Патогенетические аспекты перинатальных герпесвирусных инфекций у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.10, кандидат медицинских наук Закина, Анна Анатольевна

• Закина, Анна Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Закина, Анна Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Вирусологическая характеристика герпесвирусов.

1.2 Характеристика перинатальных герпесвирусных инфекций.

1.3 Состояние иммунитета у внутриутробно инфицированных детей.

1.4. Диагностика врожденных герпетических инфекций.

1.5 Роль плаценты в защите плода при внутриутробных ГВИ.

1.6 Терапия герпетической инфекции.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1Клинический осмотр детей с перинатальными ГВИ.

2.2 Этиологическая диагностика герпесвирусов: методы определения маркеров ВЭБДМВ и ВПГ в крови и ретроплацентарных сгустках.

2.3 Методы морфологического исследования.

2.4 Иммунологическое обследование.

2.5 Характеристика применяемых лекарственных препаратов.

2.6 Статистическая обработка результатов исследования.

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕТЕЙ С ВНУТРИУТРОБНЫМИ ГЕРПЕСВИРУСНЫМИ ИНФЕКЦИЯМИ.

3.1 Акушерско-гинекологический анамнез и состояние детей в раннем неонатальном периоде.

3.2 Клиническая характеристика детей с герпесвирусными инфекциями при обследовании в возрасте 1 месяца.

3.3 Динамика клинических проявлений врожденных герпесвирусных инфекций (ВПГ, ЦМВ, ВЭБ) на протяжении первого года жизни.

ГЛАВА 4. МОРФО-ВИРУСОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПОРАЖЕНИЯ ФЕТОПЛАЦЕНТАРНОГО КОМПЛЕКСА И КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ В СИСТЕМЕ МАТЬ-ПЛАЦЕНТА-ПЛОД ПРИ ДНК-ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЯХ, ВЫЗВАННЫХ ВИРУСАМИ ГРУППЫ ГЕРПЕСА.

4.1 Морфо-вирусологическая характеристика поражения плаценты при ГВИ.

4.2 Совершенствование диагностики внутриутробных ГВИ у детей.

4.3 Состояние иммунитета у детей с врожденной герпесвирусной инфекцией.

4.4 Характеристика показателей а- и у- ИФН у обследованных детей.

ГЛАВА 5. ДИСПАНСЕРНОЕ НАБЛЮДЕНИЕ И ПУТИ КОРРЕКЦИИ ИММУННОГО СТАТУСА У ДЕТЕЙ С ВНУТРИУТРОБНЫМИ ГЕРПЕСВИРУСНЫМИИНФЕКЦИЯМИ.

5.1 Диспансерное наблюдение за детьми с внутриутробными герпесвирусными инфекциями.

5.2 Пути коррекции иммунного статуса у детей с внутриутробными герпесвирусными инфекциями.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетические аспекты перинатальных герпесвирусных инфекций у детей»

Актуальность исследования. Перинатальные герпесвирусные инфекции (ПГВИ) приобретают все большую актуальность, что связано с эпидемиологической ролью и социальной значимостью герпесвирусов в современном мире [3, 149]. Герпесвирусы относятся к так называемому TORCH-комплексу, включающему инфекции, приводящие к поражению различных систем и органов плода [56]. Герпетическая инфекция - одна из ведущих причин мертворождаемости, самопроизвольных выкидышей, преждевременных родов, заболеваемости новорожденных и младенческой смертности [110]. В США герпесвирусная инфекция (ГВИ) ежегодно передается от матери 1600-2000 новорожденным, причем примерно в 30 % случаев - это вирус простого герпеса (ВПГ), в Австралии инфицирование происходит с частотой 1 на 10000, в странах Азии в 1 на 20000, а в странах Европы в 1 на 30000-60000 живых новорожденных [79]. Наряду с острым течением инфекции у плода может наблюдаться длительная персистенция возбудителя [6, 120].

Тяжесть течения и исход внутриутробного инфицирования герпесвирусами определяются механизмами иммунорезистентности в фетоплацентарной системе [113]. Плацента служит мощным фильтром, как для цельных, так и для фрагментированных вирионов, улавливает пептиды герпесвирусов, что уменьшает антигенную нагрузку на иммунную систему плода [95]. Имеются данные о морфологических изменениях в последе при поражении ВПГ и цитомегаловирусом (ЦМВ) [76], однако состояние плаценты при инфицировании вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ) мало изучено.

Герпетическая инфекция, вызывая патологические изменения в плаценте, приводит к срыву адаптационно-компенсаторных механизмов организма ребенка [88]. Иммунный статус детей в периоде новорожденности и в первые годы жизни в значительной степени обусловлен особенностями течения беременности у их матерей [58], иммунологической толерантностью к возбудителям инфекций, свойственной раннему возрасту [1, 124], все это может приводить к длительной персистенции вирусов и развитию медленной инфекции. Иммунная депрессия у новорожденных при внутриутробной инфекции сохраняется в течение б месяцев и более, являясь основой для формирования иммуноопосредованной патологии [66], однако данные динамического наблюдения за состоянием иммунитета у детей с ГВИ на протяжении длительного времени отсутствуют.

Клиническая симптоматика ПГВИ полиморфна [14, 117, 147]. На первый план, в течение первого месяца жизни, выступают поражения со стороны ЦНС, затем в клинической картине превалируют симптомы поражения висцеральных органов [13]. Отсутствие скрининговых методов исследования при субклинических, бессимптомных формах ГВИ приводит к высокому числу, так называемых, отдаленных последствий перинатального инфицирования, которыми являются различные психоневрологические, нейросенсорные, соматические, эндокринные и другие нарушения [68]. Это определяет необходимость выявления и динамического наблюдения за детьми с неманифестными формами ПГВИ.

Диагностика ГВИ у детей раннего возраста затруднена в связи со скудностью клинической симптоматики и особенностями антителогенеза: недостаточной выработкой IgM антител и трансплацентарным происхождением IgG антител [44 122], что требует комплексного подхода с изучением системы мать-плацента-ребенок. Методы лабораторного подтверждения реализации внутриутробного инфицирования дискутируются и окончательно не отработаны.

Большая распространенность герпесвирусов, специфическая тропность их к иммунокомпетентным клеткам, способность вызывать иммуносупрессию и длительно персистировать в организме, проявляясь в виде разнообразной патологии, требует разработки схемы диспансерного наблюдения за детьми с ПГВИ и обоснования тактики дифференцированной иммунокоррекции.

Цель исследования: определить клинико-лабораторные критерии диагностики и течения перинатальных герпесвирусных инфекций у детей.

Задачи исследования

1. Изучить особенности клинической симптоматики перинатальных герпесвирусных инфекций (ЦМВ, ВПГ, ВЭБ) у детей.

2. Провести сопоставление морфологических изменений плаценты с этиологией, течением инфекционного процесса и клинико-лабораторными проявлениями герпесвирусных инфекций у детей первого года жизни.

3. Изучить особенности иммунного статуса у детей, внутриутробно инфицированных герпесвирусами.

4. Предложить способ лабораторной диагностики внутриутробных вирусных инфекций у детей на основании комплексного обследования системы мать- . плацента-ребенок.

5. Разработать схему диспансерного наблюдения и показания для дифференцированного использования иммуномодулирующей терапии у детей первого года жизни, инфицированных герпесвирусами.

Научная новизна исследования. Установлено, что ПГВИ способствуют изменениям соматического статуса у детей первого года жизни, проявляются гипотрофией, лимфопролиферативным и катаральным синдромом, а также поражением глаз и нервной системы. ЦМВИ характеризуется более частым развитием конъюнктивита (22,2%) и гепатомегалией (66,7%), а ВЭБ инфекция - гипотрофией (59,3%) и катаральным синдромом (62,9%). При ассоциациях ГВИ в клинической симптоматике доминируют гипотрофия (63,1%), катаральный синдром (63,1%) и спленомегалия (15,8%). У детей с ГВИ катаральный (в 67,8%) и лимфопролиферативный (в 60,0%) синдромы сохраняются до 1 года.

Определена тактика дифференцированной иммунокоррекции у детей с герпесвирусными инфекциями в зависимости от характера изменений в иммунном статусе.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Внутриутробное инфицирование последа герпесвирусами, сопровождающееся отягощающими течение беременности и родов факторами (токсикоз, угроза прерывания на ранних сроках, преждевременные роды, раннее излитие околоплодных вод), приводит к формированию патологических изменений у новорожденных.

2. Перинатальные герпесвирусные инфекции у детей характеризуются полиморфной, стертой клинической симптоматикой, проявляющейся гипотрофией, лимфопролиферативным и катаральным синдромом, поражением глаз, нервной системы, а также изменениями гуморального и клеточно-опосредованного иммунитета.

3. Дети с перинатальными герпесвирусными инфекциями нуждаются- в диспансерном наблюдении продолжительностью не менее 1 года,, плановом обследовании и назначении дифференцированной иммуномодулирующей терапии.

Апробация работы и внедрение результатов в практику. Основные положения диссертации доложены на итоговых научно-практических конференциях ФГУ НИИДИ Росздрава (СПб, 2005 и 2006 гг.), Международном молодежном медицинском Конгрессе "Санкт-Петербургские научные чтения" (СПб, 2005 г.), Российском научно-практическом форуме «Актуальные проблемы педиатрии и иммунологии» (СПб, 2005 г.). Доклад «Эффективность терапии врожденных герпесвирусных инфекций у детей раннего возраста» удостоен I премии за лучшую работу в области педиатрии на научно-практической конференции педиатров России "Фармакотерапия в педиатрии" (Москва, 2005 г.).

Показано, что ПГВИ влияют на формирование морфологических изменений в последе, в зависимости от этиологии плацентита и течения интранатального периода. Установлена связь состояния последа с изменениями соматического и иммунного статуса у детей раннего возраста. Особенностями поражения последа при внутриутробном ВЭБ инфицировании являются патологическое место прикрепления пуповины, малая длина пуповины, нарушение ветвления ворсин, что способствует формированию хронической плацентарной недостаточности, сокращению длительности беременности, рождению детей с гипотрофией и низкой оценкой по шкале Апгар.

Внутриутробное герпесвирусное инфицирование сопровождается возрастанием абсолютного содержания лимфоцитов, при снижении относительной доли Т-лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+) и нарастании относительного количества В-клеток (CD20, CD21) и числа клеток с маркерами активации CD71 и CD95. Характер изменений иммунного статуса зависит от фазы инфекционного процесса. Выявлена корреляционная зависимость структурных изменений плаценты от уровня а- и у-ИФН в ретроплацентарных сгустках. Состояние плацентарной системы противовирусной защиты коррелировало с изменениями клинического и иммунного статуса у детей.

Практическая значимость работы. Разработан способ диагностики внутриутробных вирусных инфекций у детей на основании морфовирусологического исследования последа с помощью комплексного обследования в системе мать-плацента-ребенок, включающего определение антигенов вирусов и специфических антител различных подклассов.

Обоснована целесообразность и разработана схема диспансерного наблюдения и лечения детей, инфицированных герпесвирусами.

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 1 - в центральной печати.

Результаты работы внедрены в практику диагностической и лечебной работы поликлиники ФГУ НИИДИ Росздрава г. С-Петербурга, детской поликлиники ЦРБ г. Луги Ленинградской области, Областного психоневрологического Дома ребенка в г. Луге и используются для проведения лекционных и практических занятий на ФПК и ПП СПбГПМА.

Получена приоритетная справка на изобретение "Способ диагностики внутриутробных вирусных инфекций" № 2006109653 от 29.03.2006 года.

Личный вклад автора. Автором осуществлялся анализ данных патоморфологического и вирусологического исследования последов, анализ истории родов новорожденных, клинико-диагностический и терапевтический мониторинг 45 детей с ГВИ в течение 1 года, в возрасте 1, 3, 6, 9, и 12 месяцев, с заполнением специально разработанных регистрационных карт. Результаты обследования заносились в компьютерную базу и анализировались с использованием пакета прикладных программ Microsoft Excel 2000, Stat Soft Statistica v 6.0. Автором отрабатывалась схема обследования и терапевтическая тактика больных. Доля участия автора в накоплении, обобщении и анализе материала составляет более 90%.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 154 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 28 таблицами и 11 рисунками. Указатель литературы включает 81 отечественных и 72 зарубежных источников.

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Закина, Анна Анатольевна

134 ВЫВОДЫ

1. Перинатальные герпесвирусные инфекции способствуют изменению соматического статуса у детей раннего возраста, которые проявляются гипотрофией, лимфопролиферативным и катаральным синдромом, а также поражением глаз и нервной системы. ЦМВИ характеризуется более частым развитием конъюнктивита (22,2%) и гепатомегалией (66,7%), а ВЭБ инфекция - гипотрофией (59,3%) и катаральным синдромом (62,9%). При ассоциациях ГВИ в клинической симптоматике доминируют гипотрофия (63,1%), катаральный синдром (63,1%>) и спленомегалия (15,8%). У детей с ГВИ катаральный (в 67,8%) и лимфопролиферативный (в 60,0%) синдромы сохраняются до 1 года.

2. Комплексное вирусологическое обследование ретроплацентарной крови, сыворотки крови ребенка и матери, с учетом морфологических изменений в последе, способствует повышению точности и специфичности этиологической диагностики внутриутробных герпесвирусных инфекций у детей. Определение специфических маркеров ГВИ (АГ, СИК с антигенами вирусов, низкоавидных антител IgM, IgG3, IgGi. 2, антител подкласса IgG^ с помощью мРСК позволяет диагностировать активный инфекционный процесс.

3. Установлена зависимость морфологических изменений в последе от этиологии плацентита и течения интранатального периода, показана связь состояния последа с изменениями соматического и иммунного статуса у детей раннего возраста. Особенностями поражения последа при внутриутробном ВЭБ инфицировании являются патологическое место прикрепления пуповины, малая длина пуповины, нарушение ветвления ворсин, что способствует формированию хронической плацентарной недостаточности, сокращению длительности беременности, рождению детей с гипотрофией и низкой оценкой по шкале Апгар.

4. Реакция иммунной системы на внутриутробное герпесвирусное инфицирование сопровождается изменениями клеточного и гуморального звеньев иммунитета. Отмечается увеличение циркулирующего пула лимфоцитов с возрастанием абсолютного содержания всех основных субпопуляций лимфоцитов, при снижении относительной доли Т-лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+) и нарастании относительного количества В-клеток (CD20, CD21) и числа клеток с маркерами активации CD71 и CD95. Выявлено снижение уровня а- ИФН в сыворотке крови ребенка. Характер изменений иммунного статуса зависит от фазы инфекционного процесса.

5. Дети с установленными внутриутробными герпесвирусными инфекциями нуждаются в диспансерном наблюдении в течение первого года жизни и в дифференцированном подходе к назначению иммуномодулирующей терапии. Доказана эффективность использования препарата ликопид у детей с ГВИ, часто переносящих осложненные формы ОРВИ и имеющих сниженное количество CD20+, CD21+, низкую концентрацию IgG. При частых ОРВИ в случае уменьшения числа Т-хелперов (CD4) и CD8+, низкой функциональной активности Т-лимфоцитов, уменьшении концентрации а-ИФН целесообразно назначение сочетания ликопида и виферона.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для диагностики внутриутробных герпесвирусных инфекций необходимо использовать комплексное обследование ретроплацентарной крови, крови ребенка и матери, с учетом морфологических изменений в последе. Выявление уровня вирусного АГ >0,10 ОЕ; содержании СИК > 0,06 ОЕ; специфических AT различных подклассов (IgM, IgG3, IgGi.2, IgG^ в титре >1:20 с помощью мРСК способствует повышению точности, специфичности и своевременности этиологической диагностики. Наличие в сыворотке крови вирусного АГ, СИК с АГ, специфических IgM, IgG3, IgGi-2B титре >1:20 свидетельствует об активном течении инфекционного процесса, а определение специфических IgG4 в титре >1:20 о хронической ГВИ.

2. Наличие клинико-иммунологических изменений у детей раннего возраста с ПГВИ требует проведения диспансерного наблюдения не менее 1 года с этапным обследованием в возрасте 1, 6 и 12 месяцев, включающим вирусологическое обследование, клинико-неврологический осмотр и оценку иммунного статуса этих больных.

3. Вариабельность изменений иммунного статуса у детей с ПГВИ предопределяет необходимость дифференцированного подхода к иммуномодулирующей терапии. Назначение ликопида показано при частом развитии бактериальных осложнений ОРВИ, снижении количества CD21<15,8% и уменьшении концентрации IgG<4,2r/n. Частые ОРВИ, сопровождающиеся уменьшением числа Т-хелперов (CD4) <43,6% и CD8+ <19,4%, низкой функциональной активностью Т-лимфоцитов (ФГАРБТЛ<72,8%), уменьшением концентрации а-ИФН <29,7МЕ/мл у детей с ПГВИ являются основанием для использования сочетания препаратов ликопид и виферон.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Закина, Анна Анатольевна, 2006 год

1. Александровский А.В. Клинико-иммунологические особенности герпесвирусной инфекции у новорожденных детей / А.В. Александровский, Н.И. Кудашов, Л.В. Ванько // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. -1999. №5. - С. 19-22.

2. Анохин В.А. Вирус простого герпеса и онкологические заболевания / В.А. Анохин, Д.А. Бикмухаметов // Инфекционные болезни. 2004. - Т.2, №2. -С. 59-64.

3. Архипов Г.С. Социальная значимость распространения герпеса и ВИЧ-инфекции. Современные подходы к профилактике и лечению / Г.С. Архипов, В.А. Исаков, Е.И. Архипова // Материалы науч. сессии ННЦ СЗО РАМН. В. Новгород: Медицина, 2003. - Т. 2. - С. 66-76.

4. Атауллаханов Р.И. Иммунитет и инфекция: динамичное противостояние живых систем / Р.И. Атауллаханов, А.Л. Гинцбург // Детские инфекции. -2005. Т.4, №1. - С. 11-21.

5. Белозеров Е.С. Болезни герпесвирусной группы / Е.С. Белозеров, Ю.И. Буланьков. Элиста: АПП Джангар, 2005. - 64 с.

6. Вартанян Р.В. Проблемы цитомегаловирусной инфекции/ Р.В.Вартанян // Природа. 2003. - №4. - С. 26-28.

7. Викулов Г.Х. Герпетические инфекции человека. Перспективы диагностики и противовирусной терапии / Г.Х. Викулов, А.Е. Шульженко // Материя медика: (Бюллетень для врачей и фармацевтов). 2003. - №4 (40). - С. 60-79.

8. Влияние инфекционных плацентитов на течение и исход родов: сб. статей / П.И. Ковчур и др. : Петрозаводск: Инфекционная служба. Карелия, 1999. -42 с.

9. Внутриутробные инфекции: диагностика, лечение, профилактика / А.Л. Заплатников и др. // Лечащий врач. 2005. - №8. - С. 18-20.

10. Внутриутробная инфекция у новорожденных: Использование генодиагностики, клинические особенности и подходы к лечению / Малкова Е.М. и др. // Педиатрия. 2002. - №1. - С. 36.

11. Н.Воронцова Ю.И. Сравнительный анализ клинических и лабораторных характеристик врожденной цитомегаловирусной инфекции у недоношенных детей/ Ю.И. Воронцова, Н.Н. Володин, Д.Н. Дегтярев // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. 2004. - № 2. - С. 60-65.

12. Врожденные вирусные инфекции и маловесные дети / Л.Л. Нисевич и др. // Вопросы современной педиатрии.- 2002. Т. 1, № 4. - С. 9-13.

13. Врожденные, перинатальные и неонатальные инфекции / под ред. А. Гриноу, Д.Осборна, Ш. Сазерленд. М., 2000. - 287 с.

14. Герпесвирусная инфекция, краснуха при врожденных пороках развития / Е.В.Воропаев и др. // Рос. вест, перинатологии и педиатрии. 1999. - №3. - С. 55-56.

15. Герпетическая инфекция во время беременности, как фактор риска развития электрической нестабильности миокарда у новорожденных / Т.П. Клюшник и др. // Педиатрия. 2002. - №1 - С. 9-10.

16. Гранитов В.М. Герпесвирусная инфекция / В.М.Гранитов. М.: Мед. книга.; Н. Новгород: НГМА, 2001 - 80 с.

17. Григорян С.С. Система интерферона и индукторы интерферона при герпесвирусных инфекциях / С.С.Григорян, Ф.И. Ершов // Материя медика: (Бюллетень для врачей и фармацевтов). 2003. - №4 (40). - С. 34-45.

18. Длин В.В. Вирусассоциированный гломерулонефрит у детей / В.В. Длин // Лечащий врач. 2004. - №1. - С. 38-40.

19. Долгих Т.Н. Клинико-лабораторные аспекты инфекции, вызванной вирусом простого герпеса 2-го типа, у детей первого года жизни / Т.И. Долгих, Е.А. Гашина // Педиатрия. 2003. - №3. - С. 14-18.

20. Долгих Т.И. Актуальные оппортунистические инфекции: Автореферат дис. . д-ра. мед. наук / Т.И. Долгих; Омская медицинская академия. Омск, 2000. - 46 с.

21. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология / Г.Н. Дранник -М.: Мед. Информ. агенство, 2003. 604 с.

22. Ершов Ф.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств) / Ф.И. Ершов, О.И. Киселев М.: ГЭОТАР - Медиа, 2005.- 368 с.

23. Ершов Ф.И. Цитомегаловирусная инфекция: эпидемиология, клиника, диагностика, лечение / Ф.И. Ершов, Н.В.Касьянова // Материя медика: (Бюллетень для врачей и фармацевтов). 2003. - №4 (40). - С. 323.

24. Ершов Ф.И. Современные средства терапии наиболее распространенных вирусных инфекций / Ф.И.Ершов, Н.В.Касьянова // Consilium medicum. -2004. -Т.6, №1. С.12-13.

25. Ершов Ф.И. Современный арсенал антигерпетических лекарственных средств / Ф.И. Ершов, Т.П. Оспельникова // Consilium medicum. -2001. -Т.З, №4. С.14-15.

26. Железникова Г.Ф. Иммунопатогенез осложненного, затяжного или хронического течения инфекций у детей и подходы к иммунокоррекции / Г.Ф.Железникова, В.В. Иванова // Детские инфекции. 2003. - Т.З, №3. -С. 26-29.

27. Зайцев В.М. Прикладная медицинская статистика. / В.М. Зайцев, В.Г. Лифляндский, В.И. Маринкин. СПб:Фолиант, 2003. - 405 с.

28. Иванова В.В. Иммунопатогенез инфекционной болезни у детей / В.В. Иванова, Г.Ф. Железникова, И.В. Шилова // Детские инфекции. 2005. -Т.4, №1.- С. 6-10.

29. Изучение эффективности ликопида для коррекции нарушения микробиоценоза кишечника у детей возраста 1-7 лет / Н.А. Коровина, И.С. и др. // Ликопид. 10-летний опыт клинической практики 1996-2005: сб. науч. статей - М.: Пептек, 2005. - С. 136-143.

30. Иммуномодулирующий и противовирусный препарат виферон в лечении детей и взрослых, часто болеющих вирусно-бактериальными инфекциями: пособие для врачей / В.В. Малиновская и др. М: ИНКОТНК, 2005. - 31 с.

31. Интерфероно- и иммунотерапия в практике лечения часто и длительно болеющих детей и взрослых / И.В. Нестерова и др. Capricorn Pablishing, Inc., 2004.-160 с.

32. Исаков В.А. Герпес: Патогенез и лабораторная диагностика: руководство для врачей / В.А. Исаков, Д.В. Борисова, Д.В. Исаков СПб.: Лань, 1999 -190 с.

33. Киселев О.И. Индукция интерферонов: новые подходы к созданию функциональных индукторов / О.И. Киселев, Б.И. Ткаченко, Ф.И. Ершов // Фундаментальные направления молекулярной медицины: сб. статей. -СПб: Росток, 2005. С.269-328.

34. Клинико-иммунологические критерии диагностики герпесвирусной инфекции новорожденных / Н.И. Кудашов и др. // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. 1998. - №5. - С. 12-18.

35. Клинико-морфологические параллели фетоплацентарного комплекса при герпетической инфекции у беременных / С. Зайдиева и др. // Вестн. Рос. ассоциации акушеров-гинекологов. 1999. -№1. - С.26-27.

36. Кузьмин В.Н. Клинико- морфологические аспекты внутриутробной герпетической и цитомегаловирусной инфекции / В.Н. Кузьмин, В. Н. Серов, B.C. Музыкантова // АиГ Информ. 1998. - № 2. -С. 34-35.

37. Кускова Т. К. Семейство герпес-вирусов на современном этапе / Т. К. Кускова, Е. Г. Белова // Лечащий врач. 2004. - №5 - С. 24-26.

38. Макацария А.Д. Герпетическая инфекция. Антифосфолипидный синдром и синдром потери плода / А.Д. Макацария, Н.В. Долгушина. М.: Триадах, 2002. - 80 с.

39. Марков И.С. Диагностика и лечение герпетических инфекций и токсоплазмоза: сб. статей / И.С. Марков. Киев.: АртЭк, 2002. - 54 с.

40. Масюкова С.А. Генитальный герпес и беременность / С.А. Масюкова, В.В. Гладько // Consilium Medicum Гинекология - 2002. - Т. 4, № 4. - С.14-15.

41. Маянский А.Н. Микробиология для врачей. (Очерки патогенетической микробиологии) / Нижегородская ГМА. Н. Новгород: НГМА, 1999. - 393 с.

42. Милованов А.П. Патология системы мать—плацента—плод: рук. для врачей / А.П. Милованов.-М, 1999. 448 с.

43. Мельникова В.Ф. Патологическая анатомия поражений последа, вызванных вирусами (респираторным и простого герпеса) и микоплазмами. Дис. . докт. мед. наук. СПб 1992.

44. Мониторинг нейроимиджа герпетического энцефалита у детей при перинатальном заражении / М.Н. Сорокина и др. // Материалы III съезда Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины. М, 2000. -С. 172-173.

45. Мукашева Г.К. Влияние хронической вирусной инфекции на степень зрелости плаценты у матерей с отягощенным анамнезом // Материалы I (V) Съезда детских врачей Республики Казахстан, 2001. С.77.

46. Никонов А.П. Генитальный герпес и беременность / А.П.Никонов, О.Р. Асцатурова // Инфекции и антимикробная терапия. 1999.-Т.1, № 3. - С. 15-17.

47. Никонов А.П. Инфекции в акушерстве и гинекологии: практ. рук. по диагностике и антимикробной химиотерапии / А.П. Никонов, О.Р. Асцатурова // Инфекции и антимикробная терапия.'- 2004. -Т.6, № 3-С.24-27.

48. Новые подходы к диагностике и прогнозированию течения инфекционного мононуклеоза у детей /А.А. Букина и др. // Журнал Эпидемиология и инфекционные болезни. 2001. - №4. - С. 22-28.

49. Орехов К.В. Внутриутробные инфекции и патология новорожденных. -Ставрополь.: Медпрактика, 2002. 252 с.55.0сипова З.А., Аксенов О.А. Способ дифференциальной диагностики различных форм ДНК-овых инфекций: патент на изобретение № 21211683 от 10.11.1998

50. Агейкин, JI.C. Лозовская // Мед. науч. и учебно методический журнал.-2001.-№5.-С. 81-87.

51. Перинатальные инфекции: практ. пособие / Под ред. А.Я.Сенчука, З.М.Дубоссарской.-М.: МИА, 2005. 318 с.

52. Перспективы использования метода ПЦР для ранней диагностики герпетических инфекций у новорожденных детей/ Н.Н.Володин и др. // Материалы III съезда Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины. М, 2000. - С. 122-123.

53. Протоколы диагностики, лечения и профилактики внутриутробных инфекций у новорожденных детей / под ред. Н. Н. Володина. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2002. 100 с.

54. Пинегин Б.В. Препараты мурамилдипептидного ряда иммунотропные лекарственные средства нового поколения. / Б.В. Пинегин, Т.М. Андронова, М.И. Карсонова // Ликопид. - 10-летний опыт клинической практики 1996-2005: сб. материалов, М., 2005, С. 19-37.

55. Риск вертикального инфицирования и особенности течения неонатального периода у детей с внутриутробной инфекцией / А.Л. Заплатников и др. // Рус. мед. журн. 2005. - Т. 13, №1. - С. 45-47.

56. Самгин М.А. Простой герпес (дерматологические аспекты) / М.А.Самгин, А.А. Халдин.-М.: МЕДпресс-информ, 2002. 160 с.

57. Семенова Т.Б. Принципы лечения простого герпеса / Т.Б. Семенова // Рус. мед. журнал. 2003. - №2. - С. 16.

58. Серов В.Н., К вопросу о классификации врожденной герпетической инфекции пери- и неонатального периода / В.Н. Серов, B.C. Музыкантова,

59. В.Н. Кузьмин // Материалы III съезда Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины. М, 2000. - С. 150-151.

60. Современная терапия герпесвирусных инфекций: рук. для врачей / В.А. Исаков и др. СПб.; М., 2004 - 168 с.

61. Состояние иммунной системы у беременных и новорожденных группы высокого риска по внутриутробному инфицированию / И.С. Сидорова и др. // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. 1999. - №6. - С. 10-16.

62. Состояние здоровья внутриутробно инфицированных детей / М.Ю. Корнева и др. // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии 2005.-№2-С. 48-52.

63. Состояние фетоплацентарной системы при высоком риске внутриутробного инфицирования плода / И.С. Сидорова и др. // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. 2000. - №2. - С. 5-8.

64. Тимченко В.Н. Диагностика, дифференциальная диагностика и лечение детских инфекций: Справочник. / В.Н. Тимченко, В.В. Леванович, И.Б. Михайлов. СПб.: Элби-СПб, 2005. - 384 с.

65. УЗ-особенности структурных изменений головного мозга новорожденных с внутриутробной герпес-цитомегаловирусной инфекцией / О.Е. Озерова и др. // SonoAce-International. 2000, №6, С. 21-25.

66. Хаитов P.M. Иммунология: учеб. / P.M. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович. М.: Медицина, 2000. - 432 с.

67. Халдин А.А. Клиника дерматологического синдрома герпетической болезни / А.А. Халдин, М.А. Самгин // Материя медика: (Бюллетень для врачей и фармацевтов). 2003. - №4 (40). - С. 24-33.

68. Хахалин JT.H. Вирусы простого герпеса у человека / Л.Н. Хахалин // Consilium Medicum. 1999. - Т. I, № 1. - С. 5-17.

69. Хахалин Л.Н. Герпес-вирусные инфекции в амбулаторной практике / Л.Н. Хахалин // Consilium Medicum. 2000. - Т.2, №2. - С. 14-16.

70. Цинзерлинг В.А. Перинатальные инфекции. Вопросы патогенеза, морфологической диагностики и клинико-морфологических сопоставлений: практ. рук. / В.А. Цинзерлинг, В.Ф. Мельникова. СПб.: Элби СПб, - 2002. - 351 с.

71. Чумакова М.М. Иммуномодулятор Ликопид в педиатрической практике / М.М. Чумакова, Л.П. Токарева // Лечащий врач. 2001. - № 10 - С. 35.

72. Шабалов Н.П. Неонатология: учеб. пособие. В 2 т. / Н.П.Шабалов -3-е изд., испр. и доп.- М.: МЕДпресс-информ, 2004. Т. 1 - 635 с. - Т. 2 - 640 с.

73. Шугурова И.М. Профилактика и лечение генитального герпеса у беременных и герпесной инфекции у новорожденных / И.М. Шугурова7/ Фарматека. 2004. - Т.94, №17. - С. 47.

74. Эффективность Ликопида в коррекции дисбиотических состояний у детей / Чернецова Л.Ф. и др. // Тюменский мед. журн. 2000. - № 3-4. - С. 54.

75. Ярилин А.А. Основы иммунологии: учеб. / А.А. Ярилин. М.: Медицина, 1999.-608 с.

76. Adlcr S.P. Congenital Cytomegalovirus Screening / Adler S.P. // Pediatr. Infect. Dis. J. 2005. - Vol. 24, № 12. - P. 1105-1106.

77. ACOG practice bulletin. Perinatal viral and parasitic infections. Number 20, September 2000 // American College of Obstetricians and Gynecologists. J. Gynaecol Obstet. 2002. - Vol. 76. - P. 95-107.

78. Acyclovir prophylaxis to prevent herpes simplex virus recurrence at delivery: a systematic review / J.S. Sheffield // Obstet Gynecol. 2003. - Vol. 102.-P. 1396-403.

79. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of acyclovir in late pregnancy for the reduction of herpes simplex virus shedding and cesarean delivery / D.H. Watts et al. // Am. J. Obstet Gynecol. 2003. -Vol. 188. - P. 836-843.

80. Anderson M.S. Hydrops fetalis: an unusual presentation of intrauterine herpes simplex virus infection/ M.S. Anderson, M.J. Abzug // Pediatr. Infect. Dis. J. -1999. Vol. 18, № 9. - P. 837-839.

81. Bennett R. E. Jr Perinatal herpes simplex infection presenting with pneumonia and pleural effusions/ R.E. Bennett // Pediatr. Infect. Dis. J. 2001. - Vol. 20 -№2.-P. 354-360.

82. Brown Z. A., Effect of Serologic Status and Cesarean delivery on transmission Rates of Herpes Simplex Vims From Mother to Infant / Z.A. Brown, A. Wald, R. Morrow // JAMA. 2003. - Vol. 289. - P. 203-209.

83. Brown Z. A. Preventing herpes simplex vims transmission to the neonate / Z.A. Brown // Herpes. 2004. -№11. Suppl 3. - P. 175A-186A.

84. Brown Z.A. The life-threatening implications of fetal and neonatal herpes simplex infection / Z. A. Brown // The Herpes Monitor. 2002. - Vol. 2. - P. 5-6.

85. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted disease treatment guidelines 2002 // MMWR. 2002. - Vol. 51. - P. 1-80.

86. Changes in the natural history of cytomegalovirus retinitis following the introduction of highly active antiretroviral therapy / J.R. Deayton et. al. // AIDS.-2000.-Vol. 14.-P. 1163-70.

87. Chuang TY. Neonatal herpes: incidence, prevention, and consequences / TY. Chuang // Am. J. Prev. Med. 1998. - Vol. 4. - P. 47-53.

88. Congenital infections with human herpesvirus 6 (HHV6) and human herpesvirus 7 (HHV7)/ С. B. Hall et al. // J. Pediatr. 2004. Oct. - Vol. 145, № 4. - P. 472-477.

89. Correlation of in situ detection of infectious agents in the placenta with neonatal outcome / L. Genen et al. // J. Pediatr. 2004. - Vol.144., Issue 3. - P.316-320.

90. Cytomegalovirus disease in neonates and infants clinical presentation, diagnostic and therapeutic problems - own experience / A. Liberek et al. // Med. Sci. Monit. - 2002. - Vol. 8, № 12. - P. 815-820.

91. Cytomegalovirus infection in normal and immunocompromised humans / F. Drago et al. // A review. Dermatology. 2000. - Vol. 200. - P. 189-95.

92. Cytomegalovirus transmission in child care homes / Jf. Jr. Bale et al. // Arch. Pediatr. Adolesc Med. 1999. - Vol. 153. - P. 75-9.

93. Dwight J. R. An appraisal of screening for maternal type-specific herpes simplex virus antibodies to prevent neonatal herpes / J.R. Dwight, S.A. Jeffrey // Am. J. Obstet. Gynecol. August 2000. Vol. 183, № 2. - P. 14-16.

94. Early predictors of neurodevelopmental outcome in symptomatic congenital cytomegalovirus infection / Noyola D. E.et al. // J. Pediatr. 2001. - Vol. 38, №3.-P. 325-331.

95. Enright A.M. Neonatal herpes infection: diagnosis, treatment and prevention / A.M. Enright, C.G. Prober // Semin. Neonatol. 2002. - №7. - P. 283-291.

96. Frederick D.M. Fatal disseminated herpes simplex virus infection in a previously healthy pregnant woman. A case report / D.M. Frederick, D. Bland, Y.Gollin // J. Reprod. Med. 2002. - Vol. 47. - P. 591-96.

97. Freij B.J. Management of neonatal herpes simplex virus infections / B.J. Freij // Indian J. Pediatr. 2004. - Vol. 71, № 10. - P. 921-926.

98. Gutierrez K. Long-term antiviral suppression after treatment for neonatal herpes infection / K. Gutierrez, A.M. Arvin // Pediatr. Infect. Dis. J. 2003. -Vol. 22.-P. 371-72.

99. Herpes simplex virus in the respiratory tract of critical care patients: a prospective study / P. Bruynseels et al. // Lancet. 2003. - Vol.362. - P. 15361541.

100. High interferon alpha levels in placenta, maternal, and cord blood suggest a protective effect against intrauterine herpes simplex virus infection / M. Zdravkovic et al.//J. Med. Virol. 1997. - Vol. 51, № 3.-P. 210-213.

101. Histologic correlates of viral and bacterial infection of the placenta associated with severe morbidity and mortality in the newborn / Satosar Anjali et al. // Hum. Pathol. 2004. - Vol.35, Issue 5 May. - P. 536-545.

102. Histopathological detection of owl's eye inclusions is still specific for cytomegalovirus in the era of human herpesviruses 6 and 7 / F.M. Mattes // J. Clin. Pathol. 2000. - Vol. 53. P.612-614.

103. Intrauterine herpes simplex infection / G.T. Vasileiadis // Am. J. Perinatol. -2003.-Vol. 20.-P. 55-58.

104. Janelle Guirguis-Blake. Screening for Genital Herpes. Case Study / Janelle Guirguis-Blake // Am. Fam. Physician. 2005. - Vol. 72. - P. 158-162.

105. Joyce D. Fingeroth. Herpesvirus infection of the liver / D. Joyce Fingeroth // Infect. Dis. Clin. North Am. September 2000. -Vol. 14, №. 3. - P. 34-38.

106. Kano Y. Current understanding of cytomegalovirus infection in immunocompetent individuals / Y. Kano, T. Shiohara // J. Dermatol. Sci. -2000. -Vol. 22.-P. 196-204.

107. Kimberlin D.W. Herpes simplex virus infections in neonates and early childhood / D.W. Kimberlin // Semin. in Pediatr. Infect. Dis. 01 - OCT - 2005. -Vol. 16, № 4 - P. 271-281.

108. Kimberlin D.W. Herpes simplex virus, meningitis and encephalitis in neonates / D.W. Kimberlin // Herpes. 2004. -№ 11. - Suppl 2. - P. 65A -76A.

109. Kimberlin D.W. Advances in the treatment of neonatal herpes simplex infections / D.W. Kimberlin // Rev. Med. Virol. 2001. - Vol. 11. - P. 157-163.

110. Kirkham C. Evidence-based prenatal care: part I. General prenatal care and counseling issues / C. Kirkham, S. Harris, S. Grzybowski // Am. Fam. Physician. 2005. - Vol. 71. - P. 1307-1316.

111. Kirkham C. Evidence-based prenatal care: part II. Third-Trimester Care and Prevention of Infectious Diseases / C. Kirkham, S. Harris, S. Grzybowski // Am. Fam. Physician. 2005. - Vol. 71. - P. 1307-1312.

112. Klein J. Current concepts in infections of the fetus and newborn / J. Klein,.J. Remington // In Infectious Diseases of the Fetus and Newborn Infant, eds Remington J and Klein J. Saunders, Philadelphia, PA 2001. P. 1-24.

113. Kohl S. Herpes simplex virus / S. Kohl // In Nelson Textbook of Pediatrics, eds Behrman R, Kliegman R and Jenson H. Saunders, Philadelphia PA 2004.-P. 1051-1057.

114. Lanari M. Neonatal cytomegalovirus blood load and risk of sequelae in symptomatic and asymptomatic congenitally infected newborns / M. Lanari // Pediatrics. 2006. - Vol. 117, № 1 - P. 76-83.

115. Malkin J.E. Epidemiology of genital herpes simplex virus infection in developed countries / J.E. Malkin // Herpes. 2004. - Vol. 11. - P. 2A-24A.

116. Maternal immunity and prevention of congenital cytomegalovirus infection / K.B. Fowler et al. // JAMA. -2003. Vol. 289. - P.1008-1 111.

117. Mcintosh E.D. Paediatric infections: prevention of transmission and disease-implications for adults / E.D. Mcintosh // Vaccine. 2005. - Vol. 23, № 17-18. -P. 2087-2089.

118. Melchjorsen J. Cellular recognition of herpes simplex virus infection and virus-induced cytokine production / J. Melchjorsen // Dan. Med. Bull. 2005 Dec.-Vol. 52, №4.-P. 257.

119. Mocarski ES. Cytomegaloviruses and their replication. In Fields BN, Knipe DM, Howley PM (eds) : Fields Virology, ed 3. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 1999. -2447 p.

120. Mueller B. Acquired immunodeficiency syndrome in the infant / B. Mueller, P. Pizzo // Infectious Diseases of the Fetus and Newborn Infant, eds Remington J and Klein J. Saunders, Philadelphia, PA 2001. P. 447-475.

121. Nancy J. Roizen. Etyology of hearing loss in children.Nongenetic Causes // Pediatr. Clin. North Am. 1999. - Vol. 46, № 1 February. - P. 49-64.

122. Neonatal herpes should be a reportable disease / H.H. Handsfield et al. // Sex. Transm. Dis. 2005. - Vol. 32, № 9. - P.521-525.

123. Numazaki K. Immunological evaluation and clinical aspects of children with congenital cytomegalovirus infection / K. Numazaki, T. Fujikawa, H. Asanuma // Congenit Anom (Kyoto). 2002 Sep. - Vol. 42, № 3. - P. 181-186.

124. Pharmacokinetics of oral acyclovir in neonates and in infants: a population analysis / M. Tod et al. // Antimicrob Agents Chemother. 2001. - Vol. 45. P. 150-157.

125. Pass R. Cytomegalovirus / R. Pass // Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases, eds Long S, Pickering L and Prober C. Churchill-Livingston. New York: NY, 2003. - P. 1050-1059.

126. Pfaller M.A. Molecular approaches to diagnosing and managing infectious diseases: Practicality and costs / MA. Pfaller // Emerg. Infect. Dis. 2002. - № 7.-P. 312-319.

127. Project respect Study Group. Seroprevalence and correlates of herpes simplex virus type 2 infection in five sexually transmitted-disease clinics / S.L. Gottlieb etal.//J. Infect. Dis. 2002. - Vol. 186.-P. 1381-1389.

128. Randall S. Kuhlmann. Maternity Care. An approach to nonbacterial infections in pregnancy / Randall S. Kuhlmann, Amy M. Autry // Clinics in Family Practice. 2001. - Vol 3, №2 June. - P. 5-6.

129. Role of Sexual Behavior in the Acquisition of Asymptomatic Epstein-Barr Virus Infection Longitudinal Study / C.B.J. Woodman et al. //

130. Pediatr. Infect. Dis. J. 2005. - Vol. 24,№ 6. - P.498-502.1 1

131. Rudnick M. Carolin, Neonatal Herpes Simplex Virus Infections / Rudnick M. Carolin, Hoeltzema S. Grant // Am. Fam. Physician. 2002. -Vol. 65. - P. 1138-1142.

132. Safety and efficacy of high-dose intravenous acyclovir in the mangement of neonatal herpes simplex virus infections / D.W. Kimberlin et al. // Pediatrics.2001.-Vol. 108.-P. 230-238.

133. Schleiss M.R. Vertically transmitted herpesvirus infections / M.R. Schleiss // Herpes. -2003. № 10.-P. 4-11.

134. Schooley R.T. Epstein-Barr virus (infectious mononucleosis) / R.T. Schooley // Principles and Practice of Infectious Diseases, ed 5. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000. - P. 1599-1602.

135. Sero-epidemiological patterns of Epstein-Barr and herpes simplex (HSV-1 and HSV-2) viruses in England and Wales / M. Morris et al. // J. Med. Virol.2002. Vol. 67. - P. 522-527.

136. Sero-epidemiological study of herpes simplex virus type 1 and 2 in Brasil, Estonia, India, Morocco, and Sri Lanca / F.M. Covan et al. // Sexs. Transm. Infect. 2003. - Vol. 79. - № 4. - P. 286-90.

137. Straus S.E. Introduction to herpesviridae / S.E. Straus // Principles and Practice of Infectious Diseases, ed 5. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000, 1557 p.

138. Teylor G.H. Cytomegalovirus / G.H. Teylor // Am. Fam. Physician. 2003. -Vol. 67, №3.-P. 519-526.

139. Valaciclovir versus aciclovir for herpes simplex virus infection in HIV-infected individuals-two randomized trials / M.F. Conant et al. // Internat J. STD & AIDS. 2002. - Vol. 13. - P. 12-21.

140. Vitamin A supplementation and genital shedding of herpes simplex virus among HIV-1-infected women a randomized clinical trial / M.BaetenJ. at. al. // J. Infect. Dis.- 2004. №4. - P. 32-36.

141. Vochem M. CMV infections of the neonate: prevalence, diagnosis, therapy / M. Vochem // Z. Geburtshilfe Neonatologie. 2003. - Vol. 207, № 3, P. 114118.

142. Whitcup S.M. Cytomegalovirus retinitis in the era of highly active antiretroviral therapy / S.M. Whitcup // JAMA. 2000. - Vol. 283. - P. 653657.

143. W.I. van der Meijden. Strategies for the prevention of neonatal herpes: just a matter of opinion? / W.I. van der Meijden // Gynaecology, Obstetrics, and Reproductive Medicine in Daily Practice.- April 2005, Vol. 1279. P. 109-114.

144. Whitley R.J. Herpes simplex viruses / R.J. Whitley // Fields Virology, ed 3. -Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 1999. 2297 p.

145. Whitley R.J. Neonatal herpes simplex virus infection/ R.J. Whitley //Curr. Opin. Infect. Dis. 2004. - Vol.17, № 3. - P. 243-246.

146. Whitley R.J. Herpes simplex virus in children / R.J. Whitley // Curr. Treat.Options Neurol. 2002. - Vol. 4. - P. 231-237.

147. Whitcup S.M. Cytomegalovirus retinitis in the era of highly active antiretroviral therapy / S.M. Whitcup // JAMA. 2000. - Vol. 283. - P. 653657.