin. Nephrol.- 2008.- V. 69.- N 6.- P. 408-416.

91. Mikhalski D., Wissing K.M., Ghisdal L. et al. Cold ischemia is a major determinant of acute rejection and renal graft survival in the modern era of immunosuppression //Transplantation.- 2008,- V. 85.- N 7.- P. S3-9.

92. Minakawa R., Tyden G., Lindholm B., Reinholt F.P. Donor kidney vascu-lopathy: impact on outcome in kidney transplantation // Transpl Immunol. -1996.- V. 4.- P. 309-312.

93. Miranda B., Matesanz R. International issues in transplantation. Setting the scene and flagging the most urgent and controversial issues // Ann. N.Y. Acad. Sci.- 1998.- V. 862.- p. 129-143.

94. Miura S., Ohno I., Suzuki J. et al. Inhibition of matrix metalloproteinases prevents cardiac hypertrophy induced by beta-adrenergic stimulation in rats // J. Cardiovasc. Pharmacol.- 2003.- V. 42,- N 2.- P. 174-181.

95. Nicholson, M.L., Waller J:R., Bicknell G.R; Renall' transplant fibrosis; correlates with intragraft expression of tissue inhibitor of metalloproteinase messenger RNA // Br. J. Surg.- 2002.- V. 89.- N 7.- P. 933-937.

96. Nickerson P., Jeffery J., Rush D. Long-term allograft surveillance: the role of protocol biopsies// Curr. Opin. Urol.- 2001.- V. 11.- P. 133-137.

97. Oda A., Morozumi K., Uchida K. Histological factors of 1-h biopsy influencing the delayed renal function and outcome in cadaveric renal allografts// Clin. Transplant.- 1999.- V. 13.- Suppl. 1.- P. 6-12.

98. Ojo A.O., Hanson J.A., Meier-Kriesche H. et al. Survival in recipients of marginal cadaveric donor kidneys compared with other recipients and wait-listed transplant candidates // J. Am. Soc. Nephrol.- 2001.- V. 12.- P. 589-597.

99. Ojo A.O., Wolfe R.A., Held P.J. et al. Delayed graft function: risk factors and implications for renal allograft survival // Transplantation. 1997. - V. 63. - P. - 968-974.

100. Pallet N., Thervet E., Legendre C., Anglicheau D. Sirolimus early graft nephrotoxicity: clinical and experimental data // Curr. Drug Saf.- 2006.- V. 1.- N2.- P. 179-187.

101. Palomar R., Mayorga M., Ruiz J.C. et al'. Markers of fibrosis in early biopsies of renal transplants // Transplant. Proc.- 2005.- V. 37.- N 3.- P. 1468-1470.

102. Papadimitriou J. C., Coale R., Farney A., Schweitzer E. et al. Biopsy of the marginal kidney donor: correlation of histology with outcome // Transplantation Proceedings. 2004. - V. 36. - P. 742-744.

103. Parks W.C. Matrix Metalloproteinases in repair // Wound Rep. Reg.-1999.- V. 7.- P. 423-432.

104. Pascual J., Zamora J., Pirsch J.D. A systematic review of kidney transplantation from expanded criteria donors // Am. J. Kidney Dis.- 2008.- V. 52.- N3.- P. 553-586.

105. Perico N., Ruggenenti P., Scalamogna M., Remuzzi G. Tackling the Shortage of Donor Kidneys : How to Use the Best that We Have // Am. J. Nephrology.- 2003.- V. 23.- P. 245 259.

106. Pessione F., Cohen S., Durand D. et al. Multivariate analysis of donor risk factors for graft survival in kidney transplantation // Transplantation.- 2003.- V. 75.- P. 361 -367.

107. Pine J.K., Goldsmith P.J., Ridgway D.M. et al. Validation of the Kidney Donor Risk Index (KDRI) Score in a UK Single Centre DCD Cohort // XXIII International Congress of the Transplantation Society. Vancouver. - August 1519, 2010 .- M009.03

108. Pokorna E., Vitko S., Chadimova M. et al. Proportion of glomerulosclerosis in procurement wedge renal biopsy cannot alone discriminate for acceptance of marginal donors // Transplantation.- 2000.- V. 69.- P. 36-43.

109. Pokorna E., Vitko S., Chadimova M., Schuck O. Adverse effect of donor arteriolosclerosis on graft outcome after renal transplantation // Nephrol. Dial. Transplant.- 2000,- V. 15.- P. 705-710.

110. Pokorna E., Vitko S., Chadimova M., Schuck O. Morphologic changes in renal procurement biopsy and onset of graft function II Transplant. Proc.- 2001.-V. 33.-N1-2.- P.1999-2000.

111. Rana T.A.K., Fitzgerald E., Akoh J.A. Impact of Donor Age on Outcome of Kidney Transplantation from Controlled Donation after Cardiac Death // XXIII International Congress of the Transplantation Society. Vancouver. - August 15-19, 2010. - M016.06

112. Randhawa P. S. Role of donor kidney biopsies in renal transplantation // Transplantation.- 2001.- V. 71.- P. 1361-1365.

113. Randhawa P.S., Minervini M.I., Lombardero M. et al. Biopsy of marginal donor kidneys: correlation of histologic findings with graft dysfunction // Transplantation.- 2000.- V. 69.- P. 1352-1357.

114. Rao P.S., Schaubel D.E., Guidinger M.K. et al. A comprehensive risk quantification score for deceased donor kidneys: the kidney donor risk index // Transplantation. 2009.- V. 88.- N 2.- P. 231-236.

115. Ratner L.E., Joseph V., Zibari G. et al. Transplantation of kidneys from hypertensive cadaveric donors // Transplant. Proc.- 1995.- V. 27.- P. 989-990.

116. Resende L., Guerra J., Santana A. et al. First year renal function as a predictor of kidney allograft outcome // Transplant Proc. 2009.- V. 41.- N 3.- P. 846-848.

117. Roels L., Peeters J., Vanrenterghem Y. Delayed graft function as principal correlate of kidney allograft outcome in a single-centrer multivariate analysis // Transplant-Proc. 1996. - V. 28.- P.- 272-274.

118. Salahudeen A.K., Huang H., Joshi M. et al. Involvement of the mitochondrial pathway in cold storage and rewarming-associated apoptosis of human renal proximal tubular cells // Am. J. Transplant.- 2003.- V. 3.- N 3.- P. 273-280.

119. Schlieper G., Ivens K., Voiculescu A., et al. Eurotransplant senior program "old for old": Results from 10 patients // Clin. Transplant.- 2001.- V. 15.- P. 100» 105.

120. Seo D.W., Li H., Guedez L. Et al. TIMP-2 mediated inhibition of angiogenesis: an MMP-independent mechanism// Cell.- 2003.- V. 114.- N 2.- P. 171-180.

121. Seron D., Moreso F., Condom E. et al. Evalution of interstitial lesions in well-functioning renal allografts //Transplant-Proc. 1995. - V. 27.- P. 2213-2214.

122. Seron D., Moreso F., Ramyn J.M. et al. Protocol renal allograft biopsies and the design of clinical trials aimed to prevent or treat chronic allograft nephropathy //Transplantation.-2000.- V. 69.- N 9.- P. 1849-1855.

123. Smith K.G., Martyn B.N., Walker R.G. et al. The potential for elderly donors to increase renal transplantation rates ^»Australia // Med. J. Aust.- 1993.-V. 158.- P. 588.

124. Solez K., Racusen L.C., Whelton A. Glomerular epithelial cell changes in early postischemic acute renal failure in rabbits and man// Am. J. Pathol.- 1981.-V. 1.03.- N 2.- P. 163-173.

125. Spees E.K., Orlowski J.P., Temple D.M. The successful use of marginal donor kidneys // Transplant. Proc.- 1990.- V. 22.- P. 1382-1383.

126. Sung R.S. , Christensen L.L., Leichtman A.B. et al. Determinants of discard of expanded criteria donor kidneys: impact of biopsy and machine perfusion // Am. J. Transplant.- 2008.- V. 8.- N 4.- P. 783-792.

127. Suomela S., Kariniemi A-L., Impola, U. et al. Matrix Metalloproteinase-19 is expressed by keratinocytes in psoriasis // Acta Derm. Venereol.- 2003.- V. 83.- P. 108-114.

128. Szanya J., Szakaly P., Magyarlaki T. et al. Predictive morphological-findings in "zero-hour" biopsies of renal allografts// Acta Chir.Hung.- 1997.- V. 36.-N 1-4.-P. 346-348.

129. Taub H.C., Greenstein S.M., Lerner S.E. et al. Reassessment of the value of post-vascularization biopsy performed at renal* transplantation: the effects of arteriosclerosis// J. Urol.- 1994.- V. 151.- N 3.- P. 575-577.

130. Terasaki P.I., Gjertson D.W., Cecka J.M. et al. Significance of the donor age cffect on kidney transplants // Clin Transplant.- 1997.- V. 11.- N 5.- Pi 1.- P: 366-372.

131. Terasaki P.I., Gjertson D.W, Cecka J.M. et al. Fit and match hypothesis for kidney transplantation // Transplantation.- 1997.- V. 62.- P. 441 445.

132. Thy e YE. , Lim S.K., Wong C.M. et al. Grossly delayed graft function in a living related» kidney transplant recipient: a case report // Transplant. Proc.-2008.-V. 40.- N 7.- P. 2435-2436.

133. Tian Y.F., Liao C.H., Chen M.J. Risk factors among donor characteristics which affect graft outcome in paired kidney transplantation // Transplant: Proc -.2008.- V. 40.- N 7.- P. 2281-2284. ,

134. Tichy/T., Tichy Mi, Zadrazil J: et al. Histologic findings in protocol biopsies of transplanted kidneys//Gesk.Pàtol;- 2003.- V.39:- N 1.- P. 11-16.

135. Tùllius S G;, Nieminen-Kelha, Ml, BachmannU. et al. Induction; of heme-oxygenase-1 prevents ischemia/reperfusion injury and: improves long-term; graft outcome in rat renal allografts//Transplant. Proc.- 2001.- V. 33.- N 1 -2.- P: 12861287. ^ :

136. Ugarte R., Kraus E., Montgomery R. et al. Excellent outcomes after transplantation of deceased donor kidneys with high terminal creatinine and mild pathologic lesions // Transplantation.- 2005.- V. 80.-P. 794-800.

137. Uslu A., Nart Â., Tasli F.A. et al. Sirolimus-baséd triple immunosupression with antithymocyte globulin induction in expanded criteria donor kidney transplantation//Nephrology (Carlton).-2008.-V. 13.-N1.-P: 80-86.

138. Vazquez M.C., R.O.Schiavelli, R.Sabbatiello et all Intraoperative renal biopsy . and its relation^ to renal: function at the end of* the first year posttransplantation // Transplant-Proc. 1996. - 28. P.- 372 - 373.

139. Villarreaf F.J!, Griffin M;, Omens J. et al: Early Short-Term* Treatment With Doxycycline Modulates Postinfarction Left Ventricular Remodeling // 2003.- V. 108.- N 12:- P. 1487-1492. !

140. Vu Т.Н., Wcrb Z. Matrix metalloproteinases: effectors of development and normal physiology // Genes Dev.- 2000.- V. 14.- N 17.- P. 2123-2133.

141. Wazna E., Pazik J., Perkowska-Ptasinska A. et al. Arteriolar hyalinization in implantation kidney biopsies as a predictor of graft function // Transplant Proc. 2009.- V. 41.- N 8.- P. 2975-2977.

142. Wells A.G., Rushworth L., Thiru S. et al. Donor kidney disease and transplant outcome for kidneys donated after cardiac death // Br. J: Surg.- 2009.- V. 96.-N 3,-P: 299-304.

143. Woestenburg A., Sennesael J., Bosmans JL., Yerbeelen D. Vasculopathy in the kidney allograft at time of transplantation: impact on later function of the graft // Transplantation.- 2008.- V. 85.- N 7.- P. S10-18.

144. Woestenburg A.T., Verpooten G.A., Ysebaert D.K. et al. Fibrous intimal thickening at implantation adversely affects long-term kidney allograft function // Transplantation. 2009.- V. 87.- N 1.- P. 72-78.

145. Wszola M., Domagala P., Kwiatkowski A. et al. Should we transplant all kidneys from expanded criteria donors analysis of exclusion criteria // XXIII International Congress of the Transplantation Society. - Vancouver. - August 1519,2010 .-M013.10

146. Yang C.W., Ahn H.J., Han H.J. et al. Pharmacological preconditioning with low-dose cyclosporine or FK506 reduces subsequent ischemia/reperfusion injury in rat kidney// Transplantation.- 2001.- V. 72.- N 11.- P. 1753-1759.

147. Yi H.P. , Yu L.X. Clinical investigation of delayed graft function recovery following renal transplantation // Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao.-2008.- V. 28.- N 6.- P. 1088-1089.

148. Yilmaz S., Tomlanovich S., Mathew T. et al. Protocol core needle biopsy and histologic chronic allograft damage index (CADI) as surrogate end point for long-term graft survival in multicenter studies // J. Am. Soc. Nephrol.- 2003.- V. 14.- P. 773-779.

149. Yokoyama I., Uchida K., Kobayashi T. et al. Effect of prolonged delayed graft function on long-term graft outcome in cadaveric kidney transplantation // Clin. Transplant.- 1994.- V. 8,- N 2.- P. 101-106.

150. Zhou M., Zhang Y., Ardans J.A., Wahl L.M. Interferon-gamma differentially regulates monocyte matrix metalloproteinase-1 and -9 through tumor necrosis factor-alpha and caspase 8 // J. Biol. Chem.- 2003.- V. 278 p. 4540645413.