Гены синтаз оксида азота: полиморфизмы в сибирских популяциях и их функциональное значение тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, кандидат биологических наук Косянкова, Татьяна Владимировна

• Косянкова, Татьяна Владимировна
• кандидат биологических наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Косянкова, Татьяна Владимировна

Список окращений

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Биология оксида азота и характеристика изоформ синтаз оксида азота (NOS).

1.2. Характеристика tquobNOSh их популяционное разнообразие.

1.3. Роль генов NOS в патологии.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ.

2.1. Общая структура материала исследования.

2.2. Клинико-биохимические и функциональные методы исследования больных сердечно-сосудистой патологией.

2.3. Молекулярно-генетические методы анализа полиморфизма генов NOS.

2.4. Генетико-статистические методы анализа.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Полиморфизмы генов синтаз оксида азота в сибирских популяциях.

3.2. Анализ ассоциации полиморфных вариантов генов синтаз оксида азота с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

3.2.1. Полиморфизмы генов NOS у больных сердечно-сосудистой патологией.

3.2.2. Взаимосвязь полиморфных вариантов генов NOS с количествеными патогенетически значимыми признаками.

3.2.3. Анализ изменчивости комплекса функциональных признаков у здорового населения г.Томска и у больных сердечно-сосудистой патологией.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гены синтаз оксида азота: полиморфизмы в сибирских популяциях и их функциональное значение»

В настоящее время в научном мире отмечается большой интерес к группе генов синтаз оксида азота (NOS). Это обусловлено той биологической ролью, которую молекула оксида азота (N0) играет в функционировании различных систем организма человека. Установлено ее участие в регуляции центральной нервной и иммунной систем, в работе желудочно-кишечного тракта, органов дыхания и мочеполовой системы [Волин и др., 1998; Зенков и др., 2000; Luscher, 1994, 1999; Zini et al., 1996; Rudic et al, 1999]. Присутствие оксида азота в высоких концентрациях в организме человека обнаруживает цитостатическую/цитотоксическую активность этой молекулы [Hausladen et al., 1998]. Кроме того, показано влияние NO на инициирование и протекание процесса апоптоза [Wang et al., 1997].

Регуляторное действие этой молекулы в организме обеспечивается тремя изоформами синтаз оксида азота (NOS): нейрональной (nNOS), инду-цибельной (iNOS) и эндотелиальной (eNOS). Основное различие между изоформами состоит в количестве синтезируемого N0, продолжительности синтеза, индуцируемости и тканевой специфичности [Sessa, 1994; Fostermann et al., 1998; Fischmann et al., 1999]. Ферменты семейства NOS являются продуктами экспрессии соответствующих генов N0S1, NOS2 и N0S3. Продуцируемый геном NOS1 оксид азота известен как нейротрансмиттер нервных синапсов, а также как регулятор физиологических процессов дыхания [Lundberg et al., 1996]. Генетические данные показывают значимость гена N0S1 в генезисе бронхиальной гиперчувствительности при астме [Grasemann et al., 1999]. Полиморфные варианты гена NOS2 рассматриваются в патогенезе сахарного диабета [Warpeha et al., 1999], аутоиммунных и неопластических заболеваний [Nussler et al., 1993], а также подверженности к инфекции [Adler et al., 1995; Lundberg et al., 1996; Kelly et al., 1999; Xu et al., 2000]. N0, вырабатываемый эндотелиальной синтазой оксида азота - eNOS, кодируемой геном

NOS3, является самым мощным из известных эндогенных вазодилятаторов [Ванин, 1998; Гомазков, 2000; Wilcox et al, 1997] и его связь с сердечнососудистой патологией не вызывает сомнений [Степанов и др., 1998; Чистяков и др., 2000; Ковалев, 2001; Sessa, 1994; Warpeha et al, 1999; Hingorani et al, 1999; Guzic étal., 2001].

Таким образом, пожалуй, ни одно из достижений фундаментальной биологии не нашло столь быстрого приложения к практической медицине, как результаты исследований N0. Однако, анализ литературы показывает множество пробелов в наших современных знаниях по некоторым аспектам исследований генов NOS. В частности, в литературе практически отсутствуют данные о популяционном распространении полиморфизмов генов NOS, их эволюционной специфике, временной динамике и географической изменчивости. Кроме того, данные о роли полиморфизмов генов NOS для сердечнососудистых заболеваний представлены лишь ассоциациями на уровне некоторых нозологических форм, а не отдельных патогенетически значимых признаков.

Таким образом, все несомненные успехи современной науки в области исследований биологии N0 достигнуты в ходе полномасштабного сотрудничества между физиологами, клиницистами, эпидемиологами, генетиками, математиками и компьютерными экспертами. Однако эти усилия представляются лишь началом изучения генетических основ функционирования системы N0.

Цель исследования: Охарактеризовать популяционно-генетическую изменчивость аллельных вариантов генов синтаз оксида азота и их патогенетическую значимость для сердечно-сосудистых заболеваний человека.

Задачи исследования:

1. Изучить генетическое разнообразие населения Сибири (русские, буряты, тувинцы, якуты) по полиморфным вариантам генов NOS1, NOS2, NOS3.

2. Оценить межпопуляционную и межэтническую гетерогенность по полиморфным вариантам генов NOS народонаселения Сибири.

3. Изучить полиморфизмы генов NOS1, NOS2 и NOS3 у больных с сердечно-сосудистой патологией (коронарный атеросклероз, эссенциаль-ная гипертензия, идиопатическая гипертрофическая кардиомиопатия, патология проводящей системы сердца).

4. Исследовать ассоциации полиморфных вариантов генов синтаз оксида азота с клиническими проявлениями сердечно-сосудистой патологии.

5. Оценить роль генов NOS в фенотипической изменчивости количественных признаков у здоровых жителей Сибири и больных сердечнососудистой патологией.

Научная новизна: Впервые на территории Сибири проведено исследование генетического разнообразия генов синтаз оксида азота в расово и этнически различных популяциях. Получены новые знания об особенностях структуры генофонда коренных (тувинцы, буряты, якуты) и пришлых (русские жители Томской области) популяций Сибири. Впервые оценена роль генов NOS в изменчивости комплекса количественных, патогенетически значимых признаков у жителей г. Томска. Исследованные в работе полиморфизмы С/Т NOS1, G954C NOS2, С691Т и С774Т гена NOS3 ранее не были изучены в мировом народонаселении в связи с их ролью в детерминации сердечнососудистой патологии.

Впервые в России проведено исследование взаимосвязи полиморфных вариантов генов NOS с распространенными формами сердечно-сосудистой патологии (коронарный атеросклероз, эссенциальная гипертензия, идиопатическая гипертрофическая кардиомиопатия и патология проводящей системы сердца). Установлена взаимосвязь полиморфных вариантов генов NOS с клиническими проявлениями сердечно-сосудистой патологии.

Практическая значимость: Полученная информация о популяцион-ном разнообразии полиморфизма генов NOS может быть использована в эволюционной геномике для анализа структуры, состояния и тенденции развития генофондов коренных и пришлых популяций Сибири, а также в генетической эпидемиологии широко распространенных заболеваний. Сведения о вкладе молекулярно-генетических маркеров в формирование клинического полиморфизма сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений могут быть учтены при формировании групп риска, организации профилактических мероприятий.

Анализ прогностической значимости полиморфных вариантов генов в семьях может быть основой для осуществления молекулярно-генетического тестирования подверженности к данным группам патологии, служить ориентиром в выборе вида лекарственной терапии (генотип-специфическая терапия).

Положения, выносимые на защиту:

1. Для этнических групп Сибири характерен широкий диапазон изменчивости частот аллельных вариантов С691Т, G894C гена NOS3, транзиции С/Т в гене NOS1 и полиморфизма G954C гена NOS2. Наибольшая гетерогенность по частотам проанализированных полиморфизмов генов NOS показана для пришлого русского населения Сибири (г. Томск, пос. Каргала).

2. По полиморфизму генов NOS среди изученных этно-территориальных групп наиболее близки друг к другу оказались тувинцы с бурятами и русскими, наиболее отдалены друг от друга буряты и якуты.

3. Полиморфизмы G894T гена NOS3, G954C гена NOS2 и транзиция С/Т в гене NOS1 могут служить генетическими маркерами развития дислипидемий у больных коронарным атеросклерозом.

4. Генетическими маркерами подверженности к эссенциальной гипертензии могут быть полиморфные варианты С/Т гена NOS1, G954C гена NOS2 и С774Т гена NOS3.

Апробация работы: Основные материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на V научной конференции НИИ медицинской генетики ТНЦ СО РАМН (Томск, 2000 г.), конференции молодых ученых СО РАМН «Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины» (Новосибирск, 2000 г), международной конференции «Биоразнообразие и динамика экосистем в Северной Евразии» (Новосибирск, 2000 г.), межлабораторном научном семинаре НИИ медицинской генетики ТНЦ СО РАМН (Томск, 2001 г., 2002 г.), Втором конгрессе молодых ученых и специалистов "Науки о человеке" (Томск, 2001 г.), межрегиональной научно-практической конференции "Здоровье детей - наше будущее" (Томск, 2001 г.), региональной научно-практической конференции "Проблемы детской кардиологии" (Томск, 2001 г.), 10 международном конгрессе по генетике человека ICHG (Вена, Австрия, 2001 г.), научно-практической конференции "ДНК-диагностика в медицине" (Новосибирск, 2001 г.), Второй Всероссийской школе по экологической генетике "Симбиогенетика и эволюция" (Санкт-Петербург, 2001 г.), IV Международном Всесибирском инновационном форуме (Томск, 2001 г.), Третьем конгрессе молодых ученых и специалистов "Науки о человеке" (Томск, 2002 г.), конференции молодых ученых СО РАМН (Новосибирск, 2002 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ.

10

Структура и объем диссертации: Диссертационная работа изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных результатов и их обсуждения, заключения и выводов. Данные проиллюстрированы 26 таблицами, 16 рисунками. Библиографический указатель включает 212 источников, из них 98 работ отечественных авторов.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Косянкова, Татьяна Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Показано, что изученные полиморфизмы генов NOS характеризуются широким диапазоном изменчивости частот аллелей С691Т (53% в г.Томске -94% у якутов), G894C (57% у русских - 70% у тувинцев) гена NOS3, тран-зиции С/Т в гене NOS1 (75% у бурят - 94% в г.Томске) и G954C гена NOS2 (73% у бурят - 96% у русских) в популяциях разного этнического состава.

2. Обнаружено, что аллельное разнообразие для 6 изученных полиморфизмов среди всех популяций, было минимальным по VNTR полиморфизму гена NOS3 (20%) и максимальным по варианту G894T (47%) этого гена. Максимальная гетерогенность по частотам аллелей между изученными этническими группами показана по варианту С691Т гена NOS3.

3. Установлено, что уровень генной дифференциации изученных этнических групп был минимальным по полиморфизму С774Т гена NOS3 (2%) и максимальным по варианту С691Т (14%) данного гена, в среднем этот показатель был невысок и составил 5%.

4. Установлено, что изученные полиморфизмы G894T и С691Т гена NOS3 являются факторами риска развития коронарного атеросклероза и эссен-циальной гипертензии, аллельные варианты С691Т - идиопатической гипертрофической кардиомиопатии.

5. Показано, что полиморфные варианты группы генов NOS: G894T NOS3, С/Т NOS1, G954C NOS2 взаимосвязаны с показателями липидного спектра крови (холестерин в составе липопротеинов низкой и очень низкой плотности, триглицериды) у больных коронарным атеросклерозом и показателями мониторирования артериального давления у больных эссенциальной гипертензией.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В основу проведенного исследования генов NOS был положен комплексный подход, заключающийся в характеристике полиморфизмов этих генов как на популяционном уровне, так и на уровне их взаимосвязи с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Показано, что изученные полиморфизмы характеризуются широким диапазоном изменчивости частот аллелей С691Т, G894C гена NOS3, С/Т гена NOS1 и G954C гена NOS2 в популяциях разного этнического состава. Результаты исследования позволяют также заключить, что изученные популяции Сибири, несмотря на их географическую близость, характеризуются различным уровнем генетического разнообразия по группе генов NOS.

Наибольшие различия частот аллелей показаны между русским населением Сибири (г. Томск, пос. Каргала) (% =52,782), при этом генетические расстояния по Nei, оцененные по частотам вариантов генов NOS3, были максимальными между жителями г. Томска и пос. Каргала (0,0492). Данные литературы [Chakravarti, 1999] по сравнительным исследованиям внутригруп-пового и межгруппового генетического разнообразия свидетельствуют о том, что более 90% генетической изменчивости приходится на внутрипопуляци-онный уровень в пределах одного этноса; таким образом, только малая доля генетического разнообразия группоспецифична. При сравнении изученных этно-территориальных групп наиболее близки друг к другу оказались тувинцы с бурятами и русским населением Сибири, наиболее отдалены - буряты от якутов.

Эти наблюдения представляются важными с точки зрения проведения возможных параллелей между особенностями распространения в популяциях аллелей генов-кандидатов комплексных заболеваний и закономерностями распространения в этих популяциях мультифакториальной патологии - то, что частично составляет содержание современного научного направления -генетической эпидемиологии.

Современные представления о генетической компоненте МФЗ во многом связаны с концепцией «подверженности», согласно которой, подверженность, или предрасположенность, есть наследственно обусловленная характеристика, определяющая вероятность субъекта заболеть при сочетании ряда дополнительных условий. Причем, болезнь реализуется при пересечении индивидом некоего условного «порога» подверженности, отделяющего здоровую часть популяции от заболевшей. Распределение подверженности в популяциях подчиняется нормальному закону и описывается в терминах генетики количественных признаков. Локализация порога на шкале подверженности определяется группой факторов генетической и негенетической природы и неодинакова в разных группах. В классическом представлении, подверженность - групповая характеристика, оценить ее величину у одного индивида невозможно. Однако, развитие молекулярно-генетических технологий, идей позиционного клонирования и кандидатных генов привели к тому, что теперь по-новому можно определить эту проблему. Становится очевидным, что предрасположенность к тому или иному заболеванию обусловлена сочетанием аллельных вариантов (полиморфизмов) генов, широко распространенных в популяциях. Эти варианты поодиночке могут не иметь выраженного патологического значения, но действуя в совокупности, они формируют неблагоприятный «генетический фон» индивида, реализующийся под влиянием факторов внешней среды фенотипом болезни.

Анализ генетической компоненты МФЗ сводится к ряду задач: 1) определение функционально значимых вариантов генов, продукты которых вовлечены в реализацию МФЗ (гены-кандидаты); 2) установление патогенетически значимых сочетаний этих полиморфизмов у индивидов; 3) оценка их распространения в популяциях разного этнического состава.

В рамках решения первых двух задач широко используется анализ ассоциаций аллелей и их сочетаний с заболеваниями и патогенетически важными для них признаками. Проведенное нами исследование в этом отношении вполне традиционно. Установлено, что аллель С691 гена NOS3 является фактором риска развития коронарного атеросклероза (RR=5,344), эссенци-альной гипертензии (RR=1,716) и идиопатической гипертрофической кар-диомиопатии (RR=3,378), аллель G894 NOS3- коронарного атеросклероза (RR=3,453).

Полиморфные варианты генов NOS: G894T NOS3, С/Т NOS1, G954C NOS2 взаимосвязаны с показателями липидного спектра крови (холестерин в составе липопротеинов низкой и очень низкой плотности, триглицериды) у больных коронарным атеросклерозом и показателями мониторирования артериального давления у больных эссенциальной гипертензией.

При интегральной оценке комплекса количественных, патогенетических признаков у больных КА методом главных компонент показана взаимосвязь полиморфизма С/Т гена NOS1 с показателями липидного спектра крови. В группе контроля ССП с вариантом G954C гена NOS2 ассоциировала третья главная компонента, максимальный вклад в которую вносили уровни артериального давления.

Исследованные полиморфизмы - лишь небольшая часть комплекса наследственных факторов, взаимодействующих друг с другом, с факторами окружающей среды и обусловливающих развитие КА, ЭГ и других мультифак-ториальных заболеваний, генетическая компонента которых представлена не редкими мутациями, а неблагоприятной комбинацией «нормальных» вариантов генов, широко распространенных в популяциях.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Косянкова, Татьяна Владимировна, 2002 год

1. Алексеева Т. И. Адаптивные процессы в популяциях человека. М.: Наука,- 1986.-216 с.

2. Алтухов Ю.П., Курбатова О.Л. Наследственность человека и окружающая среда / Наследственность человека и окружающая среда / Ред. Ю.П. Алтухов. М.: Наука, 1984. - С. 7-35.

3. Балановская Е.В., Нурбаев С.Д. Селективная структура генофонда и возможности изучения//Генетика.- 1997. -Т.З. -№ 11. -С. 1572-1588.

4. Баранов B.C. Программа «Геном человека» и научная основа профилактической медицины // Вестник РАМН. 2000. - № 10. - С. 27-37.

5. Башкатова В.Г., Вицкова Г.Ю., Наркевич В.Б. и др. Возможная роль оксида азота в патогенезе модельных судорожных состояний различной природы // Бюлл. эксперимент, биологии и медицины. 1998. - Т. 125. - № 1. -С. 26-30.

6. Богданова В. И. Антропологический состав и вопросы происхождения тувинцев // Проблемы антропологии древнего и современного наследения

7. Советской Азии / Ред. В. П. Алексеев. Новосибирск: Наука,- 1986. - С. 108-161.

8. Бочков Н.П. Клиническая генетика. М.: ГЭОТАР. 2001.- 448 с.

9. Брусова Е., Кривченкова Р. Нарушение окислительного дезаминирования биогенных аминов в сердечной мышце при экспериментальном атеросклерозе // Вопросы мед. химии. 1979. - № 2 . - С. 198-204.

10. Вайнштейн С.И. Историческая этнография тувинцев.- М.: Наука.-1972.-314с.

11. Ванин А. Ф. Оксид азота в биологии: история, состояние и перспективы исследований // Биохимия. 1998. - Т. 63. - Вып. 7. - С. 867-869.

12. Ванин А.Ф. Лауреаты нобелевской премии по медицине за 1998 год // Биохимия. 1998. - Т. 63. - Вып. 5. - С. 121-123.

13. Вейр Б. Анализ генетических данных. М.: Мир. - 1995. - 400 с.

14. Викторов И.В. Роль оксида азота и других свободных радикалов в ише-мической патологии мозга. // Вестник РАМН. 2000. - № 4. - С. 5 -10.

15. ВинкД.А., Водовоз И., КукД.А. Значение химических свойств оксида азота для лечения онкологических заболеваний. // Биохимия. 1998. - Т. 63. -№ 7. с. 948-957.

16. Волин М.С., Дэвидсон К.А., Камински П.М. и др. Механизмы передачи сигнала оксидант-оксид азота в сосудистой ткани. // Биохимия. 1998. - Т. 63,-№7.-С. 958-965.

17. Волынский Ю. Д., Курочкина А. И. О месте многомерной статистики в клинико-физиологических исследованиях // Кардиология 1980. - № 5. -С. 88-91.

18. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. М.: Практика.-1998.-459 с.

19. Голубенко М.В. Полиморфизм митохондриальной ДНК у коренного населения республики Тува: Автореф. дисс. .канд. биол. наук. Томск. 1998. -22 с.

20. Голубенко М.В., Пузырев В.П., Салюков В.Б., и др. Анализ распространенности «монголоидных» гаплогрупп митохондриальной ДНК среди коренного населения Тувы // Генетика. 2001. - Т. 37. - ЗЧе 6. — С.831-839.

21. Голубовский М.Д. Век генетики: эволюция идей и понятий. С-Пб.: Борей Арт,- 2000. 262 с.

22. Гомазков О. А. Эндотелий эндокринное дерево // Природа. - 2000. - № 5. - С. 38-46.

23. Горрен А.К.Ф., Майер Б. Универсальная и комплексная энзимология синтазы оксида азота // Биохимия. 1998. - Т. 63. - Вып. 7. - С. 870-880.

24. Давиденкова Е., Шафран М., Векслер Б. и др. Особенности перекисного окисления липидов у лиц с повышенным генетическим риском развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний // Клиническая медицина. 1988. - № 8. - С. 54-58.

25. Дзизинский А., Солоеенчук Л., Казначеева В. Показатели липидного обмена у здоровых людей молодого возраста с учетом наследственной отяго-щенности по атеросклерозу и степени ее выраженности // Кардиология. -1973.-№2. -С. 44-50.

26. Еремина Е.Р. Полиморфизм ДНК у коренного населения республики Бурятия и женщин-буряток с аномальным течением беременности: Автореф. дисс. . .канд. мед. наук. Томск,- 1999. - 24 с.

27. Животовский Л. А. Интеграция полигенных систем в популяция. Проблемы анализа комплекса признаков. М.: Наука.- 1984. - 183 с.

28. Животовский Л.А. Показатель внутрипопуляционного разнообразия // Журнал общей биологии. 1980. - Т. 41. - № 6. - С. 828-836.

29. Животовский Л.А. Статистические методы анализа частот генов в природных популяциях / Итоги науки и техники. Серия Общая генетика. -Т. 8. Теоретическая и популяционная генетика. -М.: ВИНИТИ.- 1983. С. 76-104.

30. Зенков Н.К., Меньшикова Е.Б., Реутов В.П. NO-синтетазы в норме и при патологии различного генеза. // Вестник РАМН. 2000. - № 4. - С. 30-34.

31. Золотарёва КМ. Антропологический тип современных бурят // Вопросы антропологии. 1960. - Вып. 5. - С. 98-109.

32. Иванова О.В., Соболева Г.Н., Карпов Ю.А. Эндотелиальная дисфункция -важный этап развития атеросклеротического поражения сосудов (обзор литературы). // Тер. архив. 1997. - № 6. - С. 75-78.

33. Карпов P.C., Дудко В.А. Атеросклероз: патогенез, клиника, функциональная диагностика, лечение. Томск: STT, - 1998.

34. Карпов P.C., Пузырев КВ., Павлюкова E.H., и др. Молекулярно-генетический анализ гипертрофии миокарда левого желудочка // Кардиология. -2001. -№ 6. С. 25-31.

35. Ким Дж.-О., Мъюллер Ч. У. Факторный анализ: статистические методы и практические вопросы // Факторный, дискриминантный и кластерный анализ. М.: Финансы и статистика.- 1989. - С. 5-77.

36. Ковалев И.А. Клинико-функциональные и иммунно-биохимические аспекты атерогенеза в семьях с отягощенной по атеросклерозу наследственностью: Автореф. дисс. . .доктора мед. наук. Томск, 2001. - 48 с.

37. Кондратьева Е.И., Кравец Е.Б., Косянкова Т.В., Вылегжанина Е.В., Фрейдин М.Б. Анализ VNTR полиморфизма гена NOS3 у больных сахарным диабетом 1 типа. // Бюлл. эксперемент. Биологии и медицины. 2001, приложение 1. -С.60-62.

38. Косянкова Т. В., Еремина Е.Р., Пузырев В.П., и др. Полиморфизм Т174М гена ангиотензиногена в сибирских популяциях // Генетика. 2000. - Т. 36. - № 3. - С. 367-370.

39. Косянкова Т.В., Пузырев В.П., Еремина Е.Р., и др. Полиморфизм Т174М гена ангиотензиногена у коренного и пришлого населения Сибири: Тез. докл. II съезда Вавиловского общества генетиков и селекционеров. -Санкт-Петербург.-2000. -Т. 2. С. 295-296.

40. Кучер А.П. Динамика генетико-демографической структуры и генетическое разнообразие коренных и пришлых популяций Сибирского региона: Автореф. дисс. . .доктора биол. наук. Томск, 2001. - 43 с.

41. Кучер А.П., Пузырев В.П., Чернецов Д.Б., и др. Полиморфизм иммунологических и биохимических маркеров генов в сельских популяциях Республики Тува // Генетика. 2000. - Т. 36. - № 4. - С. 562-569.

42. Кучер А.Н., Иванова О.Ф., Пузырев В.П., и др. Генетико-демографическая характеристика современного сибирского города (на примере г.Томска) // Генетика.- 1994. Т. 30,- № 2. - С.276-281.

43. Кушаковский М.С. Аритмии сердца (Расстройства сердечного ритма и нарушения проводимости. Причины, механизмы, электрокардиографическая и электрофизиологическая диагностика, клиника, лечение) // СПб.: ИКФ «Фолиан». -1998. -С.640.

44. Лакин Г.Ф. Биометрия. М.: Высшая школа.-1968. - 248 с.

45. Леонов В.П. Обработка экспериментальных данных на программируемых микрокалькуляторах. Томск: Изд-во Томского Ун-та, 1990. - 376 с.

46. Литвицкий П.Ф. Общие механизмы повреждения и адаптации сердца при его ишемии и реперфузии (компоненты к построению общей теории патологии сердца) // Вестн. РАМН. 1994. - № 8. - С. 11-22.

47. Малышев И.Ю., Манухина Е.Б. Стресс, адаптация и оксид азота. // Биохимия. 1998. - Т. 63. - № 7. - С. 992-1006.

48. Маниатис Т., Фрич Э., Дж. Сэмбук. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование,- М.: Мир.- 1984. 480 с.

49. Маннай-Оол М.Х. К вопросу о тюркизации населения Тувы. / Новейшие исследования по археологии Тувы и этногенезу тувинцев. Кызыл. -1980. -С.102-111.

50. Манухина Е.Б., Малышев И.Ю., Архипенко Ю.В. Оксид азота в сердечнососудистой системе: роль в адаптационной защите // Вестник РАМН. -2000. № 4. - С. 16-21.

51. Марков X. М. О биорегуляторной системе Ь-аргинин окись азота. // Вестник РАМН. - 1995. - С. 34-39.

52. Минушкина Л.О., Затейщиков Д. А., Затейщикова А.А. и др. Полиморфизм гена эндотелиальной ТчЮ-синтазы и гипертрофия миокарда у больных артериальной гипертонией // Кардиология. 2002. - № 3. - С. 30-34.

53. Народы России. Энциклопедия.- М.: Большая Рос. Энциклопедия, 1994. -С. 118-122.

54. Недоспасов А.А. Биогенный оксид азота: десять лет второго пришествия, предыстория открытия аргининзависимого биосинтеза N0 // Биорганиче-ская химия. 1999. - Т. 25. - № 6. - С. 403-411.

55. Никулина С.Ю. Первичные заболевания проводящей системы сердца (клинико-генеалогический анализ): : Автореф. дисс. .док. биол. наук. -Томск, 2000. 46 с.

56. Нимаев ДД. Проблемы этногенеза бурят. Новосибирск: Наука.- 1988. -168 с.

57. Нимаее Д.Д. Об этнической принадлежности древнего населения Прибайкалья / Этническая история и культурно-бытовые традиции в Бурятии. -Улан-Удэ, 1984.-С.З-19.

58. Одинокова О.Н., Кутмин А.К, Салюков В.Б., и др. Изучение аллельного полиморфизма гена фенилаланингидроксилазы в трех популяциях Сибири / Генетика человека и патология / Под ред. В.П. Пузырева. Вып. 4. -Томск: Изд-во Том. Ун-та, 1997. - С. 144-149.

59. Пузырев В.П. Медико-генетическое исследование населения приполярных регионов. Томск.: Изд-во Том-го ун-та, 1991. - 200 с.

60. Пузырев В.П., Эрдыниева Л.С., Кучер А.Н., Назаренко Л.П. Генетико-эпидемиологическое исследование населения Тувы. Томск: STT, 1999. -256 с.

61. Пузырев В.П. Вольности генома и медицинская патогенетика: Актовая лекция. Томск: Печатная мануфактура, 2001. - 44 с.

62. Пузырев В.П. Состояние и перспективы геномных исследований в генетической кардиологии. // Вестн. РАМН.- 2000. № 7. - С. 28-33.

63. Пузырев В.П., Карпов P.C., Павлюкова E.H., и др. Генетические факторы в этиологии и патогенезе эссенциальной гипертензии / Генетика человека и патология / Под ред. В.П. Пузырева Вып. 4. - Томск: Изд-во Том. Ун-та, 1997.-300 с.

64. Пузырев В.П., Пузырев КВ. Кандидатные гены сердечно-сосудистых заболеваний // Сибирский мед. журнал. 1998. - Т. 13. - С. 75-81.

65. Пузырев В.П., Степанов В.А. Патологическая анатомия генома человека. -Новосибирск: Наука, 1997. 224 с.

66. Пузырев КВ. Клинико-генетическое исследование факторов предрасположенности к эссенциальной гипертензии и идиопатической гипертрофической кардиомиопатии // Автореф. дисс. .канд. биол. наук. Томск, 1999.-25 с.

67. Раевский КС. Оксид азота новый физиологический мессенжджер: возможная роль при патологии центральной нервной системы. // Бюлл экс-пер. Биол. и мед. - 1997. - Т. 123. - № 5. - С. 484- 489.

68. Реутов В. П. Медико-биологические аспекты циклов оксида азота и супер оксидного анион-радикала. // Вестник РАМН. 2000. - № 4. - С. 35-39.

69. Ройт А. Основы иммунологии. М.: Мир, 1991. - 328 с.

70. Румянцев Г.Н. К вопросу о происхождении бурят-монгольского народа. / Записки Бурят-Монгольского НИИ культуры Вып. XVII. - Улан-Удэ, 1953. - С. 30-61.

71. Рынков С.Ю. Генетика демографических процессов в народонаселении // Вопросы антропологии. 1982. - № 70. - С.3-12.

72. Рынков ЮТ. Сравнительное изучение генетического процесса в урбанизированной и изолированной популяциях // Вопросы антропологии.- 1979. -Вып. 63.-С. 3-21.

73. Рынков Ю.Г., Ящук Е.В. Генетика и этногенез // Вопросы антропологии,-1980. Вып. 64. - С. 23-39.

74. Санчат Н.О., Кучер А.Н., Пузырев В.П. Генетико-демографическое описание сельского коренного народонаселения Республики Тува / Проблемы развития и сохранения тувинского генофонда / Под ред. В.П. Пузырева, Э.А. Ондар. Томск: STT, 2000. - С. 32-49.

75. Смирин Б.В., Ванин А.Ф., Малышев И.Ю. и др. Депонирование оксида азота в кровеносных сосудах in vivo // Бюлл. Эксперимент, биологии и медицины,- 1999. Т. 127. - № 6. - С. 629- 632.

76. Снайдер С., Бредт Д. Биологическая роль окиси азота. // В мире науки. -1992.-№7.- С. 16-24.81 .Спиридонова М.Г. Молекулярно-генетическое исследование подверженности к коронарному атеросклерозу: Автореф. дисс. . канд. биол. наук. -Томск, 1999. 24 с.

77. Степанов В.А. Этногеномика населения Северной Евразии: Автореф. дисс. .док. биол. наук. Томск, 2001. - 46 с.

78. Степанов В.А., Пузырев В.П. Гаплотипы двух диаллельных локусов У-хромосомы у коренного и пришлого населения Сибири.// Генетика. -2000а. Т. 36. - № 1. - С. 87-92.

79. Степанов В.А., Пузырев В.П. Происхождение и эволюция линий У-хромосомы у тувинцев. / Генетика человека и патология / Под ред. В.П. Пузырева. Томск: «8ТТ», 2000. - С. 73-90.

80. Степанов В.А., Пузырев КВ. Геномные исследования наследственных кардиомиопатий // Генетика.-1998. -Т. 34. -№ 3. С. 325-334.

81. Степанов В.А., Хитринская И.Ю., Пузырев В.П. Генетическая дифференциация коренного населения Сибири по полиморфный А1и-инсерциям / Генетика человека и патология / Под ред. В.П. Пузырева. Томск: «8ТТ», 2000.-С. 98-107.

82. Стокле Ж.-К, Мюлле Б. и др. Гиперпродукция оксида азота в патофизиологии кровеносных сосудов. Обзор. // Биохимия. -1998. Т. 63. - № 7. - С. 976-983.

83. Темкин О.Н. Химия молекулярного азота. // Соровский образовательный журнал. 1997. - № 10. - С. 98-104.

84. Тэйлор Б.С., Аларсон Л.Х., Биллиар Т.З. Индуцибельная синтаза оксида азота в печени: регуляция и функции // Биохимия. 1998. - Т. 63. - Вып. 7. -С. 905-923.

85. Хайрулин РХ. Математические методы в генетике. Казань: Изд-во Казанского гос. университета, 1988. - 183 с.

86. Чистяков Д.А., Воронъко О.Е., Савостьянов Г.В. Полиморфные маркеры генов эндотелиальной NO-синтазы и сосудистого рецептора ангиотензина II и предрасположенность к ишемической болезни сердца. // Генетика. -2000.-Т. 36. -№ 12.-С. 1707-1711.

87. Чистяков Д.А., Туракулов Р.И. Генетические маркеры гипертонической болезни // Генетика 1999. - Т. 35. - № 5. - С. 565-573.

88. Шеффе Г. Дисперсионный анализ. М.: Наука, 1980.- 520 с.

89. Шмалъгаузен И. И. Организм как целое в индивидуальном и историческом развитии. М.: Изд-во АН СССР, 1938.- 144 с.

90. Шульман В.А., Никулина С.Ю., Пузырев В.П. и др. Некоторые этиологические аспекты синдрома слабости синусового узла // Терапевтический архив. 1993.-Т. 12. - С. 38-42.

91. Adler Н., Freeh В., Thony М. Inducible nitric oxided synthase in cattle // The J. of Immunol. 1995. -V. 154. - P. 4710-4718.

92. Allison D.B. Transmission/Disequilibrium Tests for quantitative traits // Am. J. Hum. Genet.- 1997. V. 60. - P. 676-690.

93. Arngrimsson R., Hayward C., Nadaut S. et al. Evidence for familial pregnancy-induced hypertension locus in the eNOS-gene region // Am. J. Hum. Genet. 1997. - V. 61. - P. 354-362.

94. Assmann G., Coleman R., Funke H., et al. Lack of association significant manifestation of atherosclerosis // Am. J. Hum. Genet. 1986. - V. 39. - P. 89.

95. Beadet A.L. Making Genomic Medicine a Reality // Am. J. Hum. Genet. -1999.-V. 64. -№ l.-P. 1-13.

96. Berg K. Lp(a) genes, other genes, and coronary heart disease // Genetic approaches to noncommunicable diseases / Ed. K. Berg, V. Boulyjenkov, Y. Christen. Springer-Verlag, Berlin, 1996. - P. 27-33.

97. Bloch K. D., Worlfram J. R., Brown D. M. Three members of the nitric oxide synthase II gene family (NOS2A, NOS2B, NOS2C) colocalisation to human chromosome 17 // Genomics. 1995. - № 27. - P. 526-530.

98. Boerwinkle E., Ellsworth D.L., Hallman M et al. Genetics analysis of atherosclerosis: a research raradigm for the common chronic disease // Am. Hum. Molec. Genet. 1996. - V. 5. - P. 1405-1410.

99. Bonnardeaux A., Nadaud S., Charru A. et al. Lack of evidence for linkage of the endothelial cell nitric oxide synthase gene to essential hypertension. // Circulation.- 1995. № 91. - P. 96-102.

100. Bredt D.S., Hwang P.M, Glatt C.E., et al. Cloned and expressed nitric oxide synthase structurally resembles cytochrome P-450 reductase // Nature. 1991. №351. P. 714-718.

101. Bremer V., Tojo A., Kimura K., et al. Role of nitric oxide in rat nephrotoxic nephritis: comparison between inducible and constitutive nitric oxide synthase. // J.Am. Soc. Nephrol. 1997.-№8(11).-P. 1712-1721.

102. Brenman J.E., Chao D.S., Xia H., et al. Nitric oxide synthase complexed with dystrophin and absent from skeletal muscle sarcolemma in Duchenne muscular dystrophy // Cell. 1995. - № 82. - P. 743-752.

103. Brigden W. Uncommon myocardial diseaeses. The non-coronary cardiomyopathies // Lancet. 1957. - V. 2. - P. 1179-1184, 1243-1249.

104. Brink P. A., Ferreira A., Moolman J.C.et al. Gene for progressive heart block type I maps to chromosome 19 q 13 // Circulation. 1995. № 91. - P. 1633-1640.

105. Brink PA, Moolman JC, Ferreira A, de Jager T, .et al. Genetic linkage studies of progressive familial heart block, a cardiac conduction disorder 11 S. Afr. J. Sei. 1994. № 90. - P. 236-240.

106. Buracs M., Herzkowits S., Shapiro J., Roquin N. Familial combined sinus node and atrioventricular conduction dysfunction // Int. J. Cardiol. 1987. - № 2. - P. 231-239.

107. Burnett A.L., Lowenstein C.J., Bredt D.S., et al. Nitic oxide: a physiologic mediator of penile erection // Science. 1992. - № 257. - P. 401-403.

108. Cambien F., Poirier O., Nicaud V. et al. Sequence Diversity in 36 Candidate Genes for Cardiovascular Disorders // Am. J. Hum. Genet. 1999. - № 65. - P. 183-191.

109. Caralis G., Verghese P. Familial sinoatrial dysfunction. Increased vagal tone a possible etiology // Brit. Heart. J. 1976. - № 9. - P. 956-957.

110. Catalano M., Carzaniga G., Perilini E. et al. Basal nitric oxide production is not redused in patient with nonisulin-dependent Biochem mellitus. // Vase. Med. -1997. V. 2. - № 4. - P. 302-305.

111. Cavalli-Sforza L.L. The DNA revolution in population genetics // Trends in Genetics. 1998. - V. 14. - № 2. - P. 60-65.

112. Chakravariti. A. Population genetics making sense out of sequence // Nature Genetics. - 1999. -V. 21. - P. 56-60.

113. Channon K., Qian H., George S. Nitric oxide synthase in atherosclerosis and vascular injury. Insights from experimental gene therapy // Arterioscler Thromb Vase. Biol. 2000. - № 20. - P. 1873-1881.

114. Cheng S., Grow M, Pallaud C. et al. A multilocus genotyping assay for candidate markers of cardiovascular disease risk // Genome Research 1999. -№ 9. - P. 936-949.

115. Chung E., Curtis D. et al. Genetic evidence for the neuronal nitric oxide synthase gene (NOSI) as susceptibility locus for infantile pyloric stenosis. // Am. J. Hum. Genet. 1996. -V. 58. - P. 363-370.

116. Clemens M. J. Nitric oxide in Liver Injury // Hepatology. 1999. - № 6. -P. 1-5.

117. Cooke J.P., Dzau V.J. Nitric oxide synthase: role in the genesis of vascular disease. // Annu. Rev. Med . 1997. - № 48. - P. 489-509.

118. Cooke J.P., Tsao P. Cellular mechanisms of atherogenesis and the effects of nitric oxide // Curr. Opin. Cardiol. 1992. - V. 7. - P. 799-804.

119. Cooper A.M., Peare I.E., Brooks I.V. et al. Expression of the nitric oxide synthase 2 gene is not essential for early control of Mycobacterium tuberculosis in the murine lung // Infect. Immun. 2000. - V. 68. - № 12. - P. 6879-6882.

120. Cramer K.S., Sur M. The neuronal form of nitric oxide synthase is required for pattern formation by retinal afferents in the ferret lateral geniculate nucleus. // Brain Res. Dev. Brain Res. 1999. - № 5. - P. 79-86.

121. De Forest R. Four cases of benign left bundle branch block in the same family // Am. Heart. J. 1956. - № 51. - P. 398-404.

122. De Meeus A., Stephan E., Debrus S. et el. An isolated cardiac conduction disease maps to chromosome 19 q // Circ. Res. 1995. - № 77. - P. 735-740.

123. Demple B. Radical ideas: genetic responses to oxidative stress // Clinical and Experemental Pharmacology and Physioligy 1999. - № 26. - P. 64-68.

124. Do Carmo A., Lopes C., Santos M. et al. Nitric oxide synthase activity and L-arginine metabolism in the retinas from streptozotocin-induced diabetic rats. // Gen. Pharmacol. 1998. -№ 30. - P. 319-324.

125. Eremina E.R., Puzyrev V.P., Salukov V.B., et al. Variability in major noncoding region of mitochondrial DNA in Buryats // "Human genome meeting". 1999. Brisbane,

126. Fau J.C., Wu C.I. A human population bottleneck can account for the discordance between patterns of mitochondrial versus nuclear DNA variation // Mol. Biol. Evol. 1999. - V. 16. - P.133-142.

127. Fischmann T.O., Hruza A., Niu X.D., et al. Structural characterization of nitric oxide synthase isoforms reveals striking active-site conservation. 11 Nat. Struct. Biol. 1999. -V. 6. - P. 233—242.

128. Fostermann U., Boissel J.-P., Kleinert H. Expressional control of the "constitutive" isoforms of nitric oxide synthase (NOS I and NOS III) // The FASEB Journal. 1998. - V. - № 12. - P. 773-790.

129. Fried K., Beer S., Vure E. et al. Autosomal recessive sudden unexpected death in children probably caused by a cardiomyopathy associated with myopathy. // J. Med. Genet. 1979. - V. 16. - P. 341-346.

130. Gelic D.A., Billiar T. Molecular biology of nitric oxide synthases. // Cancerand Metastasis Rewiews. 1998. - № 17. - P. 7-23.

131. Giagliano D., Ceriello A., Paolisso. Diabetes mellitus, hypertension andcardiovascular diseases: wich role for oxidative stress? // Metabolism. 1995.- V.44.-№3.-P. 363-368.

132. Glenn C. L., Wang W. Y. S., Morris B. J. Different frequencies of inducible nitric oxide synthase Genotypes in older hypertensives // Hypertension. 1999. -№33.-P. 927-932.

133. Goets R.M., Morano I., Calvini T. et al. Increased pression of endotelial constitutive nitric oxide synthase in rat aorta during pregnancy // Biochem. Biophys. Res.Commun. 1994. - V. 205. - P. 905-910.

134. Grasemann H., Yandava C.N., Drazen J.M. Neuronal NO synthase (NOS 1) is a major candidate gene for asthma // Clinical and Experimental Allergy. -1999. V. 29. - № 4. - P. 39-41.

135. Halushka M.K., Fan J.-B., Bentley K. et al. Paternnsof SNPs in candidate genes for blood-pressure homeostasis. // Nat. Genet. 1999. - V. 22. - P. 239247.

136. Hausladen A., Stamler J. S. Nitric oxide in plant immunity // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. - V. 95. - P. 10345-10347.

137. Hegele R. A., Brunt H., Connelly Ph. W. Genetic and biochemical factors associated with variation in blood pressure in genetic isolate // Hypertension -1996. V. 27. - P. 308-312.

138. Hibi K., Ishigami T., Tamura K. et al. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism and acute myocardial infarction. // Hypertension. 1998. - V. 32.-P. 521-526.

139. Hingorani A.D. Liang C.F., Fatibene J. et al. A common variant of the endotelial nitric oxide synthase (Glu (298)-Asp) is a major risk factor for coronary artery disease in the UK // Circulation. 1999. - V. 100. - P. 15151520.

140. Hoit B. D. Two faces of nitric oxide // Circ. Res. 2001. - № 89. - P. 289291.

141. Huraux C., Makila T., Kurz S. et al. Superoxide production, risk factors, and endothelium-dependent relaxations in human internal mammary aneries. // Circulation 1999,- V. 99. - P. 53-59.

142. Jeunemaitre X., Soubrier F., Kotelevsev Y., et al. Molecular basis of human hypertension: role of angiotensinogen // Cell. 1992. - V. 71. - P. 169-180.

143. Jorde L.B., Bamshad M., Rodger et al. Using mitochondrial and nuclear DNA markers toreconstruction human evolution // BioEssays. 1998.- V.20.-P. 126-136.

144. Kato N., Sugiyama T., Morita H. et al. Lack of evidence for association between the endothelial nitric oride synthase gene and hypertension. // Hypertension. 1999. - V. 33. - P. 933-936.

145. Kay Ed. A. B. Allergy and allergic diseases 2 V.V. V. 1. - Oxford, Blackwell Science, 1997. - 794 p.

146. Kelly C.J., Gold D.P. Nitric oxide in interstitial nephritis and other autoimmune diseases. // Semin Nephrol. 1999. - № 19. - P. 288-295 .

147. Kun I.F., Mordmuller B., Percins D.I., et al. Nitric Oxide synthase 2 (Lam-baren)(G-954C), increased nitric oxide production, and protection against malaria // J. Infect. Dis. 2001. - V. 184. - № 3. - P. 330-336.

148. Kutz T.W., Spence M.A. Genetics of essential hypertension. // Am. J. Med1993,-№94.-P. 77-84.

149. Lacolley P., Gautier S., Poirier 0. et al. Nitric oxide synthase gene polymorphisms, blood pressure and aortic stiffhess in normotensive and hypertensive subjects. // J. Hypertens. 1998. - V. 16. - P. 31-35.

150. Landegren U., Nilsson M., KwokP-Y. Reading Bits of Genetic Information: Methods for Single-Nucleotide Polymorphism Analysis // Genome Research. -1998.-V. 8.-P. 769-776.

151. Lander E. S., Schork N. J. Genetic dissection of complex traits 11 Science1994. V. 265. - P. 2037-2047.

152. Lee Y.C., Cheon K.T., Lec H.B., et al. Gene polymorphisms of endotelial nitric oxide synthase end angiotensin converting enzyme in patients with asthma // Allergy. - 2000. - № 5. - P. 956-963.

153. Levesque M.C., Hobbs M. R., Anstey N. M., et al. Nitric oxide synthase type 2 promoter polymorphisms, nitric oxide production, and disease severity in Tanzanian children with Malaria // The Journal of Infectious Diseases 1999. -V. 180.-P. 1994-2002.

154. Liao Y.L., Saku K., Ou J. et al. A missense mutation of the nitric oxide synthase (eNOS) gene (Glu298Asp) in five patients with coronary artery disease-case reports. // Angiology. 1999. - № 50. - P. 671-676.

155. Loscalzo J. Salt-sensitive hipertensión and inducible nitric oxide synthase // Circ. Res. 2001. - V. 89. - P. 292-294.

156. Lundberg J.O.N., WeitzbergE., Lundberg J.M., et al. Nitric oxide in exhaled air // Eur. Respir. J. 1996. - № 9. - P. 2671-2680.

157. Luscher T. The endothelium and cardiovascular disease a complex relation //New Eng. J. Med. - 1994. - V. 330. - P. 1081-1083.

158. Luscher T.F., Noll G. Is it all in the genes.? Nitric oxide synthase and coronary vasospasm. // Circulation. 1999. - V. 99. - P. 2855—2857.

159. MacLeod M.I., Dahiyat M.T., Cumming A., et al. No association between Glu/Asp polymorphism of NOS3 gene and ischemic stroke // Neurology. -1999.-№53.-P. 418-420.

160. Markus H.S., Ruigrok Y., Ali N. et al. Endotelial nitric oxide synthase exon 7 polymorphism, ischemic cerebrovascular disease, and carotid ahteroma // Stroke. 1998. - V. 29. - P. 1908-1911.

161. McKusic V. Genetic and the nature of essential Hypertension // Circulation.-1960.-V. 22.-P. 857-863.

162. McKusick V.A. Genomics: Structural and functional of genomes // Genomics. 1997. - V. 45. - P. 244-249.

163. McRae C.A., Kass S., Thierfelder L.H. et al. A genetic locus for familial dilated cardiomyopathy // Eur. Heart J. 1994. - V. 15. - Abstr. Suppl. - P. 554.

164. Meza NR., Mondragon M.C., Soto I.D. et al. Autosomal, mtDNA, and Y-chromosome diversity in Amerinds: Pre- and Post-Colombian patterns of gene flow in south America // Am. J. Hum. Genet. 2000. - V.67. -P. 1277-1286.

165. Michels V.V., Moll P.P., Miller F.A. et al. Frequency of familial dilated cardiomyopathy in an unselected series of patients with idiopathic dilated cardiomyopathy // Am. J. Hum. Genet. 1989. - Y. 45. Abstr. Suppl. - P. 55.

166. Migot-Nabias F., Mombo L. E., Luty A. J. Human genetic factors related to susceptibility in mild malaria in Gabon // Genes Immun. 2000. - № 1. - P. 435-441.

167. Piatt R. Heredity in hypertension // Lancet. 1963. - P. 899-904.

168. Poirier O., Mao C., Mallet C. et al. Polymorphism of the endotelial nitric oxide synthase gene no consistent association with myocardial infarction in the ECTIM stady // Eur. J. Clin. Invest. - 1999. - V. 29. - P. 284-290.

169. Rampazzo A., Nava A., Danieli G.A. et al. The gene for arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy maps to chromosome 14q23-q24 // Hum. Molec. Genet. 1994. - V. 3. - P. 959-962.

170. Rampazzo A., Nava A., Erne P. et al. A new locus for arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (ARVD2) maps to chromosome Iq42-q43 // Hum. Molec. Genet. 1995. - V. 4. - P. 2151-2154.

171. Rotter J.I., Bu.X., Cantor R.M. et al. Multilocus genetic determinants of LDL particle size in coronary artery disease families. // Am. J. Hum. Genet-1996.-№58.-P. 585-594.

172. Rudic R., Sessa W. Nitric Oxide in Endothelial Dysfunction and Vascular Remodeling: Clinical Correlates and Experimental Links // Am. J. Hum. Genet. 1999. - V. 64.-P. 673-677.

173. Sam F., Sawyer D. B., Xie Z. Mice lacking inducible nitric oxide synthase have improved left ventricular contractile function znd reduced apoptotic cell death late after myocardial infarction // Circ. Res. 2001. - V. 89. - P. 351356.

174. Sessa W. The Nitric Oxide Synthase Family of Proteins 11 J Vase Res. -1994.-№31.-P. 131-143.

175. Shimasaki Y., Yasue H., Yoshimura M. et al. Association of the missense Glu284Asp variant of the endotelial nitric oxide synthase gene with myocardial infarction//J. Am. Coll. Cardiol. 1998. -V. 31. - P. 1506-1510.1401. БЛАГОДАРНОСТИ

176. Simon D.B., KaretF.E. Genetic heterogenety of Bartter's syndrome revealed by mutations in the K+ channell, ROMK // Nat. Genet. 1996. - V. 14. - P. 152-156.

177. Solomon S.D., Jarcho J.A., McKenna W. et al. Familial hypertrophic cardiomyopathy is genetically heterogeneous disease // J. Clin. Invest. 1990. -V. 86. - P. 993-999.

178. Spitsin S. V., Koprowski H., Michaels F. H. Characterisation and functional analysis of the human inducible nitric oxide synthase gene promoter // Mol. Med. 1996. - № 2. - P. 226-235.

179. Takahashi Y., Nakayama T., Soma M., et al. Association analysis of TG repeat polymorphism of the neuronal nitric oxide synthase gene with essential hypertension // Clin. Genet. 1997. - V. 52. - P. 83-85.

180. Taylor B. S., Geller D. A. Molecular regulation of the human inducible nitric oxide synthase (iNOS) gene // SHOCK. 2000. -V. 13. - № 6. - P. 413-424.

181. Thierfelder L. Genetics of cardiomyopathies // Med. Genetik (München). -1996.-V. 8.-P. 48.

182. Thompson G., Esposito M. S. The genetics of complex diseases // Trends Cell Biol., Trends Biochem Sei., Trends Genet. 1999. - Millennium Issue -M17-20.

183. Wanf; X.L. Mcihan'v M.C. Sim A.S. et et al. Genetic contribution of the endothelial constitutive nitric oxide syn-thase sene to plasma nitric oxide levels //Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. - V. 17. - P. 314-315.

184. Wang J.S., Tseng H.H., Shih D.F., et al. Expression of inducible nitric oxide synthase and apoptosis in human lupus nephritis. // Nephron. 1997. - № 77. -P. 404-11.

185. Wang X.L., Sim A.S., Badenhop R.F. et al. A smoking-dependent risk of coronary artery disease associated with a polymorphism of the endothelial nitic oxide synthase gene. // Nat. Med 1996 - № 2 - P. 41-45.139

186. Warpeha K.M., Xu W., Liu L., et al. Genotyping and functional analysis of a polymorphic (CCTTT)(n) repeat of NOS2A in diabetic retinopathy. // FASEB J. 1999. - № 13.-P. 1825-32.

187. Wilcox J.N., Subramanian R.R., Sundell C.L., et al. Expression of Multiple isoforms of nitric oxide synthase in normal and atherosclerotic vassels // Atheroscler. Thromb. Vase. Biol. -1997. V. 17. - P. 2479-2488.

188. Wright A. F., Carothers A. D., Pirastu M. Population choice in mapping genes for complex diseases // Nature Genet. 1999. - V. 23. - P. 397-404.

189. Yoshimura M., Yasue H., Nakayama M. A missense Glu 298 Asp variant in the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with coronary spasm in the Japanese. // Hum. Genet. 1988. - № 1103. - P. 65-69.