Аллотрансплантация трупных почек, полученных от маргинальных доноров тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.27, доктор медицинских наук Нестеренко, Игорь Викторович

• Нестеренко, Игорь Викторович
• доктор медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Нестеренко, Игорь Викторович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МАРГИНАЛЬНЫХ ДОНОРОВ В КЛИНИЧЕСКОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПОЧКИ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Маргинальные доноры в клинической трансплантации почки.

1.2. Морфологическая оценка почечных трансплантатов, полученных от маргинальных доноров.

1.3. Влияние факторов гемостаза у оптимальных и маргинальных доноров почки на функцию ренального трансплантата.

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1. Клиническая характеристика больных.

2.2. Схемы иммуносупрессивной терапии.

2.3. Техника проведения пункционной биопсии.

2.4. Методы исследования биоптатов.

2.4.1. Диагностические категории биопсий аллотрансплантированной почки по Banff 97.

2.5. Методы исследования системы гемостаза.

2.5.1. Методы забора крови и получения обогащенной тромбоцитами плазмы.

2.5.2. Методы исследования плазменно-коагуляционного звена гемостаза.

2.5.3. Метод витальной компьютерной морфометрии клеток крови.

2.5.4. Метод определения цитокинов.

2.6i Методы статистической обработки результатов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ТРАНСПЛАНТАЦИЙ ПОЧЕК,

ПОЛУЧЕННЫХ ОТ ДОНОРОВ В ВОЗРАСТЕ 60-72 ЛЕТ.

ГЛАВА 4. ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПОЧЕК ОТ ДОНОРОВ,

СТРАДАВШИХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ.

ГЛАВА 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ТРАНСПЛАНТАЦИЙ ПОЧЕК ОТ

ГЕМОДИНАМИЧЕСКИ НЕСТАБИЛЬНЫХ ДОНОРОВ.

ГЛАВА 6. ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПОЧЕК ОТ ДОНОРОВ С САХАРНЫМ

ДИАБЕТОМ В АНАМНЕЗЕ.

ГЛАВА 7. ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПОЧЕК ОТ ДОНОРОВ С ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМОЙ, ОСЛОЖНЕННОЙ ТРАВМАТИЧЕСКИМ И/ИЛИ ГЕМОРРАГИЧЕСКИМ ШОКОМ.

ГЛАВА 8. ИССЛЕДОВАНИЕ ЦИТОКИНОВОГО ПРОФИЛЯ ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ДОНОРОВ РЕНАЛЬНЫХ ТРАНСПЛАНТАТОВ

8.1. Цитокиновый профиль сыворотки крови доноров нефротрансплантата.

8.2. Гемофильтрация в коррекции адаптационно-компенсаторных нарушений при черепно-мозговой травме у маргинальных доноров.

ГЛАВА 9. ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПОЧЕК, ПОЛУЧЕННЫХ ОТ

МАРГИНАЛЬНЫХ ДОНОРОВ С АЗОТЕМИЕЙ.

ГЛАВА 10. ОСОБЕННОСТИ МОРФ О ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ТРОМБОЦИТОВ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ ДОНОРОВ ТРУПНОЙ ПОЧКИ.

10.1. Сравнительная оценка морфофункционального состояния тромбоцитарного звена гемостаза потенциальных доноров.

10.2. Корреляционный анализ данных компьютерной морфометрии и результатов гемостазиологических исследований.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Аллотрансплантация трупных почек, полученных от маргинальных доноров»

Актуальность проблемы

Современная хирургическая техника, новые иммуносупрессанты и повышение качества консервирующих растворов привели к улучшению результатов трансплантации почки. Эти достижения, однако, обнажили проблему нехватки донорских органов во всех развитых странах, включая Россию. Широкое использование критериев смерти мозга в западных странах как эквивалента смерти (Университет Гарварда, 1968) сделало возможным получение органов от доноров со смертью мозга на искусственной вентиляции с бьющимся сердцем (R. Madden, 1993; Н. Meier-Kriesche, 2003).

Использование этих органов для трансплантации стало настолько распространенным, что почти полностью вытеснило получение органов от ДНС, что было принято в 1960-е годы. ДНС снова стали объектом внимания в 1990-е годы, когда поняли, что трансплантация во всем мире испытывает острую нехватку органов (S. Ohshima, 2001; A. Ojo, 2004).

По данным The United Network for Organ Sharing (UNOS) только с 1988 по 2002 гг. количество больных в листе ожидания на трансплантацию почки в США выросло с 13943 до 51753 человек.

Увеличивающаяся диспропорция между числом больных, нуждающихся в трансплантации, и количеством пригодных органов, сделало проблему донорского обеспечения важнейшей задачей трансплантационной медицины на современном этапе (Н.В. Тарабарко, 1997).

Разработка протокола по ДНС в Питсбурге (1993), международный симпозиум в Маастрихте (1995) и публикации по вопросам трупного донорства Американским Институтом Медицины (1997) придали 7 дальнейший стимул использованию ДНС в мире (J. Smits, 2002; R. Valero, 1995; D. Verran, 2001).

В нашей стране развитие пересадки почки длительно (до 1987 г.) сдерживалось отсутствием развитой правовой системы донорского обеспечения. Такая ситуация привела к тому, что, начиная с 1965 г. - первой трансплантации в СССР, накоплен большой уникальный опыт заготовки почек от доноров с небьющимся сердцем. На современном этапе развития отечественной трансплантологии в структуре эффективных доноров по-прежнему преобладают доноры с небьющимся сердцем (М.Г.Минина, 2008). Это значит, что большинство ренальных трансплантатов заготавливаются от доноров с "расширенными критериями отбора".

Драматическая нехватка донорских органов привела к пересмотру критериев отбора ДНС в сторону устранения ряда противопоказаний к органному донорству, таких как: возраст донора старше 60 лет, наличие сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, гипертоническая болезнь), смерть донора от ЧМТ, осложненной травматическим и/или геморрагическим шоком, крайне нестабильная гемодинамика донора на фоне введения высоких доз катехоламинов, анурия, азотемия, наличие других факторов, могущих повлиять на дальнейшую почечную функцию. Такие доноры стали называться маргинальным (Y. Sho, 1999; P. Veroux, 2004; Н. Wo Iters, 2003).

Ряд авторов приводят различные критерии оценки донора как маргинального.

Так, Т. Michelon (2002) выдвинул следующие критерии понятия "маргинальный донор": возраст старше 55 лет, сахарный диабет, гипертоническая болезнь в анамнезе, атеросклероз, уровень сывороточного креатинина выше 250 мкмоль/л, травматический шок, наличие 3 и более артерий трансплантата. По данным автора из 406 трупных почек 71 (17,5%) квалифицирована как маргинальная.

R. Maciel (2003) маргинальным считает донора, имеющего хотя бы один из приведенных признаков: выраженная паранефральная гематома, кисты почек, пиелонефритический паранефрит, выраженный атероматоз почечной артерии, зоны ишемии после реперфузии, возраст донора старше 60 лет и пролонгированное время холодовой ишемии.

N. Perico и соавторы (2002) критерии МД несколько расширили: возраст старше 65 лет, исходный уровень сывороточного креатинина более 150 мкмоль/л, клиренс креатинина ниже 90 мл/мин, наличие диабета или гипертонической болезни, гломерулосклероз более 15% по данным биопсии, время холодовой ишемии более 36 часов.

N. Persson (2001) считает маргинальным донора старше 70 лет, с сопутствующей гипертонической болезнью или диабетом и выраженной сердечнососудистой патологией.

Как видно, понятие "маргинальный донор" в различных клиниках отличается, например возраст МД в одних клиниках может считаться от 55 лет, в других от 70 лет. В связи с этим в Московском городском центре трансплантации почки ГКБ №7 и отделении гемодиализа с пересадкой почки МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского установлены собственные критерии:

- возраст донора 60-72 лет,

- сопутствующие заболевания (сахарный диабет II типа, гипертоническая болезнь),

- уровень сывороточного креатинина, превышающий 200 мкмоль/л (200 -300 мкмоль/л),

- уровень инотропной поддержки допмином более 10 мкг/кг/мин (10-30 мкг/кг/мин),

- смерть донора от черепно-мозговой травмы, осложненной травматическим и/или геморрагическим шоком,

- смерть донора от сочетанной травмы после лапаротомии.

Настороженность при использовании МД в качестве источника органов для последующей трансплантации почки в первую очередь обусловлена повреждающим воздействием тепловой ишемии, ведущей к росту числа почечных дисфункций и острой реакции отторжения, что в конечном итоге отрицательно влияет на сроки выживания трансплантатов (A. Alonso, 1997; Y. Cho, 1998; С. Shwarts, 2001).

Чтобы оценить состояние эксплантированного органа и спрогнозировать возможные дальнейшие дисфункции, во всем мире проводится морфологическая оценка почечных трансплантатов от МД (P. Eschwege, 2002; J. Papadimitriou, 2004; Е. Pocorna, 2000). По ее результатам можно судить о степени гломерулосклероза, наличии интерстициального фиброза и прочих изменений, являющихся достоверными признаками функциональной неполноценности почечного трансплантата. Исходя из морфологической картины биоптатов, определяется жизнеспособность органа до трансплантации (D. Seron, 2000).

Орган оценивается по 4 основным компонентам почечной ткани: клубочкам, сосудам, интерстицию и канальцам.

По данным L. Gaber (1995) и X. Eskofet (2003) до 30% почек не рекомендуются к трансплантации в случае обнаружения более 20% склерозированных клубочков. Наличие гломерулярного тромбоза, постинфекционного или мембранопролиферативного гломерулонефрита,

Ig А-нефропатии, эритематозного lupus-nefritis легкой или средней степени выраженности не являются противопоказанием к трансплантации (F. Silva, 1982; G. Lipkowitz, 2000; S. Mizuiri, 2000). Однако, не могут быть рекомендованы к пересадке почки с установленным васкулярным тромбозом, выраженным фиброзом интерстиция, хронической тубулярной атрофией (Р. Randhava, 2000; S. Lehtonen, 1999; S. McCall, 2003).

Снижение количества функционирующих нефронов у человека может начаться в достаточно молодом возрасте (X. Escofet, 2003). Тем не менее, степень ГС, так же как и уровень сывороточного креатинина, не могут служить абсолютным показателем пригодности трансплантата, взятого от МД (L. Gaber, 1995; P. Randhava, 2000).

Степень ГС, при которой возможна трансплантация, дискутабельна. Исследования, основанные на показателях ранней выживаемости и частоты отсроченной функции трансплантата, указывают на допустимую 20% степень гломерулосклероза (X. Escofet, 2003; L. Gaber, 1995).

Другие авторы получили приемлемые результаты трансплантаций при ГС, превышающим 20% клубочков (A. Lu, 2000).

Такие разногласия могут быть объяснены техническими особенностями изъятия образцов для исследования (A. Lu, 2000; J. Papadimitriou, 2004). Для адекватной оценки степени ГС было предложено изучать образцы тканей, содержащих не менее 25 клубочков (Н. Wang, 1998).

D. Verran (2005) в своих исследованиях проанализировал результаты биопсий почек, полученных от МД. По результатам морфологического исследования не были рекомендованы к трансплантации 1,9% органов. У 28 из 40 больных (70%) в биоптатах было выявлено 20% склерозированных клубочков. Именно в этой группе наблюдался в последующем более высокий процент отсроченной функции и первично нефункционирующих трансплантатов, но показатели годичной выживаемости трансплантатов оказались одинаковыми.

Сосудистые изменения в почках, полученных от МД, могут быть двух видов: утолщение артериальной стенки или фиброз интимы, уменьшающий просвет, а в артериолах - гиалиновый артериолосклероз. Ряд клинико-морфологических исследований указывают на прямую зависимость выраженности сосудистых изменений с дефектной функцией (J. Bosnians, 2000; J. Karpinski, 1999; D. Kuypers, 1999). Однако, P. Randhava (2000) эти данные опровергает.

Изменения интерстиция у МД проявляются в интерстициальном фиброзе, большом количестве коллагеновых волокон в интерстициальном матриксе между клубочками и канальцами. Влияние степени выраженности интерстициального фиброза на последующую функцию трансплантата разными авторами оценивается по-разному.

P. Randhava (2000) утверждает, что при выраженном интерстициальном фиброзе последующая функция трансплантата будет дефектной. Ему оппонируют Н. Wang (1998) и D. Kuypers (1999). Они считают, что прямой зависимости функции трансплантата от степени интерстициального фиброза нет. Авторы убеждены, что для объективной морфологической оценки почечного трансплантата необходимы образцы ткани, содержащие не менее 20 клубочков.

Число эксплантаций от МД в ряде стран неуклонно растет. Так в

Нидерландах и Испании число почечных трансплантатов, полученных от

МД, приближается к 35-40%. Так как результаты трансплантаций почек, полученных от МД, по мнению ряда ученых, имеют несколько худшие показатели выживаемости и больший процент первично нефункционирующих трансплантатов, морфологическая оценка органа до и после операции имеет первостепенное значение. Хотя в результате до 30%

12 почек отбраковываются, это приводит к улучшению результатов трансплантаций.

В научной литературе последних лет широко обсуждаются вопросы о клинико-лабораторных критериях оценки дисфункций ренальных трансплантатов, уточняется патогенез возможных осложнений, где первостепенная роль, безусловно, отводится нарушениям системы гемостаза. Внедрение в практическую медицину современных технологических средств, совершенствование биохимических и биофизических методов исследования позволяет значительно расширить наши представления об особенностях реагирования организма реципиента на трансплантацию донорского органа, своевременно выявить группы риска и выбрать рациональный путь лечебного воздействия.

Известно, что функция трансплантата в раннем послеоперационном периоде во многом определяется функциональным состоянием почки на момент ее изъятия, что диктует строгие требования к принципам кондиционирования донора. Эти принципы включают в себя обеспечение адекватной гидратации и диуреза донора, достаточное снабжение кислородом органов и тканей, предупреждение вазоконстрикции, медикаментозную защиту клеток от отека и ионного дисбаланса, снижение активности клеточного метаболизма, подавление токсического метаболизма и выброса ферментов в кровяное русло, профилактику инфекционных и тромботических осложнений. Недооценка любого из этих факторов ведет к увеличению риска возникновения первично нефункционирующего трансплантата (А. Беляев, 2000; D. Basic, 2003; D. Gjertson, 2002).

ОФТ в раннем послеоперационном периоде является важной клинической проблемой. Это состояние регистрируется в большом интервале - от 6 до 50% (А. Беляев, 1999; S. Teraoka, 2004). Причины возникновения и механизмы развития патологии первично нефункционирующего трансплантата изучены не до конца. Не вызывает сомнений ключевая роль иммунологических факторов в патогенезе первично нефункционирующего трансплантата, но не следует игнорировать и неиммунные факторы, среди которых основное значение приобретают ишемическе и реперфузионные повреждения, протокол кондиционирования донора и консервации почек, анестезиологическое и послеоперационное пособие (М. Burdese, 2005; Т. Zakhariev, 1999).

По данным ряда авторов сосудистые осложнения имеют место в 1,7%-5,4% случаев всех осложнений пересаженной почки и определяются в виде венозного тромбоза, стеноза или окклюзии почечной артерии или ее ветвей (Н. Доровских, 2003; A. Fernander, 1992; Т Zakhariev, 1999).

Одной из причин, определяющих развитие тромботических осложнений, могут быть некорригированные нарушения гемостаза и микроциркуляции донора (A. Friedman, 2006; P. Orlic , 2003; L. Btihler, 2000). Микроваскулярные тромбозы часто встречаются в ассоциации с ДВС у доноров, однако остается не ясным, как эти данные могут влиять на функцию трансплантата.

S. McCall (2003) выполнил биопсию почек у 230 доноров в Duke University Medical Center в 1995-2000 гг. Автор идентифицировал 8 случаев микроваскулярного тромбоза донорской почки. Наблюдение за результатами трансплантации продолжались в течение 27,5 - 35 месяцев после операции. Продемонстрировано, что наличие тромбоза у доноров не является предиктором возможных нарушений функции трансплантированных почек.

В то же время, по данным М. Penny (1994) ренальные тромбозы -важная причина потери трансплантата. Автор проанализировал результаты 6153 трансплантаций почек в 1980-1992 гг. согласно Australian and New Zealand Dialysis and Transplant Registry. Наличие тромбозов у доноров совпало с увеличением числа ранних (первые 30 дней) потерь трансплантата.

В начале XXI века было доказано, что антиген-независимые факторы (возраст и пол донора, перенесенные заболевания, причина гибели донора, хирургическая травма при изъятии органа, тепловая и низкотемпературная его ишемия и др.) могут оказывать неблагоприятное действие на трансплантат в послеоперационном периоде (Н.А.Томилина, 2003; S. Hoffmann, 2004; J. Fijter, 2005; D. Gjertson, 2002).

Эти исследования имеют важное практическое значение. Сравнивая результаты выживаемости ренального трансплантата от доноров с расширенными критериями отбора, ряд авторов сосредоточили свое внимание на случаях развития гемостазиологических и васкулярных нарушений. Следует признать, что и в этом вопросе исследователи не пришли к единому мнению.

D. Basic (2003) при изучении влияния донорских факторов на число и уровень различных осложнений после ренальной трансплантации зарегистрировал васкулярные нарушения у 5,4% реципиентов, при этом в случае использования органов от живых родственных доноров такие осложнения составляли всего 0,3%, а от трупных — 11,8%.

При ретроспективном анализе результатов 170 трансплантаций (доноры с нарушенной гемодинамикой 28%, высоким креатинином — 22%, преклонным возрастом - 15%, атеросклерозом - 14%.), D. Dahmane (2007) показал, что 5-летняя выживаемость пациентов составила 88,2% против 88,9% в группе сравнения, а ренальных трансплантатов - 70,4% и 76,7%, соответственно. Отсутствие первичной функции было зарегистрировано в 7,7% случаев против 1,8% в группе сравнения.

Изменения в сосудисто-тромбоцитарном и коагуляционном звеньях гемостаза заключаются в повышении агрегационной активности тромбоцитов и гиперкоагуляционном состоянии, что, по мнению ряда авторов, определяет необходимость проведения медикаментозной профилактики тромботических осложнений (J. Fertmann, 2004; М. Matsuyama, 2004; М. Gok, 2003).

Так, М. Gok (2003) предложил использовать стрептокиназу при перфузии почек, поскольку при наличии у донора тромбоза in situ, как следствие, ухудшаются условия функционирования почек в организме реципиента.

J. Fertmann (2004) применил антитромбин для коррекции ишемических и реперфузионных повреждений. Основываясь на результатах исследований с использованием животных моделей, автор выдвинул гипотезу, что высокие дозы антитромбина, введенные интраоперационно способны эффективно улучшить органную перфузию после АТТП у человека. Действие антитромбина в этом случае заключается в модификации системного высвобождения цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-2, ФНО-а и др). Истощение провоспалительной реакции приводит к снижению уровня сывороточных монокинов и цитокинов. Уменьшение активности провоспалительного ответа опосредованно снижает экспрессию ядерного фактора каппа, что может являться одним из механизмов патогенеза, посредством которого антитромбин оказывает свой полезный эффект на раннюю перфузию трансплантата.

D. Nghiem (2007) продемонстрировал эффективность ex vivo тромболитической терапии (активаза и активатор плазминогена, введенные интраартериально) на 12 донорских почках с широким гистологическим внутриклубочковым микроваскулярным тромбозом до трансплантации. Биопсии показали полное разведение внутригломерулярных микротромбов после промывания активазой. У 3 пациентов развилась задержка функции трансплантата (25%) из них в 1 случае развился тромбоз через месяц после АТТП. Все оставшиеся трансплантаты функционировали в среднем 55,1 месяцев (23-71) с уровнем креатинина сыворотки 180 мкмоль/л (80-250). Автор считает, что применение активазы позволяет быстро лизировать тяжелые внутригломерулярные микротромбы, обеспечивая успешность трансплантации. Премедикация активазой представляется эффективным терапевтическим вмешательством для почек с массивным интрагломерулярным тромбозом.

Однако при обсуждении вопроса о необходимости проведения антитромботической терапии в процессе кондиционирования доноров существует и другая точка зрения. L. Biihler (2000), изучая роль васкулярного эндотелия и тромбоцитов в развитии дисфункции ренального трансплантата у приматов, исследовал параметры коагуляции и активации тромбоцитов. На основании полученных данных автор пришел к заключению, что хаотичная тромборегуляция также может индуцировать сосудистые нарушения и потенцировать активацию процессов коагуляции.

Обращает внимание еще один аспект данной проблемы, связанный с гемостазиологическими нарушениями. Специалистам следует учитывать, что почки от МД особенно восприимчивы к ингибиторам кальциневрина, опосредующим вазоконстрикцию и нефротоксичность. Некоторые исследователи полагают, что раннее использование этих препаратов у пациентов с ОФТ пролонгирует ишемическое повреждение (D. Shaffer, 2003). Поэтому в послеоперационном периоде реципиентам ренального трансплантата, полученного от МД, показан протокол иммуносупрессии без ингибиторов кальциневрина. G. Pelle (2005) наблюдал трех реципиентов с почками от МД. У всех пациентов на фоне индукции развилась de novo тромбоцитарная микроангиопатия. По мнению автора, данное васкулярное осложнение проявилось в маргинальных почках из-за возможного повреждения эндотелия до трансплантации.

Очевидно, что до настоящего времени отсутствуют ответы на ряд кардинальных вопросов, касающихся влияния гемостазиологических факторов на функцию ренального трансплантата. Доказано, что выраженные нарушения системы гемостаза донора могут вызвать изменение внутриорганного кровотока, провоцирующее развитие функциональной неполноценности коркового слоя донорской почки реципиента. Поэтому детальное изучение динамики факторов гемостаза имеет большое научное значение. • Особую актуальность приобретают результаты научных изысканий, посвященных развитию и совершенствованию способов раннего

17 выявления гемостазиологических нарушений и оценке эффективности превентивных и лечебных мероприятий.

Цель исследования

Разработка комплекса организационных, диагностических и лечебных мероприятий, направленных на оптимизацию использования ренальных трансплантатов, полученных от маргинальных доноров, с целью увеличения количества трансплантаций.

Задачи исследования

Для реализации цели исследования были поставлены следующие задачи:

1. разработать клинико-лабораторные критерии, определяющие понятие "маргинальный донор";

2. оценить результаты трансплантаций почек от доноров в возрасте 6072 лет с целью обоснования клинического использования почечных трансплантатов, полученных от возрастных доноров;

3. на основе комплексной оценки результатов трансплантаций почек от маргинальных доноров с сахарным диабетом II типа обосновать целесообразность их использования в клинической трансплантологии;

4. дать сравнительную оценку результатов трансплантаций почек от доноров с сопутствующей гипертонической болезнью, умерших от черепно-мозговой травмы и инсульта;

5. определить степень ишемических повреждений ренальных трансплантатов, полученных от доноров с прогрессирующим ухудшением гемодинамики на фоне высоких доз симпатомиметиков;

6. оценить результаты пересадок почек от доноров с черепно-мозговой травмой, осложненной травматическим и/или геморрагическим шоком;

7. изучить цитокиновый статус у больных с шоком, которым в комплексном лечении применялась гемофильтрация;

8. дать сравнительную характеристику результатов пересадок почек, полученных от доноров с повышенным уровнем сывороточного креатинина;

9. провести сравнительную оценку тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у здоровых лиц, оптимальных и маргинальных доноров почечных трансплантатов методом компьютерной фазовой морфометрии тромбоцитов;

10. определить целесообразность и прогностическую значимость интраоперационных биопсий донорских почек у маргинальных доноров;

11. разработать организационно-диагностический и лечебный алгоритм кондиционирования потенциальных доноров с целью расширения донорского пула за счет маргинальных доноров.

Научная новизна

Работа открывает новое научное направление в клинической трансплантологии — обоснование и оптимизация использования почек, полученных от маргинальных доноров.

На основе многофакторного анализа комплекса клинико-лабораторных данных разработаны критерии, определяющие понятие "маргинальный донор".

Проведена оценка результатов трансплантаций почек, полученных от доноров старше 60 лет. Определена и обоснована стратегия подбора пары донор — реципиент" с учетом возрастных особенностей. Установлено, что степень гломерулосклероза у эффективных доноров в возрасте от 60 до 72

19 лет не должна превышать 11% клубочков от общего числа, представленных в биоптате.

Впервые на большом клиническом материале исследованы показатели выживаемости- почечных трансплантатов, полученных от доноров с такими сопутствующими заболеваниями, как сахарный диабет II типа и гипертоническая болезнь. Выявлены более низкие показатели выживаемости В' группе доноров с гипертонической болезнью, умерших от инсульта, по сравнению» с донорами, страдавших гипертонической? болезнью и умерших от черепно-мозговой травмы, что необходимо учитывать при принятии решения о пригодности почек к трансплантации.

Установлено, что в, почечных биоптатах маргинальных доноров, умерших на фоне нестабильной гемодинамики с высоким уровнем; инотропной. поддержки, преобладает среднетяжелая степень, ишемических повреждений, выявляемая в* 35% случаев. Доказано, что, несмотря» на высокий, процент отсроченной функции, трансплантатов, достигающий 59%, долгосрочные показатели выживаемости- реципиентов и трансплантатов достоверно не отличаются от результатов; трансплантаций почек, полученных от гемодинамически стабильных доноров.

Впервые проведена комплексная.оценка- результатов1 пересадок почек, полученных от маргинальных доноров с черепно-мозговой^ травмой, осложненной травматическим и/или геморрагическим шоком; Показано, что, несмотря" на достаточно'высокую частоту отсроченной функции, показатели выживаемости трансплантатов и реципиентов, позволяют рекомендовать такие органы к трансплантации.

Впервые исследован цитокиновый статус потенциальных доноров- в состоянии шока. Установлено увеличение уровня, провоспалительных цитокинов в 5 - 14 раз1 по сравнению с соматически здоровыми, лицами. Вместе с тем не выявлено отличий по уровню1 цитокинов- у оптимальных и маргинальных доноров, что подтверждает возможность и целесообразность использования маргинальных доноров в клинической практике.

Впервые проведены исследования, направленные на изучение эффективности низкообъёмной гемофильтрации в лечении пациентов с шоком, полиорганной недостаточностью. Показано, что проведение низкообъёмной гемофильтрации позволяет за короткий промежуток времени снизить концентрацию провоспалительных цитокинов, что, в свою очередь, сопровождается улучшением , показателей центральной и легочной гемодинамики и кислородтранспортной функции крови. Все это создает более благоприятные условия для трансплантации почки в случае гибели пациента.

На основе большого клинического материала доказано, что повышение уровня сывороточного креатинина у потенциального донора от нормальных показателей до 300 мкмоль/л не является препятствием для эксплантации и трансплантации донорской почки.

Впервые в клинической трансплантологии проведено исследование данных прижизненной компьютерной фазовой морфометрии тромбоцитов у потенциальных доноров почек. Выявлена склонность к активации тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза у потенциальных доноров в сравнении с соматически здоровыми индивидуумами. Достоверных отличий между маргинальными и оптимальными донорами не выявлено, что является еще одним подтверждением возможности использования почек от маргинальных доноров в клинической практике.

В проведенном исследовании убедительно доказано, что интраоперационная морфологическая оценка почечных трансплантатов, полученных от маргинальных доноров, позволяет адекватно оценить функциональную полноценность донорского органа.

В целом, проведенные научные исследования позволяют рекомендовать более широкое использование маргинальных доноров почек в клинической трансплантологии.

Практическая значимость

Разработанные клинико-лабораторные критерии, конкретизирующие и определяющие понятие "маргинальный донор", позволили уже в процессе кондиционирования потенциальных доноров применить организационный, диагностический и лечебный алгоритм, что на практике способствовало более широкому использованию ренальных трансплантатов, полученных от доноров с расширенными критериями отбора.

Установлено, что степень гломерулосклероза у возрастных доноров в исследуемой группе не превышала 11%.

Разработанная стратегия подбора пары донор-реципиент при использовании доноров в возрасте 60 - 72 лет "Old for Old" позволила на практике расширить показания к использованию ренальных трансплантатов, полученных от возрастных доноров.

В проведенных исследованиях убедительно показано, что результаты пересадок почек, полученных от доноров с сахарным диабетом II типа, сопоставимы с результатами в группе оптимальных доноров, что, в свою очередь, позволило рекомендовать более широкое использование в трансплантологической практике ренальных трансплантатов, полученных от больных с сахарным диабетом II типа.

Проведена сравнительная оценка результатов трансплантаций почек от доноров с гипертонической болезнью, умерших от инсульта и черепно-мозговой травмы. Показано, что, несмотря на более низкие показатели выживаемости почек от доноров, умерших от инсульта, указанные ренальные трансплантаты могут быть с успехом использованы в клинической практике.

При морфологическом исследовании биоптатов почек, полученных от гемодинамически нестабильных доноров с высокими дозами симпатомиметиков, установлено, что в 35% случаев имела место среднетяжелая степень ишемических повреждений трансплантатов. Хотя процент отсроченной функции почек в указанной группе более высок (59% против 41% в группе оптимальных доноров), показатели выживаемости трансплантатов сопоставимы. Это имеет практическое значение при определении клинической целесообразности эксплантации почек у гемодинамически нестабильных доноров.

Не смотря на то, что в группе доноров, умерших от черепно-мозговой травмы, осложненной травматическим и/или геморрагическим шоком, констатированы более низкие показатели 1- и 5-летней выживаемости трансплантатов (82% и 70% - в группе с травматическим, 77% и 61% - в группе с геморрагическим шоком, против 85% и 73% в группе оптимальных доноров), доказана целесообразность их использования в клинической практике.

Практическую значимость имеют также результаты исследования уровня провоспалительных цитокинов у оптимальных и маргинальных доноров. Установленное 14-кратное превышение концентрации провоспалительных цитокинов позволило впервые в клинической практике с успехом применить малопоточную гемофильтрацию в процессе лечения пациентов с шоком, ставших впоследствии донорами ренальных трансплантатов. Уровень повышения провоспалительных цитокинов был сопоставим в группе оптимальных и маргинальных доноров, что, в свою очередь, подтверждает целесообразность использования маргинальных доноров в клинической трансплантологии.

Доказано, что повышение уровня сывороточного креатинина у потенциальных доноров до 300 мкмоль/л не влияет на 1- и 5-летнюю выживаемость ренальных трансплантатов и реципиентов. Это позволяет рекомендовать почки, полученные от указанной группы доноров, в трансплантологической практике.

Методом компьютерной фазовой морфометрии тромбоцитов определено, что у доноров почек имеет место активация тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза по сравнению со здоровыми лицами. Достоверных отличий морфофункциональных показателей тромбоцитов у маргинальных и оптимальных доноров не выявлено, что подтверждает возможность использования почек от маргинальных доноров для трансплантации.

Доказано, что интраоперационная морфологическая оценка почечного трансплантата у маргинальных доноров позволяет адекватно оценить его функциональную полноценность и спрогнозировать результаты операций. Вместе с тем показана целесообразность выполнения пункционной биопсии в момент изъятия почек для предтрансплантационного морфологического мониторинга.

При комплексной оценке полученных данных сделано заключение, что, не смотря на более низкие показатели выживаемости почек и реципиентов в группе маргинальных доноров, результаты операций можно признать удовлетворительными. Установлено, что смертность больных, находящихся в листе ожидания, превышает смертность реципиентов, которым трансплантированы почки от маргинальных доноров (в год 8% на диализе против 4,2% с трансплантатами). Это свидетельствует о целесообразности более широкого использования маргинальных доноров в клинической трансплантации почки.

Внедрение результатов работы в практику

Полученные результаты внедрены в практическую деятельность Московского городского центра трансплантации почки ГКБ №7, отделения гемодиализа с пересадкой почки ГУ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского. Материалы научных исследований используются в педагогической деятельности на кафедре эфферентной медицины, клинической и оперативной нефрологии ФУВ МОНИКИ.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 19 научных работ.

Апробация материалов диссертации

Основные положения диссертации обсуждены на профильных мероприятиях:

- V конференции Российского диализного общества, 19-21 сентября 2007г, Москва;

- Городской Конференции "Клиническая трансплантация органов (актуальные вопросы)", 26-27 сентября 2007г, Москва;

- Европейской Ассоциации по Трансплантации органов, 29 сентября - 3 октября 2007г, Прага, Чешская Республика;

- II Международной научно-практической конференции хирургов и урологов «Высокие технологии в медицине», 15-17 мая 2008г, Нижний Новгород;

- Городской научно-практической конференции "Актуальные вопросы трансплантации органов", 19 мая 2008г, Москва;

25

- совместной научно-практической конференции отдела оперативной нефрологии и хирургической гемокоррекции МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского и кафедры "Эфферентной медицины, клинической и оперативной нефрологии" ФУВ МОНИКИ, 11 июня 2008г, Москва.

Объём и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 253 страницах машинописного текста и состоит из введения, 10 глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 81 рисунками и 21 таблицами. Список используемой литературы включает 287 зарубежных и 24 отечественных источников.

Заключение диссертации по теме «Хирургия», Нестеренко, Игорь Викторович

выводы

1. Маргинальными донорами почечных трансплантатов являются доноры, отвечающие хотя бы одному из перечисленных критериев: возраст донора 6072 лет; сопутствующие заболевания (сахарный диабет II типа, гипертоническая болезнь); уровень сывороточного креатинина, превышающий 200 мкмоль/л (200-300 мкмоль/л); уровень инотропной поддержки дофамином более 10 мкг/кг/мин (10-30 мкг/кг/мин); смерть донора от черепно-мозговой травмы, осложненной травматическим и/или геморрагическим шоком.

2. При гломерулосклерозе, не превышающем 11% от общего количества нефронов в биоптате, результаты трансплантаций почек, полученных от возрастных доноров, сопоставимы с результатами трансплантации почек от оптимальных доноров, что подтверждает возможность использования возрастных доноров в клинической практике.

3. Показатели выживаемости реципиентов и трансплантатов, полученных от маргинальных доноров, имеющих в анамнезе сахарный диабет II типа, существенно не отличаются от таковых в группе оптимальных доноров. Вместе с тем необходимо учитывать длительность заболевания донора диабетом, степень компенсации диабета, уровень азотемии а также выраженность изменений, выявленных в донорской почке при интраоперационной биопсии.

4. Результаты годичной и пятилетней выживаемости позволяют рекомендовать почки, полученные от маргинальных доноров, страдавших гипертонической болезнью, к трансплантации. Однако, при трансплантации почек от доноров, страдавших гипертонической болезнью и умерших от инсульта, следует воздержаться от трансплантации, когда донорские органы функционально скомпрометированы.

5. В почечных трансплантатах, полученных от гемодинамически нестабильных доноров с высоким уровнем инотропной поддержки, преобладает среднетяжелая степень ишемических повреждений, выявляемая в 35% случаев. Большая частота отсроченной функции трансплантатов (59% в основной против, 41% в группе сравнения) не оказывает существенного влияния на долгосрочную выживаемость органов и реципиентов.

6. При трансплантации почек от маргинальных доноров с черепно-мозговой травмой, осложненной травматическим и/или геморрагическим шоком, чаще наблюдается отсроченная функция трансплантата (51% и 55% против 41% в группе сравнения), что, однако не сказывается на показателях годичной и пятилетней выживаемости реципиентов.

7. У пациентов, находящихся в состоянии шока, отмечается значительное увеличение уровня провоспалительных цитокинов: интерлейкина-6 более чем в 10 раз, интерлейкина-8 в 13,9 раз, интерлейкина-1 р в 5,5 раза. Применение гемофильтрации в процессе комплексной терапии шока позволяет снизить концентрацию провоспалительных цитокинов и уменьшить негативное воздействие шока на почки, которые впоследствии могут быть использованы для трансплантации в случае смерти пациента.

8. Повышение уровня сывороточного креатинина у потенциальных доноров от нормальных показателей до 300 мкмоль/л не влияет на выживаемость ренальных трансплантатов и реципиентов, что позволяет рекомендовать почки, полученные от указанной группы доноров, к использованию в трансплантологической практике.

9. Данные компьютерной фазовой морфометрии тромбоцитов свидетельствуют о склонности к активации тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза у доноров почек по сравнению со здоровыми лицами. Достоверных отличий морфофункциональных показателей тромбоцитов у оптимальных и

213 маргинальных доноров не выявлено, что подтверждает возможность использования маргинальных доноров в клинической практике.

10. Интраоперационная морфологическая оценка почечного трансплантата у маргинальных доноров позволяет оценить его исходную функциональную полноценность, спрогнозировать результаты трансплантаций.

11. Применение в клинической практике разработанного организационно-диагностического алгоритма позволяет оптимизировать систему отбора и кондиционирования потенциальных доноров, что расширяет показания к использованию почек, полученных от маргинальных доноров в клинической трансплантологии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Потенциального донора, отвечающего хотя бы одному из перечисленных ниже критериев, следует рассматривать как маргинального, что диктует необходимость применения разработанного нами организационно-диагностического алгоритма для принятия решения о возможности трансплантации почек : возраст донора 60-72 лет; сопутствующие заболевания (сахарный диабет II типа, гипертоническая болезнь); смерть донора от черепно-мозговой травмы, осложненной травматическим и/или геморрагическим шоком; уровень сывороточного креатинина, превышающий 200 мкмоль/л (200-300 мкмоль/л); уровень инотропной поддержки дофамином в дозе 20-30 мкг/кг/мин.).

2. Для улучшения результатов трансплантаций почек, полученных от маргинальных доноров, целесообразно минимизировать время консервации органа до 12 ч.

3. При трансплантации почек, полученных от возрастных маргинальных доноров, целесообразно отдавать предпочтение реципиентам близким по возрасту с донором в соотношении 1:1 («Old for Old»).

4. При трансплантации почки от маргинального донора целесообразно в момент изъятия осуществлять пункционную биопсию с последующей предтрансплантационной морфологической оценкой почечных трансплантатов. Наличие гломерулосклероза, превышающего 11%, тяжелая степень ишемических повреждений являются признаками функциональной неполноценности трансплантата.

5. Для принятия решения об эксплантации почки у маргинального донора, имеющего сахарный диабет в анамнезе, необходимы следующие показания: сахарный диабет II типа, легкое течение; продолжительность заболевания не более трех лет; отсутствие признаков нефропатии; уровень сывороточного креатинина в пределах нормы; адекватный диурез; отсутствие других факторов, ухудшающих почечную функцию.

6. При лечении больных с черепно-мозговой травмой, осложненной травматическим и/или геморрагическим шоком, целесообразно в комплексную терапию включать гемофильтрацию. Она позволяет минимизировать негативное влияние шока на паренхиматозные органы, включая почки, а в случае смерти пациента, улучшить функцию ренального трансплантата.

Организационный и лечебно диагностический алгоритм принятия решения о возможности трансплантации почек, полученных от маргинальных доноров. потенциальным донор оптимальным донор трансплантация Л возрастной степень гломерулосклероза

Л II

11% >11% трансплантация сахарный диабет в анамнезе сахарный диабет I типа сахарный диабет II типа более 3-х лет шок диурез менее 1000 мл в сутки исходный уровень креатинина более 200 мкмоль/л инотропная поддержка более 15 мкг/кг/мин сахарный диабет II типа продолжительность болезни менее 3-х лет отсутствие шока адекватный диурез исходный уровень креатинина менее 200 мкмоль/л инотропная поддержка менее 10 мкг/кг/мин не трансплантируется

2. пациент с шоком гипертоническая болезнь в анамнезе донор с азотемиеи

X/ определение уровня провоспалительных цитокинов и черепно-мозговая травма гемофильтрация

1Z смерть исходный уровень креатинина инотропная • инотропная поддержка поддержка менее 10 более 10 мкг/кг/мин мкг/кг/мин нормальный • уровень уровень креатинина креатинина более 200 адекватный мкмоль/л диурез V

V7

200 <200 мкмоль мкмоль л /л а трансплантация

-—-не трансплантируется

V V трансплантация

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Нестеренко, Игорь Викторович, 2009 год

1. Багненко, С.Ф. Асистолические доноры полноценный ресурс ренальной трансплантации. Оптимальный протокол мероприятий /С.Ф.Багненко, Я.Г.Мойсюк, О.Н.Резник/ЛЗестник трансплантологии и искусственных органов. - 2003. - № 4.-С.З-12.

2. Балакирев, Э.М. Некоторые аспекты проблемы трансплантации органов в России /Э.М.Балакирев//Нефрология и диализ. -2003.-Т.5. № 1 С. 8.

3. Белорусов, О.С. Некоторые аспекты аллотрансплантации почек от живых родственных доноров /О.С.Белорусов, В.А.Горяйнов/ЛЗестник трансплантологии и искусственных органов. 1997. - № 3-4. - С. 60-63.

4. Беляев, А.Ю. Клинические аспекты проблемы первично нефункционирующего трансплантата почки /А.Ю.Беляев, Я.Г.Мойсюк, И.М.Ильинский// Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2000. -№1.-С. 18-25.

5. Данович, Г.М. Руководство по трансплантации почки. /Г.М.Данович// Тверь: Триада, 2004. 472 с.

6. Доровских, Н. Ультразвуковая допплеровская диагностика сосудистых осложнений пересаженной почки /Н. Доровских/ЛЗестник трансплантологии и искусственных органов. 2003.-№4 — С.41-45.

7. Значение ранних дисфункций трансплантированной почки /ПЯ.Филипцев, И.Б.Обух, А.С.Сокольский, Е.О.Щербакова//Терапевтический

8. Архив. 1989. - №7. - С. 78 - 82.

9. Мойсюк, Я.Г. Способ противоишемической защиты почек у асистолических органных доноров с применением оксигенированного перфторана «in зки»/Я.Г.Мойсюк, С.Ф.Багненко, О.Н.Резник//Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2003.- №1.-С. 20-24.

10. Мойсюк, Я. Г. Трансплантация почки от живого родственного донора -новый взгляд и подходы к проблеме /Я. Мойсюк/ЛЗестник трансплантологии и искусственных органов. -2001. № 3-4. - С. 56-62.

11. П.Полозов, А.Б. Трансплантация почки от живого родственного донора с применением донороспецифической трансфузионной подготовки /А.Б.Полозов, М.Б. Хмара// Вестник трансплантологии и искусственных органов. 1998. - № 4.-С. 51-52.

12. Райниене, Т. Трансплантация почки от живых доноров в возрасте старше 60 лет и ее отдаленные результаты /Т.Райниене//Нефрология. 2005.- Т.9 - № 3. - С. 67-69.

13. Резник, О.Н. Оптимизация донорского ресурса трансплантации почек: организационный и технологический аспекты /О.Н.Резник//Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2008. - № 1(39). - С. 14 - 22.

14. Резник, О.Н. Аппаратная перфузия почечных трансплантатов: эволюция представлений о технологии, собственные практические результаты и перспективы применения /О.Н.Резник//Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2008 - № 2(40). - С.49 - 56.

15. Розенталь, Р. Донорство в трансплантации органов /Р.Розенталь, В.Соболев, А.Сондоре//Рига: Звайгзне. 1987. - С.243.

16. Роль различных методов исследования в прогнозировании и диагностикепервично-нефункционирующего трансплантата /А.Ю.Беляев, Я.Г.Мойсюк, И.М.Ильинский и др.//Вестник трансплантологии и искусственных органов. -2000. №3 - С.12-17.

17. Современные методы и перспективы изъятия и консервации почечных трансплантатов от асистолических доноров /Я.Г.Мойсюк, С.Ф.Багненко, О.Н.Резник и др.// Вестник трансплантологии и искусственных органов. — 2003. №2,- С. 32-41.

18. Современный взгляд на этиологию и патогенез первично нефункционирующего трансплантата почки /А.Ю.Беляев, Я.Г.Мойсюк, И.М.Ильинский и др. //Вестник трансплантологии и искусственных органов. -1999. №4- С.48-54.

19. Тарабарко, Н.В. Проблема трансплантации почек у больных с диабетической нефропатией /Н.В.Тарабарко//Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2001. - № 3-4. - С. 23 - 28.

20. Томилина, Н.А. Факторы риска позднего прекращения функции трансплантата /Н.А.Томилина, И.Г.Ким// Нефрология и диализ. 2003. - Т.5. -№4.-С. 260-273.

21. Траилин, А.В. Исходное состояние донорской почки и риск развития отсроченной и замедленной функции почечного аллотрансплантата /А.В.Траилин, Т.Н.Никоненко, А.С.Никоненко//Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2008. - № 3(41). - С. 13 - 18.

22. Трансплантация почки от живого родственного донора /Я.Г.Мойсюк, А.В.Шаршаткин, А.Ю.Беляев и др.//Нефрология и диализ. 2001. - № 3. - С. 328-334.

23. Хмара, М. Трансплантация почки от «старых» живых родственныхдоноров /М.Хмара//Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2202001,-№5.-С. 53 -54.

24. Шаршаткин, А.В. Результаты трансплантации почек от живого донора, имеющих множественные артерии /А.В.Шаршаткин//Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2008. - № 1(39). - С. 23 - 25.

25. Ablating the ischemia-reperfusion injury in non-heart-beating donor kidneys /A.Hernandez, J.A.Light, D.Y.Barhyte et al.//Transplantation. 1999 Jan; 67(2):200-6.

26. Abt, P.L. Donation after cardiac death in the US: history and use /P.L.Abt, C.A.Fisher, A.K.Singhal//J Am Coll Surg.2006 Aug; 203(2):208-25.

27. A case-control comparison of the results of renal transplantation from heart-beating and non-heart-beating donors /M.S.Metcalfe, P.C.Butterworth, S.A.White et al.//Transplantation. 2001 Jun; 71(11): 1556-9.

28. A comparison of renal preservation by cold storage and machine perfusion using a porcine autotransplant model /M.L.Nicholson, S.A.Hosgood, M.S.Metcalfe et al.//Transplantation. 2004 Aug; 78(3):333-7.

29. A comparison on the results of renal transplantation from non-heart-beating, conventional cadaveric and living donors /M.L.Nicholson, M.S.Metcalfe, S.A.White et al.//Kidney Int. 2000 Dec; 58(6):2585-91.

30. Alexander, J.W. The use of marginal donors for organ transplantation: the olderand younger donors /J.W.Alexander, W.K.Vaughn //Transplantation. 1991. Feb; 23(1 Pt 2):905-9.

31. Alfrey, E. J. Dual-kidney transplants: long-term results /E.J.Alfrey, A.R.Boissy, S.M.Lerner//Transplantation.2003 Apr 27; 75(8): 1232-6.

32. An analysis of early renal transplant protocol biopsies the high incidence of subclinical tubulitis /R.Shapiro, P.Randhawa, M.L.Jordan et al.//Am J Transplant. 2001 May; l(l):47-50.

33. Antigen-independent determinants of cadaveric kidney transplant failure /G.M.Chertow, E.L.Milford, H.S.Mackenzie, B.M.Brenner//JAMA. 1996 Dec 4; 276(21):1732-6.

34. A pilot protocol of a calcineurin-inhibitor free regimen for kidney transplant recipients of marginal donor kidneys or with delayed graft function /D.Shaffer, A.Langone, W.A.Nylander et al.//Clin Transplant. 2003; 17 Suppl 9:31-4.

35. Apoptosis of tubular epithelial cells in donor kidney biopsies predicts early renal allograft function /R.Oberbauer, M.Rohrmoser, H.Regel et al.//J Am Soc Nephrol. 1999 Sep; 10(9):2006-13.

36. A review of the kidney that nobody wanted: determinants of optimal outcome /C.M.Lee, J.D.Scandling, M.Pavlakis et al.//Transplantation. 1998 Jan; 65(2):213-9.

37. Are wound complications after a kidney transplant more common with modern immunosuppression? /A.Humar, T.Ramcharan, R.Denny et al.//Transplantation. 2001 Dec; 72(12):1920-3.

38. A study of the quality of life and cost-utility of renal transplantation /A.Laupacis, P.Keown, N.Pus et al.//Kidney Int. 1996 Jul; 5 0(l):235-42.

39. Attenuation of renal ischemia/reperfusion injury by a triple drug combination therapy /C.S.Sekhon, B.K.Sekhon, I.Singh et al.//J Nephrol. 2003 Jan-Feb; 16(l):63-74.

40. Baseline glomerular size as a predictor of function in human renal transplantation /R.Abdi, D.Slakey, D.Kittur et al.//Transplantation. 1998 Aug; 66(3):329-33.

41. Belger, M.A. Changing donor pattern study of cadaveric kidney donors in the UK and Republic of Ireland, 1985-1994 /M.A.Belger// Transplant Proc.1997 Feb-Mar; 29(l-2):106-9.

42. Berardinelli, L. Living donor transplantations with marginal kidneys /L.Berardinelli//Transplant Proc. 2003 May; 35(3):941-3.

43. Bergrem, H. Diabetic nephropathy and end-stage renal failure: the Norwegian story /H.Bergrem, T.Leivestad//Adv Ren Replace Ther. 2001 Jan; 8(1):4-12.

44. Biopsy eosinophilia as a predictor of renal graft dysfunction /DJezior, M.Boratinska, A.Halon et al.//Transplant Proc. 2003; 35:2182-5.

45. Biopsy of marginal donor kidneys: correlation of histologic findings with graft dysfunction /P.S.Randhawa, M.I.Minervini, M.Lombardero et al.//Transplantation. 2000 Apr; 69(7): 1352-7.

46. Biopsy of potential cadaveric renal allografts at the time of retrieval /D.Verran, A.Sheridan, A.Barnwell et al.//Nephrology (Carlton). 2005 Aug; 10(4):414-7.

47. Biopsy of the marginal kidney donor: correlation of histology with outcome /J.C.Papadimitriou, R.Coale, A.Farney et al.//Transplant Proc. 2004 Apr; 36(3):742

48. Blood pressure and renal function after kidney donation from hypertensive living donors /C.Stephen, S.J.Taler, N.Driscoll et al.//Transplantation. 2004 Jul; 78(2):276-82.

49. Brain death and its influence on donor organ quality and outcome after transplantation /J.Pratschke, M.J.Wilhelm, M.Kusaka et al.//Transplantation. 1999 Feb; 67(3):343-8.

50. Brook, N.R. Non-heart-beating kidney donation: current practice and future development /N.R.Brook, J.R.Waller, M.L.Nicholson//Kidney Int. 2003 Apr; 63(4): 1516-29.

51. Butterworth, P.C. Distribution and predictive value of apoptosis in biopsies from non-heart-beating donor kidneys /P.C.Butterworth, T.Horsburgh, M.L.Nicholson//Transplant Proc. 2000 Feb; 32(1): 163.

52. Cadaveric renal transplantation from non-heart-beating donors with graft survival for more than 10 years /K.Yoshida, T.Endo, T.Saito et al.//Transplant Proc. 2002 Nov; 34(7):2604-7.

53. Cadaveric renal transplantation using kidneys from donors greater than 60 years old 5 years follow-up /С.А.Vivas, H.A.Gritsch, R.Shapiro et al.//Transplant Proc. 1997 Feb-Mar; 29(1-2):112.

54. Campbell, G. M. Non-heart-beating organ donors as a source of kidneys for transplantation: a chart review/G.M.Campbell, F.R.Sutherland//CMAJ, 1999 Jun; 160(ll):1573-6.

55. Cecka, J.M. Optimal use for older donor kidneys: older recipients/J.M.Cecka, P.I.Terasaki//Transplant Proc. 1995 Feb; 27(l):801-2.

56. Cecka, J.M. Results of more than 1000 recent living-unrelated donor transplants in the United States /J.M.Cecka//Transplant Proc. 1999 Feb-Mar; 31(1-2):234.

57. Changes in cytokine concentration in graft renal vein during reperfusion in patient with and without delayed graft function/L.Domanski, A.Pawlik, K.Safranow et al.//Ann Acad Med Stetin. 2008; 54(l):49-52.

58. Changes in quality of life after renal transplantation /R.Jofre, J.M.Lopez-Gomez, F.Moreno et al.//Am J Kidney Dis.1998 Jul; 32(1):93-100.

59. Cho, Y.W. Expanded criteria donors /Y.W. Cho//Clin Transpl. 1998:421-36.

60. Cho, Y.W. Successful graft outcome of non-heart beating donor kidneys in the United States: a multicenter review /Y.W.Cho, J.M.Cecka// Transplantation. 2000; 69:404-5.

61. Ciciarelli, J. The influence of donor age on kidney graft survival in the 1990s/J.Ciciarelli, Y.Iwaki, R.Mendez//Clin Transpl. 1999:335-40.

62. Coagulation and thrombotic disorders associated with pig organ and hematopoietic cell transplantation in nonhuman primates / L. Biihler, M. Basker, I.P. Alwayn et al.//Transplantation. 2000 Nov; 70(9): 1323-31.

63. Combination therapy of N-acetylcysteine, sodium nitroprusside and phosphoramidon attenuates ischemia-reperfusion injury in rat kidneys /K.Dobashi, I.Singh, J.K.Orak et al.//Mol Cell Biochem. 2002 Nov; 240(l-2):9-17.

64. Comparative study of the use of systolic and asystolic kidney donors between 1988 and 1991 /C.G.Koffman, M.Bewick, R.W.Chang, F.Compton//Transplant Proc. 1993 Feb; 25(1 Pt 2): 1527-9.

65. Comparison of early renal function parameters for the prediction of 5-year graftsurvival after kidney transplantation- /P.Schnuelle, U.Gottmann, H.Koppel et al.//Nephrol Dial Transplant 2007 Jan; 22(1 ):235-45.

66. Comparison of mortality in all patients on dialysis, patients on dialysis awaiting transplantation, and recipients of a first cadaveric transplant /R.A.Wolfe, V.B.Ashby,. E.L.Milford et al.//N Engl J Med. 1999 Dec; 341(23): 1725-30.

67. Comparison of survival probabilities for living-unrelated versus cadaveric renal transplant recipients /Y.H.Park, S.K.Min, J.N.Lee et al.//Transplant Proc. 2004 Sep; 36(7):2020-2.

68. Comparison of the results of renal transplants from conventional and non-heart-beating cadaveric donors /M.L.Nicholson, T.Horsburgh, T.M.Doughman et al.//Transplant Proc. 1997 Feb-Mar; 29(1-2): 1386-7.

69. Contribution of prolonged ischemia and donor age to chronic renal allograft dysfunction /S.G.Tullius, A.Reutzel-Selke, F.Egermann et al.//J Am Soc Nephrol. 2000 Jul; 11(7): 1317-24.

70. Creatinine clearance in recipients of kidneys from non-heart-beating Donors /M.A.Gok, P.E.Buckley, B.K.Shenton et al. //Transplant Proc. 2001 Nov-Dec; 33(7-8):3777-8.

71. Current status of kidney and pancreas transplantation in the United States, 1994-2003 /G.M.Danovitch, D.J.Cohen, M.R.Weir et al.//Am J Transplant. 2005 Apr; 5(4 Pt 2):904-15.

72. Cytokine gene expression in kidney allograft donor biopsies after cold ischemia and reperfusion using in situ RT-PCR analysis /D.Kaminska, B.Tyran, O.Mazanovska et al.//Transplant Proc. 2003 Sep; 35(6):2155-6.

73. Delayed function reduces renal allograft survival independent of acute rejection

74. H.I.Feldman, R.Gayner, J.A.Berlin et al.//Nephrol Dial Transplant. 1996 Jul;22611(7): 1306-13.

75. Delayed graft function, acute rejection, and outcome after cadaver renal transplantation. The multivariate analysis /C.Troppmann, K.J.Gillingham, E.Benedetti et al.//Transplantation. 1995 Apr; 59(7):962-8.

76. Delayed graft function influences renal function, but not survival /H.Boom, M.J.Mallat, J.W.de Fijter et al.j^Cidney Int. 2000 Aug; 58(2):859-66.

77. Delayed graft function in kidney transplantation /N.Perico, D.Cattaneo, M.H.Sayegh, G.Remuzzi//Lancet. 2004 Nov; 364(9447): 1814-27.

78. Delayed graft function of more than six days strongly decreases long-term survival of transplanted kidneys /M.Giral-Classe, M.Hourmant, D.Cantarovich et al.//Kidney Int. 1998 Sep; 54(3):972-8.

79. Delayed graft function: Risk factors and implications for renal allograft survival /A.O.Ojo, R.A.Wolfe, P.J.Held et al.//Transplantation. 1997 Apr; 63(7):968-74.

80. Delmonico, F. L. Maximizing the success of transplantation with kidneys from older donors/F.L.Delmonico, J.F.Burdick//N Engl J Med. 2006 Jan 26; 354(4):411-3.

81. Determination of apoptotic cells in kidney from non-heart-beating donors and heart-beating donors using the TUNEL assay: a limited immunohistochemical method? /O.Hes, V.Treska, D.Hasman et al.//Transplant Proc. 2002 Jun; 34(4): 1095-7.

82. Diffuse vascular damage in a transplanted kidney: an indication for nuclear magnetic resonance? /M.Burdese, V.Consiglio, E.Mezza et al.//Transplant Proc. 2005 Jun; 37(5):2063-5.

83. Disappearance of glomerular mesangial IgA deposits after renal allografttransplantation /F.G.Silva, P.Chander, C.L.Pirani et al.//Transplantation. 1982 Feb; 33(2):241-6.

84. Donor age intensifies the early immune response after transplantation /A.Reutzel-Selke, AJurisch, C.Denecke et al.//Kidney Int. 2007 Apr; 71(7):629-36.

85. Donor characteristics associated with reduced graft survival: an approach to expanding the pool of kidney donors /F.K.Port, J.L.Bragg-Gresham, R.A.Metzger et al.//Transplantation. 2002 Nov; 74(9): 1281-6.

86. Donor employment of vasopressors and its impact on allograft survival after transplantation /P.Schnuelle, S.Berger, J.de Boer et al.//Transplant Proc. 2001 Feb-Mar; 33(1-2): 1282-3.

87. Donor genomics influence graft events: the effect of donor polymorphisms on acute rejection and chronic allograft nephropathy /S.Hoffmann, J.Park, L.M.Jacobson et al.//Kidney Int. 2004 Oct; 66(4): 1686-93.

88. Donor kidney vasculopathy: impact on outcome in kidney transplantation /R.Minacawa, G.Tyden, B.Lindholm et al.//Transpl Immunol. 1996 Dec; 4(4):309-12.

89. Donor score, resistive index or expanded criteria status: which is the best predictor of outcome after deceased donor renal transplantation? /S.L.Nyberg, W.Kremers, M.Stegall, M.Henry//Am J Transplant. 2004; 4(Suppl 8):304.

90. Donor scoring system for cadaveric renal transplantation /S.L.Nyberg, A.J.Matas, M.Rogers et al.//Am J Transplant. 2001 Jul; l(2):162-70.

91. Donor tissue characteristics influence cadaver kidney transplant function and graft survival but not rejection /S.Gourishankar, L,G.Hunsicker, G.S.Jhangri et al.//J Am Soc Nephrol. 2003 Sep; 14(9):2387-94.

92. Doshi, M.D. Short- and long-term outcomes with the use of kidneys and livers donated after cardiac death/M.D.Doshi, L.G.Hunsicker//Am J Transplant. 2007 Jan; 7(1): 122-9.

93. Double versus single renal allografts from aged donors/A.Andres, J.M.Morales, J.C.Herrero et al.//Transplantation. 2000 May 27; 69(10):2060-6.

94. Dual kidney transplantation: older donors for older recipients /C.M.Lee, J.T.Carter, R.J.Weinstein et al.//J Am Coll Surg. 1999 Jul; 189(1):82-91.

95. Dual-kidney transplantation with organs from expanded criteria donors: a long-term follow-up /J.C.Tan, E.J.Alfrey, D.C.Dafoe et al.//Transplantation. 2004 Sep; 78(5):692-6.

96. Dual kidneys from marginal donors as a source for cadaveric renal transplantation in the United States /S.Bunnapradist, H.A.Gritsch, A.Peng et al.//J Am Soc Nephrol. 2003 Apr; 14(4): 1031-6.

97. Early and late urological complications corrected surgically following renal transplantation /A.Dinckan, A.Tekin, S.Turkyilmaz et al.//Transpl Int. 2007 Aug; 20(8):702-7.

98. Early experience with dual kidney transplantation in adults using expanded donor criteria. Double Kidney Transplant Group (DKG) /G.Remuzzi, J.Grinyo, P.Ruggenenti et al.//J Am Soc Nephrol. 1999; 10:2591.

99. Early results of a non-heart-beating donor (NHBD) program with machine perfusion /S.Balupuri, P.Buckley, M.Mohamad et al.//Transpl Int. 2000; 13 Suppl 1.-S255-8.

100. Effect of hydroxyethylstarch in brain-dead kidney donors on renal function in kidney-transplant recipients/M.L.Cittanova, I.Leblanc, C.Legendre et al.//Lancet. 1996 Dec 14; 348(9042): 1620-2.

101. Effects of antithrombin on cytokine secretion after human allogenic kidney transplantation /J.M.Fertmann, E.Sajzewa, H.P.Arbogast et al.//Transplantation. 2004; 78(2):222-3.

102. Effects of catecholamine application to brain-dead donors on graft survival in solid organ transplantation /P.Schnuelle, S.Berger, J.de Boer et al.//Transplantation. 2001 Aug; 72(3):455-63.

103. Elderly donor kidney grafts into young recipients: results at 5 years /R.Sola, L.Guirado, J.M.Diaz et al.//Transplantation. 2002 May; 73(10): 1673-5.

104. Eurotransplant International Foundation Annual Report /G.G.Persijn, B.Cohen, Y.Vanrenterghem et al.//1999.P. 26.

105. Eurotransplant Senior Program 'old for old': results form 10 patients /G.Schlieper, K.Ivens, A.Voiculescu et al.//Clin Transplant. 2001 Apr; 15(2): 100-5.

106. Evaluation of the older cadaveric donor hypertension and creatinine clearance on graft performance and survival /J.T.Carter, C.M.Lee, R.J.Weinstein et а1.//Ам J Transplant. 2000 Sep; 70(5):765-71.

107. Excellent outcomes after transplantation of deceased donor kidneys with high terminal creatinine and mild pathologic lesions /R.Ugarte, E.Kraus, R.A.Montgomery et al.//Transplantation. 2005 Sep; 80(6):794-800.

108. Expanded criteria donor kidney allocation: marked decrease in cold ischemia time and delayed graft function at a single center/J.T.Carter, S.Chan, J.P.Roberts, S.Feng//Am J Transplant. 2005 Nov; 5(11):2745-53.

109. Expanded criteria donors for kidney transplantation /R.A.Metzger, F.L.Delmonico, S.Feng et al.//Am J Transplant. 2003; 3 Suppl 4:114-25.

110. Expanded criteria for donor kidneys: an update on outcome in single versus dual kidney transplants /E.J.Alfrey, C.M.Lee, J.D.Scandling et al.//Transplant Proc. 1997 Dec; 29(8):3671-3.

111. Expanding the donor pool using marginal organs: single-center experience with 36 double-kidney transplantations in 5 years /H.H.Wolters, T.Vowinkel, S. Heidenreich et al.//Transplant Proc. 2003 Sep; 35(6):2099

112. Factors in older cadaveric organ donors impacting on renal allograft outcome /D.Verran, C.de Leon, A.Chui et al.//Clin Transplant. 2001 Feb; 15(l):l-5.

113. Factors predicting duration of delayed graft function in non-heart-beating donor kidney transplantation /J.Asher, C.Wilson, M.Gok et al.//Transplant Proc. 2005 Jan-Feb; 37(l):348-9.

114. Factors related to the donor organ are major determinants of renal allograft function and survival /F.G.Cosio, W.Qiu, M.L.Henry et al.//Transplantation. 1996 Dec 15; 62(ll):1571-6.

115. Fatal and nonfatal hemorrhagic complications of living kidney donation /A.L.Friedman, T.G.Peters, K.W.Jones et al.//Ann Surg. 2006 Jan; 243(1): 126-30.

116. Fibrous intimal thickening at implantation as a risk factor for the outcome of cadaveric renal allografts /J.L.Bosmans, A.Woestenburg, D.K.Ysebaert et al.//Transplantation. 2000 Jun 15; 69(ll):2388-94.

117. Fijter, J.W.de. The impact of age on rejection in kidney transplantation/ J.W.de Fijter/ZDrugs Aging. 2005; 22(5):433-49.

118. Function and survival of renal allografts from the same donor transplanted into kidney-only or kidney-pancreas recipients /F.G.Cosio, E.A.Elkhammas, M.L.Henry et al.//Transplantation. 1998 Jan; 65(l):93-9.

119. Gerstenkorn, C. Non-heart-beating donors: renewed source of organs for renal transplantation during the twenty-first century /C.Gerstenkorn//World J Surg. 2003 Apr; 27(4):489-93.

120. Gjertson, D.W. A multi-factor analysis of kidney regrafit outcomes /D.W.Gjertson//Clin Transpl. 2002:335-49.

121. Glomerulosclerosis as a determinant of posttransplant function of older donor renal allografts /L.W.Gaber, L.W.Moore, R.R.Allowayet al.//Transplantation. 1995 Aug; 60(4):334-9.

122. Graft function after kidney transplantation from non-heart-beating donorsaccording to Maastricht category /M.A.Gok, J.F.Asher, B.K.Shenton et al.//J Urol. 2004 Dec; 172(6 Pt l):2331-4.

123. Gridelli, B. Strategies for making more organs available for transplantation /B.Gridelli, G.Remuzzi//N Engl J Med. 2000 Aug; 343(6):404-10.

124. Grino, J.M. BN 52021: a platelet activating factor antagonist for preventing post-transplant renal failure. A double-blind, randomized study. The BN 52021 Study Group in Renal Transplantation /J.M.Grino//Ann Intern Med. 1994 Sep; 121(5):345-7.

125. Guidelines on renal transplantation /T.Kalbe, M.Lucan, G.Nicita et al.//European association of urology.2008.

126. Haemostasis and fibrinolysis in renal transplantation /W.P.Faulk, P.Gargiulo, J.A.Mcintyre, N.U.Bang//Semin Thromb Hemost. 1989 Jan; 15(l):88-98.

127. Halloran, P.F. Immunosuppressive drugs for kidney transplantation /P.F.Halloran//N Engl J Med. 2004 Dec; 351(26):2715-29.

128. Hauet, T. To what extent can limiting cold ischemia/reperfusion injury prevent delayed graft function? /T.Hauet, J.M.Goujon, A.Vandewaile//Nephrol Dial Transplant. 2001 Oct; 16(10): 1982-5.

129. Hiesse, C. Kidney grafts from elderly donors /C.Hiesse, F.Pessione, S.Cohen//Presse Med. 2003 Jun; 32(20):942-51.

130. Histologic features of chronic allograft nephropathy revealed by protocol biopsies in kidney transplant recipients /C.Legendre, E.Thervet, H.Skhiri et al.//Transplantation. 1998 Jun; 65(11): 1506-9.

131. How to improve the quality of kidneys from non-heart-beating donors: a randomized controlled trial of thrombolysis in non-heart-beating donors/M.A.Gok,

132. B.K.Shenton, P.E.Buckley et al.//Transplantation. 2003 Dec; 76(12): 1714-9.

133. Hypertension is an independent predictor of delayed graft function and worse renal function only in kidneys with chronic pathological lesions /S.Di Paolo, G.Stallone, A.Schena et al.//Transplantation. 2002 Feb; 73(4):623-7.

134. Improved scoring system to assess adult donors for cadaver renal transplantation /S.L.Nyberg, A.J.Matas, W.K.Kremers et al.//Am J Transplant. 2003 Jun; 3(6):715-21.

135. Increased immunogenicity and cause of graft loss of old donor kidneys /J.W.de Fijter, MJ.Mallat, I.I.Doxiadis et al.//J Am Soc Nephrol. 2001 Jul; 12(7):1538-46.

136. Increased kidney transplantation utilizing expanded criteria deceased organ donors with results comparable to standard criteria donor transplant /R.J.Stratta, M.S.Rohr, A.K.Sundberg et al.//Ann Surg. 2004 May; 239(5):688-95; discussion 695-7.

137. Influence of delayed graft function (DGF) on renal transplantation outcome /G.Comai, G. La Manna, M.P.Scolari et al.//Nephrol Dial Transplant.2006; 21(4):512.

138. Influence of donor on cadaver kidney graft function and survival: univariate and multivariate analysis /A.Vianello, S.Mastrosimone, G.Calconi et al.//Nephron. 1993; 65(4):541-8.

139. In situ preservation of kidneys from non-heart-beating donors: a proposal for a, standardized protocol /M.H.Booster, R.M.Wijnen, J.P.Vroemen et al.//Transplantation. 1993 Sep; 56(3):613-7.

140. Kasiske, B.L. Matching older kidneys with older patients does not improve allograft survival /B.L.Kasiske, J.Snyder//J Am Soc Nephrol. 2002 Apr; 13(4): 106772.

141. Kidney transplantation from aged donors /M.Haberal, H.Gulay, M.K09 et al.//Transplant Proc. 1991 Oct; 23(5):2624-5.

142. Kidney transplantation from donors aged more then 65 years /F.Vistoli, U.Boggi, T.Vanadia Bartolo et al.//Transplant Proc. 2004 Apr; 36(3):481-4.

143. Kidney transplantation from donors without a heart-beat /M.Weber, D.Dindo, N.Dematrines et al.//N Engl J Med. 2002; 347(4):248-55.

144. Kidney transplantation from marginal donors /P.Veroux, C.Puliatti, M.Veroux et al.//Transplant Proc. 2004 Apr; 36(3):497-8.

145. Kidney transplantation from non-heart-beating donors: short- and long-term results/J. Alvarez, R.del Barrio, M. Gonzales et al.//Transplant Proc. 2002 Nov; 34(7):2591.

146. Kidneys transplantation from non-heart-beating donors: analysis of organ procurement and outcome /M.Nishikido, M.Noguchi, S.Koga et al.//Transplant Proc. 2004 Sep; 36(7): 1888-90.

147. Koffman, G. Renal transplantation from non-heart-beating donors: a review of the European experience /G.Koffman, G.Gambaro//J Nephrol. 2003 May-Jun; 16(3):334-41.

148. Kootstra, G. Organ donors: heart-beating and non-heart-beating /G.Kootstra, J.Kievit, A.Nederstigt//World J Surg. 2002 Feb; 26(2): 181-4.

149. Kumar, A. Expanding the living related donor pool in renal transplantation: use of marginal donors /A.Kumar, S.K.Das, A.Srivastava//Transplant Proc. 2003 Feb; 35(l):28-9.

150. Lackner, J.E. Expanded acceptance criteria for cadaveric renal donation /J.E.Lackner, H.W.Francis, L.H.Banowsky//Curr Opin Urol. 1997; 7:114.

151. Land, W.G. Injury to allograft: innate immune pathways to acute and chronic, rejection /W.G.Land//Saudi J Kidney Dis Transpl.2005 Oct-Dec; 16(4):520-39.

152. Lehtonen, S.R. Histopathological findings in renal allografts at time of transplantation and correlation with onset of graft function /S.R.Lehtonen, E.I.Taskinen, H.M.Isoniemi//APMIS. 1999 Oct; 107(10):945-50.

153. Li, M. Glomerular size and global glomerulosclerosis in normal Caucasian donor kidneys: effects of aging and gender /M.Li, K.M.Nicholls, G.J.Becker//J Nephrol. 2002 Nov-Dec; 15(6):614-9.

154. Lim, E.C. Outcome of renal transplantation in different primary diseases

155. E.C.Lim, P.I.Terasaki//Clin Transpl. 1991:293-303.237

156. Long-term outcome of renal transplantation from marginal donors/A.Collini, C.de Bartolomeis, G.Ruggieri et al.//Transplant Proc. 2006 Dec; 38(10):3398-9.

157. Long-term results of single necrokidney transplantations from extreme-age donors: why dual allograft? /L.Berardinelli, C.Beretta, M.Raiteri et al. //Transplant Proc. 2001 Nov-Dec; 33(7-8):3774-6.

158. Long-term results of 1047 cadaveric kidney transplantation with special emphasis on initial graft function and rejection /L.E.Kyllonen, K.T.Salmela, B.H.Eklund et al.//Transpl Int. 2000; 13(2): 122-8.

159. Lopez-Navidad A. Extended criteria for organ acceptant. Strategies for achiening organ safety and for increasing organ pool /A.Lopez-Navidad, F.Cabalero//Clin Transplantation. 2003 Aug; 17(4):308-24.

160. Major effects of delayed graft function and cold ischemia time on renal allograft survival /I.Quiroga, P.McShane, D.D.Koo et al.//Nephr Dial Transplant. 2006 Jun; 21(6): 1689-96.

161. Mandal, A.K. Expanded criteria donors: attempts to increase the renal transplant donor pool /A.K.Mandal, A.N.Kalligonis, L.E.Ratner//Adv Ren Replace Ther. 2000 Apr; 7(2): 117-30.

162. Marginal cadaver kidney donors: an attractive way to expand the donor pool /T.Michelon, F.Piovesan, C.Castilho et al.//Transplant Proc. 2002 Nov; 34(7):2515-7.

163. Matesanz, R. The effect of donor gender on graft survival /R.Matesanz//Newsletter Transplant. 2001; 6:1.

164. Meier-Kriesche, H.U. Decreased renal function is a strong risk factor for cardiovascular death after renal transplantation /H.U.Meier-Kriesche, RBaliga, B.Kaplan//Transplantation. 2003 Apr; 75(8): 1291-5.

165. Multivariate analysis of donor risk factors for graft survival in kidney transplantation /F.Pessione, S.Cohen, D. Durand et al. //Transplantation. 2003 Feb; 75(3):361-7.

166. Multivariate analysis of factors affecting patient and graft survival after renaltransplant /E.Orsenigo, C.Socci, M.Carlucci et al.//Transplant Proc. 2005 Jul-Aug;23937(6):2461-3.

167. Nghiem, D.D. Significance of microvascular thrombosis in renal allografts: role of ex vivo thrombolytic therapy /D.D.Nghiem, P.R.Olson, K.K.Sureshkumar//Clin Transplant. 2007 Mar-Apr; 21 (2): 172-6.

168. Non-heart-beating donation: current state of the art /J.Arias-Diaz, J.Alvarez, M.R.del Barrio et al.//Transplant Proc. 2004 Sep; 36(7):1891-3.

169. Non-heart-beating donor kidney transplantation under tacrolimus immunosuppression /F.Toda, K.Tanabe, T.Tokumoto et al.//Transplant Proc. 2000 Nov; 32(7): 1726-9.

170. Non-heart-beating donor kidneys in the Netherlands: allocation and outcome of transplantation /K.M.Keizer, J.W. de Fijter, B.J.Haase-Kromwijk, W. Weimar//Transplantation. 2005 May; 79(9): 1195-9.

171. Non-heart-beating donors /A.L.Sanchez-Fructuozo, D.Prats Sanchez, M. Marques Vidas et al.//Nephrol Dial Transplant. 2004 Jun; 19 Suppl 3:iii26-31.

172. Non-heart-beating donors: experience from the Hospital Clinico of Madrid /A.L.Sanchez-Fructuoso, M.de Miguel Marques, D.Prats, A.Barrientos//J Nephrol. 2003 May-Jun; 16(3):387-92.

173. On the influence of sample size on the prognostic accuracy and reproducibility of renal transplant biopsy /H.J.Wang, C.M.Kjellstrand, S.M.Cockfleld, K.Solez//Nephrol Dial Transplant. 1998 Jan; 13(l):165-72.

174. On the intraoperative molecular status of renal allografts after vascular reperfusion and clinical outcomes/Y. Avihingsanon, N. Ma, M. Pavlakis et al.//J Am Soc Nephrol. 2005 Jun; 16(6): 1542-8.

175. Organ procurement from non-heart-beating donors through in situ perfusion or total body cooling /R.Valero, J.Sanchez, C.Cabrer et al.//Transplant Proc. 1995 Oct; 27(5):2899-900.

176. Outcomes of non-heart beating donor allografts to expand the donor pool

177. D.Geller, T.Cacciarelli, F.Dodson et al.//Program and abstracts from the First Joint242

178. Park, K. Donor exchange programmes: increasing organ availability /K.Park//Abstr of the E.S.O.T. Satellite Symposium on Living Donor Kidney Transplantation, Venice Lido. 2003; P.22-23.

179. Permanent detrimental effect of nonimmunological factors on long-term graft survival: a parsimonious model of time-dependency /J.M.Smits, H.C.vanHouwelingen, J.De Meester et al.//Transplantation. 2000 Jul; 70(2):317-23.

180. Predictors of renal allograft histological damage progression /F.Ortiz, T.Paavonen, T.Tornroth et al.//J Am Soc Nephrol. 2005 Mar; 16(3):817-24.

181. Predictors of renal transplant histology at three month /D.R.Kuypers, J.R.Chapman, P.J.O'Connell et al.//Transplantation. 1999 May; 67(9): 1222-30.

182. Preliminary results of heart-beating and non-heart-beating donor kidney transplants—the Singapore experience /K.O.Lau, A.Vathsala, S.Kong, M.K.Li//Ann Acad Med Singapore. 1999 Mar; 28(2):222-6.

183. Preservation of kidneys from marginal donors with pulsatile perfusion machine /J.F.Suarez, L.Rivera, E.Franco et al.//Transplant Proc. 1999 Sep;31(6):2292-3.

184. Pretransplantation prognostic testing on damaged kidneys during ex vivo warm perfusion /B.Stubenitsky, M.Booster, L.Brasile et al.//Transplantation. 2001 Mar; 71(6):716-20.

185. Procurement and allocation of solid organs for transplantation from cadaveric donors aged 60 and over /J.J.Colpart, S.Cohen, B.Maillefaut et al.//Organ Tissues. 1999; 3:179.

186. Protocol renal allograft biopsies and the design of clinical trials aimed to prevent or treat chronic allograft nephropathology /D.Seron, F.Moreso, RJoseph et al.//Transplantation. 2000 May; 69(9):1849-55.

187. Protocol transplant biopsies in marginal kidneys: review of long-term transplant outcomes /J.M.Orlowski, M.Morissey, M.Mosez et al.//Am J Transplant. 2003; 3(Suppl 5): 177 (Abstr 100).

188. Reduction of circulating redox-active iron by apotransferrin protects against renal ischemia-reperfusion injury /B.de Vries, S.J.Walter, L.von Bonsdorff et al.//Transplantation. 2004 Mar; 77(5):669-75.

189. Relationship between donor renal interstitial surface and post-transplant function /D.Seron, M.Carrera, J.M.Grino et al.//Nephrol Dial Transplant. 1993; 8(6):539-43.

190. Renal graft thrombosis. A survey of 134 consecutive cases /M.J.Penny, B.J.Nankivell, A.P.Disney et al.//Transplantation. 1994 Sep; 58(5):565-9.

191. Renal replacement therapy for diabetic end-stage renal disease: Data from 10 registries in Europe (1991-2000) /C.W.Paul van Dijrk, J.Jager, B.Stengel et al.//Kidney Int. 2005; 67:1489-99.

192. Renal transplant with marginal donor kidneys /R.Maciel, L.Deboni, J.Guteres et al.//Transplant Proc. 2003 May; 35(3): 1071.

193. Renal transplantation for 60 years of age or older. A single-institution experience /E.Benedetti, A.J.Mataz, N.Hakim et al.//Ann Surg. 1994 Oct; 220(4):445-58; discussion 458-60.

194. Renal transplantation from nonideal donors /M.A.Frutos, J.G.Cardona, M.Gonzalez-Molina et al.//Transplant Proc. 1996 Dec; 28(6):3406-7.

195. Renal transplantation from non-heart beating donors: a promising alternative to enlarge the donor pool /A.L.Sanchez-Fructuoso, D.Prats, J.Torrente et al.//J Am Soc Nehrol. 2000 Feb; 11(2):350-8.

196. Renal transplantation in elderly recipients /J.Andreu, M.de la Torre, F.Oppenheimer et al.//Transplant Proc.1992 Feb; 24(1):120-1.245 .Renal transplantation in older patients on peritoneal dialysis /C.J.Cardella,

197. M.E.Harding, G.Abraham et al.//Transplant Proc. 1989 Feb; 21(1 Pt 2):2022-3.

198. Renal transplantation in older patients: the University of Toronto experience /E.H.Cole, V.T.Farewell, M.Aprile et al.//Ger Nephrol Urol.l995;5:85.

199. Renal transplantation in older patients with double therapy with optional change to cyclosporine monotherapy: long-term results /J.M.Morales, M.A.Munoz,

200. C.Campo et al.//TransplantProc. 1994 Oct; 26(5):2511-2.

201. Renal transplantation with limit donors: to what should the good results obtained be attributed? /R.Sola, L.Guirado, A.Lopez-Navidadet al.//Transplantation. 1998 Nov; 66(9): 1159-63.

202. Renal transplants using expanded cadaver donor criteria /E.Keitel, T.Michelon, A.F. dos Santos et al.//Ann Transplant. 2004; 9(2):23-4.

203. D.Dahmane, V.Audard, C.Hiesse et al.//Kidney Int. 2006 Feb; 69(3):546-52.

204. Risk factors for delayed graft function after renal transplantation and their significance for long-term clinical outcome /G.R.Hetzel, B.Klein, M.Brause et al.//Transplant. Int. 2002 Jan; 15(1): 10-6.

205. Risk factors for renal allograft survival from older cadaver donors /S.Hariharan, M.A.McBride, L.E.Bennett, E.P.Cohen//Transplantation. 1997 Dec; 64(12): 1748-54.

206. Role of intrarenal endothelin 1, endothelin 3 and angiotensin II expression in chronic cyclosporine A nephrotoxity in rats /C.Ramirez, A.Olmo, F.O.Valle etal.//Exp Nephrol. 2000; 8:161.

207. Ruers, T. J. Non-heart-beating donors: a successful contribution to organ procurement/T.J.Ruers, J.P.Vroemen, G.Kootstra //Transplant Proc. 1986; 18:408-10.

208. Salahudeen, A.K. Apoptosis versus necrosis during cold storage and rewarming of human renal proximal tubular cells /A.K.Salahudeen, MJoshi, J.KJenkins//Transplantation.2001 Sep; 72(5):798-804.

209. Sanfilippo, F. Fate of four cadaveric donor renal allografts with mesangial IgA deposits /F. Sanfilippo, B.P.Croker, R.R.Bollinger//Transplantation. 1982 Apr; 33(4):370-6.

210. Seron, D. Risk factors associated with the deterioration of renal function after kidney transplantation /D.Seron, X.Fulladosa, F.Moreso//Kidney Int Suppl. 2005 > Dec;(99):S113-7.

211. Severe Glomerular sclerosis is not associated with poor outcome after kidney transplantation /A.D.Lu, D.Desai, B.D.Myers et al.//Am J Surg. 2000 Dec; 180(6):470-4.

212. Short- and long-term results with kidneys from non-heart-beating donors /A.Alonso, J.Buitron, M.Gomez et al.//Transplant. Proc. 1997 Feb-Mar; 29(1-2):1378-80.

213. Shoskes, D.A. Deleterious effects of delayed graft function in cadaveric renal transplant recipients independent of acute rejection /D.A.Shoskes, J.M.CeckaZ/Transplantation. 1998 Dec; 66(12):1697-701.

214. Shoskes, D.A. Oxidant stress in cadaveric and living kidney donors as marks of renal injury: utility of total antioxidant capacity and isoprostan levels in urine /D.A.Shoskes, R.Webster, A.Shahed//Transplant Proc. 2000 Jun; 32(4):804-5.

215. Significance of the donor age effect on kidney transplants /P.I.Terasaki, D.W.Gjertson, J.M.Cecka et al.//Clin Transplant. 1997 Oct; 11(5 Pt l):366-72.

216. Single-center experience with the "old for old" program for renal transplantation /U.T.Beckurts, D.Stippel, M.Pollok et al.//Transplant Proc. 2001; 33:3779-80.

217. Snell, G. I. Non-heart beating organ donation /G.I.Snell, B.J.Lewey, T.J.Williams/tfntem Med J. 2004 Aug; 34(8):501-3.

218. Stratta, RJ. Preliminary experience with double kidney transplants from adult cadaveric donors: analysis of United Network for Organ Sharing data /R.J.Stratta, L.Bennett//Transplant Proc. 1997 Dec; 29(8):3375-6.

219. Study of cyclooxygenase-2 in renal ischemia-reperfusion injury /M.Matsuyama, R.Yoshimura, T.Hase et al.//Transplant Proc. 2005 Jan-Feb; 37(l):370-2.

220. Study of morphologic risk factors in graft biopsies from patients with living related donor kidney transplants /F.Moustafa, M.Sobh, A.El-Sherif et al.//Am J Nephrol. 1996; 16(2):98-105.

221. Study of nonimmunological factors that could be contributed to development of acute vascular rejection /A.Sanchez-Fructuoso, D.Prats, C.Fernandez-Perez et al.//Transplant Proc.2002 Feb; 34(1):360.

222. Successful transplantation of a cadaveric kidney with post-infectious glomerulonephritis /S.Mizuiri, Y.Shigetomi, K.Sugiyama et al.//Pediatric Transplantation. 2000 Feb; 4(l):56-9.

223. Suri, D. Influence of donor factors on early function of graft kidneys /D.Suri, T.W.Meyer//J Am Soc Nephrol. 1999 Jun; 10(6): 1317-23.

224. The advantage of allocating kidneys from old cadaveric donors to old recipients: a single-center experience / M. Bodingbauer, B. Pakrah, R. Steininger et al. // Clin Transplant. 2006 Jul-Aug; 20(4):471-5.

225. The beneficial effect of human recombinant superoxide dismutase on acute and chronic rejection events in recipients of cadaveric renal transplants /W.Land, H.Schneeberger, S.Schleibner et al.//Transplantation. 1994 Jan; 57(2):211-7.

226. The cadaveric kidney and the organ shortage a perspective review /L.Brasile, B.Stubenitsky, M.Booster, G.Kootstra//Clin Transplant. 2001 Dec; 15(6):369-74.

227. The contribution of adhesion molecule expression in donor kidney biopsies to early allograft dysfunction /C.Shwarts, H.Regel, RSteininger et al.//Transplantation. 2001; 71:1666.

228. The expanded criteria donor dilemma in cadaveric renal transplantation /M.A.Schnitzler, J.F.Whiting, D.C.Brennan et al.//Transplantation. 2003 Jun; 75(12):1940-5.

229. The expression of cyclooxygenases and lipoxygenases renal ischemia-reperfusion injury /M.Matsuyama, T.Nakatani, T.Hase et al.//Transplant Proc. 2004 Sep; 36(7):1939-42.

230. The influence of donor brain death on short and long-term outcome of solid organ allograflts/M.Gasser, A.M.Waaga, I.A.Laskowski, N.L.Tilney//Ann Transplant. 2000; 5(4):61-7.

231. The influence of pulsatile preservation on renal transplantation in the 1990s /M.M.Polyak, B.O.Arrington, W.T.Stubenbord et al.//Transplantation. 2000 Jan; 69(2):249-58.

232. The kidneys that nobody wanted: support for the utilization of expanded criteria donors /C.M.Lee, J.D.Scandling, G.K.Shen et al.//Transplantation. 1996 Dec; 62(12): 1832-41.

233. The presence of glomerular sclerosis at time zero has a significant impact on function after cadaveric renal transplantation /X.Escofet, H.Osman, D.F.Griffiths et al.//Transplantation. 2003 Feb; 75(3):344-6.

234. The quality of function of renal allografts is associated with donor age /R.M.Higgins, R.Sheriff, A.A.Bittar et al.//Transplant Int. 1995; 8(3):221-5.

235. The trouble with kidneys derived from the non heart-beating donor: a single center 10-year experience /S.Balupuri, P.Buckley, C.Snowden et al.// Transplantation. 2000 Mar; 69(5):842-6.

236. The vanishing important of age in renal transplantation / J.I.Roodnat, R.Zietse, P.G.Mulder et al.//Transplantation. 1999 Feb; 67(4):576-80.

237. Thrombotic microangiopathy in marginal kidneys after sirolimus use /G.Pelle, Y.Xu, N.Khoury et al.//Am J Kidney Dial. 2005 Dec; 46(6): 1124-8.

238. Tilney, N.L. Effects of initial ischemia/reperfusion injury on the transplanted kidney/N.L.Tilney, R.D.Guttmann//Transplantation. 1997 Oct; 64(7):945-7.

239. Transmission and resolution of type 1 membranoproliferative glomerulonephritis in recipients of cadaveric renal allografts /Е.М. Brunt, G.M.Kissane, B.R.Cole, D.W.Hato//Transplantation. 1988 Oct; 46(4):595-8.

240. Transplantation and 2-year follow-up- of kidneys procured from a cadaverdonor with a history of lupus nephritis /G.S.Lipkowitz, R.L.Madden, A.Kurbanov et al.//Transplantation. 2000 Mar; 69(6): 1221-4.

241. Transplantation of kidneys from donors whose hearts have stopped beating /Y.W.Cho, P.I.Terasaki, J.M.Cecka et al.//N Engl J Med. 1998 Jan; 338(4):221-5.

242. Tullius, S.G. Transplantation of organs from marginal donors /S.G.Tullius, H.D.Volk, P.Neuhaus//Transplantation. 2001 Oct; 72(8):1341-9.

243. Uhlig, K. Traditional cardiac risk factors in individuals with chronic kidney disease /K.Uhlig, A.S.Levey, M.J.Sarnak//Semin Dial. 2003 Mar-Apr; 16(2):118-27.

244. United Network for Organ Sharing's expanded criteria donors: is stratification useful? /E.S.Baskin-Bey, W.Kremers, M.D.Stegall, S.L.Nyberg//Clin Transplant. 2005 Jun; 19(3):406-12.

245. UNOS Critical Data: http://wwwunosorg. Last Update Dec. 2001

246. Use of marginal donors in kidney transplantation: our experience /G.Gambino, M.C.Gioviale, C.Maione et al.//Transplant Proc. 2006 May; 38(4):999-1000.

247. Use of non-heart-beating donors in renal transplantation /R.M.Kimber, M.S.Metcalfe, S.A.White, M. L.Nicholson/ZPostgrad Med J.2001 Nov; 77(913):681-5.

248. Value of lipid peroxidation by-products detected during the renal procurement on renal graft function /P.Eschwege, S.Droupy, M.Conti et al.//Transplant Proc. 2002 Nov; 34(7):2840.

249. Vascular complications after 725 kidney transplantations during 3 decades /P.Orlic, D.Vukas, I.Drescik et al.//Transplant Proc. 2003 Jun; 35(4): 1381-4.

250. Vascular complications in 237 recipients of renal transplant cadaver II Acts /L.G.Aguera, I.I.Zidaire, W.A.Isa et al.//Urol Exp. 1992; 16(4):292-5.

251. Vasculopathy in the kidney allograft at the time of transplantation: impact on later function of the graft /A.Woestenburg, J.Sennesael, J.L.Bosmans, D. Verbeelen//

252. Transplantation. 2008 Apr 15; 85(7 Suppl):S10-8.