Роль функционального состояния эндотелия в генезе нарушений гемодинамики малого круга кровообращения у детей с бронхиальной астмой тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Старовойтова, Елена Александровна

• Старовойтова, Елена Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Старовойтова, Елена Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. РОЛЬ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ 14 ЭНДОТЕЛИЯ В ГЕНЕЗЕ НАРУШЕНИЙ ГЕМОДИНАМИКИ МАЛОГО КРУГА КРОВООБРАЩЕНИЯ У ДЕТЕЙ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Особенности гемодинамики малого круга кровообращения у 14 больных бронхиальной астмой.

1.2. Механизмы патогенеза легочной гипертензии.

1.3. Роль эндотелиальной дисфункции в генезе формирования легочной гипертензии.

1.3.1. Роль оксида азота в развитии атопического воспаления и 30 эндотелиальной дисфункции у пациентов с бронхиальной астмой.

1.4. Современные методы коррекции.

ГЛАВА II. КЛИНИЧЕСКИЕ ГРУППЫ И МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА III. КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА 56 СОСТОЯНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ.

3.1. Клиническая характеристика больных бронхиальной 56 астмой.

3.2. Клиническая характеристика сердечно-сосудистой системы, 62 особенности вегетативного гомеостаза и показатели электрокардиограммы у детей с бронхиальной астмой.

3.3. Особенности кардиогемодинамики у детей с бронхиальной астмой.

3.4. Функциональное состояние сосудистого эндотелия у детей с 75 бронхиальной астмой.

3.5. Уровень нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха у больных бронхиальной астмой.

ГЛАВА IV. ИЗМЕНЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ 84 КАР ДИОГЕМОДИНАМ И КИ И ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИЯ У ДЕТЕЙ НА ФОНЕ БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ.

4.1. Динамика клинико-функциональных показателей у больных 84 бронхиальной астмой на фоне базисной противовоспалительной терапии.

4.2. Динамика морфо-функциональных показателей сердечно- 88 сосудистой системы у больных бронхиальной астмой различной степени тяжести на фоне противовоспалительной базисной терапии.

4.3. Динамика показателей функционального состояния эндотелия у 95 больных бронхиальной астмой различной степени тяжести на фоне противовоспалительной базисной терапии.

ГЛАВА V. ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль функционального состояния эндотелия в генезе нарушений гемодинамики малого круга кровообращения у детей с бронхиальной астмой»

Бронхиальная: астма (БА) - одно из наиболее:. распространенных хронических заболеваний^ легких детского возраста, часто приводящее^ к инвалидизации больных.и требующее значительных.затрат на лечение;

Эпидемиологические: исследования последних лет; свидетельствуют о том, что- от 4 до 8% населения; страдают Б А. В детской* популяции- этот показатель выше (5 - 12%), чем во взрослой (5%) [13, 20, 25, 55].

Установлено! что? Б А может служить фактором риска развития хронической- обструктивной. болезни легких (ХОБЛ). В проспективном? когортном Таксонском эпидемиологическом? исследовании обструктивной^: болезни дыхательных путей показано, что у взрослых пациентов с Б А риск развития ХОБЛ был в. 12 раз выше, чем у лиц без4 астмы [154]. В другом, проспективном исследовании пациентов*с БА обнаружено, что примерно у 20%» обследованных, развились функциональные: признаки ХОБЛ, необратимое1 ограничение воздушного потока и снизился коэффициент диффузии [163].

Отмечено; что у взрослых пациентов с хроническими неспецифическими заболеваниями легких прогноз:, жизни становится неблагоприятным при: стабилизации легочной гипертензии (ЛГ) и развитии недостаточности кровообращения-, т.е. при формировании* признаков; хронического.легочного сердца (ХЛС) [52].

При»изучении формирования хронического легочного сердца; отмечено несколько неясных моментов; Во-первых, оказалось, что степень, легочной гипертензии не всегда: является ведущим, фактором, определяющим^ дальнейшие изменения гемодинамики; нет корреляции между, степенью* дыхательной: недостаточности и легочной гипертензией; У большинства больных хроническими обструктивными болезнями; легких при наличии тяжелой дыхательной недостаточности легочная гипертензия не достигает высоких цифр, и причина декомпенсации ХЛС остается неизвестной [16, 65].

Развитие ЛГ у больных хроническими заболеваниями;' легких практически всегда ассоциировано со структурными изменениями сосудистого русла - ремоделированием легочных сосудов, характеризующимся пролиферацией медиального слоя, миграцией и пролиферацией гладкомышечных клеток в интиму, фиброэластозом интимы, утолщением адвентиции [90]. Однако ремоделирование легочных артерий встречается не только при далеко зашедших стадиях заболевания, но и у больных на ранних этапах развития^данной патологии [79].

В последние годы развитие легочной гипертензии связывают с нарушением функции сосудистого эндотелия. Одним из маркеров дисфункции эндотелия является оксид азота (NO). Традиционно выделяют три основные формы NO-синтаз: нейрональную (nNOS), эндотелиальную (eNOS) и индуцибельную (iNOS). Нейрональная и эндотелиальная.изоформы фермента постоянно присутствуют в клетках и называются конститутивными, а индуцибельная- форма синтезируются в ответ на определенное внешнее воздействие на клетку [86, 87].

По данным некоторых авторов аллергическое воспаление приводит к активации iNOS, что сопровождается значительным повышением концентрации N0. Эти изменения носят защитный характер (действие на тучные клетки, миоциты, апоптоз нейтрофилов). В то же время значительное повышение концентрации NO с преобладанием повреждающего действия, образование активных нитрогенов, а также сдвиг путей метаболизма в сторону повышения продукции пероксинитрита может привести к прогрессированию эозинофильного воспаления, повреждению альвеолярного эпителия и эндотелия сосудов [33]. Однако причина эндотелиальной дисфункции до сих пор не ясна не только при Б А, но и при ряде других, заболеваний. Вместе с тем данных по состоянию эндотелиальной функции у больных БА в настоящее время накоплено мало, а аналогичные работы по исследованию в детской популяции - единичны.

До настоящего времени остаются неизвестными механизмы, определяющие изменение сердечно-сосудистой системы у больных БА.

Также нет данных относительно возраста больных и стадии БА, когда появляются первые признаки нарушения гемодинамики.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Установить значение дисфункции эндотелия в генезе легочной гипертензии у детей с бронхиальной астмой и оценить влияние базисной противовоспалительной терапии на показатели функционального состояния эндотелия и кардиореспираторных нарушений.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить морфофункциональные показатели гемодинамики малого круга кровообращения у детей с бронхиальной астмой по данным эхокар диографии.

2. Оценить функциональное состояние сосудистого эндотелия у детей с бронхиальной астмой различной степени тяжести.

3. Изучить влияние базисной противовоспалительной терапии на состояние гемодинамики малого круга кровообращения и функциональное состояние эндотелия.

4. На основании проведенных исследований предложить в практическое здравоохранение ранние признаки нарушений гемодинамики малого круга кровообращения у детей с бронхиальной астмой.

Научная новизна

Впервые в комплексных исследованиях у детей больных бронхиальной астмой установлена дисфункция эндотелия, которая проявляется снижением эндотелийзависимой вазодилатации в сочетании с повышением уровня фактора Виллебранда. Эндотелиальная- дисфункция и ее выраженность ассоциированы с тяжестью бронхиальной астмы, активностью воспаления дыхательных путей, оцененного по уровню нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха.

Впервые при бронхиальной астме у детей показана зависимость между параметрами гемодинамики малого круга кровообращения и показателями эндотелиальной функции, что расширяет патогенез формирования легочного сердца путем индуцирования эндотелиальной дисфункции.

Установлено, что долговременная базисная противовоспалительная терапия бронхиальной астмы сопровождается восстановлением функции эндотелия и, таким образом, предотвращает прогрессирование легочной гипертензии у большинства больных бронхиальной астмой.

Практическая значимость

Полученные результаты можно использовать для ранней диагностики нарушений функции эндотелия у детей, больных бронхиальной астмой, путем использования тестов на эндотелийзависимую вазодилатацию и определение нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха, которые являются предикторами нарушений гемодинамики малого круга кровообращения.

Оценка данных эхокардиографии по исследованию правых отделов сердца и функционального состояния эндотелия позволят сформировать группы риска и проводить профилактическую, терапию, направленную на> предотвращение прогрессирования легочной гипертензии.

Внедрение

Полученные результаты используются в работе отделения клинической иммунологии аллергологии ОГУЗ «Областная детская больница» г.Томска, областного "Астма-центра" ОГУЗ «ОДБ» и. на базе отделения клинической иммунологии и аллергологии гордской больницы №4 г. Новокузнецка. Материалы проведенных исследований используются- в учебном процессе на кафедре факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета для студентов лечебного и медико-биологического факультетов и в* рамках цикла ФУВ «детская аллергология-и иммунология» для интернов и ординаторов-педиатров.

Положения, выносимые на защиту

1. У детей, больных бронхиальной астмой, установлены изменения морфофункциональных показателей малого круга кровообращения (повышение СДПЖ, OJIC, расширение полости ПЖ, признаки диастолической дисфункции ПЖ), которые зависят от тяжести, длительности и периода болезни.

2. Выявлено нарушение функционального состояния эндотелия у 64% больных бронхиальной астмой, характеризующиеся нарушением эндотелийзависимой вазодилатации в сочетании с достоверно более высоким уровнем фактора Виллебранда в сыворотке крови. Выявленные изменения ассоциированы с тяжестью заболевания, уровнем нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха и нарушением показателей гемодинамики малого круга кровообращения.

3. Базисная противовоспалительная терапия бронхиальной- астмой в течение 24 недель позволяет достичь контроля. над заболеванием у 91,1% больных, улучшает показатели гемодинамики малого круга кровообращения и функционального состояния эндотелия у данной группы больных.

Апробация

Материалы диссертации доложены и обсуждены на XII Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005), V международном конгрессе молодых учёных и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2005), VI международном конгрессе молодых учёных и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2006), VII межрегиональной научно-практической конференции молодых учёных-педиатров «Здоровье детей - наше будущее!» (Томск, 2007), совещании кафедры факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета СибГМУ (Томск, 2008).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, из них 5 полнотекстовых журнальных статей в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Старовойтова, Елена Александровна

выводы

1. Нарушения морфофункциональных показателей малого круга кровообращения выявлены у 62,2% больных бронхиальной астмой. Степень их выраженности зависит от тяжести и длительности заболевания.

2. Функциональное состояние эндотелия при бронхиальной астме нарушено у 64% детей, что проявляется снижением эндотелийзависимой вазодилатации в сочетании со статистически значимым повышением уровня фактора Виллебранда в сыворотке крови.

3. Уровень нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха у больных Б А свидетельствует не только об активности воспаления в дыхательных путях, но и о степени повреждения сосудистого эндотелия.

4. Нарушения гемодинамики малого круга кровообращения у больных БА ассоциированы с выраженностью эндотелиальной дисфункции.

5. Долговременная базисная противовоспалительная терапия бронхиальной астмы способствует улучшению показателей гемодинамики малого круга кровообращения и функционального состояния эндотелия у большинства больных.

6. Выявлена группа пациентов (25%), у которых на фоне базисной противоастматической терапии не нормализуется функция эндотелия и сохраняются признаки нарушений гемодинамики малого круга кровообращения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным бронхиальной астмой рекомендуется оценивать систолическое давление в правом желудочке, общелегочное сопротивление, размер правого желудочка и легочной артерии, так как данные показатели являются ранними признаками нарушений гемодинамики малого круга кровообращения у детей с бронхиальной астмой.

2. Рекомендуется проводить оценку функционального состояния сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой исходно и на фоне базисной противоастматической терапии для выявления группы риска по развитию осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

3. С целью контроля воспаления в дыхательных путях и снижения его вклада в эндотелиальную дисфункцию и, следовательно, в прогрессирование легочной гипертензии, рекомендовано использовать долговременную базисную терапию бронхиальной астмы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Старовойтова, Елена Александровна, 2008 год

1. Авдеев С.Н. Легочная гипертензия при хронической обструктивной болезни легких / С.Н. Авдеев // Consilium medicum. 2004. - Т 6. — №1. - С.23-29.

2. Агатипов Л.И. Эндотелии и фактор Виллебранда у детей с легочной гипертензией / Л.И. Агатипов, Ю.М. Белозеров // V конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». Сборник статей. Москва. -2006. - С. 151-152.

3. Арутюнов Г.П. Некоторые проблемы комплексной терапии дисфункции правого желудочка у больных хронической обструктивной болезнью легких / Г.П. Арутюнов, М.И. Корсунская, А.А. Вершинин // Журнал Сердечная недостаточность. Том 1. - №2. - С. 34-39.

4. Асриянц И.Э. Оценка структурно-функциональных показателей миокарда у детей с бронхиальной астмой / И.Э. Асриянц, Г.А. Копытов, А.В. Харчев // Аллергология. 1999. - №1. - С.31-35.

5. Баркаган З.С. Введение в клиническую гемостазиологию / З.С. Баркаган. М.: Ньюдиамед-АО. - 1998. - 127 с.

6. Беленков Ю.Н. Первичная легочная гипертензия. / Ю.Н. Беленков, И.Е. Чазова. М.: НОЛИДЖ. - 1999. - 144 с.

7. Белоконь Н.А. Болезни сердца и сосудов у детей: руководство для врачей / Н.А. Белоконь, М.Б. Кубергер. М.: Медицина, 1987. — Т.1. — С.5-23.

8. Бова А.А. Роль вазоактивных эндотелиальных факторов в развитии артериальной гипертензии / А.А. Бова, Е.Л. Трисветова // Гедеон

9. Рихтер.- 2001.- №4.- С. 4-9.

10. Ю.Болезни сердца и сосудов: Руководство для врачей / Под ред. Е.И.Чазова. М.: Медицина, 1992.- Т. 3.- 443 с.

11. П.Боровиков В. Statistical искусство анализа данных на компьютере / В. Боровиков. СПб.: Питер, 2001. - 656 с.

12. Бронхиальная астма у детей / Под ред. С.Ю. Каганова. М.: Медицина, 1999.-368 с.

13. Бронхиальная астма у детей: диагностика, лечение и профилактика. Научно практическая программа / Под ред. Н.А. Геппе, Ю.Л. Мизерницкий, Л.С. Намазова // Москва. - 2004. - 46 с.

14. Бувальцев В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний / В.И. Бувальцев// Международный медицинский журнал.- 2001.- №3.-С.202-209.

15. Вейн A.M. Заболевания вегетативной нервной системы. Руководство для врачей / A.M. Вейн. М.: Медицина, 1991. - 622 с.

16. Волкова Л.И. Кровообращение в малом круге при хроническом бронхите: Автореф. дисс. . д-ра мед. наук. Томск. - 2002.- 30 с.

17. Вульфсон И.Н. Сопоставление величин сердечного выброса у детей по разведению красителя, радиоактивному индикатору и физическим методам / И.Н. Вульфсон, O.K. Гринкевичене, Т.С. Королева // Педиатрия. 1973. - №12. - С.34-35.

18. Геппе Н.А. Дифференцированный подход к назначению ингаляционных кортикостероидных препаратов при бронхиальной астме у детей / Н.А. Геппе, Н.Г. Колосова, А.Ф. Букатян, А.Г. Ильин, М.В. Беда, О.Б. Медникова // Пульмонология. 1999. -№ 4.-С. 71-76.

19. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. М.: Практика, 1999. - 459 с.

20. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы / Под ред. А. Г. Чучалина. М.: Атмосфера, 2002. - 160 с.

21. Гомазков О. А. Эндотелии в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты / О.А. Гомазков // Кардиология. 2001. - №2. - С.50-58.

22. Гриппи М.А., Патофизиология легких / Перевод с англ. под ред. Наточина Ю.В.- М.; СПб: «Издательство БИНОМ» «Невский Диалект». -2001.-318 с.

23. Дворецкий Д.П. Эффективность регуляции сосудистого тонуса легких / Д.П. Дворецкий // Физиологический журнал. 1987. - №3. - С.403-411.

24. Деев И.А. Гиперреактивность дыхательных путей при БА: основы патогенеза / И.А. Деев, Ф.И. Петровский, JI.M. Огородова // Бюллетень Сиб. Медицины. 2004. - № 4. - С. 65-74.

25. Дрожжев М.Е. Современные показатели распространенности бронхиальной астмы среди детей. / М.Е. Дрожжев, Н.С. Лев, М.В. Костюченко // Пульмонология. 2002. - №1. - С. 71-76.

26. Есипова И.К. Последовательность изменений сосудов легких и гипертрофия правого сердца при разных формах гипертонии малого круга кровообращения / И.К. Есипова, Ю.С. Пурдяев // Архив патологии. 1973. - №11. - С.54-58.

27. Заславская P.M. Хронодиагностика и хронотерапия заболеваний сердечно-сосудистой системы. / P.M. Заславская // М.: Медицина, 1991. -65 с.

28. Затейщиков Д.А. Полиморфизм генов NO-синтетазы и рецептора ангиотензина II 1-го типа и эндотелиальный гемостаз у больных ишемической болезнью сердца / Д.А. Затейщиков, JI.O. Минушкина, О.Ю. Кудряшова // Кардиология. 2000.- Т 40. - № 11. - С. 28-32.

29. Каганов С.Ю. Пульмонология детского возраста и ее насущные проблемы / С.Ю. Каганов, Н.Н. Розинова- // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2000. №6. - С. 6-11.

30. Каминская Л.Ю. Продукты нитрооксидсинтетазной активности и воспаление дыхательных путей. / Л.Ю. Каминская, Н.А. Филиппова, С.А. Рукавишникова // Лабораторная диагностика. 2005. - Т6. - №1. -С. 23-28.

31. Кароли Н.А. Эндотелиальная дисфункция у больных бронхиальной астмой с хроническим легочным сердцем / Н.А. Кароли, А.П. Ребров // Российский медицинский журнал. 2002. - №4. - С. 22-25.

32. Ким В.Н. Ранняя оценка и коррекция эндотелийзависимых расстройств гемодинамики в рамках профилактики атеросклероза у молодых мужчин: Автореф. дисс. .д-ра мед. наук. Томск. - 2006. — 52 с.

33. Коломоец Н.М. Эндотелиальная дисфункция и ее клиническое значение. / Н.М. Коломоец // Военно-медицинский журнал. — 2001. -№5. С.29-35.

34. Малышев И.Ю. Стресс, адаптация и оксид азота / И.Ю. Малышев, Е.Б. Манухина//Биохимия. 1998.- Т. 63. -№ 7,- С. 992-1006.

35. Манухина Е.Б. Роль оксида азота в сердечно-сосудистой патологии: взгляд патофизиолога / Е.Б. Манухина, И.Ю. Малышев // Российский кардиологический журнал. 2000. - №5. - С. 55-63.

36. Мартынюк Т.В. Современные подходы к медикаментозному лечению легочной гипертензии / Т.В. Мартынюк, И.Д. Коносова, И.Е. Чазова // «Consilium medicum». 2003. - №5. - С. 34-39.

37. Мартынюк Т.В. Эндотелиальная дисфункция у больных с легочной гипертензией / Т.В. Мартынюк, В.П. Масенко, И.Е. Чазова //

38. Кардиология. 1997.- № 10.- С.25-29.

39. Мелешкевич О.А. Диагностическая значимость оксида азота при проведении бронхиальных провокационных тестов / О.А. Мелешкевич, П. Арене, В. Герайн // Пульмонология. 2005. - №6. - С.70-76.

40. Палевски Г.И. Легочное кровообращение / Г.И. Палевски // В кн. Патофизиология легких. Под ред. М.А. Гриппи. М.: Восточная книжная компания, 1997. - С. 179-494.

41. Палеев Н.Р. Легочные гипертензии при заболеваниях легких. / Н.Р. Палеев, Л.Н. Царькова, Н.К. Черейская // В кн.: Болезни органов дыхания: Руководство для врачей, М.: 1990. ТЗ. - С.245-287.

42. Петров В.И. Безопасность и побочные эффекты ингаляционных кортикостероидов у детей с бронхиальной астмой / В.И. Петров, И.В. Смоленов, Н.А. Смирнов // Пульмонология. — 1998. № 3. - С.88-95.

43. Погорелова О.А. Методы определения диаметра плечевой артерии с помощью ультразвукового сканирования / О.А. Погорелова, Т.В. Балахонова // Визуализация в клинике. 1997. - №10. - С.476-54.

44. Поливода С.Н. Фактор Виллебранда как маркер эндотелиальной дисфункции у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы // С.Н. Поливода, А.А. Черепок // Украинский ревматологический журнал. 2000. - №1. - С. 13-18.

45. Ребров А.П. Хроническое легочное сердце у больных бронхиальной астмой / А.П. Ребров, Н.А. Кароли // Журнал Сердечная Недостаточность. — Том 3. №3. - С.120-123.

46. Ребров А.П. Эхокардиографические показатели формирования хронического легочного сердца у больных бронхиальной астмой / А.П. Ребров, Н.А. Кароли // Клиническая медицина. 2002. - №12. - С.26-31.

47. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTIKA / О.Ю. Реброва // М., МедиаСфера, 2002. 312 с.

48. Ревякина В.А. Бронхиальная астма у детей. Современные вопросы по проблеме / В.А. Ревякина // Медицинский научный и учебно-методический журнал. 2006. - №31. - С.3-22.

49. Розинова Н.Н. Возрастная эволюция хронических неспецифических заболеваний легких: от ребенка к взрослому / Н.Н. Розинова, М.Н. Ковалевская, Н.Г. Хмелькова // Рос. вест, перинатол. и педиатрии. — 1996.-№5.-С. 3-17.

50. Рыбакова М.К. Возможности эхокардиографии в дифференциальной диагностики дилатации правых отделов сердца и оценке степенилегочной гипертензии / М.К. Рыбакова // Ультразвуковая диагностика. 2000.-№1.-С.110-120.

51. Сабиров И.С. Состояние правого и левого желудочков сердца у больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких, осложненных гипоксической легочной гипертонией / И.С. Сабиров, Э.М. Миррахимов // Кардиология. 2005. - №9. - С.90-93.

52. Савельев Б.П. Гиперреактивность бронхов при использовании ингаляционного теста с гистамином у детей / Б.П. Савельев, B.C. Реутова, И.С. Ширяева // Мед. науч. и учеб.-метод, журн. 2000. — № 7. -С. 115-128.

53. Сереженко Н.П. Динамика давления в малом круге кровообращения у детей с бронхиальной астмой по данным допплерэхокардиографии / Н.П. Сереженко, В.А. Платонова, О.П. Дынник // Пульмонология. — 1996. №4. - С.26-27.

54. Сереженко Н.П. Применение стресс-эхокардиографии для диагностики транзиторной легочной гипертензии у детей с бронхиальной астмой / Н.П. Сереженко, А.Ф. Неретина, С.Б. Шевцова // Пульмонология. -1996. — №4. С.24-25.

55. Смоленов И.В. Безопасность ингаляционных глюкокортикостероидов: новые ответы на старые вопросы / И. В. Смоленов // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2002. - № 3. - С. 10-15.

56. Сторожаков Г.И. Функционирование эндотелия при артериальной гипертензии у лиц молодого возраста / Г.И. Сторожаков, Г.С. Верещагина, Н.М. Федотова // Росс. мед. журн. 2004. - №5. - С. 8-11.

57. Уэйр Е.К. Физиология и патофизиология легочных сосудов: Пер. с англ. / Под ред. Е.К. Уэйра, Дж.Т. Ривса. М.: Медицина, 1995. - 672с.

58. Федорова Т.А. Хроническое легочное сердце. / В книге «Хронические обструктивные болезни легких» // Под ред. Чучалина А.Г., ЗАО издательство «БИНОМ», Москва. 2000. - С.192-215.

59. Чазова И.Е. Роль легких в метаболизме некоторых маркеровповреждения эндотелия в норме и при первичной легочной^ гипертензии / И.Е. Чазова, Т.В. Мартынюк, В.П. Масенко // Кардиология. 2000. - Т 40. - № 8.- С. 13-15.

60. Шмидт Р. Физиология человека / Под ред. Р. Шмидт, Г. Тевс. // М.: «МИР», 1996. 877 с.

61. Шойхет Я.Н. Диагностика легочной гипертензии у больных хроническими заболеваниями легких / Я.Н. Шойхет, Т.В. Беднаржевская, Н.Я. Лукьяненко // Пульмонология. 2004. — №3. — С.64-67.

62. Юлдашева И.А. Легочная гипертензия и особенности синтеза оксида азота у больных бронхиальной астмой / И.А. Юлдашева, А.И. Аляви, М.И. Арипова // Клиническая медицина. 2003. - №2. - С.39-41.

63. Юлдашева И.А. Состояние эндотелия сосудов легких у больных бронхиальной астмой / И.А. Юлдашева // Клиническая медицина. -2004. — №5. С.36-39.

64. Яковлев В.А. Легочное сердце / В.А. Яковлев, И.Г. Куренкова // СПб., Медицинское информационное агентство, 1996. 351 с.

65. Afams R. J. Inadequate use of asthma medication in the United States: Results of the Asthma in America national population survey / R. J. Afams, A. Fuhbrigga, T. Guilbert // J. Allergy Clin. Immunol. 2002. - Vol. 110.-P.58-64.

66. Aird W.C. Endothelial cell dynamics and complexity theory / Aird W.C. // Crit Care Med. 2002. - 30: S180-S185.

67. Asano K. Constitutive and inducible nitric oxide synthase gene expression, regulation, and activity in human lung epithelial cells / K. Asano, C.B. Chee,

68. В. Gaston //Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1994. - Vol.91. - P.10089.

69. Ashutosh K. Nitric oxide and asthma: a review / Ashutosh K. // Curr. Opin. Pulm. Med.-2000.-Vol.6, № 1.- P.21-25.

70. Avital A. Adenosine, methacholine, and exercise challenges in children with asthma or pediatric chronic obstructive pulmonary disease / A. Avital, C. Springer, E. Bar-Yishay, S. Godfrey // Thorax. 1995. - Vol. 50. - P. 49-56.

71. Baraldi E. Exhaled nitric oxide concentrations during treatment of wheezing exacerbation in children / E. Baraldi, C. Dario, R. Ongaro // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - Vol.160. - P.1560.

72. Barbera J.A. Pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease / J.A. Barbera, V.I. Peinado, S. Santos // Eur Resp J. 2003. — 21: 892-905.

73. Barnes PJ. Nitric oxide and asthmatic inflammation / PJ. Barnes, E.Y. Liew // Immunol.Today. 1995. - Vol.16. - P.128.

74. Barnett C.F. Sildenafil in the treatment of pulmonary hypertension / C.F. Barnett, R.F. Machado // Vase Health Risk Manag. 2006; 2(4):411-22.

75. Behrendt D. Endothelial function: from vascular biology to clinical applications / D. Behrendt, P. Ganz // Am J Cardoil. 2002. - Vol.90. -P.40-48.

76. Beneteau-Burnat B. Angiotensin-converting enzyme: clinical applications and laboratory investigations on serum and other biological / B. Beneteau-Burnat, B. Baudin // Crit.Rev.Clin.Lab.Sci. 1991. - Vol. 28. - № 56. - p. 337-356.

77. Bredt D.S. Endogenous nitric oxide synthesis: biological functions andpathophysiology / D.S. Bredt // Free Rad. Res. 1999.- Vol! 31.- P. 577-596.

78. Budhiraja R. Endothelial Dysfunction in Pulmonary Hypertension / R. Budhiraja, R. Tuder, P. Hassoun // Circulation. 2004. - 109:159-165.

79. Celemajer D.S. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis / D.S. Celemajer, K.E. Sorensen, V.M. Gooch // Lancet. 1992. - Vol. 340, №8828. - P.l 111-1115.

80. Cella G. Endothelial cell activity in chronic obstructive pulmonary disease without severe pulmonary hypertension / G. Cella, M. Saetta, S. Baraldo // Clin Appl Thromb Hemost. 2005.- Oct;l l(4):435-40.

81. Cherniaev A. Pulmonary vascular remodeling in COPD versus bronchial asthma / A. Cherniaev, M. Samsonova, S. Avdeev, D. Bazarov // Eur Respir J.-2003; 22 (45): 82s.

82. Christman B. An imbalance between the excretion of thromboxane and prostacycline metabolites in pulmonary hypertension / B. Christman, C. McPherson, J. Newman. // The New Engl. J. Med.- 1992.- Vol. 327, № 2.- P. 70-75.

83. Cooper C.J. Role of nitric oxide in the local regulation of pulmonary vascular resistance in humans / C.J. Cooper, M.J. Landzberg, T.J. Anderson // Circulation. 1996; 93: 266-271.

84. Daniels S.E. A genome-wide search for quantitative trait loci underlying asthma / S.E. Daniels, S. Bhattacharrya, A. James // Nature. 1996. — Vol. 383-P. 247-250.

85. Davignon J. Role of endothelial dysfunction in atherosclerosis / J. Davignon, P. Ganz // Circulation. 2004. - Vol.109 (suppl III). - P.III27.-P.III32.

86. Ding A.H. Release of reactive nitrogen intermediates from mouse peritoneal macrophages: comparison of activation cytokines and evidence for independent production / A.H. Ding, C.F. Nathan, D.J. Stuehr // J. Immunol. 1988; 141:2407-2412.

87. Dinh-Xuan A.T. Endothelial modulation of pulmonary vascular tone / A.T. Dinh-Xuan // Eur Respir J. 1992; 5: 757-762.

88. Dinh-Xuan A.T. Impairment of endothelium-dependent pulmonary-artery relaxation in chronic obstructive lung disease / A.T. Dinh-Xuan, T.W. Higenbottam, C.A. Clelland//N.Engl J.Med. 1991.- 324: 1539-1547.

89. Dweik R.A. Nitric oxide synthesis in the lung: regulation by oxygen through a kinetic mechanism / R.A. Dweik, D. Laskowski, H.M. Abu-Soud et al. // J. Clin. Invest. 1998.- Vol. 101. - P.660.

90. Esper R.J. Endothelial dysfunction: a comprehensive appraisal / RJ. Esper, R.A. Nordaby, J.O. Vilarino // Cardiovasc Diabetol. 2006; 5: 4.

91. Euler U.S. Observation on the pulmonary arterial blood pressure in the cat / U.S. Euler, J. Liljestrand //Acta Physiol.Scand. 1946; 12: 301-320.

92. Fagan K.A. The pulmonary circulation of homozygous or heterozygous eNOS-null mice is hyperresponsive to mild hypoxia / K.A. Fagan, B.W. Fouty, R.C. Tyler//J Clin Invest. 1999; 103: 291-299.

93. FallerM. Regulation of endothelin-1 at rest and during a short steady-state exercises in 21 COPD patients / M. Faller, R. Kessler, R. Sapin // Pulm.Pharmacol.Ther. 1998.-№11.-155-157.

94. Fishman A.P. State of the art: chronic cor pulmonale. / A.P. Fishman // Am Rev Respir Dis. 1976.- 114: 775-94.

95. Frangulyan R.R. Right ventricular functional peculiarities on variousstages of COPD. 12th ERS Annual Congress: Abstracts / R.R. Frangulyan,

96. L. Janjapanyan // Eur Res J. 2002; 20; Suppl 38:483S.

97. Freeman B. Free radical chemistry of nitric oxide: Looking at the dark side /B. Freeman // Chest. 1994; 105: 79S-84S.

98. Furchgott R.F. The obligatoryrole of endothelial cells in the relazation of arterial smooth muscle by acetylcholine / R.F. Furchgott, J.V. Zawadzki // Nature.-1980.-288. 373-376.

99. Gaine Sean P. Primary pulmonary hypertension / P. Gaine Sean, Rubin J. Lewis // Lancet. 1998; 352:719-25.

100. Gaston B. Distribution of nitric oxide synthase in the lung / B.Gaston, L. Kobzik, J.S. Stamler //New York: Marcel Dekker, 1997. -P.75 86. 127

101. Geller D.A. Molecular biology of nitric oxide synthases / D.A. Geller, T.R. Billiar// Cancer. Metastasis Rev. 1998. - Vol.17. - P.7.

102. Ghofrani H. Treatment of pulmonary arterial hypertension with phosphodiesterase-5 inhibitors / H. Ghofrani, F. Grimminger // Detsch Med Wochenschr. -2006.- 131 Suppl. 9:S311-4.

103. Giaid A. Expression of endotelin-1 in the lungs of patients with pulmonary hypertension / A. Giaid, M. Yanagisawa, D. Langleben // N. Engl. J. Med. 1993.-Vol. 328.-P. 1732-1739.

104. Giner Munoz M. Exhaled nitric oxide / M. Giner Munoz // Allergol. Immunopathol. 2000. - Vol.28, № 3. - P. 124 - 135.

105. Girgis R.E. Decreased exhaled nitric oxide in pulmonary arterial hypertension: response to bosentan therapy / R.E. Girgis, H.C. Champion, G.B. Diette // Am J Respir Crit Care Med. 2005.- 1; 172(3):262-3:

106. Global Initiative for asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention Электронный ресурс. Электрон, дан. - 2006. — Режим доступа: www.ginasthma.com.

107. Gustafsson L.E. Exhaled nitric oxide as a marker in asthma / L.E. Gustafsson // Eur. Respir. J. Suppl. 1998. - Vol.26. - P.49 - 52.

108. Gustafsson L.E. Nitric oxide as a marker in asthma / L.E. Gustafsson // Eur. Respir. J. Suppl. 2000. - Vol.25. - P.60 - 65.

109. Harris P. Normal variations in pressure and flow / P. Harris, D. Heath // The Human Pulmonary Circulation. 3rd ed. Edinburgh: Churchill Livingstone 1986; 149-60.

110. Haworth S.G. Role of the endothelium in pulmonary arterial hypertension / S.G. Haworth // Vascul Pharmacol. 2006 Nov; 45(5):317-25.

111. Hayward C.S. Inhaled nitric oxide in cardiology practice / C.S. Hay ward, R.P. Kelly, P.S. Macdonald // Cardiovasc. Res. 1999.- Vol. 43.-P. 628-638.

112. Hoshikawa Y. Prostacyclin receptor-dependent modulation of pulmonary vascular remodeling / Y. Hoshikawa, N.F. Voelkel, Т.Е. Gesell // Am J Respir Crit Care Med.- 2001.-164: 314-318.

113. Huang J.C. IL-5 and eosinophils in asthma and atopy: time for a new paradigm / J. C. Huang, M. Martinez-Moczygemba, A. P. Nguyen, D. P. Huston // Therapeutic targets of airway inflammation / New York: Marcel-Dekker, 2003.-P. 495-518.

114. Humbles A.A. A critical role for eosinophils in allergic airways remodeling / A.A. Humbles, C.M. Lloyd, S.J. McMillan et al. // Science. -2004.-Vol. 305, №5691.-P. 1776- 1779.

115. Jacoby D. B. Eosinophil recruitment to the airway nerves / D. B. Jacoby, R. M. Costello, A. D. Fryer // J. Allergy Clin. Immun. 2001 - Vol. 107, № 2.-P. 200-210.

116. Jatakanon A. Correlation between exhaled nitric oxide, sputum eosinophils, and methacholine responsiveness in patients with mild asthma / A. Jatakanon, S. Lim, S.A. Kharitonov // Thorax. 1998. - Vol.53. - P.91.

117. Jiang Y. Hypoxia induces transforming growth factor-betal gene expression in the pulmonary artery of rats via hypoxia-inducible factor-1 alpha / Y. Jiang, A. Dai, Q. Li // Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). -2007.-Jan; 39(l):73-80.

118. Junbao D. Effect of L-arginine on collagen of high flow-induced pulmonary arterial remodeling / D. Junbao, Y. Hui, W. Bing // Circ J. 2005 May; 69(5):603-8.

119. Med. 2000. - 162(2Pt l):446-50.

120. Kharitonov S.A. Clinical aspects of exhaled nitric oxide / S.A. Kharitonov, P.J. Barnes // Eur. Respir. J. 2000. - 16: 781-792.

121. Klinger J.R. / The nitric oxide/cGMP signaling pathway in pulmonary hypertension / J.R. Klinger // Clin Chest Med. 2007 Mar; 28(1): 143-67.

122. Kobzik L. Nitric oxide synthase in human and rat lung: immunocytochemical and histochemical localization / L. Kobzik, D.S. Bredt, C.J. Lowenstein // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1993. - № 9. -P.371.

123. Laitinen T. Genetic control of serum IgE levels and asthma: linkage and linkage disegulibrium studies in an isolated population / T. Laitinen, P. Kauppi, J. Ignatins // Hum. Mol. Genet. 1997. - Vol.6, № 12. - P.2069 -2076.

124. Lammers A. Epoprostenol treatment in children with severe pulmonary hypertension / A. Lammers, A. Hislop, Y. Flynn // Heart. -2006.- Oct 25 Epub ahead of print.

125. Leach R.M. Endothelial dysfunction in isolated pulmonary arteries from chronically hypoxic rats / R.M. Leach, Ch.C. Twort, J.P. Ward // Thorax. 1990. - V.45. - P.808.

126. Leibovitch L. Therapeutic applications of sildenafil citrate in the management of paediatric pulmonary hypertension / L. Leibovitch, I. Matok, G. Paret // Drugs. 2007; 67(l):57-73.

127. Li H. Nitric oxide in the pathogenesis of vascular disease / H. Li, U. Forstermann // J. Pathol.- 2000.- Vol. 190,- P. 244-254.

128. Luscher T.F. Endothelin: systemic arterial and pulmonary effects of a new peptide with potent biologic properties / T.F. Luscher // Am.Rev.Respir.Dis. 1992.-Vol.146, № 5.- Pt. 2.- P. 56-60.

129. Manukhina E.B. Role of nitric oxide in adaptation to hypoxia and adaptive defense / E.B. Manukhina, S.Yu. Mashina, B.V. Smirin // Physiol. Res. 2000. - Vol.49. - P.89-97.

130. Maruyuta J. The regulation of blood coagulation by the endothelium / J. Maruyuta // Acta haematol. JaP. 2000. - V.49 (Suppl.8). - P. 84-89.

131. Moncada S. Molecular mechanisms and therapeutic strategies related to nitric oxide / S. Moncada, E.A. Higgs // FASEB J. 1995.- Vol. 9.- P. 1319-1330.

132. Nijkamp F.P. Nitric Oxide and Bronchial Reactivity / F.P. Nijkamp, G. Folkerts // Clin Exp Allerg. 1994; 24: 10: 269: 905-914

133. Ozaki M. Reduced hypoxic pulmonary vascular remodeling by nitric oxide from the endothelium / M. Ozaki, S. Kawashima, T. Yamashita // Hypertension. -2001; 37: 322-327.

134. Peacock A.J. Endothelin-1 and endothelin-3 induce chemotaxis and replication of pulmonary artery fibroblasts / A.J. Peacock, K.E. Dawes, A. Shock // Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol.- 1992.-Vol.7, № 5.- P. 492-499.

135. Perrella M.A. Endothelium-derived relaxing factor in pulmonary and renal circulations during hypoxia / M.A. Perrella, E.S. Edell, M.J. Krowka // Am J Physiol. 1992; 263: R45-R50.

136. Perros F. Cellular and molecular aspects of pulmonary hypertension / F. Perros, M. Humbert // Ann Cardiol Angeiol (Paris). 2007 May 11; Epub ahead of print.

137. Ramis I. Differential activity of nitric oxide synthase in human nasal mucosa and polyps /1. Ramis, J. Lorente, J. Rosello-Catafau // Eur. Respir. J. -1996.-№9.- P.202.

138. Reffelmann T. Cardiovascular effects of phosphodiesterase-5 inhibitors / T. Reffelmann, R. Kloner // Curr Pharm Des. — 2006.-12(27):3485-94.

139. Rinder J. Effects of topical nasal decongestants, L-arginine and nitric oxide synthase inhibition on nasal cavity nitric oxide levels and nasal cavity volume in man / J. Rinder, J.O.H. Lundberg, A. Anggard // Am. J. Rhinol. -1996.-№ 10.-P. 356-359

140. Rosendorff C. The renin-angiotensin system and vascular hypertrophy

141. С. Rosendorff // J.Am.Coll.Cardiol.- 1996.- Vol. 28.- P. 803-812.

142. Schranz D. Pulmonale Hypertension im Kindes- und Jugendalter / Д. Schranz // Monatsschr Kinder-heilkd. 2003 .- 151: 424-441.

143. Sfikakis P.P. Improvement of vascular endothelial function using theoral endothelin receptor antagonist bosentan in patients with systemic sclerosis. / P.P. Sfikakis, C. Papamichael, K.S. Stamatelopoulos // Arthritis Rheum. -2007 Jun; 56(6):1985-93.

144. Silkoff P.E. Exhaled nitric oxide and bronchial reactivity during and after inhaled beclomethasone in mild asthma / P.E. Silkoff, P. McClean, A.S. Slutsky // J. Asthma. 1998.-Vol.35.-P.473.

145. Silva G.E. Asthma as a risk factor for COPD in a longitudinal study / у „ G.E. Silva, D.L. Sherrill, S.A. Guerra, R.A. Barbee // Chest. 2004; 126 (1): 59-65.

146. Smith A.P. Nitric oxide gas decreases endothelin-1 mRNA in cultured pulmonary artery endothelial cells / A.P. Smith, E.A. Demoncheaux, T.W. Higenbottam // Chest. 2002; 6: 153-159.

147. Smith H. Asthma, inflammation, eosinophils and bronchial hyperresponsiveness / H. Smith // Clin. Exp. Allergy. 2002. - Vol. 22. - P. 187-197.

148. Stenmark K.R. Hypoxia-induced pulmonary vascular remodeling: cellular and molecular mechanisms / K.R. Stenmark, K.A. Fagan, M.G. Frid // Circ Res. 2006 Sep 29; 99(7):675-91.

149. Steudel W. Pulmonary vasoconstriction and hypertension in mice with targeted disruption of the endothelial nitric oxide synthase (NOS3) gene / W. Steudel, F. Ichinose, P.L. Huang //Circ Res. 1997; 81: 34-41.

150. Texereau J. Role of NO in asthma / J. Texereau, L. Nguyen-Huu, A.T.

151. Dinh-Xuan // Rev. Pneumol. Clin. 1998. - Vol.54, Suppl 1. - P.9 - 10.

152. Thomson L. Kinetics of cytochrome с (2+) oxidation by peroxynitrite: Implication for superoxide measurements in nitric oxide-producingbiological systems / L. Thomson, M. Trujillo, R. Telleri //Arch Biochem

153. Biophys. 1995; 319: 491-497.

154. Tracey W.R. Immunocytochemical detection of inducible NOn synthase in human lung / W.R. Tracey, C. Xue, V. Klinghoffer // Am. J. Physiol. 1994. - 266: L722-L727.

155. Voelkel N.F. Hypoxia-induced pulmonary vascular remodeling: a model for what human disease? / N.F. Voelkel, R.M. Tuder // J. Clin. Invest. -2000.-106: 733-738.

156. Vonk J.M. Risk factors associated with the presence of irreversible airflow limitation and reduced transfer coefficient in patients with asthma after 26 years of follow up / J.M. Vonk, H. Jongepier, C.I. Panhuysen // Thorax. -2003; 58 (4): 322-7.

157. Wedgwood S. Endothelin-1 decreases endothelial NOS expression and activity through ETA receptor-mediated generation of hydrogen peroxide / S. Wedgwood, S.M. Black // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2005 Mar; 288(3):L480-7.

158. Weitzenblum E. Chronic cor pulmonale. / E. Weitzenblum // Heart. -2003.- 89: 225-30.8.

159. Wilson N.M. Wheezy bronchitis revisited / N.M. Wilson // Arch Dis Child. 1989; 64:1194-9.

160. World Health Organization. Chronic cor pulmonale: a report of the expert committee / Circulation. 1963; 27: 594-8.

161. Yildiz P. Endothelial dysfunction in patients with asthma: the role of polymorphisms of ACE and endothelial NOS genes / P. Yildiz, H. Oflaz, N. Cine // J Asthma. 2004 Apr; 41 (2): 159-66.

162. Zielinski J. Causes of death in patients with COPD and chronic respiratory failure / J. Zielinski, W. MacNee, J. Wedzicha // Monaldi Arch

163. Chest Dis. 1997.- 52: 43-47.

164. Zoritch В. Nitric oxide and asthma / B. Zoritch // Arch. Dis. Child. -1995. Vol.72. - P.259 - 262. \

165. Zuckerbraun B.S. Carbon monoxide reverses established pulmonary hypertension / B.S. Zuckerbraun, B.Y. Chin, B. Wegiel // J Exp Med. 2006 Sep 4; 203(9):2109-19.