Патофизиологические механизмы формирования хронической обструктивной болезни легких ( клинико-экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.43, доктор медицинских наук Кузубова, Наталия Анатольевна

• Кузубова, Наталия Анатольевна
• доктор медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Кузубова, Наталия Анатольевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Современные представления о механизмах формирования ХОБЛ и эффективности противовоспалительной терапии (обзор литературы).

1.1. Эпидемиология и социально-экономический ущерб от хронической обструктивной болезни легких.

1.2. Патогенез ХОБЛ.

1.2.1. Роль клеточно-молекулярных факторов в патофизиологии ХОБЛ.

1.2.1.1. Развитие оксидативного стресса при ХОБЛ.

1.2.1.2. Роль клеточных и молекулярных факторов в патогенезе ХОБЛ.

1.2.1.3. Механизмы ремоделирования легочной ткани при ХОБЛ.

1.2.1.4. Системное воспаление при ХОБЛ.

1.2.1.5. Особенности врожденного и адаптивного иммунитета при ХОБЛ.

1.2.2. Молекулярно-генетические факторы риска развития ХОБЛ.

1.2.2.1. Роль функциональных генных вариантов в формировании и особенностях течения ХОБЛ.

1.2.2.2. Роль активности генов матриксных металлопротеиназ

1.2.2.3. Полиморфизм АСЕ и 5-НТТ как фактор регуляции сосудистого тонуса.

1.2.3. Нейрогенные механизмы воспаления трахеи и бронхов.

1.2.3.1. Иннервация нижних дыхательных путей.

1.2.3.2. Функциональный модуль.

1.2.3.3. Иннервация гладкой мышцы дыхательных путей.

1.2.3.4. Иннервация эпителия и сосудов.

1.2.3.5. Рецепторы нижних дыхательных путей.

1.2.3.6. Нейрогенное воспаление.

1.2.3.7. Нейроиммунное взаимодействие.

1.2.4. Нарушения легочной механики и газообмена при ХОБЛ.

1.2.5. Функция эндотелия и легочно-сердечная гемодинамика при ХОБЛ.

1.3. Противовоспалительная терапия ХОБЛ.

1.3.1. Противовоспалительное действие КС.

1.3.2. Влияние КС на гладкие мышцы дыхательных путей.

1.3.3. КС-рефрактерность.

1.3.4. Противовоспалительное действие фенспирида.

1.3.5. Влияние фенспирида на микроциркуляцию.

1.4. Качество жизни больных ХОБЛ.

1.4.1. Качество жизни, связанное со здоровьем и методы его оценки.

1.4.2. Исследование качества жизни у больных ХОБЛ. 98 РАЗДЕЛ 1. КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1 Дизайн исследования.

2.2. Качество жизни.

2.3. Комплексное исследование функции внешнего дыхания.

2.4. Электрокардиография.

2.5. Лучевые методы исследования.

2.5.1. Рентгенография легких.

2.5.2. Компьютерная томография грудной клетки.

2.5.3. Сцинтиграфия легких.

2.6. Эходопплерокардиография.

2.7. Исследование функции эндотелия.

2.7.1. Метод Celermajer. Ill

2.7.2. Исследование эндотелия методом ИФА.

2.8. Бронхоскопические методы исследования. 112 2.8.1. Оценка эндоскопической картины.

2.8.2. Оценка трахеобронхиальной дискинезии.

2.9. Иммунологические методы исследования.

2.9.1. Клеточный иммунитет.

2.9.2. Исследование цитокинов.

2.9.3. Определение циркулирующих иммунных комплексов.

2.10. Молекулярно-биологические методы исследования.

2.11. Методы обработки результатов.

Глава 3. Клиническая характеристика больных ХОБЛ по наблюдениям автора.

3.1. Клиническая характеристика 1 группы больных ХОБЛ среднетяжелого течения.

3.2. Клиническая характеристика 2 группы больных ХОБЛ среднетяжелого течения

3.3. Клиническая характеристика 3 группы больных ХОБЛ тяжелого течения.

3.4. Динамика клинико-функциональных показателей на фоне лечения фенспиридом у больных ХОБЛ среднетяжелого течения

1 группа).

3.5. Динамика клинико-функциональных показателей на фоне лечения БДП у больных-ХОБЛ среднетяжелого течения (2 группа).

3.6. Динамика клинико-функциональных показателей на фоне лечения БДП у больных ХОБЛ тяжелого течения (3 группа).

Глава 4. Качество жизни больных ХОБЛ.

4.1. КЖ больных ХОБЛ среднетяжелого течения (1 группа).

4.2 КЖ больных ХОБЛ среднетяжелого течения (2 группа).

4.3. КЖ больных ХОБЛ тяжелого течения (3 группа).

4.4. Изменение показателей КЖ на фоне лечения фенспиридом у больных ХОБЛ среднетяжелого течения (1 группа).

4.5. Изменение показателей КЖ на фоне лечения БДП у больных

ХОБЛ среднетяжелого течения (2 группа).

4.6. Изменение показателей КЖ на фоне лечения БДП у больных

ХОБЛ тяжелого течения (3 группа).

Глава 5. Результаты исследования клеточно-молекулярных факторов у больных ХОБЛ.

5.1. Результаты исследования клеточно-молекулярных факторов- у больных ХОБЛ среднетяжелого течения в исходном состоянии (1 группа). 161'

5.2. Результаты исследования клеточно-молекулярных факторов у больных ХОБЛ среднетяжелого течения (2 группа) в исходном состоянии.

5.3. Результаты исследования клеточно-молекулярных факторов у больных ХОБЛ тяжелого течения (3 группа) в исходном состоянии.

5.4. Результаты исследования клеточно-молекулярных факторов у больных ХОБЛ средне-тяжелого течения на фоне лечения фенспиридом (1 группа).

5.5. Результаты исследования клеточно-молекулярных факторов у больных ХОБЛ среднетяжелого течения на фоне лечения БДП

2 группа). •

5.6. Результаты исследования клеточно-молекулярных факторов у больных ХОБЛ тяжелого течения на фоне лечения БДП

3 группа).

Глава 6. Состояние вазорегулирующей функции эндотелия у больных

ХОБЛ.

6.1. Функциональное состояние эндотелия у больных ХОБЛ по данным пробы на эндотелий-зависимую вазодилатацию (метод Celermajer) с использованием ультразвука высокого разрешения.

6.2. Функциональное состояние эндотелия у больных ХОБЛ по результатам исследования уровня циркулирующего эндотелина-1.

6.3. Функциональное состояние эндотелия у больных ХОБЛ на фоне противовоспалительной терапии по данным пробы на эндотелий-зависимую вазодилатацию (метод Celermajer) с использованием ультразвука высокого разрешения.

6.4. Функциональное состояние эндотелия у больных.ХОБЛ на фоне противовоспалительной терапии по результатам исследования уровня циркулирующего эндотелина-1.

Глава 7. Состояние легочно-сердечное гемодинамики у больных ХОБЛ.

7.1. Легочно-сердечная гемодинамика у больных ХОБЛ среднетяжелого течения (1 группа).

7.2. Легочно-сердечная гемодинамика у больных ХОБЛ среднетяжелого течения (2 группа).

7.3. Легочно-сердечная гемодинамика у больных ХОБЛ тяжелого течения (3 группа).

7.4: Изменение показателей легочно-сердечной гемодинамики на фоне лечения фенспиридом у больных ХОБЛ среднетяжелого течения (1 группа).

7.5. Изменение показателей легочно-сердечной гемодинамики на фоне лечения БДП больных ХОБЛ среднетяжелого течения

2 группа).

7.6: Изменение показателей легочно-сердечной гемодинамики на фоне лечения БДП у больных ХОБЛ тяжелого течения (3 группа).

Глава 8. Прогнозирование клинического эффекта ИГКС — терапии у больных ХОБЛ.

Глава 9. Исследование функциональных генных полиморфизмов у больных ХОБЛ.

9.1. Ассоциации промоторных вариантов матриксных металлопротеиназ (гены ММР-1 и -3) с клиническими параметрами ХОБЛ.

9.2. Корреляции полиморфизма I/D гена АСЕ с отдельными клиническими признаками.

9.2.1. Генотип I/I гена АСЕ и наследственная предрасположенность к ХОБЛ.

9.2.2. Корреляция генотипа АСЕ D/D с возрастом больных и стадией заболевания.

9.2.3. Аллель D гена АСЕ-1 и частота обострений.

9.2.4. Аллель D гена АСЕ-1 и наличие эндотелиальной дисфункции.

9.3. Аллель L гена 5-НТТ и дыхательная недостаточность.

Глава 10. Обсуждение результатов клинического раздела исследования.

РАЗДЕЛ II. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 11. Воспроизведение ХОБЛ в эксперименте.

11.1. Методика исследования.

11.2. Результаты экспериментальных исследований.

11.2.1. Морфологическая характеристика патологического процесса.

11.2.2. Иммуногистохимическое исследование.

11.2.3. Иммунологическое исследование.

Глава 12. Исследование роли региональной нервной системы легких в формировании ХОБЛ (результаты и обсуждение).

12.1. Методика электрофизиологических исследований.

12.2. Динамика сократительной активности бронхов в процессе формирования ХОБЛ. 301 12.2.1. Анализ механизмов влияния NO2 на сократительную активность бронхов.

12.3. Влияние кортикостероида преднизолона на сократительную активность бронхов в процессе формирования ХОБЛ.

12.3.1. Анализ механизмов действия кортикостероидов на дыхательные пути. 318 12.4. Влияние фенспирида на сократительную активность бронхов в процессе формирования ХОБЛ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патофизиологические механизмы формирования хронической обструктивной болезни легких ( клинико-экспериментальное исследование)»

I Актуальность.

Хроническая обструктивная болезнь легких является^ одной из ведущих причин заболеваемости и смертности во всем мире и приводит к значительному и постоянно растущему экономическому и социальному ущербу [202].

В' основе возникновения и прогрессирования ХОБЛ лежит хроническое воспаление, которое, с одной стороны, является универсальной реакцией на воздействие факторов риска развития болезни, а с другой -главной причиной всех функциональных и морфологических проявлений-ХОБЛ, в том числе процессов тканевой перестройки (ремоделирования легочной ткани). Одним из перспективных направлений экспертами ВОЗ признано «исследование клеточных и молекулярных механизмов - воспаления с целью дальнейшего поиска лекарственных средств, способных тормозить воспалительные процессы тканевой перестройки, лежащие в основе заболевания [202]. Адекватное лечение может значительно увеличить продолжительность и улучшить качество жизни больных, страдающих этой легочной патологией [59].

В развитии ХОБЛ как хронического воспалительного процесса предполагается участие факторов воспаления, прежде всего — системы цитокинов, а также факторов, регулирующих пролиферацию соединительной ткани: систем коллагенолиза и фибринолиза, о чем свидетельствует усиленная энзиматическая активность и повышенная экспрессия генов коллагеназ и эластаз. Недостаточно изучено влияние противовоспалительных цитокинов, прежде всего IL-10, на персистенцию воспалительного процесса при ХОБЛ как в очаге воспаления, так и на системном уровне. Отсутствуют сведения об адекватном увеличении синтеза цитокинов по мере прогрессирования заболевания. Кроме того, за последние 2 года появились сведения в пользу развития при ХОБЛ системного воспаления как независимого процесса [88], и в настоящее время эта проблема обсуждается в литературе. Несмотря на проведение активных исследований сведений, касающихся влияния известных полиморфизмовt генов ММР на особенности развития^ ХОБЛ недостаточно. Так, в китайской популяции показана возможная роль генотипа - 1562Т ММР-9 как фактора развития ХОБЛ у курильщиков [86]. В Японии частота промоторного варианта гена ММР-9 (С-1562Т) была связана с патологией легких, выявленных при компьютерной томографии у больных ХОБЛ, хотя не было обнаружено корреляций с клиническими нарушениями легочных функций [221]. Сведения о роли полиморфизмов в других генах ММР при формировании ХОБЛ недостаточны и противоречивы. Одним из наиболее популярных генных полиморфизмов является делеция или вставка (I/D)< в регуляторном участке гена ангиотезин-превращющего энзима. Полиморфизм I/D? связан со склонностью к почечной гипертензии, а при ХОБЛ показана его взаимосвязь с легочной гипертензией [335]. Полиморфизм гена транспортера серотонина также может иметь значение в развитии ЛГ при ХОБЛ. Eddahibi Di и соавт. (2003) при-исследовании инсерционногои делеционного (L/S) варианта гена 5-НТТ у больных ХОБЛ- показали, что генотип L/L связан с повышенной вероятностью ЛГ [177]. Это было подтверждено более высоким, уровнем давления в легочной артерии и повышенной экспрессией соответствующего белка в клетках гладких мышц у носителей генотипа. Ввиду доказаннойфоли матриксных ММР в коллагенолизе и фиброзе бронхоальвеолярной системы при ХОБЛ^ представлется целесообразным исследовать функциональные промоторные полиморфизмы ММР-1 1G/2G (инициирующего фермента коллагенолиза) и ММР-3 5А/6А, активно участвующих в дальнейшем разрушении межклеточного матрикса и на примере российской популяции определить частоту гиперактивных аллелей генов (АСЕ-1, 5-НТТ), влияющих на сосудистый тонус, и, следовательно, играющих важную роль в патогенезе ХОБЛ и, прежде всего, в формировании ЛА.

Вследствие ряда последовательных патологических изменений в стенке сосудов малого круга кровообращения, гипоксемии, полицитемического синдрома при ХОБЛ формируется «легочное сердце», декомпенсация.» которого является- одной из причин инвалидизации и смертности больных при этой патологии. До сих пор остается много* нерешенных вопросов» в понимании патогенеза хронического легочного сердца при этом заболевании. В последние годы активно обсуждается роль системной' дисфункции эндотелия в инициации и прогрессировании ХОБЛ, ее взаимосвязи с изменением показателей легочной гемодинамики и функциональным состоянием сердца [26]. В доступной литературе отсутствуют работы, посвященные изучению влияния противовоспалительной терапии, на ДЭ1 и« динамику гемоциркуляторных нарушений при ХОБЛ.

В. настоящее время* ведется поиск лекарственных средств, способных повлиять на воспаление при ХОБЛ и, тем самым, замедлить или остановить течение болезни [116]. Кортикостероиды являются-основными препаратами, обладающими противовоспалительным эффектом и применяются' для лечения ХОБЛ. Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) при ХОБЛ, как известно, менее эффективны, чем при бронхиальной астме, что связано с активизацией различных типов клеток воспаления и усилением синтеза различных медиаторов при этих двух заболеваниях. КС оказывают прямое ингибиторное действие не только на эозинофилы, но и на активность эпителиальных клеток дыхательных путей, эндотелиальных клеток и клеток гладких мышц бронхов. Однако даже при приеме КС препаратов per os у больных ХОБЛ» не происходит снижения числа клеток воспаления, уровня цитокинов и протеаз в индуцированной мокроте [407]. Более того, гистологический анализ периферических дыхательных путей больных с тяжелой формой ХОБЛ не выявил уменьшения воспалительного ответа, несмотря^ на лечение высокими дозами ИГКС [259]. Только формирование стероидрезистентности при этом заболевании способно нивелировать возможность КС ингибировать обычно подавляемые ими цитокины: IL-8, TNFa и др. [71]. Несмотря на это, метанализ результатов ряда клинических исследованийшродемонстрировал, что ГТГКС у пациентов со среднетяжелым и тяжелым: течением болезни улучшали статус здоровья, в т.ч. снижали частоту обострений, и уровень смертности, [349]. Есть данные; что' ИГКС оказывают положительный эффект и. на; гиперреактивность» бронхов, определяющуюся у 60-80% больных ХОБЛ [176]: Было отмечено; что повышенная бронхиальная гиперреактивность ассоциировалась с увеличением; смертности [130]'. Одним из условий успешного лечения!этого" заболевания является преодоление КС-резистентности, которая» может быть., обусловлена не только уже известными молекулярными изменениями [102].

В'развитии любого воспаления; :в т.ч; и:при ХОБЛ*участвует и? нервная, система, которая первой реагирует на все внешние воздействия и участвует в формировании ответных реакций;-Известно, что эффекты КС реализуютсяs и? через ряд нейрогенных звеньев:: увеличение " числа тормозных прссинаптичееких lVb-рецепторов в функциональном модуле, уменьшение их дисфункции и, соответственно,.снижение бронхиальной гиперреактивности; уменьшение числа М2- и Мз-холинорецепторов на гладких мышцах? дыхательных путей;: увеличение активности; ацетилхолинестеразыг в; синапсе функционального модуля; прямое и опосредованное увеличение релаксирующей активности (Зг-агонистов! [231]. Очевидно, что при? ХОБЛ перестройка бронхолегочной ткани, затрагивает и нейрогенные структуры, а: это, в свою очередь, способствует формированию дополнительных механизмов!. КС-резистентности, изучение которых может внести существенный' вклад в достижение положительных, результатов лечения; пациентов с этой патологией. К сожалению, в настоящее время, такие исследования-отсутствуют.

В настоящее время изучается возможность применения в лечении больных ХОБЛ нового поколения ингибиторов провоспалительных медиаторов» или рецепторов к ним. Одним из них является, фенспирид [62, 66]. Фенспирид, как; и КС-препараты, оказывает ингибирующее действие на активность фосфолипазы А2, блокирует Н]-гистаминовые рецепторы и подавляет образование свободных радикалов [14, 65]. Известно также, что под влиянием фенспирида снижается миграция нейтрофилов в дыхательные пути, вызванная в экспериментальных исследованиях введением эндотоксина [199]. С учетом известных фармакологических эффектов препарата представляется перспективным изучить его влияние на системное воспаление и показатели легочно-сердечной гемодинамики при ХОБЛ. В доступной литературе отсутствуют указания на подобные исследования.

Остаются нерешенными и вопросы профилактики ХОБЛ, единственным известным эффективным методом которой является борьба с табакокурением. Однако не разработаны средства и методы, позволяющие минимизировать воздействие агрессивных аэрогенных факторов на развитие заболевания.

Цель: установить клеточно-молекулярные и нейрогенные механизмы, участвующие в формировании и прогрессировании ХОБЛ, определить возможность медикаментозной коррекции выявленных нарушений.

Задачи.

1. Определить роль клеточно-молекулярных факторов (показателей врожденного и адаптивного иммунитета, цитокинов, ростовых факторов) в развитии локального и системного воспаления на различных стадиях ХОБЛ и оценить возможность коррекции выявленных изменений.

2. Провести генотипирование функционально активных промоторных аллелей генов ММР-1 (1G/2G"1607); ММР-3 (5А/6А"600); 5-НТТ S/L (участок HTTLPR), а также интронного полиморфизма гена АСЕ-1 I/D для определения роли некоторых патогенетически значимых функциональных генных вариантов в формировании клинических проявлений ХОБЛ.

3. Оценить влияние противовоспалительной терапии беклометазон дипропионатом (БДП) и фенспиридом на клиническое течение и показатели качества жизни у больных ХОБЛ в зависимости от тяжести-течения заболевания:

4. Изучить влияние противовоспалительной терапии БДП1 и фенспиридом на микроциркуляцию малого круга кровообращения, показатели легочной и центральной гемодинамики у больных ХОБЛ в зависимости от тяжести течения заболевания.

5. Изучить вазорегулирующую функцию эндотелия в зависимости от стадии ХОБЛ, сопоставить ее с основными показателями легочно-сердечной гемодинамики и определить возможность медикаментозной коррекции выявленных нарушений БДП и фенспиридом.

6. Создать математическую модель, прогнозирующую клиническую эффективность лечения ИГКС.

7. Создать модель ХОБЛ в эксперименте и определить особенности течения воспалительного процесса в очаге воспаления и на системном уровне.

8. Изучить роль автономной нервной системы в развитии обструктивных нарушений на различных этапах формирования ХОБЛ в эксперименте.

9. Выявить нейрогенные механизмы КС-резистентности1 и определить i оптимальные сроки применения ИГКС при формировании ХОБЛ в эксперименте.

10. Изучить возможность медикаментозной профилактики формирования и прогрессирования ХОБЛ в эксперименте.

Научная новизна.

Разработано новое направление в патогенезе ХОБЛ — установлена роль сосудистых и нейрогенных механизмов в формировании этого заболевания: - доказано, что у пациентов ХОБЛ без выраженной артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца уже на 2 стадии заболевания определяется системная эндотелиальная дисфункция и нарушение легочно-сердечной гемодинамики. БДП' и фенспирид оказывают положительное влияние на показатели легочно-сердечной гемодинамики у больных со среднетяжелым течением ХОБЛ;

- построена математическая модель, прогнозирующая клиническую эффективность назначения ИГКС. Показано, что основными индикаторами, определяющими прогноз, являются показатели, характеризующие васкулярные процессы: уровень гемоглобина, величина систолического давления в легочной артерии и диастолический размер правого желудочка;

- впервые показано корригирующее влияние БДП и фенспирида на васкулярные нарушения у больных 2 стадией заболевания, что опосредуется ингибированием нейрогенных механизмов воспаления и лежит в основе реализации клинического эффекта применяемых лекарственных средств;

- впервые выявлена прогностическая) значимость генотипа АСЕ D как фактора высокого риска развития системной дисфункции эндотелия при ХОБЛ, а также выявлена взаимосвязь между частотой носительства аллеля D гена АСЕ и частотой обострения ХОБЛ. Показано, что генотип D/D гена АСЕ ассоциирован с ранней смертью среди лиц мужского пола в среднем и старшем возрастах;

- создана экспериментальная модель ХОБЛ при использовании диоксида азота в качестве инициирующего фактора (решение о выдаче патента от 19.02.2009 г.). Впервые показано, что NO2 взаимодействует с афферентными капсаицин-чувствительными С-волокнами дыхательных путей, инактивируя их по мере увеличения срока воздействия;

- в эксперименте доказана роль автономной нервной системы в развитии обструктивных нарушений на этапах формирования ХОБЛ: на ранних стадиях заболевания нарушается работа афферентного звена и постганглионарных пресинаптических М2-холинорецепторов, на поздних -снижается сократительная активность мышц дыхательных путей;

- впервые установлено, что КС, взаимодействуя с эфферентными С-волокнами на ранних стадиях формирования ХОБЛ, оказывают дилатационное действие на бронхи; на поздних стадиях, напротив, вызывают бронхоконстрикторный эффект. Инактивация рецепторов Сволокон является одним из механизмов КС-рефрактерности при прогрессировании ХОБЛ; - в эксперименте впервые доказана возможность замедления формирования ХОБЛ при использовании некортикостероидного противовоспалительного препарата фенспирида. Это может стать одним из направлений! для разработки первичной медикаментозной профилактики этого заболевания при длительном воздействии агрессивных ингаляционных факторов.

Установлено, что на любой стадии ХОБЛ в очаге воспаления и на системном уровне отсутствует компенсаторное увеличение содержания противовоспалительных цитокинов (IL-lra, IL-10). Выявлено независимое течение системного и локального воспаления.

Впервые установлено1 прогностическое значение генов, определяющих ремоделирование межклеточного матрикса при воспалительных процессах в легких как факторов высокого риска развития легочной гипертензии (генотип ММР-1 1G/1G) и трахеобронхиальной дискенезии (генотип ММР-3 5 А/5 А) при ХОБЛ.

Показано, что развитию дыхательной' недостаточности у больных ХОБЛ способствует генотип L гена 5-НТТ, регулирующий транспорт и захват серотонина.

Практическая значимость работы.

Возможность коррекции сосудистых нарушений, оказывающих существенное влияние на формирование и прогрессирование ХОБЛ, определяет эффективность противовоспалительной терапии при этом заболевании. Результаты исследования позволили обосновать раннее (начиная со 2 стадии) назначение ИГКС больным ХОБЛ.

Доказано, что прогностическими критериями эффективности терапии ИГКС у больных ХОБЛ являются уровень гемоглобина, величина СДЛА, ПЖд. Определение этих показателей доступно в лечебной практике.

Установлено, что комбинация ИГКС и фенспирида при ХОБЛ может замедлить развитие сосудистых изменений, способствующих нарушению гемодинамики МКК, формированию ХЛС и инвалидизации больных. Раннее назначение фенспирида может замедлить прогрессирование заболевания даже при условии продолжающегося влияния поллютантов, что следует учитывать при ведении пациентов, имеющих контакт с агрессивными, ингаляционными факторами.

Для оценки функционального состояния эндотелия в клинической практике может быть использован широко доступный интегральный метод УЗ диагностики сосудодвигательной функции плечевой артерии.

Научно обоснована необходимость определения функционального варианта I/D гена АСЕ-1 для определения кардиоваскулярного риска и коррекции1 лечения у всех пациентов с ХОБЛ мужского пола.

Положения, выносимые на защиту.

1. На фенотипические особенности ХОБЛ влияют функциональные полиморфизмы генов ММР-1, ММР-3, АСЕ-1- и 5-НТТ: а) генотип ММР-1 1G/1G является фактором повышенного риска развития легочной-гипертензии; б) носительство генотипов ММР-3 5 А/5 А и ММР-1 2G/2G и НТТ S влияет на частоту встречаемости трахеобронхиальной дискинезии; в) гиперактивный аллель L гена 5-НТТ влияет на развитие дыхательной недостаточности; г) генотип АСЕ D является фактором высокого риска развития системной дисфункции эндотелия.

2. Дисбаланс про- и противовоспалительных цитокинов способствует прогрессированию хронического воспаления при ХОБЛ.

3. Сосудистые изменения играют значительную роль в формировании и развитии ХОБЛ: а).1 увеличение концентрации эндотелина-1, расстройства легочной МЦ, повышение уровня* СДЛА выявляются на 2 стадии ХОБЛ. При прогрессировавши заболевания эти- показатели достоверно1 не изменяются, однако нарастают вентиляционные расстройства; б) положительный клинический эффект противовоспалительной терапии БДП и фенспиридом реализуется за счет оптимизации состояния легочного сосудистого русла; в)- функциональные варианты генов ММР-1, ММР-3, АСЕ-Г и, 5-НТТ патогенетически значимые при ХОБЛ, ассоциированы с развитием патологических васкулярных реакций. /

4. Пусковым моментом развита нейрогенного- воспаления при экспериментальном воспроизведении ХОБЛ является активация афферентных нервных окончаний С-волокон длительными, ингаляциями диоксида азота.

5. Рефрактерность. к КС при ХОБЛ. определяется-не только молекулярными факторами* но и нейрогенным (негеномным)- механизмом: Дилатация; гладких мышц бронхов, при использовании КС опосредована их влиянием на рецепторы С-волокон. При прогрессировании заболевания, снижается возможность нервных структур принимать участие в адекватном ответе на кортикостероиды, что уменьшает вероятность достижения клинического эффекта.

6. Применение низких доз фенспирида за счет активации рецепторов С-волокон препятствует формированию ХОБЛ в эксперименте.

Апробация-и практическая реализация материалов диссертации. По теме диссертации'написаны клинические рекомендации и 2 пособия для врачей. Получено положительное решение о выдаче патента от 19.02.2009 г. на заявку №2008111053 РФ, МПК8 А 61В «Способ моделирования ХОБЛ». Материалы диссертации были представлены на 15-м Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2006), на 16-м

Конгрессе Европейского Респираторного Общества (Германия, Мюнхен, 2006), на научно-практической конференции, посвященной' 40-летию НИИ пульмонологии. СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (Санкт-Петербург, 2007), на Санкт-Петербургском обществе терапевтов имени С.П. Боткина (Санкт-Петербург, 2007), на 17-м Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Казань, 2007), на Научном Совете СПбГМУ им. акад. ИЛ. Павлова (Санкт-Петербург, 2007), на 17-м Конгрессе Европейского Респираторного Общества (Швеция, Стокгольм, 2007), на республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы пульмонологии» (республика Карелия, Петрозаводск, 2008), на научно-практической конференции «От научных исследований к практической пульмонологии» (Санкт-Петербург, 2008), на научно-практической конференции «ХОБЛ — актуальная проблема респираторной! медицины» (Самара, 2008), на 7-м 1

Конгрессе терапевтов Санкт-Петербурга и Северо-Западного Федерального округа России (Санкт-Петербург, 2008); на 18-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Екатеринбург, 2008), на 18-м Конгрессе Европейского Респираторного Общества (Германия, Берлин, 2008), на конгрессе пульмонологов врачей' Санкт-Петербурга и Северо-Западного региона (Санкт-Петербург, 2009).

Результаты исследования внедрены в практическую работу клиники НИИ пульмонологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, районных поликлиник и пульмонологических отделений стационаров г. Санкт-Петербурга, Великого Новгорода, Петрозаводска.

По теме диссертации опубликовано 25 печатных работ, из них в рецензируемых научных журналах, рекомендуемых ВАК — 12; в научных журналах - 2; глав в монографии - 1; публикаций в сборниках трудов Национальных конгрессов — 3; в сборниках трудов международных конгрессов — 7.

Личный вклад автора.

Исследования, представленные в диссертационной работе, выполнены при непосредственном участии автора в ГОУВПО «СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения и социального развития: в НИИ пульмонологии, в научно-методическом центре молекулярной медицины, на кафедре рентгенологии и радиационной медицины, а так же в Институте эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН.

Самостоятельно проводилось клиническое обследование больных. Методики, описанные в клиническом и экспериментальном разделах, осуществлялись под личным контролем автора. На исследования, выполненные совместно, имеются ссылки в диссертации и в совместных публикациях. Доля участия автора в накоплении, обобщении и анализе материала составляет 100%.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 399 страницах компьютерного текста и состоит из введения, 2 разделов, включающих 12 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 82 таблицами и 120 рисунками. Библиографический указатель содержит 419 источников, в том числе 351 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Пульмонология», Кузубова, Наталия Анатольевна

выводы.

1. Одним из основных патогенетических механизмов формирования хронического воспаления при ХОБЛ является значительное нарастание уровня провоспалительных цитокинов и отсутствие компенсаторного увеличения содержания ПВ цитокинов как в очаге воспаления, так и на системном уровне.

2. Отсутствие параллелизма в изменении концентрации цитокинов в очаге воспаления и в сыворотке крови у пациентов с разной степенью тяжести ХОБЛ может свидетельствовать о независимом течении локального и системного воспаления.

3. Установлено значение генотипа ММР-1 1G/1G как фактора повышенного риска развития легочной гипертензии и генотипов ММР-3 5 А/5 А, ММР-1 2G/2G и 5-НТТ S как факторов формирования трахеобронхиальной дискенезии при ХОБЛ.

4. Полиморфизм гена АСЕ можно рассматривать как модификатор клинических проявлений ХОБЛ. Выявлена роль генотипа АСЕ D как фактора высокого риска развития системной дисфункции эндотелия, генотип D/D ассоциирован с высоким риском смертности среди лиц мужского пола в среднем и старшем возрастах.

5. Выявлена роль генетического фактора, регулирующего транспорт и захват серотонина (гиперактивный аллель L гена 5-НТТ) в развитии дыхательной недостаточности у больных ХОБЛ, что может быть обусловлено усилением дисфункции гладкомышечных структур сосудов и бронхов.

6. При развитии ХОБЛ выявляется раннее повреждение сосудистого звена, в значительной степени опосредуемого нейрогенными механизмами: увеличивается концентрация эндотелина-1 в периферической крови, нарушается легочная микроциркуляция, повышается уровень систолического давления в легочной артерии.

7. Установлено, что формирование ХОБЛ в эксперименте происходит вследствие взаимодействия диоксида азота с афферентными капсаицин чувствительными волокнами дыхательных путей, что подтверждает роль нейрогенного воспаления в развитии этого заболевания. На ранних этапах развития ХОБЛ гиперреактивность бронхов связана, главным образом, с нарушением работы нейронов функционального модуля: его афферентного звена и Мг-холинорецепторов постганглионарных холинергических нервов, регулирующих выделение ацетилхолина; на поздних этапах — со снижением сократительной активности мышц дыхательных путей.

8. На модели ХОБЛ доказано, что КС в терапевтических дозах вызывают дилатацию гладкой мышцы бронхов, однако по мере прогрессирования воспаления этот эффект уменьшается, вплоть до полного его исчезновения вследствие инактивации афферентных окончаний С-волокон диоксидом азота. На поздних стадиях формирования патологии КС оказывают бронхоконстрикторное действие вследствие непосредственного влияния на гладкие мышцы дыхательных путей.

9. Лечение крыс ингаляционными кортикостероидами на поздней стадии развития модели ХОБЛ оказывает положительное влияние на сократительные свойства гладких мышц дыхательных путей, но не препят-ствует прогрессирующему ухудшению функции нервных структур бронхов.

10. Выраженность положительного клинического эффекта при назначении ПВ препаратов у больных ХОБЛ зависит от степени оптимизации легочной микроциркуляции на фоне проводимой терапии.

11. Разработана модель прогноза эффективности ингаляционной глюко-кортикостероидной терапии, согласно которой прогностическими критериями являются уровень гемоглобина, величина систолического давления в легочной артерии и диастолический размер правого желудочка сердца.

12. Доказано, что фенспирид по своему влиянию на клиническое течение и микроциркуляторную дисфункцию легких больных ХОБЛ менее эффективен, чем ИГКС. Однако лечение фенспиридом позволяет достигнуть улучшения по некоторым шкалам, характеризующим качество жизни больных.

13. Противовоспалительный препарат фенспирид в терапевтической дозе обладает более выраженным, чем преднизолон дилатационным действием на изолированные препараты бронхов крыс с ХОБЛ. Низкие дозы фенспирида (в 100 раз меньше терапевтических) взаимодействуют, главным образом, с нервными окончаниями С-волокон, терапевтические дозы - с нервными окончаниями С-волокон и с мышцами бронхов.

Применение низких доз фенспирида препятствует развитию воспаления в бронхолегочной системе при 15-ти дневной ингаляции диоксидом азота, а при 60-ти дневной ингаляции в легких крыс выявляется только начальная фаза воспалительного процесса (без морфологических изменений). Терапевтическая доза фенспирида защищает крыс от развития ХОБЛ на протяжении любого срока воздействия N02, приводя к формированию патологического процесса иного характера.

Практические рекомендации.

1. В связи с развитием КС-рефрактерности по мере прогрессирования ХОБЛ, раннее назначение ИГКС оказывает положительное влияние на течение заболевания.

2. Эффективность ИГКС у больных ХОБЛ может быть определена с большой степенью вероятности до их назначения на основе следующих показателей: уровня гемоглобина, систолического давления в легочной артерии, диастолического размера правого желудочка сердца. Предложенные показатели доступны для практических ЛПУ и необременительны для пациента.

3. На ранних стадиях ХОБЛ в схему лечения необходимо включать фенспирид, т.к. помимо патогенетического лечебного воздействия препарат может замедлять прогрессирование заболевания даже при условии продолжающегося влияния агрессивных ингаляционных факторов.

4. С целью оптимизации ведения больных ХОБЛ у всех пациентов мужского пола необходимо определять функциональный вариант I/D гена АСЕ-1, т.к. генотип D/D способствует высокому кардиоваскулярному риску и существенному снижению выживаемости.

5. Для оценки функционального состояния эндотелия в клинической практике следует использовать метод ультразвуковой диагностики сосудодвигательной функции плечевой артерии.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Кузубова, Наталия Анатольевна, 2009 год

1. Авдеев С.Н. Легочная гнпертензия при хронической обструктивной болезни легких // Пульмонология, 2004. Т.6. — №1.

2. Авдеев С.Н. Легочная гиперинфляция у больных ХОБЛ // Consilium-Medicum, 2006. Т.8. - №3.

3. Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Одышка: механизмы развития, оценка и лечение. / Пособие для врачей. М., 2002. С. 1-25.

4. Аверьянов А.В. Эмфизема легких: современный взгляд // Consilium medicum, 2006. Т.8. - №10. - С.50-54.

5. Аганезова Н.В., Морозова Е.Б., Чухловин А.Б. и др. Связь симптоматики предменструального синдрома с функциональным полиморфизмом патогенетически значимых генов // Журн. акушерства и женских болезней. -Т.56. -№2. — С. 10-18.

6. Амосова Е.Н., Коноплева Л.Ф. Хроническое легочное сердце: сущность понятия и гетерогенность патогенеза. Морфофункциональное состояние сердца и сосудов, клиническое течение различных форм // Украинский пульмонологический журнал, 2002. — №1. С.29-33.

7. Антонов Н.С. Хронические обструктивные заболевания: распространенность, диагностика, лечение и профилактика // Автореферат диссертации на соискание уч. ст. д.м.н., Москва, 2002. 46 с.

8. Антонов Н.С., Стулова О.Ю., Зайцева О.Ю. ХОБЛ: эпидемиология, факторы риска, профилактика // Хронические обструктивные болезни легких / Под ред. А.Г. Чучалина. М.: БИНОМ; СПб: Невский диалект, 1998. С.66-82.

9. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены "предрасположенности" (Введение в предиктивную медицину). СПб, 2000.

10. Ю.Безлепко А.В. Эффективность базисной терапии эреспалом больных хроническим обструктивным бронхитом // Пульмонология, 2002. — Приложение. Двенадцатый национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сборник резюме. — Реф. LII.5. — С.257.

11. Безлипко А.В. Качество жизни больных хронической обструктивной болезнью легких при длительном применении Эреспала // Пульмонология. Избранные вопросы, 2005. №16. - С.10-12.

12. Болезни органов дыхания: В 4 т. // Под общ. ред. Н.Р. Палеева. М.: Медицина, 1989.

13. Визель А. А., Пронина Е.Ю., Визель И.Ю. Парадигма противовоспалительной терапии ХОБЛ // Пульмонология. Избранные вопросы, 2006. №20. - С.9-12.

14. Гаврисюк В.К., Ячник А.И. Хроническое легочное сердце. / Киев, 1997. 96 с.

15. Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких. Пересмотр 2006 г. / Пер. с англ. М.: Издательский дом «Атмосфера», 2007. - 96 с.

16. Гозмаков О.А. Эндотелии в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты (обзор) // Кардиология, 2001. — №2. С.50-58.

17. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция / Под ред. Н.Н.Петрищева. СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2003 -184 с.

18. Изаксон Э. О патолого-анатомических изменениях легочных сосудов при эмфизематозном процессе в легких // Пульмонология, 2005. — №4.

19. Илькович М.М., Игнатьев В.А., Шкляревич Н.А., Акользин В.В. Болезни органов дыхания в Санкт-Петербурге: характеристика проблемы и организация специализированной медицинской помощи // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости, 2001. -№4. С. 10-13.

20. Илькович М.М., Илькович Ю.М., Шкляревич Н.А. Болезни органов дыхания в Санкт-Петербурге и перспективы развития медицинской помощи пульмонологическим больным // Болезни органов дыхания, 2007. №1. — С.9-19.

21. Кароли Н.А., Ребров А. П. Роль эндотелия в развитии легочной гипертензии у больных с хроническими обструктивными болезнями легких // Клиническая медицина, 2004. Т.82. - №8. - С.8-14.

22. Кароли Н.А., Ребров А.П. Некоторые патогенетические механизмы развития эндотелиальной дисфункции и ее клиническое значение у больных ХОБЛ (обзор литературы) // Клиническая медицина, 2005. — №9. — С.10-16.

23. Кароли Н.А., Ребров А.П. Некоторые механизмы развития легочной гипертензии у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких (обзор литературы) // Терапевтический архив, 2005. №3. - С.87-93.

24. Кароли Н.А., Ребров А.П. Хроническая обструктивная болезнь легких и кардиоваскулярная патология (обзор) // Клиницист, 2007. — №1. — С. 14-20.

25. Кароли Н.А., Ребров А.П., Юдакова Ю.Н. Дисфункция эндотелия у больных хроническими обструктивными болезнями легких // Проблемы туберкулеза, 2004.-№4.-С. 19-23.

26. Клемент Р.Ф., Лаврушин А.А., Котелов Ю.Н., Тер-Погосян П.А. Инструкция по применению формул и таблиц должных величин основных спирометрических показателей //Л., 1986.

27. Куницына Ю.Л., Шмелев Е.И. Противовоспалительная терапия больных при хронической обструктивной болезни легких // Пульмонология, 2003. №2 -С.111-116.

28. Куценко С.А. Основы токсикологии. (Научно-методическое издание). -СПб.: ООО «Издательство Фолиант», 2004. 720 с.

29. Лабораторные методы исследования в клинике / Под ред. В.В. Меньшикова.- М.: Медицина, 1987. 265 с.

30. Лашков В.Ф. Иннервация органов дыхания. Медгиз. М., 1963.-250 с.

31. Лукомский Г.И., Шулутко М.Л., Виппер М.Г., Овчинников А.А. Бронхопульмонология. -М.: Медицина, 1982. 400 с.

32. Малышев И.Ю., Монастырская Е.А. Апоптоз и его особенности в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов // Дисфункция эндотелия: экспериментальные и клинические исследования. Витебск, 2000.- С.4-11.

33. Новиков Н.И. Антиоксидантная система легких при респираторном дистресс-синдроме взрослых химической этиологии / Автореф. дисс. д.м.н. — СПб., 1993.-30 с.

34. Ноздрачев А.Д., Федин А.Н., Самойлова JT.A., Степанова Т.П. Морфологические и электрофизиологические особенности метасимпатической нервной системы дыхательных путей // Функции двигательного аппарата человека и животных. Казань, КГУ, 1986. — С.82-88.

35. Окислы азота. Гигиенические критерии состояния окружающей среды, 4. -Всемирная организация здравоохранения, Женева, 1981.-91 с.

36. Патарая С.А., Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Масенко В.П. Биохимия и физиология семейства эндотелинов // Кардиология, 2000. Т.40, №6.-С. 78-85.

37. Приказ Минздрава РФ №267 от 19.06.2003 «Правила лабораторной практики в Российской Федерации».

38. Приказ Минздрава СССР №755 от 12.08.1977 «О мерах по дальнейшему совершенствованию организационных форм работы с использованием экспериментальных животных».

39. Руководство по содержанию и использованию лабораторных животных. -Washington: Academic Press, 1996.

40. Сироткин С., Прибылов С. Системная дисфункция эндотелия при ХОБЛ. WWW.MEDLINE.RU, Терапия, 2007. Т.8.

41. Суркова Е.А., Кузубова Н.А., Сесь Т.П., и др. Дисбаланс цитокинов IL -ip и IL-lra в сыворотке крови и жидкости бронхоальвеолярного лаважа у больных ХОБЛ // Медицинская иммунология, 2006. — №5-6. С.667-672.

42. Суркова Е.А., Кузубова Н.А., Сесь Т.А. и др. Уровень TGF(3 в сыворотке крови и бронхоальвеолярном лаваже больных хронической обструктивной болезнью легких // Мед. Иммунология, 2008. Т. 10. - №1. - С.93-98.

43. Сыромятникова Н.В., Кошенко Т.В., Гончарова В.А. Метаболическая активность легких. СПб.: Интермедика, 1997. — С.35-47.

44. Татарский А.Р., Бабак С.Л., Кирюхин А.В., Баскаков А.В. Хроническая обструктивная болезнь легких // CONSILIUM MEDICUM, 2004. Т.6. - №4. - С.259-263.

45. Федин А.Н. Трахеобронхиальные ганглии и их роль в управлениия гладкой мышцей дыхательных путей / Дисс. д-ра. биол. наук СПб.: СПбГУ, 1995. -257 с.

46. Федин А.Н. Участие интерорецепторов трахеи в местных рефлекторных реакциях // Тез. междунар. симпозиума. Проблемы интероцепции. СПб, 1997.-С.103.

47. Федин А.Н. Функциональные характеристики нейронов ганглиев нижних дыхательных путей // Успехи физиол. Наук, 2001. Т.32. — №1. - С.96-109.

48. Федин А.Н., Ноздрачев А.Д. Медиаторы синаптической передачи в ганглиях трахеального сплетения // ДАН, 1995. Т.341. - №3. - С.425-428.

49. Федин А.Н., Ноздрачев А.Д., Орлова Т.В. Адренорецепторы гладких мышц трахеи крысы и морской свинки // Физиол. журн. им. И.М.Сеченова, 1996. -Т.82. — №5-6. С.87-94.

50. Федин А.Н., Ноздрачев А.Д., Бреслав И.С. Физиология респираторной системы // Изд. СПбГУ., СПб., 1997. 188 с.

51. Федин А.Н., Крюкова Е.Н., Некрасова Э.А. Взаимодействие гистамина и глюкокортикоидов с нервными структурами дыхательных путей // Росс, физиол. журн. им. И.М.Сеченова, 2001. Т.87. -№10. - С.1413-1421.

52. Федин А.Н., Некрасова Э.А., Фролова С.А. и др. Влияние преднизолона на гладкую мышу трахеи нормальных крыс и крыс с фиброзирующим альвеолитом // Ж. Эвол. Биохим. Физиол., 2007. — Т.43. №4. — С.352-356.

53. Фейгенбаум X. Эхокардиография М.: Видар, 1999.- 512 с.

54. Хроническая обструктивная болезнь легких. Практическое руководство для врачей / Под ред. А.Г. Чучалина. М.: ООО «Колор Ит Студио», 2004. - 64с.

55. Хроническая обструктивная болезнь легких: Монография / Под ред. Чучалина А.Г. (Серия монографий Российского респираторного общества). — М.'Издательский дом «Атмосфера», 2008. 568 е., ил.

56. Чазова И.Е., Мартынюк Т.В., Масенко В.П. и др. Роль легких в метаболизме некоторых маркеров повреждения эндотелия в норме и при первичной легочной гипертензии // Кардиология, 2000. -№8. С. 13-15.

57. Черешнев В.А., Гусев Е.Ю. Иммунология воспаления: роль цитокинов // Медицинская иммунология, 2001. Т.З. - №3. - С.361-368.

58. Чучалин А.Г., Белевский А.С., Черняк Б.А. и др. Качество жизни больных хронической обструктивной болезнью легких в России: результаты многоцентрового исследования «ИКАР-ХОБЛ» // Пульмонология, 2005. -Т.1. С.93-102.

59. Чучалин А.Г., Шмелев Е.И., Овчаренко С.И. и др. Эффективность фенспирида у больных хронической обструктивной болезнью легких // Consilium medicum, 2005. Том.7. - №10.

60. Шиллер Н., Осипов М. Клиническая экокардиография / 2-е изд., М., Практика, 2005. 344 с.

61. Шмелев Е.И. Хронический обструктивный бронхит // Хронические обструктивные болезни легких / Под ред. А.Г. Чучалина. М.: БИНОМ; СПб.: Невский диалект, 1998. С.39-56.

62. Шмелев Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких. Клинические рекомендации / Под ред. Чучалина А.Г., 2003. С.117-122.

63. Шмелев Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких. М., 2003. 112с.

64. Шмелев Е.И. Противовоспалительная терапия фенспиридом больных хронической обструктивной болезнью легких // Consilium medicum, 2005. -Том.7.-№4.

65. Шмелев Е.И., Овчаренко С.И., Цой А.Н. и др. Эффективность фенспирида (эреспала) у больных хронической обструктивной болезнью легких // Пульмонология, 2005. Т.5. - С.93-101.

66. Abela A., Daniel Е.Е., Neural and myogenic effects of cyclooxygenase products oncanine bronchial smooth muscle // Am. J. Physiol., 1995. Vol.268. (1 Pt 1), L47-L55.

67. Adams D., Hathaway M., Shaw J., Burnett D. Transforming Growth factor p induces human T-lymphocyte migration in vitro // J. Immunol., 1991. Vol.147. — C. 609-612.

68. Adcock I.M., Ito K. Glucocorticoids. Effects on gene transcription // Proc. Am. Thorac Soc., 2004. - Vol.1. - №3. - P.247-254.

69. Adcock I.M., Ito K. Glucocorticoid Pathways in Chronic Obstructive Pulmonary Disease Therapy // Proc. Am. Thorac. Soc., 2005. Vol.2. - P.313-319.

70. Adriaensen D., Brouns I., Pintelon I et al. Evidence for a role of neuroepithelial bodies as complex airway sensors: comparison with smooth muscle-associated airway receptors // J. App. Physiol., 2006. Vol.101. - P. 960-970.

71. Agusti A. Hypothesis: Does COPD have an autoimmune component? // Thorax, 2003. Vol.58. - P.832-834.

72. Agusti A. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease // Proc. Am. Thorac. Soc., 2005. Vol.2. - P.367-370.

73. Agusti A. COPD, a multicomponent disease: implications for management // Respir. Med., 2005. Vol.99. - P.670-682.

74. Agusti A. Systemic effects of chronic obstructive lung disease // Proc. Am. Thorac. Soc., 2007. Vol.4. -P.522-525.

75. Akoun G., Arnaud F., Blanchon F. et al. Effect of fenspiride on airway function and blood gases in stable COPD patients // Eur. Resp. Rev., 1991. — Vol.1.-Rev.2.-P.51-65.

76. Albert L.J., Inman R.D. Molecular mimicry and autoimmunity // N. Engl. J. Med., 1999. Vol.341. - P.2068-2074.

77. Allison D.F., Jacoby D.B. Plasticity of cholinergic and tachykinergic nerves: the convergence of the twain // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol., 2002. -Vol.283.-L907-L908.

78. Allison G.E., Angeles D., Tran-Dinh N. et al. Complete genomic sequence of SfV, a serotype-converting temperate bacteriophage of Shigella flexneri // J. Bacterid., 2002. Vol.184. -№7. -P.l974-1987.

79. Ancochea J., Gonzalez A., Sanchez M.J. et al. Expression of lymphocyte activation surfaceperipheral antigens in bronchoalveolar lavage and blood cells from young healthy subjects // Chest, 1993. Vol. 104. - P.32-37.

80. Arakawa H., Tokuyama K., Yokoyama T. et al. Effect of maturation on histamine-induced airflow obstruction and airway microvascular leakage in guinea pig airways//Eur. J. Pharmacol., 1992.- Vol.215.- №1.-P.51-56.

81. Ardies C.M. Inflammation as cause for scar cancers of the lung // Integr. Cancer Ther., 2003. Vol.2. - P.238-246.

82. Ashburner B.P., Westerheide S.D., Baldwin A.S. The p65 (RelA) subunit of NF-кВ interacts with the histone deacetylase (HDAC) corepressors HDAC2 to negatively regulate gene expression // Mol. Cell. Biol., 2001. Vol.21. - P.7065-7077.

83. Atkinson J. Matrix metalloproteinase-9 in lung remodeling / J. Atkinson, R. Senior// Am. J. Resp. Crit. Care Med., 2003. Vol.28 - P. 12-24.

84. ATS Statement. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1995. Vol.152: S77-S120.

85. Augusti A., MacNee W., Donaldson K., Cosio M.G. Hypothesis: does COPD have an autoimmune component? // Thorax, 2003. Vol.8. - P.832-884.

86. Baba K., Yoshida K., Hatton T. et al. Effects of prostaglandin E2 on nitric oxide- mediated nonadrenergic noncholinergic relaxation in the guinea pig tracheal muscle // Arzneimittelforschung., 1998. Vol.48. - №1. - P.47-51.

87. BakhleY.S., Bell C. Neurokinin A and substance P vary independently in different regions of rat sensory neurons // Neuropeptides, 1995. — Vol.28. №4. — P.237-241.

88. Baluk P., Nadel J.A., McDonald D.M. Substance P-immunoreactive sensory axons in the rat respiratory tract: a quantitative study of their distribution and role in neurogenic inflammation // J. Сотр. Neurol., 1992. Vol.319. - №4. - P.586-598.

89. Balzano G., Stefanelli F., lorio C. et al. Eosinophilic inflammation in stable chronic obstructive pulmonary disease: relationship with neutrophils and airway function // Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1999. Vol.160. - P.1486-1492.

90. Barbera J.A., Peidano V.I. Pulmonary hypertension in COPD: old and new concepts // Monaldi Arch. Chest. Dis., 2000. Vol.55. - №6. - P.445-449.

91. Barbera J.A., Peinado V.I., Santos S. Pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. J., 2003. Vol.21. - P.892-905.

92. Barnes P.J. Neural control of human airways in health and disease // Am. Rev. Respir. Dis., 1986. Vol. 134. - P. 1289-1314.

93. Barnes P.J. Mode of action of steroids in asthma. Corticosteroid therapy in asthma and rhinitis // Ann. Int. Symp. Australia, 1991. — P.7-10.

94. Barnes P.J., Pathophysiology of asthma // Br. J. Clin. Pharmacol., 1996. -Vol.142. — №1. -P.3-10.

95. Barnes P.J. Chronic obstructive pulmonary disease // N. Engl. J. Med., 2000. -Vol.343.-P.269-280.

96. Barnes P.J. Neurogenic inflammation in the airways // Respir. Physiol., 2001. -Vol. 125. -№1-2. — P.145-154.

97. Barnes P.J. Mediators of chronic obstructive pulmonary disease // Pharmocol Rev., 2004. Vol.56. - P.515-546.

98. Barnes P.J. Corticosteroid Resistance in Airway Disease // Proc. Am. Thorac. Soc., 2004. Vol.1. -P.264-268.

99. Barnes P.J. Theophylline in chronic obstructive pulmonary disease // Proc. Am. Thorac. Soc., 2005. Vol.2. -P.334-339.

100. Barnes P.J. Corticosteroid effects on cell signalling // Eur. Respir. J., 2006. -Vol.27.-P.413-426.

101. Barnes P.J. Reduced histone deacetylase in COPD: clinical implication // Chest., 2006. Vol.129. - P. 151-155.

102. Barnes P.J., Adcock I.M. Transcription factors and asthma // Eur. Respir. J., 1998.-Vol.12.-P.221-234.

103. Barnes P.J., Hansel T. Prospects for new drugs for chronic obstructive pulmonary disease // Lanset., 2004. Vol.354. - P.985-996.

104. Barnes P.J., Shapiro S., Pauwels R. Chronic obstructive pulmonary disease: molecular and cellular mechanisms // Eur. Resp. J., 2003. Vol.22. - P.672-688.

105. Barnes P.J., Ito K., Adcock I.M. Corticosteroid resistance in chronic obstructive pulmonary disease: inactivation of histone deacetylase // Lancet.,2004. Vol.363. - №9410. - P.731 -733.

106. Barnes P.J., Adcock I.M., Ito>K. Histone diacetylation and deacetylation importance in inflammatory lung diseases // Eur. Respir. J., 2005. Vol.25. — №3. -P.552-563.

107. Bee D., Laude E.A., Emery С J. et al. Effect of fenspiride on pulmonary function in the rat and guinea pig // Clin. Sci. (Lond.), 1995. Vol.88. - №3. -P.325-330.

108. Belmonte K.E. Cholinergic Pathways in the Lungs and Anticholinergic Therapy for Chronic Obstructive Pulmonary Disease // Proc. Am. Thorac. Soc.,2005. Vol.2. - P.297-304.

109. Belvisi M. Regulation of inflammatory cell function by corticosteroids // Proc. Am. Thorac. Soc., 2004. Vol.1. -P.207-214.

110. Belvisi M., Bottomley K. The role of matrix metalloproteinase in the pathophysiology of chronic obstructive pulmonary disease: a therapeutic role for inhibitors of MMPs? // Inflam. Res., 2003. Vol.52. - P.95-100.

111. Belvisi M.G., Icshinose M., Barnes P. Modulation of non-adrenergic non-cholinergic neural bronchoconstriction in guinea pig airways via GABAb-receptors // Br. J. Pharmacol., 1989. Vol.97. -P.1225-1231.

112. Belvisi M.G., Miura M., Stretton D.J. Endogenous vasoactive intestinal peptide and nitric oxide modulate cholinergic neurotransmission in guinea-pig trachea // Eur. J. Pharmacol., 1993. Vol.231. -№1. -P.97-102.

113. Boer W., Schadewijk A., Sont J., Sharma H. Transforming Growth factor p and recruitment of macrophage and mast cells in airways in Chronic Obstructive Pulmonary Disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1998. Vol.158. - P.1951-1957.

114. Boschetto P., Quintavalle S., Miotto D. et al. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and occupational exposures // J. Occup. Med. Toxicol., 2006. -Vol. 1:11 doi: 10.1186/1745-6673-1-11.

115. Bowler R.P., Barnes P.J., Crapo.J.D. The role of oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease // COPD, 2004. Vol.1. - №2. - P.255-277.

116. Bras J. Using the Saint George's Respiratory Questionnaire to evaluate quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease: validating a new version for use in Brazil // Pneumol., 2006. Vol.32. - №2. - P. 114-122.

117. Brauer P.R. MMPs role in cardiovascular development and disease // Front. Biosci., 2006. - Vol.11. - P.447-478.

118. Brouns I., Van Genechten J., Scheuermann D.W. et al. Neuroepitelial bodies: a morphologic substrate for the link between neuronal nitric oxide and sensitivity to airway hypoxia? // J. Сотр. Neurol., 2002. Vol.449. - №4. - P.343-354.

119. Brouns I., Genechten J., Hayashi H., et al. Dual Sensory Innervation of Pulmonary Neuroepithelial Bodies // Am. J. Resp. Cel. Mol. Biol., 2003. Vol.28. -P.275-285.

120. Brouns I., Pintelon I., De Proost I. et al. Neurochemical characterisation of sensory receptors in airway smooth muscle: comparison with pulmonary neuroepithelial bodies // Histochem. Cell Biol., 2006. Vol.125. - №4. - P.351-367.

121. Brouns I., De Proost I., Pintelon I. et al. Sensory receptors in the airways: neurochemical coding of smooth muscle-associated airway receptors and pulmonary neuroepithelial body innervation // Auton Neurosci., 2006. Vol.30. -№126-127.-P.307-19.

122. Brown J.R., DuBois R.N. Cyclooxygenase as a target in lung cancer // Clin. Cancer Res., 2004. Vol.10. - P.4266s-4269s.

123. Budd R.C. Death receptors couple to both cell proliferation and apoptosis // J. Clin. Invest., 2002. Vol.109. - №4. - P.437-442.

124. Burns A.R, James A.L., Greene S.G. et al. Effect of airways sensory С fiber network degeneration on airways permeability and responsiveness // Exp. Lung Res., 1992.-Vol.18. №2.-P.287-298.

125. Calverley P., Pauwels R., Vestbo J. et al. Combined salmeterol and fluticason in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease a randomized controlled trial // Lancet, 2003. Vol.361. - №9356. - P.449-456.

126. Calverley P.M., Burge P.S., Spencer S. et al. Bronchodilator reversibility testing in chronic obstructive pulmonary disease // Thorax, 2003. Vol.58. - №8. -P.659-664.

127. Calvet J.H., D'Ortho M.P., Jarreau P.H. et al. Glucocorticoids inhibit sulfur mustard-inducedairway muscle hyperresponsiveness to substance // P. J. Appl. Physiol., 1994. Vol.77. - №5. - P. 2325-2332.

128. Cameron A.R., Coburn R.F. Electrical and anatomic characteristics of cell of ferret paratracheal ganglion // Am. J. Physiol., 1984. Vol.246. - №5. - P.450-458.

129. Camoretti-Mercado В., Sol way J. Transforming Growth factor pi and disorders of the lung // Cell Biochem. Biophys., 2005. Vol.43. - P.131-148.

130. Canning В J. Modeling asthma and COPD in animals: a pointless exercise? // Curr. Opin. Pharmacol., 2003. Vol.3. - №3. - P.244-250.

131. Canning B.J. Neurokinin 3 receptor regulation of the airways // Vascul. Pharmacol., 2006. Vol.45. - №4. - P.227-234.

132. Caroni M., Jones P.W. Health status quality of life // Eur. Respir. Mon., 2000. Vol.13.-P.22-35.

133. Carter P.M., Heinly T.L., Yates S.W. et al. Asthma: the irreversible airways disease // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol., 1997. Vol.7. - №6. - P.566-571.

134. Casini-Raggi V., Kam L., Chong Y.J. et al. Mucosal imbalance of IL-1 and IL-1 receptor antagonist in inflammatory bowel disease. A novel mechanism of chronic intestinal inflammation // J. Immunol., 1995. Vol.154. - P.2434-2440.

135. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction children and adults at risk of atherosclerosis // Lancet., 1992. Vol.340. - №8828. - P.l 111-1115.

136. Chambellan A., Chailleux E., Similowski T. Prognostic value of the hematocrit in patients with severe COPD receiving long-term oxygen therapy // Chest., 2005. -Vol.128.-P.1201-1208.

137. Champion H.C., Bivalacqua T.J., Toyoda K. et al. In vivo gene transfer of prepro-calcitonin gene-related peptide to the lung attenuates chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension in the mouse // Circulation, 2000. Vol.29. №101(8).-P.923-30.

138. Chapman K., Mannino D., Soriano J. et al. Epidemiology and cost of chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. J., 2006. Vol.27. - P. 188-207.

139. Cheever K.H. An overview of pulmonary arterial hypertension: risks, pathogenesis, clinical manifestations, and management // J. Cardiovasc. Nurs., 2005.-Vol.20.-P.108-116.

140. Chen L., Fischle W., Verdin E., Greene W.C. Duration of nuclear NF-кВ action regulated by reversible acetylation // Science, 2001. Vol.293. - P. 16531657.

141. Chung K.F. Cytokines in chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. J., 2001. Suppl 34: 50s-59s.

142. Chung K.F. The Role of Airway Smooth Muscle in the Pathogenesis of Airway Wall Remodeling in Chronic Obstructive Pulmonary Disease // Proc. Am. Thorac. Soc., 2005. Vol.2. - P.347-354.

143. Churg A., Cosio M., Wright J.L. Mechanisms of cigarette smoke-induced COPD: insights from animal models // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2008. Vol.294. - P.L612-L631.

144. Cobum R.F. Neural coordination of excitation of ferret trachealis muscle // Am. J. Physiol., 1984. Vol.246. - №5. - P.459-466.

145. Colasurdo G.N., Loader J.E., Graves J.P. et al. Modulation of acetylcholine release in rabbit airways in vitro // Am. J. Physiol., 1995. Vol.268 (3 Pt 1), L432-L437.

146. Colli L.M., do Amaral F.C., Torres N. et al. Interindividual glucocorticoid sensitivity in young healthy subjects: the role of glucocorticoid receptor alpha and beta isoforms ratio // Horm. Metab. Res., 2007. Vol.39. - №6. - P.425-429.

147. Comhair S., Erzurum S. Antioxidant responses to oxidant-mediated lung diseases // Am. J. Physiol. Lung. Cell Mol. Physiol., 2002. Vol.283. - P.246-255.

148. Cortijo J., Naline E., Ortiz J.L. et al. Effects of fenspiride on human bronchial cyclic nucleotide phosphodiesterase isoenzymes: functional and biochemical study //Eur. J. Pharmacol., 1998. Vol.341. -№1. -P.79-86.

149. Cosio B.G., Tsaprouni L., Ito K. et al. Theophylline restores histone deacetylase activity and steroid responses in COPD macrophages // J. Exp. Med., 2005. Vol.200. - P.689-695.

150. Costello R.W., Evans C.M., Yost B.L. et al. Antigen-induced hyperreactivity to histamine: role of the vagus nerves and eosinophils // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 1999. Vol.276. - №5. - P.709-714.

151. Cote C., Zilberberg M.D., Mody S.H. et al. Haemoglobin level and its clinical impact in a cohort of patients with COPD // Eur. Respir. J., 2007. Vol.29. - №5. - P.923-929.

152. Coulson F.R., Fryer A.D. Muscarinic acetylcholine receptors and airway diseases // Pharmacol. Ther., 2003. Vol. 98. - №1. - P. 59-69.

153. Cowburn P.J., Cleland J.G., McDonagh T.A. et al. Comparison of selective ET(A) and ET(B) receptor antagonists in patients with chronic heart failure Eur. J. Heart. Fail., 2005. Vol.7. -Ш. -P.37-42.

154. Crapo J.D. Oxidative stress as an initiator of cytokine release and cell damage // Eur. Respir. J., 2003. Suppl.44. - P.4s-6s.

155. Crooks S., Bayley D., Hill S., Stockey R. Bronhial inflammation in acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis, the role of leukotriene B4 // Eur. Respir. J., 2000. Vol. 15. - P.274-280.

156. Culpitt S.V., Nightingele J.A., Barnes P.J. Effect of high dose inhaled steroid on cells, cytokines and proteases in induced sputum in chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1999. Vol.160. - P.1635-1639.

157. Culpitt S.V., Rogers D.F., Sheh P. et al. Impaired inhibition by dexamethasone of cytokine release by alveolar macrophages from patients with chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2003. Vol.167. -P.24-31.

158. Cunha F.Q., Boukili M.A., da Motta J.I. et al. Blockade by fenspiride of endotoxin-induced neutrophil migration in the rat // Eur. J. Pharmacol., 1993. -Vol.238.-№l.-P.47-52.

159. De Jong J.W., Belt-Gritter В., Koeter G.H., Postma D.S. Peripheral blood lymphocyte cell subsets in subjects with chronic obstructive pulmonary disease: association with smoking, IgE and lung function // Respir. Med., 1997. Vol.91. - P.67—76.

160. De Moissac D., Guervich R., Zheng H. et al. Caspase activation and mitochondrial cytochrome С release during hypoxia-mediated apoptosis of adult ventricular myocytes // J. Mol. Cell. Cardiol., 2000. Vol.32. - P.53-63.

161. De Ruijter A.J., van Gennip A.H., Caron H.N. et al. Histone deacetylases375

162. HDACs): characterization of the classical HDAC family // Biochem. J., 2003. -Vol.370. P.737-749.

163. Delaunois A., Gustin P., Ansay M. Effects of capsaicin on the endothelial permeability in isolated and perfused rabbit lungs // Fundam. Clin. Pharmacol. Links., 1993. Vol.7. - №2. -P.81-91.

164. Dentener M., Creutzberg E., Schols A., et al. Systemic anti-inflammatory mediators in COPD: increased in soluble interleukinl receptorll during treatment and exacerbation // Thorax, 2001. Vol.56. - P.721-726.

165. Dey R.D., Altemus J.B., Rodd A. et al. Neurochemical characterization of intrinsic neurons in ferret tracheal plexus // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1996. -Vol.14.-№3.-P. 207-216.

166. Dinh Q.T., Klapp B.F., Fischer A. Airway sensory nerve and tachykinins in asthma and COPD // Pneumologie, 2006. Vol.60. - №2. - P.80-85.

167. Dirkje S. Postma and Wim Timens. Remodeling in Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease // Proc. Am. Thorac. Soc., 2006. Vol.3. -P.434^439.

168. Doe R.P., Lohrenz. F., River G. et al. VitaminB-12 deficiency:a heterofore undescribed control mechanism for plasma corticosteroid-binding globulin concentration in man // J. Clin. Endocr., 1982. Vol.54. - P.381 - 385.

169. Doidge J.M., Satchell D.G. Adrenergic and non-adrenergic inhibitory nerves in mammalian airways // Autonomic Nervous System, 1982. Vol.5. - P.83-99.

170. Donohue J.F. Combination therapy for chronic obstructive pulmonary disease: clinical aspects // Proc. Am. Thorac. Soc., 2005. Vol.2. - P.272-281.

171. Eddahibi S., Chaouat A., Morrell N. et al. Polymorphism of the Serotonin Transporter Gene and Pulmonary Hypertension in Chronic Obstructive Pulmonary Disease // Circulation, 2003. Vol.108. - P.l 839-1844.

172. El-Bermani Al-W.J., McCarthy L.F. Synaptic specialization of pulmonary parasympathetic ganglia: a three-dimensional study //Acta anat., 1980. — Vol.107. -P.361-372.

173. Emala C.W., Clancy J., Hirshman C.A. Glucocorticoid treatmant decreases muscarinic receptor expression in canine airway smooth muscle //Am. J. Physiol., 1997. Vol. 272(4 Ptl). -P.L745-L751.

174. Evans C.M., Jacoby D.B., Fryer A.D. Effects of Dexamethasone on Antigen-Induced Airway Eosinophilia and M2 Receptor Dysfunction // Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001. Vol.163. - №6. - P. 1484-1492.

175. Evans D.J., Taylor D.A., Zetterstrom O. et al. A comparison of low-dose inhaled budesonide plus theophylline and high-dose inhaled budesonide for moderate asthma //New. Engl. J. Med., 1997. Vol.337. - P. 1412-1418.

176. European Respiratory Society. European Lung White Book: Hudderfield // Eur. Resp. Soc., Ltd, 2003.

177. Fantozzi R, Masini E., Blandina P., Mannaioni P.F. Cholinergic histamine release: evidence of muscarinic receptors in rat mast cells proceedings. // Agents Actions, 1979. Vol.9. - №1. - P.57-58.

178. Feghari-Bostwick C., Gadgi A., Otterbein L. et al. Autoantibodies in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2008.-Vol.177.-№2.-P.156-163.

179. Fernandes I., Bastien Y., Wai T. et al. Ligand-dependent nuclear receptor corepressor LCoR functions by histone deacetylase-dependent and -independent mechanisms // Mol. Cell., 2003. Vol. 1. - P. 139-150.

180. Figini M., Emanueli C., Bertrand C. et al. Differential activation of the epithelial and smooth muscle NK1 receptors by synthetic tachykinin agonists in guinea-pig trachea // Br. J. Pharmacol., 1997. Vol.121. - №4. - P.773-781.

181. Fischer A., Hoffmann B. Nitric oxide synthase in neurons and nerve fibers of lower airways and in vagal sensory ganglia of man. Correlation with neuropeptides // Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1996. Vol.154. - №1. - P.209-216.

182. Fontan J.J., Cortright D.N., Krause J.E. et al. Substance P and neurokinin-1 receptor expression by intrinsic airway neurons in the rat // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2000. Vol.278. - №2. - P.L344-L355.

183. Fukuchi Y., Nishimura M., Ichinose M. et al. COPD in Japan: the Nippon COPD Epidemiology study // Respirology, 2004. Vol.9. - №4. - P.458-465.

184. Gagliardo R., Vignola A.M, Mathieu M. Is there a role for glucocorticoid receptor beta in asthma? // Respir. Res., 2001. Vol.2. - №1. - P. 1-4.

185. Galie N., Manes A., Branzi A. The endothelin system in pulmonary arterial hypertension // Cardiovasc. Res., 2004. Vol.61. - №2. - P.227-37.

186. Gan W., Man S., Senthilselvan A., Sin D. Association between chronic obstructive lung disease and systemic inflammation: a systemic review and metaanalysis // Thorax, 2004. Vol.59. - P.574-580.

187. Geddes B.A., Jones T.R., Dvorsky R.J. et al. Interaction of glucocorticoides and bronchodilatators on isolated guinea pig tracheal and human bronchial smooth muscle // Am. Rev. Respir. Dis., 1974. Vol.110. - P.420-427.

188. Ghilardi G., Biond., Caputo M. et al. A single nucleotide polymorphism in the MMP-3 promoter enhances breast cancer susceptibility // Cancer Res., 2002. -Vol.8.-P.3820-3823.

189. Giaid A. Nitric oxide and endothelin-1 in pulmonary hypertension // Chest, 1998. Vol.114 (3 Suppl), S208-S212.

190. Girard V., Naline E., Crambes O. et al. Pre- and postjunctional inhibitory effects of fenspiride on guinea-pig bronchi // Eur. Respir. J., 1997. Vol.5. -P.1015-1020.

191. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnostics, Management and Prevention of COPD // NHLBI/WHO workshop report. Bethesda, National Heart, Lung and Blood Institute, 2003.

192. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnostics, Management and Prevention of COPD // NHLBI/WHO workshop report. Bethesda, National Heart, Lung and Blood Institute, 2006.

193. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO workshop report. The updated 2007 report is available on www.goldcopd.com.

194. Gougat C., Jaffuel D., Gagliardo R. et al. Overexpression of the human glucocorticoid receptor alpha and beta isoforms inhibits AP-1 and NF-kappaB activities hormone independently // J. Mol. Med., 2002. Vol.80. - №5. - P.309-318.

195. Guiducci S., Fatini C., Rogai V. et al. Angiotensin-converting enzyme in systemic sclerosis: from endothelial injury to a genetic polymorphism //Ann. N.Y. Acad. Sci., 2006. Vol. 1069. - P. 10-19.

196. Hanacek J., Adamicova K., Briestenska J. et al. Cough reflex in rabbits 24-h and 48-h after sulphur dioxide breathing // Acta-Physiol-Hung., 1991. Vol.77. — №2. -P.179-85.

197. Hardy E., Farahani M., Hall LP. Regulation of histamine HI receptor coupling by dexamethasone in human cultured airway smooth muscle // Br. J. Pharmacol., 1996. Vol. 118. - №4. - P. 1079-1084.

198. Haspers J.J., Pastma D.S., Rijcken B. et al. Histamine airway hyperrespansivenss and mortality from chronic obstructive pulmonary disease: a cohart study // Lancet., 2000. Vol.356. - P. 1313-1317.

199. Hey J.A., Danko G., del Prado M. et al. Augmentation of neurally evoked cholinergic bronchoconstrictor responses by prejunctional NK2 receptors in the guinea pig // J. Auton. Pharmacol., 1996. Vol.16. - №1. - P.41-48.

200. Hobbs A.I., Gladwin M.T., Patel R.P, et al. Haemoglobin: NO transporter,NO inactivator or NOne of the above? // TRENDS in Pharmacological Science, 2002. -Vol.23.-P.406-411.

201. Hodge S., Hodge G., Reynolds P. et al. Increased production of TGFp and apoptosis of T lymphocytes isolated from peripheral blood in COPD // Am. J. Physiol. Lung., 2003. Vol.285. - P.492-499.

202. Hogg J.C. Latent adenoviral infection in the pathogenesis of emphysema // Chest, 2000. Vol.117. - №5, suppl. 1. -P.282S-285S.

203. Hogg J.C. Pathophysiology <of airflow limitation in chronic obstructive pulmonary disease // Lancet, 2004. Vol.21. - P. 709-721.

204. Hogg J.C., Chu F., Utokaparch S., et al. The Nature of Small-Airway Obstruction in Chronic Obstructive Pulmonary Disease // N. Engl. J. Med., 2004. -Vol.351.-№13.-P.1367.

205. Huang Y., Li J., Gao Q. et al. Anti-oxidative effect of triterpene acids of Eriobotrya japonica (Thunb.) Lindl. leaf in chronic bronchitis rats // Life Sci., 2006. Vol.78. - №23. - P.2749-2757.

206. Ichinose M., Barnes P.J. Histamine H3-receptors modulate nonadrenergic noncholinergic neural bronchoconstriction in guinea pig in vivo // Eur. J. Pharmacol., 1989. Vol.174. -№1. -P.49-55.

207. Ihn H. Pathogenesis of fibrosis: role of TGF- p and CTGF // Curr. Opin. Rheumatol., 2002. Vol.14. -P.681-685.

208. Ito K., Barnes P.J., Adcock I.M. Glucocorticoid receptor recruitment of histone deacetylase 2 inhibits IL-lp-induced histone H4 acetylation on lysines 8 and 12 //380

209. Mol. Cell. Biol., 2000. Vol.20. - P.6891-6903.

210. Ito K., Lim S., Caramori G. et al. Cigarette smoking reduces histone deacetylase 2 expression, enhances cytokine expression and inhibits glucocorticoid actions in alveolar macrophages // FASEB J., 2001. Vol.15. -P.1100-1102.

211. Ito K., Yamamura S., Essilfie-Quaye S. et al. Histone deacetylase 2-mediated deacetylation of the glucocorticoid receptor enables NF-KB suppression // Rockefeller University Press., 2005. Vol.203. - №3. - P.7-13.

212. Jacoby D B. Airway Neural Plasticity // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2003. -Vol.28. -P.138-141.

213. Jacoby D.B., Yost B.L., Kumaravel B.et al. Glucocorticoid Treatment Increases Inhibitory M2 Muscarinic Receptor Expression and Function in the Airways // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2001. Vol.24.4. - P. 485-491.

214. Jacques C.A., Spur В., Johnson M. et al. The effect of epitelium removal on leukotriene E4-induced histamine hyperresponsiveness in guinea pig tracheal muscle // Br. J. Pharmacol., 1992. Vol.106. - №3. - P.556-562.

215. Jankowski R. ENT inflammation and importance of fenspiride // Presse Med., 2002.-Vol.1.-P.HS7-10.

216. Jeffery P.K. Remodeling in asthma and chronic obstructive lung disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001. Vol.164. -P.28-3 8.

217. Jeffery Т.К., Wanstall J.C. Pulmonary vascular remodeling: a target for therapeutic intervention in pulmonary hypertension // Pharmacol. Ther., 2001. -Vol.92.-№l.-P.l-20.

218. Jemal A., Ward E., Hao Y. et al. Trends in the leading causes of death in Unite States, 1970-2002 // JAMA, 2005. Vol.294. - №10. - P. 1255-1259.

219. John M., Hoernig S., Doehner W. et al. Anemia and Inflammation in COPD // Chest, 2005. Vol.127. -P.825-829.

220. Johnson M. Beta2-adrenoceptors: mechanisms of action of beta2-agonists // Paediatr Respir Rev., 2001. Vol.2. - №1. - P.57-62.

221. Johnson M. Interactions between Corticosteroids and B2-Agonists in Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease // Proc. Am. Thorac. Soc., 2004. -Vol.1. -P.200-206.

222. Jones P.L., Shi Y.B. N-CoR-HDAC corepressor complexes: roles in transcriptional regulation by nuclear hormone receptors // Curr. Top. Microbiol. Immunol., 2003. Vol.274. -P.237-268.

223. Jones P.W., Quirk F.H., Baveystock C.M., Littlejohns P.A. A self-complete measure of health status for chronic airlow limitation // Am. Rev. Respir. Dis., 1992.-Vol.145.-P.1321-1327.

224. Joos G.F., Pauwels R.A. Mechanisms involved in neurokinin-induced bronchoconstriction // Arch. Int. Pharmacodyn. et Ther., 1990. Vol.303. -P.132-146.

225. Joos G.F., Germonpre P.R., Kips J.C. et al. Sensory neuropeptides and the human lower airways//Eur. Respir. J., 1994. Vol.7. - №6. -P.l 161-1171.

226. Kamradt Т., Mitchison N.A. Tolerance and autoimmunity // N. Engl. J. Med. 2001. Vol.344. - P.655-664.

227. Kanner R.E., Connett J.E., Altase M.D et al. Gender difference in airway hyper responsiveness in smokers with mild COPD. The lung health study // Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1994. Vol.150. -P.956-961.

228. Kawut S.M., Palevsky H.I. New answers raise new questions in pulmonary arterial hypertension. Eur. Respir. J., 2004. Vol.23. - P.799-801.

229. Keatings V.M., Jatakanon A., Worsdell Y.M., Barnes P.J. Effects of inhaled and oral glucocorticoids on inflammatory indices in asthma and COPD // Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997. Vol.155. -P.542-548.

230. Khan S., Liu Y.C., Khawaja A.M. et al. Effect of the long-acting tachykinin NK(1) receptor antagonist MEN 11467 on tracheal mucus secretion in allergic ferrets //Br. J. Pharmacol., 2001. Vol.132. -№1. -P.189-196.

231. Khawaja A.M., Liu Y.C., Rogers D.F. Effect of fenspiride, a non-steroidal antiinflammatory agent, on neurogenic mucus secretion in ferret trachea in vitro // Pulm Pharmacol Ther., 1999. Vol.12. - №6. -P.363-368.

232. Killy D.G., Baffigand S.L., Smith T.W. Nitric oxide and Cardiac function // Circulat. Res., 1996. Vol.79. - P.363-380.

233. Kjaeve J., Ingebrigtsen Т., Naess L. et al. Methylprednisolone attenuates airway and vascular responses induced by reactive oxygen species in isolated, plasma-perfused rat lungs // Free Radic Res., 1996. Vol.25. - №5. - P.407-14.

234. Knight D.A., Stewart G.A., Thompson P.J. histamine-induced contraction of human isolated bronchus is enhanced by endogenous prostaglandin F2 alpha and activation of TP receptors // Eur. J. Pharmacol., 1997. Vol.319. - №2-3. -P.261-267.

235. Koga Y., Satoh S., Sodeyama N. et al. Role of acetylcholinesterase in airway epithelium-mediated inhibition of acetylcholine-induced contraction of guinea pig isolated trachea // Eur. J. Pharmacol., 1992. Vol.220. - №2-3. - P. 141-146.

236. Koli K., Myllarniemi M., Keski-Oja J., Kinnula V.L. Transforming growth factor-beta activation in the lung: focus on fibrosis and reactive oxygen species // Antioxid. Redox. Signal., 2008. Vol.10. - №2. - P. 333-342.

237. Kurland L., Melhus H., Sarabi M. et al. Polymorphisms in the renin-angiotensin system and endothelium-dependent vasodilation in normotensive subjects // Clin. Physiol., 2001. Vol.21. - №3. - P.343-349.

238. Kusakabe Т., Kawakami Т., Powell F.L. et al. Distribution of substance P and calcitonin gene-related peptide immunoreactive nerve fibers in the trachea of chronically hypoxic rats // Brain Res. Bull., 1996. Vol.39. - №6. - P.335-339.

239. Kwong K., Lee L.Y. Prostaglandin E2 potentiates a TTX-resistant sodium current in rat capsaicin-sensitive vagal pulmonary sensory neurons // J. Physiol., 2005.

240. Kwong K., Wu Z-X., Kashon M.L. et al., Chronic Smoking Enhances Tachykinin Synthesis and Airway Responsiveness in Guinea Pigs // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2001. Vol.25. -№3. -P.299-305.

241. Lai Y.L. Role of the axon reflex in capsaicin-induced bronchoconstriction in guinea pigs //Respir. Physiol., 1991. Vol.83. -P.35-46.

242. Lam S., leRiche J.C., McWilliams A. et al. A randomized phase lib trial of pulmicort turbuhaler (budesonide) in people with dysplasia of the bronchial epithelium // Clin. Cancer Res., 2004. Vol.10. - P.6502-6511.

243. Lane D.A., Grant P.G. Role of hemostatic gene polimorphism in venous and arterial thrombotic disease // Blood., 2000. Vol.95. - P. 1517-1532.

244. Larsell O. The ganglia, plexuses and nerve-terminations of the mammalian lung and pleura pulmonalis // J. Сотр. Neurol., 1922. Vol.35. - №1. - P.96-132.

245. Laude E.A, Bee D., Crambes O. et al. Antitussive and antibronchoconstriction actions of fenspiride in guinea-pigs // Eur. Respir. J., 1995. Vol.10. - P. 16991704.

246. Lee H., Rich S. Differential activation of CD8+ T-cells by Transforming Growth factor (3 // J. Immunol., 1993. Vol.151. -P.668-677.

247. Lee L.Y., Kwong K., Lin Y.S., Gu Q. Hypersensitivity of bronchopulmonary C-fibers induced by airway mucosal inflammation: cellular mechanisms // Pulm. Pharmacol. Ther., 2002. Vol.15. -№ 3. -P.199-204.

248. Leigh R., Pizzichini M.M., Morris M.M. et al Stable COPD predicting benefit from high-dose inhaled corticosteroid treatment //Eur. Respir. J., 2006. — Vol. 27. -P.964-971.

249. Li H., Cui D., Tong X. The role of matrix metalloproteinases in extracellular matrix remodeling in chronic obstructive pulmonary disease rat models // Zhonghua Neikezazhi, 2002. Vol.41. - №6. - P.393-398.

250. Lim S., Jatakanon A., Gordon D. et al. Comparison of high dose inhaled steroids, low dose inhaled steroids plus low dose theophylline, and low dose inhaled steroids alone in chronic asthma in general practice // Thorac, 2000. -Vol.55.-P.837-841.

251. Lindstrom E.G., Andersson R.G., Neurokinin A-L.I. Release after antigen challenge in guinea-pig bronchial tubes: influence of histamine and bradykinin // Br. J. Pharmacol., 1997. Vol.122. -№3. -P.417-422.

252. Loenders В., Jorens P.G., Herman A.G. Epithelial modulation of cholinergic responses in rabbit trachea is partly due to neutral endopeptidase activity // Eur. J. Pharmacol., 1996. Vol.296. - №1. - P.89-96.

253. Lofdahl J. M, Wahlstrom J., Skold С. M Different inflammatory cell pattern , and macrophage: phenotype in chronic obstructive pulmonary disease patients,smokers and non-smokers // Clin. Experimental. Immunol., 2006. Vol.145. -P.428-437.

254. Lopez A., Shibuya K., Rao C. et al. Chronic obstructive pulmonary disease: current burden and future projections // Eur. Respir. J., 2006. Vol.27. - P.397-412.

255. Loppow D., Schleiss M.B., Kanniess F., et al. In patients with chronic bronchitis a four week trial with inhaled steroids does not attenuate airway inflammation // Respir. Med., 2001. Vol.95. - P. 115-121.

256. Lucchini R.E., Facchini F., Turato G. et al. Increased VIP-positive nerve fibrers in the mucous glands of subjects with chronic bronchitis // Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997. Vol.156. -№6. -P. 1963-1968.

257. Machado R.D., Koehler R., Glissmeyer E., et al. Genetic association of the serotonin transporter in pulmonary arterial hypertension // Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2006. Vol.173. - №7. -P.793-797.

258. MacNee W. Pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease // Proc. Am. Thorac. Soc., 2005. Vol.2. - P.258-266.

259. MacNee W. Pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease // Clin. Chest. Med., 2007. Vol.28. - P.479-513.

260. MacNee W. Update in chronic obstructive pulmonary disease 2007 // Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2008. Vol.177. -P.820-829.

261. Мак J.C., Nishikawa M., Shirasaki H., et al. Protective effects of a glucocorticoid on downregulation of pulmonary beta 2-adrenergic receptors in vivo // J. Clin. Invest., 1995. Vol.96. - №1. - P.99-106.

262. Man S., Sin D. Effects of corticosteroids on systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease // Proc. Am. Thorac. Soc., 2005. Vol.2. - P.78-82.

263. Mannino D., Нота D., Akinbami L. et al. Chronic obstructive pulmonary disease surveillance-United States, 1971-2000 // MMWR Surveill. Summ., 2002. -Vol.51.-№6.-P.l-16.

264. Marcos E., Fadel E., Sanchez O. et al. Serotonin-induced smooth muscle hyperplasia in various forms of human pulmonary hypertension // Circ. Res., 2004. Vol.94. - №9. - P. 1263-1270.

265. Martin J.G., Tamaoka M. Rat models of asthma and chronic obstructive lung disease //Pulm. Pharmacol. Ther., 2006. Vol.19. - №6. - P.377-385.

266. Maruno K., Absood A., Said S.I. VIP inhibits basal and histamine-stimulated proliferation of human airway smooth muscle cells // Am. J. Physiol., 1995. — Vol. 268. -P. L1047-L1051.

267. Marwick J.A., Kirkham P.A., Stevenson C.S. et al. Cigarette smoke alters chromatin remodeling and induces pro-inflammatory genes in rat lungs // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol., 2004. Vol.31. -P.633-642.

268. Matsumoto S., Kanno Т., Nagayama T. et al. HI- and H2-receptor influences of histamine and ammonia on rapidly adapting pulmonary stretch receptor activities//!. Auton. Nerv. Syst., 1993. Vol.43. -№1. - P. 17-25.

269. Matsumoto K., Aizawa H., Takata S. et al. Nitric oxide derived from sympathetic nerves regulates airway responsiveness to histamine in guinea pigs // J. Appl. Physiol., 1997. Vol.83. - №5. - P. 1432-1437.

270. Mayer N.J., Forsyth A., Kantachuvesiri S., Mullins J.J., Fleming S. Association of the D allele of the angiotensin I converting enzyme polymorphism with malignant vascular injury // Mol. Pathol., 2002. №55. - P.29-33.

271. McGrogan I., Daniel E.E. Release and actions of inhibitory prostaglandins from canine tracheal epithelium // Can. J. Physiol. Pharmacol., 1996. Vol.74. -№9. — P.1055-1060.

272. McMahon T.J., Kadowitz P.J. Methylene blue inhibits neurogenic cholinergic vasodilator responses in the pulmonary vascular bed of the cat // Am J Physiol., 1992. — Vol.263(5 Pt l):L575-84.

273. Melloni B. Bronchial inflammation during chronic bronchitis, importance of fenspirid// Presse. Med., 2002. Spec №1. - P.HS11-15.

274. Miura M., Yamauchi H., Icshinose M. et al. Impairment of neural nitric oxide-mediated relaxation after antigen exposure in guinea pig airways in vitro // Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997.-Vol.156.-№1.-P.217-222.

275. Мё^к* J., Hamelin B.A., Arsenault M. et al. The ACE-DD genotype is associated with endothelial dysfunction in postmenopausal women. // Menopause, 2006. Vol.l3. -№6. -P.959-966.

276. Miyauchi Т., Masaki T. Pathophysiology of endothelin production and effects of endothelin antagonism during experimental airway inflammation // Annu. Rev. Physiol., 1999. Vol.61. -P.1404-1412.

277. Murphy T.M., Ray D.W., Alger L.E. et al., Ontogeny of dry gas hyperpnea-induced bronchoconstriction in guinea pigs // J. Appl. Physiol., 1994. Vol.76. -№3. — P.l 150-1155.

278. Murray C., Lopes A., editors. In: The global burden of disease: a comprehensive assessment of mortality and disability from diseases, injuries and risk factors in 1990 and projected to 2020. Cambridge, MA: Harvard University Press, 1996.

279. Murray C., Lopes A. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2020: Global Burden of Disease Study. Lancet, 1997. 349 (9064): 1498-1504.

280. Myers A.C., Undem B.J. Functional interactions between капсаицин-sensitive and cholinergic nerves in the guinea pig bronchus //J. Pharmacol. Exp. Ther., 1991. Vol.259. -№1. -P.104-109.

281. Myers A.C., Undem B.J. Electrophysiological effects of tachikinins and capsaicin on guinea pig bronchial parasympathetic ganglion neurons // J. Physiol., 1993. Vol.470. - P.665-679.

282. Myers A.C., Undem B.J., Weinreich D. Influence of antigen on membrane properties of guines pig bronchial ganglion neurons // J. Appl. Physiol., 1991. — Vol.71.-№3.-P. 970-976.

283. Nabishah B.M., Morat P.B., Kadir B.A. et al. Effect of steroid hormones on muscarinic receptors of bronchial smooth muscle // Gen. Pharmacol., 1991. -Vol.22.-№2.-P.389-392.

284. Nadel J.A., Borson D.B. Modulation of neurogenic inflammation by neutral endopeptidase // Am. Rev. Respir. Dis., 1991. Vol.143 (3 Pt 2), S33-S36.

285. Naeije R. Pathophysiology of pulmonary arterial hypertension / R. Naeije, P. Dorfmuller // Eur. Respir. Monograph., 2004. Vol.9. - P. 191-200.

286. Naeije R. Pulmonary Hypertension and Right Heart Failure in Chronic Obstructive Pulmonary Disease // Proc. Am. Thorac. Soc., 2005. Vol.2. — P.20-22.

287. Neuhuber W.L. Perspective Lung Sensors Complex Functions Require Complex Structures American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, 2003. Vol.28. - P.265-266.

288. Ni W., Watts S.W. 5-hydroxytryptamine in the cardiovascular system: focus on the serotonin transporter (SERT) // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 2006. — Vol.33.-№7.-P.575-583.

289. Nicod L.P. The endothelium and genetics in pulmonary arterial hypertension // Swiss Med. Wkly., 2007. Vol.137. - P.437-442.

290. Nikula R.J., Green F.N. Animal models of chronic bronchitis and their relevance to studies of particle-induced disease // Inhal. Toxicol., 2000. Vol.12, suppl. 4.-P. 123-153.

291. O'Donnell D.E., Parker C.M. COPD exacerbations. 3: Pathophysiology I I Thorax, 2006. Vol.61. -P.354-361.

292. Pang L., Knox A.J. Synergistic inhibition by the p2-agonists and corticosteroids on TNFa induced interleukin 8 release from cultured human airway smooth muscle cells // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol., 2000. Vol.22. -P.l-7.

293. Paredi P., Ward S., Cramer D., Barnes P.J., Kharitonov S.A. Normal Bronchial Blood Flow in COPD Is Unaffected by Inhaled Corticosteroids and Correlates With Exhaled Nitric Oxide // Chest, 2007. Vol.131. - P.l075-108.

294. Park W., Goodman R., Steinberg K. et al. Cytokine balance in the lungs of patients with acute respiratory distress syndrom // Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001. Vol.164. -P.1896-1903.

295. Peinado V.I., Barbera J.A. Endothelial dysfunction in pulmonary arteries of patients with mild COPD // Am. J. Physiol., 1998. Vol.274 (6 pt 1). - L908-913.

296. Pirozynski M., Skucha W., Slominski M. et al. The effect of fenspiride on the number of exacerbations and the time of first exacerbation in patients with chronic bronchitis //Pol. Merkur. Lek., 2005. Vol.19. -№110. -P.139-143.

297. Plusa Т., Nawacka D. Efficacy and tolerance of fenspiride in adult patients with acute respiratory tract infections // Pol. Merkur. Lekarski., 1998. Vol.30. -P.368-371.

298. Pons A., Sauleda J., Noguera A., Pons J. Decreased macrophage release of TGF p and TIMP-1 in Chronic Obstructive Pulmonary Disease // Eur. Resp. J., 2005. -Vol.26. -P.60-66.

299. Prieto A., Reyes E., Bernstein E.D. et al. Defective natural killer phagocytic activities in chronic obstructive pulmonary disease are restored by glycophosphopeptical (immunoferone) // Am. J. Crit. Care Med., 2001. — Vol. 163. — P.1578-1583.

300. Pujols L., Mullol J., Benitez P. et al. Expression of the glucocorticoid receptor alpha and beta isoforms in human nasal mucosa and polyp epithelial cells // Respir. Med., 2003. Vol.97. -№1. -P.90-96.

301. Quartulli F., Pinelli E., Broue-Chabbert A. et al. Fenspiride inhibits histamine-induced responses in a lung epithelial cell line // Eur. J. Pharmacol., 1998. — Vol.348. -№2-3. P.297-304.

302. Rabe K.F., Beghe В., Luppi F., Fabbri L.M. Update in Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2006 // Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2007. Vol.175. -№12.-P. 1222-1232.

303. Rade K., Bateman E., O'Donneil D. et al. Rorlumiast an oral-inflaminatory treatment for chronic obstructive pulmonary disease, a randomized controlled trial // Lancet., 2005. - Vol.366. - P.563-571.

304. Rahman I. Oxidative stress in pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease: cellular and molecular mechanisms // Cell. Biochem. Biophys., 2005. -Vol.43. -№1. -P.167-188.

305. Rahman I., Adcock I.M. Oxidative stress and redox regulation of lung inflammation in COPD // Eur. Respir. J., 2006. Vol.28. - №1. - P.219-242.

306. Ramnarine S.I., Hirayama Y., Barnes P J., Rogers D.F. 'Sensory- neural control of mucus secretion: characterization using tachykinin receptor antagonists in ferret trachea in vitro // Br. J. Pharmacol., 1994. Vol.113. - №4. - P.l 183-1190.

307. Ramnarine S.I., Haddad E.-B., Khawaja A. M. et al. On muscarinic control of neurogenic mucus secretion in ferret trachea // J. Physiol., 1996. Vol.494. — №2. -P.577-586.

308. Reynolds P.N., Holmes M.D., Scicchitano R. Role of tachykinins in bronchial hyper-responsivenes // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 1997. — Vol.24. №3-4. -P.273-280.

309. Ricciardolo F.L. M., Sterk P.J., Gaston B. et al. Nitric Oxide in Health and Disease of the Respiratory // System. Physiol. Rev., 2004. Vol.84. - P.731-765.

310. Richardson J.B., Ferguson C.C. Neuromuscular structure and function in the airways // Fed. Proc., 1979. Vol.38. - №2. - P.202-208.

311. Rivera M., Cortes R., Portoles M. et al. Plasma concentration of big endothelin-1 and its relation with plasma NT-proBNP and ventricular function in heart failure patients // Rev. Esp. Cardiology, 2005. Vol.158. - P.241-243.

312. Robinson N.E., Jackson С., Jefcoat A. et al. Efficacy of three corticosteroids for the treatment of heaves //Equine. Vet. J., 2002. Vol.34. -№1. - P. 17-22.

313. Roland M., Bhowmik A., Sapford R. et al. Sputum and plasma endothelin-1 levels in exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease // Thorax, 2001. — Vol.56.-P.30-35.

314. Roth S.Y., Denu J.M., Allis C.D. Histone acetyltransferases // Annu. Rev. Biochem., 2001. Vol.70. - P.81-120.

315. Rupp J., Kothe H., Mueller A. et al. Imbalanced secretion of IL-lp and IL-IRa in Chlamydia pneumoniae-infected mononuclear cells from COPD // Eur. Resp. J., 2003. Vol.22. - P.274-279.

316. Rutgers S.R., Postma D.S., ten Hacken N.H. et al. Ongoing airway inflammation in patients with COPD who do currently smoke // Thorax, 2000. -Vol.55.-P.12-18.

317. Saetta M., Turato G., Maestrelli P. et al. Cellular and structural bases of chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001. — Vol.163.-P.1304-1309.

318. Saha S., Brightling C. Eosinophilic inflammation in COPD // Int. J. Chron. Obstruct. Pulm. Dis., 2006. Vol.1. -P.39-47.

319. Santos A.F., Novalbos J., Gallego S.S. et al. Regulation of bronchial tone in chronic obstructive pulmonary disease (COPD): role of muscarinic receptors // An. Med. Interna., 2003. Vol.20. -№ 4. -P.201-5.

320. Saqueton C.S., Miller R.B., Porter V.A. et al. NO couses perinatal pulmonary vasodilation through K+-chanel activation and intracellular Ca2+ release // Am. J. Physiol., 1999. Vol.276. - P.L925-L932.

321. Sayed-Tabatabaei F.A., Oostra B.A., Isaacs A., van Duijn C.M., Witteman J.C. ACE polymorphisms. // Circ. Res., 2006. Vol.98. - №9. - P. 1123-1133.

322. Schramm C.M., Grunstein M.M. Corticosteroid modulation of Na(+)-K+ pump-mediated relaxation in maturing airway smooth muscle // Br. J. Pharmacol., 1996. Vol. 119. - №5. - P.807-812.

323. Schultz H.D., Davis В., Coleridge H.M. et al. Cigarette smoke in lungs evokes reflex increase in tracheal submucosal gland secretion in dogs // J. Appl. Physiol., 1991. Vol.71. - №3. - P.900-909.

324. Seco A.J., Salgueiro M.E., Vanso G. Acute and chronic tretment with glucocorticosteroids, modifying the beta 2-adrenergic response of the gunea pig trachea//Lung, 1995. Vol.173. -№5. -P.321-328.

325. Shapiro S.D. Evolving concepts in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease // Clin. Chest. Med., 2000. Vol.21. - P.621-632.

326. Shapiro S.D. Animal models for COPD // Chest, 2000. Vol.117. - P.223S-227S.

327. Shapiro S.D. Neutrophil elastase: path clearer, pathogen killer // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol., 2002. Vol.26. - P.266-268.

328. Shapiro S.D. COPD unwound // NEJM, 2005. Vol.352. - P.2016-2019.

329. Shapiro S., Ingenito E. The pathogenesis of Chronic Obstructive Pulmonary Diseaseiadvances in the past 100 years // Am. J. Resp. Cell. Moll. Biol., 2005. — Vol.32.-P.367-372.

330. Shigyo M., Aizawa H., Koto H. et al. Pre- and post-junctional effects of VIP-like peptides in guinea pig tracheal smooth muscle // Respiration, 1997. — Vol.64. -№1. P.59-65.

331. Shirahase H., Kanda M., Murase K. et al. Tachykinin receptor subtypes involved in endothelium-dependent and -independent responses in rabbit intrapulmonary arteries // Nippon Yakurigaku Zasshi, 1997. Vol.110. - Suppl 1;108. - 113P.

332. Shmelev E.I., Kunicina Y.L. Comparison of fenspiride with beclomethasone as adjunctive anti-inflammatory treatment in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Clin. Drug. Investig., 2006. Vol.26. -№3. -P.151-159.

333. Similowski Т., Agusti A., MacNee W., Schonhofer B. The potential impact of anaemia disease in COPD // Eur. Respir. J., 2006. Vol.27. - P.390-396.

334. Sin D.D., Tu J.V. Inhaled corticosteroids and the risk of mortality and readmission in elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001. Vol.164. - №4. - P.580-584.

335. Sin D.D., Wu L., Anderson J.A. et al. Inhaled corticosteroids and mortality in chronic obstructive pulmonary disease // Thorax, 2005. — Vol.60. — P.992-997.

336. Sin D.D., Paul S.F. Is Systemic Inflammation Responsible for Pulmonary Hypertension in COPD? // Chest, 2006. Vol.130. - P.310-312.

337. Singh J.M., Palda V.A. et al. Corticosteroid therapy for patients with exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review // Arch. Intern. Med., 2005. Vol.162. -P.2527-2536.

338. Snider G.L., Lucey E.C., Stone P.J. Animal models of emphysema // Am. Rev. Respir. Dis., 1986. Vol.133. -P.l'49-169.

339. Sohy C., Pillete C., Niederman M.C., Sibille Y. Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary diseases and antibiotics: what studies are still needed? // Eur. Respir. J., 2002. Vol.19. - P.966-975.

340. Srivatstava P. Interaction of heat shock proteins with peptides and antigen presenting cells: chaperoning of the innate and adaptive immune responses // Annu. Rev. Immunol., 2002. Vol.20. - P.395-425.

341. Stefanec T. Endothelial apoptosis: could it have a role in the pathogenesis and treatment of disease // Chest, 2000. Vol.117. - P.841-854.

342. Stockley R. Proteases and antiproteases // Novartis Found Symp., 2001. -Vol.234. -P.189-199.

343. Strickland I., Kisich K., Hauk P.J. et al. High constitutive glucocorticoid receptor beta in human neutrophils enables them to reduce their spontaneous rate of cell death in response to corticosteroids // J. Exp. Med., 2001. — Vol.193. №5. -P.585-593.

344. Suissa S., McGhan R., Niewoehner D. et al. Inhaled Corticosteroids in Chronic Obstructive Pulmonary Disease // Proc. Am. Thorac. Soc., 2007. Vol.4. - P.535-542.

345. Sun N.N., Wong S.S., Keith I. et al. Tachykinin substance P depletion by capsaicin exacerbates inflammatory response to sidestream cigarette smoke in rats393

346. Toxicology, 2004. Vol.201. - №1-3. -P.39-50.

347. Sutherland E.R., Allmers H., Ayas N.T. et al. Inhaled corticosteroids reduce the progression of airflow limitation in chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis // Thorax, 2004. Vol.59. - №6. - P.538-539.

348. Sutherland E.R., Cherniak R.M. Management of chronic obstructive pulmonary disease // N. Engl. J. Med., 2004. Vol.350. - №26. - P.2689-2697.

349. Szarek J.L., Spurlock B. Sensory nerve-mediated inhibitory responses in airways of F344 rats//Toxicology, 1997.-Vol.122.-№ 1-2.-P.101-110.

350. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L. et al Role of endothelin in the control of peripheral vascular tone in human hypertension // Heart Fail Rev., 2001. — Vol.6.- №4. P.277-285.

351. Takanashi S., Hasegawa Y., Kanehira Y., et al. Interleukin-10 level in sputum is reduced in bronchial asthma, COPD and in smokers // Eur. Respir. J., 1999. -Vol.14. -P.309-314.

352. Tamaoki J., Kondo M., Takemura H. et al. Continuous monitoring of nitric oxide release from airway mucosa // Nippon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi, 1994.- Vol.32. №12. - P.l 164-1169.

353. Tao Т., Lan J., Lukacs G.L., et al. Importin 13 regulates nuclear import of the glucocorticoid receptor in airway epithelial cells // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol., 2006. Vol.35. - №6. - P.668-680.

354. Thiagalingam S., Cheng K.H., Lee H.J. et al. Histone deacetylases: unique players in shaping the epigenetic histone code // Ann. N. Y. Acad. Sci., 2003. -Vol.983.-P.84-100.

355. To Y., Elliott W.M., Ito M. et al. Total histone deacetylase activity decreases with increasing clinical stage of COPD // Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2004. — Vol.169. P.A276.

356. Tohda Y., Ohkawa K., Kubo H. et al. Role of GAB A receptors in the bronchial response: studies in sensitized guinea-pigs // Clin. Exp. Allergy., 1998. Vol.28. №6. -P.772-777.

357. Tomita K., Barnes P.J., Adcock I.M. The effect of oxidative stress on histone acetylation and IL-8 release // Biochem. Biophys. Res. Commun., 2003. — Vol.301.-P.572-577.

358. Traves S., Donelly L. Chemokines and their receptors as targets for the treatment of COPD // Curr. Resp. Med. Rew., 2005. Vol.1. - P. 15-32.

359. Tsao Т., Hong J., Li L. et al. Imbalance betwen tumor necrosis factor -a and its soluble forms, and interleukin — 1 (3 and interleukin -l|3recrptor antagonist in BAL fluid of cavitary pulmonary tuberculosis // Chest., 2000. Vol.l 17. - P.103-109.

360. Ukena D., Harnest U., Sakalauskas R., et al. Comparison of addition of theophylline to inhaled steroid with doubling of the dose of inhaled steroid in asthma// Eur. Respir. J., 1997. Vol.10. -P.2754-2760.

361. Undem B.J., Kollarik M. The role of vagal afferent nerves -in chronic obstructive pulmonary disease // Proc. Am. Thorac. Soc., 2005. Vol.2. - P.355-360.

362. Undem B.J., Riccio M.M., Weinreich D. et al. Neurophysiology of mast cell-nerve interactions in the airways // Int. Arch. Allergy. Immunol., 1995. Vol.l07. -№1-3. -P.199-201.

363. Vaage J. Effects of high-dose corticosteroids on the pulmonary circulation // Acta. Chir. Scand. Suppl., 1985.-Vol.526.-P.73-82.

364. Vallerie V. McLaughlin, Michael D. McGoon Pulmonary Arterial Hypertension// Circulation, 2006. Vol.114. - P. 1417-1431.

365. Vestbo J., Sorensen Т., Lange P. Et al. Long-term effect of inhaled budesonide in mild and moderate chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial // Lancet., 1999. Vol.353. - P. 1819-1823.

366. Voelkel N.F., Cool C.D. Pulmonary vascular involvement in chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. J. Suppl., 2003. Vol.46. - P.28-32.

367. Voelkin N., Tuder R., Cellular and molecular mechanisms in the pathogenesis of severe pulmonary hypertension // Eur. Resp. J., 1995. — Vol.8. P.2129-2138.

368. Voynow J.A., Yong L.R., Wang Y. et al. Neutrophil elastase increases MUC5AC mRNA and protein expression in respiratory epithelial cell // Am. J. Phisiol, 1999. Vol. 276. - P. 835-843.

369. Wagner P.D. Vascular endothelial growth factor and the pathogenesis of emphysema // Am. J. Med., 2003. Vol.114. - P.413-414.

370. Wagner U., Staats P., Fehmann H.C. et al. Analysis of airway secretions in a model of sulfur dioxide induced chronic obstructive pulmonary disease (COPD) // J.Occup. Med. Toxicol., 2006.-Vol.1.-№12 doi: 10.1186/1745-6673-1-12.

371. Wanda Stankiewicz, Marek P. Dabrowski, C.A. Andrzej Chcialowski, Tadeusz Plusa Cellular and cytokine immunoregulation in patients with chronic obstructive pulmonary disease and bronchial asthma // Mediators of Inflammation, 2002. — Vol.11.-P.307-312.

372. Wanner A., Gabo Wanner A., Horvath G. et al. Nongenomic Actions of Glucocorticosteroids on the Airway Vasculature in Asthma // Proc. Am. Thorac. Soc., 2004. Vol.1. -P.235-238.

373. Warne P.J. COPD: Market Opportunities for New Therapies and Diagnostics // Richmond, Surrey, UK: PJB Publications Ltd., 2000. -BS 1085.

374. Watson A., Lim Т.К., Joyce H., et al., Failure of inhaled corticosteroids to modify broncho constrictor or bronchodilator responsiveness in middle-aged smokers with mild airflow obstruction // Chest., 1992. Vol.101. - №2. - P.350-355.

375. Walters J.A., Walters E.H., Wood-Baker R. Oral corticosteroids for stable chronic obstructive pulmonary disease // Cochrane Database Syst. Rev., 2005. -Vol.20. №3. - CD005374.

376. Wegmann M., Fehrenbach A., Heimann S. et al. N02-induced airway inflammation is associated with progressive airflow limitation and development of emphysema-like lesions in С57Ы/6 mice // Exp. Toxicol. Pathol., 2005. Vol.56. — №6. -P.341-350.

377. Weitzenblum E. Chronic cor Pulmonale // Heart, 2003. Vol.89. - №3. -P.225-230.

378. Weitzenblum E., Chaouat A. Severe Pulmonary Hypertension in COPD. Is It a Distinct Disease? // Chest, 2005. Vol.127. - P. 1480-1482.

379. Weizman A., Weizman R. Serotonin transporter polymorphism and response to SSRIs in major depression and relevance to anxiety disorders and substance abuse. // Pharmacogenomics, 2000. Vol.1. - №3. -P.335-341.

380. Widdicombe JG. The NANC system and airway vasculature // Arch Int. Pharmacodyn. Ther., 1990. Vol.303. - P.83-99.

381. Widdicombe J.G. Neural control of airway vasculature and edema // Am. Rev. Respir. Dis., 1991.-Vol.143 (3 Pt 2).-P.18-21.

382. Widdicombe J. The tracheobronchial vasculature: possible role in asthma. Microcirculation, 1996. Vol.3. - № 2. - P. 129-141.

383. Wouters E. Lokal and systemic inflammation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease // Proc. Am. Torac. Soc., 2005. Vol.2. - P.26-33.

384. Wright J.L., Tai H., Churg A. Cigarette smoke induces persisting increases of vasoactive mediators in pulmonary arteries // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol., 2004. Vol.31. - №5. - P.501-509.

385. Wright J.L., Churg A. Animal models of cigarette smoke-induced COPD // Chest., 2002. Vol.122. - №6, suppl. -P.301S-306S.

386. Wright J.L., Levy R.D., Churg A. Pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease: current theories of pathogenesis and their implications for treatment // Thorax, 2005. Vol.60. - P.605-609.

387. Xu J., Zhao M., Liao S. Establishment and pathological study of models of chronic obstructive pulmonary disease by S02 inhalation method // Chin. Med. J.,2000.-Vol.113.-№3.-P.213-216.

388. Xu J., Xiong M., Huang Q. et al. The study on COPD rat model produced by bacterial infection // Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi., 1999. Vol.22. - №12. -P.739-742.

389. Yamagata Т., Gohda M., Yamagata Y. et al. Inhibition of reactive nitrogen species production in COPD airways: comparison of inhaled corticosteroid and oral theophylline // Thorax., 2006. Vol.61. - №9. - P.761-766.

390. Yao R., Wang Y., Lemon W.J. et al. Budesonide exerts its chemopreventive efficacy during mouse lung tumorigenesis by modulating gene expressions // Oncogene., 2004. Vol.10. -P.7746-7752.

391. Yarwood H., Nourshargh S., Brain S., Williams T.J. Effect of dexamethasone on neutrophil accumulation and oedema formation in rabbit skin: an investigation of site of action // Br. J. Pharmacol., 1993. Vol.108. - №4. - P.959-66.

392. Ye S., Dhillon S., Turner S.J. et al. Invasiveness of cutaneous melanoma is influenced by matrix metalloproteinase 1 gene polymorphism // Cancer Res.,2001.-Vol.61.-P.1296-1298.

393. Yoshida M., Matsuyama A., Komatsu Y., Nishino N. From discovery to the coming generation of histone deacetylase inhibitors // Curr. Med. Chem., 2003. -Vol.10.-P.2351-2358.

394. Yu M., Wang Z., Robinson N.E. Prejunctional alpha 2-adrenoceptors inhibit acetylcholine release from cholinergic nerves in equine airways // Am. J. Physiol., 1993. Vol.265(6 Pt 1). -P.L565-70.

395. Zeidel A., Beilin В., Yardeni I., Mayburd E. Immune response in asymptomatic smokers // Acta. Anaesthesiol. Scand., 2002. Vol.46. - P.959-964.

396. Zhao G., Hintze Т.Н., Kaley G. Neural regulation of coronaiy vascular resistance: role of nitric oxide in reflex cholinergic coronary vasodilation in normal and pathophysiologic states // EXS, 1996. Vol.76. - P.l-19. Links

397. Zhong H., May M.J., Jimi E., Ghosh S. The phosphorylation status of nuclear , NF-kB determines its association with CBP/рЗОО or HDAC-1 // Mol. Cell. Biol.,2002. Vol.9. - P.625-636.

398. Zhong X.N., Bai J., Shi H.Z. et al. An experimental study on airway inflammation and remodeling in a rat model of chronic bronchitis and emphysema // Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi, 2003. Vol.26. - №12. - P.750-755.

399. Zhou R.J., Shirasaki Т., Soeda F., Takahama K. Potentiation of nicotinic currents by bradykinin in the paratracheal ganglia neurons of rats // Eur. J. Pharmacol., 2006. Vol.531. - №1-3. - P.96-102.

400. Zhu W., Dey R.D. Projections and Pathways of VIP- and nNos-Containingf

401. Airway Neurons in Ferret Trachea // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2001. -Vol.24.-№1.-P.3 8-43.

402. Zlatanova J., Caiafa P., Van Holde K. Linker histone binding and displacement: versatile mechanism for transcriptional regulation // FASEB J., 2000.-Vol.14.'-P.1697-1704.