Овуляторная функция яичников у женщин с сахарным диабетом 1 типа в зависимости от компенсации углеводного обмена тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Толпыгина Маргарита Геннадьевна

• Толпыгина Маргарита Геннадьевна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Толпыгина Маргарита Геннадьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Особенности репродуктивной системы у женщин

с сахарным диабетом 1 типа

1.2.Патогенез нарушения функции яичников в репродуктивном возрасте

у женщин с сахарным диабетом 1 типа

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования

2.2. Методы обследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Клинико-лабораторная характеристика обследованных женщин

3.2. Результаты гормонального обследования

3.3. Овариальная недостаточность у женщин репродуктивного возраста с сахарным диабетом 1 типа и ее связь с компенсацией диабета

и режимом инсулинотерапии

3.4. Результаты эхографического обследования органов малого таза

3.5. Результаты определения антиовариальных антител и

антител к антигенам яичников у женщин с сахарным диабетом 1 типа

3.6. Результаты гормонального и ультразвукового обследования больных сахарным диабетом 1 типа с овариальной недостаточностью после достижения

компенсации углеводного обмена

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Овуляторная функция яичников у женщин с сахарным диабетом 1 типа в зависимости от компенсации углеводного обмена»

Актуальность проблемы

В репродуктивном возрасте у женщин с сахарным диабетом (СД) 1 типа наблюдается высокая частота гормональной недостаточности яичников, по данным разных авторов она составляет от 27,9% до 74,9% [33, 87, 106]. Гормональная недостаточность яичников, проявляющаяся ановуляцией и лютеиновой недостаточностью, является ведущей причиной нарушений репродуктивной функции (бесплодия, невынашивания беременности) и лежит в основе патогенеза различных форм гормонально-зависимых пролиферативных заболеваний органов репродуктивной системы, повышающих риск онкологической патологии в будущем. С овариальной недостаточностью, уровнем эстрадиола и прогестерона в крови у женщин с сахарным диабетом 1 типа прямо коррелирует состояние минеральной плотности костной ткани [39]. Так, по данным М.А. Шалиной [39] у 53,6 % женщин репродуктивного возраста с СД 1 типа выявляется снижение минеральной плотности костной ткани: у 49,1% женщин степень снижения минеральной плотности костной ткани соответствует остеопении, у 4,5% - остеопорозу. Таким образом, гормональная недостаточность яичников в репродуктивном возрасте у женщин с СД 1 типа существенно снижает качество жизни пациентов.

Вопросы патогенеза гормональной недостаточности яичников у женщин репродуктивного возраста с сахарным диабетом 1 типа, несмотря на большое внимание исследователей к этой проблеме, остаются до конца не изученными. В частности, дискуссионным остается вопрос зависимости гормональной недостаточности яичников от декомпенсации диабета. По данным ряда работ нарушения гормональной функции яичников чаще выявляются у больных с декомпенсированным сахарным диабетом [47, 58, 110,114, 117, 124,129]. В то же время некоторые работы [19, 121] связь между овариальной недостаточностью и декомпенсацией сахарного диабета не подтверждают. Значение компенсации

углеводного обмена в патогенезе гормональной недостаточности яичников и ее роль в восстановлении овуляторной функции у женщин репродуктивного возраста, страдающих СД 1 типа, остается нерешенным вопросом, требующим дальнейшего изучения.

В некоторых работах установлена связь нарушений овуляторной функции у больных СД 1 типа с применением относительно высоких доз инсулина [114, 124, 128]. Результаты ряда исследований указывают на роль аутоиммунного поражения яичников в патогенезе овариальной недостаточности [32, 35, 134].

Большинство авторов [39, 48] указывают на отсутствие различий содержания базального уровня гонадотропинов - фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) у больных СД 1 типа и здоровых женщин. Достоверное снижение уровня ФСГ и ЛГ выявлено у больных диабетом с аменореей [91]. У женщин с сахарным диабетом 1 типа репродуктивного возраста по данным многих исследований отмечено наличие гиперандрогенемии [87, 101]. Однако, зависимость ановуляции от гиперандрогенемии не доказана. Имеются противоречивые данные о связи гиперандрогенемии с уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c), режимом инсулинотерапии. В некоторых работах [126, 127] у женщин с СД 1 типа не было выявлено корреляции между уровнем андрогенов и уровнем НЬА1с, в ряде работ [90,133] была выявлена отрицательная корреляция уровня НЬА1с с глобулином, связывающие половые стероиды (ГСПС). Существуют также данные об отсутствии различий уровня андрогенов у больных СД 1 типа и здоровых женщин [110].

При эхографическом исследовании у больных СД 1 типа наблюдается увеличение объема яичников и числа в них антральных фолликулов по сравнению со здоровыми женщинами [146]. Связь структурных изменений в яичниках у больных СД 1 типа с овариальной недостаточностью, с гиперандрогенемией окончательно не установлена.

Решение дискуссионных вопросов овариальной недостаточности у женщин с СД 1 типа, в том числе касающихся роли в патогенезе аутоиммунного поражения яичников, гиперандрогенемии, декомпенсации углеводного обмена и высоких доз инсулина имеют ключевое значение для разработки оптимальной тактики восстановления овуляторной функции у женщин с сахарным диабетом 1 типа в репродуктивном возрасте.

Цель исследования: изучить нарушения овуляторной функции яичников и возможности ее восстановления у женщин репродуктивного возраста с сахарным диабетом 1 типа в зависимости от компенсации углеводного обмена.

Задачи исследования:

1. Изучить гонадотропную функцию гипофиза и гормональную функцию яичников у женщин репродуктивного возраста с сахарным диабетом 1 типа.

2. Изучить клинические особенности и эхографическую структуру яичников у женщин репродуктивного возраста с сахарным диабетом 1 типа, имеющих гормональную недостаточность яичников.

3. Исследовать содержание антиовариальных антител и титр антител к антигенам яичников у больных сахарным диабетом 1 типа.

4. Определить особенности гормональной функции яичников у женщин репродуктивного возраста с сахарным диабетом 1 типа в зависимости от компенсации диабета и среднесуточной дозы вводимого инсулина.

5. Выяснить частоту восстановления овуляторной функции яичников у больных сахарным диабетом 1 типа после компенсации углеводного обмена.

Научная новизна работы и теоретическая значимость работы

В результате исследования установлено, что овариальную недостаточность имеют 62,2% женщин с сахарным диабетом 1 типа репродуктивного возраста: в 56,3% она проявляется ановуляцией, в 43,7% - недостаточностью лютеиновой фазы. Частота встречаемости овариальной недостаточности коррелирует с

компенсацией свойственных диабету метаболических нарушений, дозой инсулина и не зависит от режима инсулинотерапии. У больных с ановуляторными циклами установлено достоверное снижение уровня ФСГ и глобулина, связывающего половые стероиды, а также достоверное повышение уровня общего и свободного тестостерона по сравнению со здоровыми женщинами.

Впервые показано, что объем яичников, число в них антральных фолликулов у больных сахарным диабетом 1 типа находятся в прямой зависимости от наличия микрососудистых диабетических осложнений и дозы вводимого инсулина.

Впервые установлено, что уровень прогестерона у больных диабетом 1 типа при сохраненном менструальном цикле имеет достоверную отрицательную корреляцию с уровнем гликированного гемоглобина.

Полученные данные о нормальном уровне антиовариальных антител и титра антител к антигенам яичников у женщин с сахарным диабетом 1 типа свидетельствуют об отсутствии значимости аутоиммунного поражения яичников в патогенезе овариальной недостаточности при сахарном диабете 1 типа.

Впервые доказано, что овуляторная функция яичников у женщин с декомпенсированным диабетом и овариальной недостаточностью может восстанавливаться в 61,8% случаев при компенсации сахарного диабета 1 типа.

Практическая значимость работы

Обосновано, что в комплексное обследование женщин репродуктивного возраста с сахарным диабетом 1 типа целесообразно включать гормональное и ультразвуковое исследование для оценки функции яичников.

Доказано, что наличие овариальной недостаточности у женщин репродуктивного возраста с сахарным диабетом 1 типа ассоциировано с компенсацией углеводного обмена, дозой инсулина, повышением уровня общего и свободного тестостерона, снижением глобулина, связывающего половые стероиды, увеличением объема и изменением структуры яичников.

Разработаны рекомендации по ведению женщин с сахарным диабетом 1 типа, имеющих овариальную недостаточность, включающие адекватный контроль гликемии, непрерывный мониторинг гликемии, оптимизацию инсулинотерапии с применением интенсивной инсулинотерапии с помощью множественных инъекций инсулина или постоянной подкожной инфузии инсулина.

Подтверждена возможность восстановления овуляторной функции яичников у 61,8% женщин с декомпенсированным диабетом с ановуляцией или недостаточностью лютеиновой фазы при достижении компенсации диабета.

Основные положения, выносимые на защиту:

1.Нормогонадотропная нормопролактинемическая недостаточность яичников наблюдается у 62,2% женщин с сахарным диабетом 1 типа репродуктивного возраста, в 56,3% проявляется ановуляцией, в 43,7% -недостаточностью лютеиновой фазы.

2. Овариальная недостаточность у больных сахарным диабетом 1 типа репродуктивного возраста ассоциирована с компенсацией углеводного обмена, дозой инсулина, повышением уровня общего и свободного тестостерона, снижением глобулина, связывающего половые стероиды, увеличением объема и изменением структуры яичников и не зависит от режима инсулинотерапии.

3. Уровень НЬЛ1е у больных сахарным диабетом 1 типа имеет достоверную отрицательную корреляцию с уровнем прогестерона и уровнем глобулина, связывающие половые стероиды; доза вводимого инсулина имеет достоверную положительную корреляцию с уровнем общего тестостерона и достоверную отрицательную корреляцию с уровнем глобулина, связывающие половые стероиды.

4. Компенсация углеводного обмена приводит к восстановлению овуляторного цикла у 61,8% женщин с СД 1 типа репродуктивного возраста, имеющих овариальную недостаточность.

Апробация и внедрение результатов исследования в практику

Результаты диссертации внедрены в практическую работу Отдела эндокринологии репродукции, центра «Сахарный диабет и беременность» ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта» и СПб ГБУЗ «Центр планирования семьи и репродукции».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, включенных в перечень изданий, рекомендованных ВАК РФ.

Личное участие автора

Автором самостоятельно проводился набор материала по теме диссертации, выполнялось обследование пациенток с сахарным диабетом 1 типа, их наблюдение и участие в лечении. Проведен анализ литературы и медицинской документации, выполнена систематизация и статистическая обработка полученных результатов.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста и содержит: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, клиническую характеристику групп обследованных пациентов, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации. Библиографический указатель включает 44 отечественных и 112 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 14 таблицами и 13 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Особенности репродуктивной системы у женщин с сахарным диабетом 1

типа

Сахарный диабет 1 типа - полигенное, многофакторное заболевание, в основе которого лежит иммуноопосредованная или идиопатическая деструкция в-клеток поджелудочной железы, приводящая к абсолютной недостаточности инсулина. Заболеваемость СД имеет тенденцию к стремительному росту во всех странах мира, СД 1 типа встречается у 0,1-0,3% женщин репродуктивного возраста [18]. Негативное влияние сахарного диабета 1 типа на репродуктивную систему женщины общепризнано [27, 34]. Неудовлетворительная компенсация СД 1 типа с раннего детского возраста приводит к формированию синдрома Мориака, одним из проявлений которого является первичная аменорея. Менее выраженная декомпенсация сахарного диабета сопровождается задержкой полового развития и нарушениями менструального цикла [30].

У больных СД 1 типа, возникшем в препубертатном периоде, наступление менархе происходит позже, чем у здоровых девушек. В среднем этот возраст, по данным разных авторов, составляет 12,2-13,5 лет, что на 0,5-1,3 года больше по сравнению с девушками без диабета [35, 47, 62, 72, 90, 105, 106, 107,108, 124, 139, 144,151]. Даже у родных сестер, если у одной из них дебют СД 1 типа был в возрасте до 10 лет, отмечалась разница в возрасте менархе около года, так у девушек с СД 1 типа менархе было на год позже, чем у их родных сестер без диабета [112]. Некоторые авторы предполагают, что начало диабета приводит к снижению веса, уменьшению жировой ткани в организме, а, следовательно, к уменьшению трансформации андрогенов в эстрогены, которые необходимы для начала менструаций. Кроме того, происходят нарушения в гипоталамо-гипофизарно-овариальной системе, что также приводит к задержке менархе [131]. Основными факторами, которые приводят к более позднему наступлению

менархе у девушек с СД 1типа, по данным исследований, являются недостаточный контроль гликемии, низкий индекс массы тела, длительное течение диабета, дозы вводимого инсулина [61,105]. Относительно уровня HbAlc имеются противоречивые результаты: в исследовании Danielson на каждое увеличение уровня HbAlc на 1% приходится задержка менархе на 1.3 месяца [151], в исследовании Rohrer T. - на 0,07 года [61], а в работе Picardi A. [107] и Schweiger BM [106] не было выявлено зависимости между этими показателями. В исследованиях Schweiger BM [106] и Gomes M.B. [24] более поздний возраст наступления менархе отрицательно коррелировал с ИМТ, но не с уровнем HbA1c. В исследовании Codner E. [131] на развитие в пубертатном возрасте, а также на начало менархе у девушек с СД 1 типа большее влияние оказывал ИМТ, а не уровень HbA1c. По некоторым данным литературы [15, 68] у женщин с СД 1 типа, у которых наблюдалась задержка первой менструации, повышен риск развития впоследствии диабетической нефропатии и ретинопатии.

Нарушения менструального цикла у больных СД 1 типа, по данным разных авторов [57,58, 62,106, 108, 111, 115, 117, 124,134, 139], встречаются от 27,9% до 74,9%. В исследовании Шалиной М.А. [39] нарушения менструального цикла выявлены у 42,7% женщин с СД 1 типа. По данным Сибирской Е.В. [35], у женщин с СД 1 типа основными формами нарушения цикла являются олигоопсоменорея (29,7%) и гиперполименорея (26,1%). В исследовании Начинкиной Ю.О. [22], среди больных СД 1 типа, получающих «традиционную» инсулинотерапию (одно- или двухкратное введение инсулина различной продолжительности действия) недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ) и ановуляция имелась у 74,9% женщин. Согласно исследованию A.Deltsidou [124], у женщин с СД 1 типа риск развития олигоменореи в 7,8 раз выше, чем у женщин без диабета. В исследовании Strotmeyer E.S. [112] у женщин с СД 1 типа нарушения менструального цикла (олигоменорея, гиперполименорея) встречались достоверно чаще по сравнению со здоровыми женщинами только в возрасте до 30 лет. В работе Gaete X. [114] у больных СД 1 типа наиболее часто наблюдались

олигоменорея (58,9 %) и аменорея (10,7%). В работе SneП-Bergeon Л.К. [139], аменорея встречалась у 16,6% женщин с СД 1 типа. В исследовании К|аег К. [72] эпизоды вторичной аменореи наблюдались у 8,2% больных СД 1 типа и у 2,8% здоровых женщин контрольной группы; первичная аменорея встречалась в 4,9% и 1,2% соответственно. По данным Стекольщиковой О.Д. и Сибирской Е.В. [35, 38] только 10-11 % женщин с СД 1 типа не имели какой-либо гинекологической патологии и указывали на своевременное начало менархе. Существуют работы, в которых нарушения менструального цикла у женщин с СД 1 типа наблюдались с такой же частотой, что и у здоровых женщин, и только у женщин с редким контролем гликемии нарушения менструального цикла встречались чаще, чем у здоровых женщин [110]. В основе нарушений менструального цикла при СД 1 типа лежит нормогонадотропная недостаточность яичников [34].

На нарушение менструального цикла при СД 1 типа по данным литературы оказывают влияние многие факторы. Так, имеется достаточно много работ, указывающих на то, что частота возникновения олигоменореи у женщин с СД 1 типа зависит от компенсации диабета [44, 58, 72, 114,117, 116, 124]. В работе Лёеоек СЛ. [117] у больных диабетом с нарушением менструального цикла уровень НЬА1с был выше по сравнению с больными диабетом с регулярным циклом. В работе Gaete X. [114] у девушек с уровнем НЬА1с от 7,6% до 8,9% наблюдалось увеличение продолжительности менструального цикла, и часто встречалась олигоменорея, при регрессивном анализе было показано, что каждой точке увеличения НЬА1с соответствовало удлинение цикла на 5,1 день. В работе БеИгоедег В. [58] с увеличением уровня НЬА1с возрастал процент больных с нарушениями менструального цикла, становясь достоверно значимым при уровне НЬА1с выше 10%. В исследовании Deltsidou А. [124] олигоменорея наблюдалась чаще не только при повышенном НЬА1с, но и при увеличении частоты гипогликемий. В некоторых исследованиях частота нарушений менструального цикла не зависела от уровня НЬА1с [32, 35, 60, 134]. Так, по данным исследования Сибирской Е.В. [35] при анализе соотношения степени компенсации СД 1 типа и

частоты нарушений менструального цикла зависимость не была обнаружена. Также в работах Snajderova M. [134] и Мешковой И.П. [32] средний уровень HbAlc не различался у девушек с регулярным менструальным циклом и олигоменореей. В работе Dabadghao P. [60] не было выявлено корреляции между уровнем HbAlc и продолжительностью менструального цикла у женщин с СД 1 типа. А в исследовании O'Hare [123] у женщин с СД 1 типа и вторичной гипогонадотропной аменореей не происходило восстановление менструального цикла даже в течение 6 месяцев после достоверного улучшения метаболического контроля.

Кроме влияния компенсации диабета на характер менструального цикла в литературе описано влияние и других факторов, таких как ИМТ, длительность диабета, время его дебюта, степень тяжести заболевания и выраженность микрососудистых диабетических осложнений, доза вводимого инсулина. По данным исследования Kjaer К. [72] аменорея у больных СД 1 типа была связана не только с высоким уровнем HbA1c, но и с низким ИМТ. В работе Adcock C.J. [117] у больных диабетом с нарушением менструального цикла был не только выше уровень HbA1c по сравнению с больными диабетом с регулярным циклом, но также выше ИМТ. В исследовании Gaete X. [114] помимо уровня HbA1c в нарушениях менструального цикла имела значение доза вводимого инсулина, была выявлена положительная корреляция нарушений менструального цикла с дозой вводимого инсулина, даже среди группы с одинаковым уровнем НЬА1с. По данным исследования Сибирской Е.В. [35], частота нарушений менструального цикла зависела от длительности течения СД 1 типа, степени тяжести заболевания, выраженности микрососудистых осложнений диабета. В работе Yeshaya A. [111] у женщин с микрососудистыми диабетическими осложнениями наблюдалась более высокая частота менструальных расстройств по сравнению с больными диабетом без осложнений. В исследовании Schroeder B. [58] не было зависимости нарушений менструального цикла от возраста менархе, времени дебюта диабета и продолжительности диабета до начала менархе. В исследовании Мешковой И.П.

[32] при оценке влияния времени дебюта диабета на характер нарушений менструального цикла у молодых девушек выявлено, что наиболее часто различные нарушения цикла встречались в группах девочек с манифестацией основного заболевания в возрасте 4-6 лет и в 10-12 лет. При изучении влияния длительности течения СД 1 типа на характер менструального цикла у обследуемых девочек выявлено, что максимальная частота нарушений цикла по типу олигоопсоменореи встречалась в подгруппе больных с длительностью основного заболевания от 4 до 6 лет и от 7 до 10 лет, а наиболее угрожаемую группу по развитию ювенильных маточных кровотечений и полименореи составили девочки с длительностью диабета от 0 до 3 лет, у которых дебют основного заболевания совпадал или непосредственно предшествовал менархе [32]. Дебют СД 1 типа до наступления менархе является весьма важным фактором, способствующим развитию нарушений менструального цикла [32, 35, 62, 111, 134,138].

Репродуктивный период у женщин с СД 1 типа по данным литературы характеризуется не только более поздним наступлением менархе, но и более ранней менопаузой [9, 108, 102, 112]. В исследовании Dormán J.S. [108] возраст менопаузы у женщин с СД 1 типа составил 41,6 года, а возраст менопаузы у их родных сестер без диабета и контрольной группы здоровых женщин -соответственно 49,9 и 48 лет. Среди женщин с СД 1 типа не было найдено зависимости между возрастом возникновения менопаузы и уровнем HbA1c, суточной дозы инсулина, макро- и микрососудистыми осложнениями диабета, уровнем артериального давления и липидов крови. Риск развития ранней менопаузы, по данным работы, увеличивался при СД 1 типа почти в 2 раза, в связи с чем авторы предлагают рассматривать раннюю менопаузу как одно из возможных осложнений диабета [108]. В исследовании Soto N. [48] также было подтверждено более раннее снижение фолликулярного резерва у женщин с СД 1 типа по сравнению с женщинами, не страдающими диабетом. Так, у больных диабетом старше 33 лет выявлены более низкие уровни АМГ и ингибина В по

сравнению со здоровыми женщинами той же возрастной группы, при этом уровень ФСГ и эстрадиола не различались в обеих группах. Однако в более поздних работах замечено, что возраст менопаузы у здоровых женщин и женщин с СД 1 типа не различается, возможно, этому способствует развитие современных способов улучшения гликемического контроля у женщин с СД 1 типа [46, 69, 109]. Так, в работе Sjбberg L. [109] у женщин с СД 1 типа возраст наступления менопаузы не отличался от возраста менопаузы здоровых женщин, единственным значимым фактором более раннего наступления менопаузы были микрососудистые осложнения диабета, такие как пролиферативная ретинопатия и почечная недостаточность.

Наиболее частыми причинами нарушения функции яичников при СД 1 типа являются НЛФ и ановуляция [22, 35]. По данным Начинкиной Ю.О. [22], НЛФ и ановуляция имеются у 74,9% больных СД 1 типа. В работе Codner Е. [129] частота овуляторных циклов была одинакова у больных СД 1 типа и здоровых женщин (34,5% и 36,3% соответственно), тем не менее, овуляция чаще наблюдалась у девушек с компенсированным диабетом (при НЬА1с ниже 7,5%). Связь овуляторной функции яичников с компенсацией диабета также подтверждена по данным многих исследований [58, 114, 117, 124,129].

Существуют работы, в которых установлена связь овариальной недостаточности у больных диабетом с введением относительно высоких доз инсулина [24, 19, 35, 114]. В работе Gaete X. [114] была выявлена положительная корреляция между нарушениями менструального цикла у девушек с СД 1 типа с дозой вводимого инсулина. В исследовании Подзолковой Н.М. [24] нарушения менструального цикла чаще наблюдались у пациенток с потребностью в более высоких дозах инсулина. В работе Сибирской Е.В. [35], женщины с СД 1 типа, применявшие инсулин в дозах, превышающих 50 ед в сутки, в 80% случаев имели выраженные нарушения менструального цикла.

Известно, что женщины с СД 1 типа являются группой риска по развитию генитальных инфекций [17, 38]. Чаще всего встречаются бактериальный вагиноз и

генитальный кандидоз [17]. По данным Межевитиновой Е.А. [17] генитальный кандидоз был установлен у 40,9% пациенток, бактериальный вагиноз - у 50%, трихомониаз был диагностирован в 9,1% случаев, смешанная инфекция (кандидоз + бактериальный вагиноз) выявлена у 18,8% пациенток с СД типа 1. Причиной такой распространенности вульвовагинитов при диабете являются декомпенсированный диабет и гипергликемия, приводящая к нарушению функции полиморфно-ядерных лейкоцитов, киллерных клеток, реакции гиперчувствительности замедленного типа на грибы роды Candida, фагоцитарной активности моноцитов и гранулоцитов в отношении Candida albicans. Кроме того, в условиях гипергликемии может происходить гликозилирование иммуноглобулинов и нарушение их функции для образования колоний [17]. Глюкозурия, гипергликемия и изменение нормальной кислотности отделяемого влагалища при декомпенсированном диабете усугубляют течение вульвовагинитов и приводят к хронизации процесса. Снижение иммунорезистентности, наблюдаемое при СД, способствует развитию любой инфекции, в том числе и воспалительных заболеваний органов малого таза [17]. Канадские ученые во главе с Tesfaye S. [63] доказали, что возникновение кетоацидоза и плохой контроль диабета зачастую связан с наличием какой-либо генитальной инфекции. Под их наблюдением находились пациентки, у которых кетоацидоз был вызван генитальным герпесом. Раннее назначение системной терапии ацикловиром облегчало контроль над уровнем гликемии и позволяло устранить симптомы кетоацидоза. Исследования Межевитиновой Е.А. [17] свидетельствуют о том, что женщины с СД типа 1 являются группой риска по возникновению инфекций, передаваемых половым путем (ИППП). Так, папилломавирус был обнаружен у 30,8% женщин; цитомегаловирус - у 38,4%; вирус простого герпеса - у 7,7%; хламидии и уреаплазмы - у 23,1%; микоплазмы -у 15,4%. В 50% случаев это была смешанная инфекция. При СД увеличивается частота развития генитальных инфекций вне зависимости от его длительности. Риск возникновения ИППП высок уже в течение 1 -го года после дебюта СД 1

типа. Возможно, это связано с метаболическим и психическим стрессом, неумением компенсировать СД и недостаточностью иммунной системы, что становится дополнительным фактором в возникновении длительного рецидивирующего течения инфекции [17]. Женщин с СД 1 типа следует относить к группе риска не только по возникновению генитальных инфекций, но и патологии шейки матки, в том числе и предрака. Так, по данным исследования Межевитиновой Е.А. [18] патология шейки матки была отмечена у 61,1% женщин с СД 1 типа, причем у каждой третьей из них диагностировалась лейкоплакия, которая в ряде случаев сочеталась с CIN различной степени выраженности. Достоверной корреляции между патологией шейки матки и особенностями течения СД типа 1 не было выявлено, но отмечено достоверное увеличение ее частоты у женщин с длительностью заболевания диабетом 10 лет и более. В отношении онкологических заболеваний у женщин с СД 1 типа, доказано, что риск развития рака яичников у больных диабетом достоверно повышен по сравнению со здоровыми женщинами [51].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Толпыгина Маргарита Геннадьевна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айламазян, Э.К. Гинекология: учебник для медицинских вузов / Э.К. Айламазян. - СПб.: СпецЛит, 2008. - 415 с.

2. Бесплодный брак у пациентов с сахарным диабетом / И.И. Витязева, С.В. Боголюбов, И.А. Иловайская [и др.] // Сахарный диабет. - 2009. - №. 4. - С. 6-9.

3. Боровик, Н. В. Влияние беременности на микрососудистые осложнения сахарного диабета 1-го типа / Н. В. Боровик, В. В. Потин // Журнал акушерства и женских болезней. - 2011. - Т. 60, № 3. - С. 63-68.

4. Боровик, Н. В. Диабетические микрососудистые осложнения (ретинопатия и нефропатия) и беременность / Н.В. Боровик, В. В. Потин, Е. Л. Рутенбург // Журнал акушерства и женских болезней. - 2013. - Т. 62, № 2. - С. 75-82.

5. Бугрова, Е.В. Особенности полового развития и становления менструальной функции у девушек, больных сахарным диабетом 1 типа и методы их коррекции: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е.В. Бугрова. - Н.Новгород, 2005. - 24 с.

6. Вайнтрауб, Б.Д. Молекулярная эндокринология / Б.Д. Вайнтрауб. - М.: Медицина, 2003. - 658 с.

7. Гинекология от пубертата до постменопаузы: практическое руководство для врачей / Э.К. Айламазян, В.В. Потин, М.А. Тарасова [и др.]. - М.: МЕДпресс-информ, 2004. - 447 с.

8. Григорян, О. Р. Роль гестагенов в функционировании гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы у девочек и женщин с сахарным диабетом 1 типа / О. Р. Григорян, Е. Н. Андреева //Доктор. Ру. - 2012. - №. 7. - С. 94-99.

9. Григорян, О. Р. Менопаузальный синдром у женщин с сахарным диабетом / О.Р. Григорян // Сахарный диабет. - 2013. - №. 3. - С. 103-108.

10. Григорян, О. Р. Прегравидарная подготовка женщин, больных сахарных диабетом / О.Р. Григорян, Н. Н. Волеводз, Е. Н. Андреева //Терапевтический архив. - 2016. - Т. 88,№7. - С. 114-119.

11. Дедов, И. И. Сахарный диабет и репродуктивная система / И.И. Дедов, М. В. Шестакова - М.: Медицинское информационное агентство, 2016. - 176с.

12. Дедов, И.И. Сахарный диабет: острые и хронические осложнения / И.И. Дедов, М.В. Шестакова - М.: Медицинское информационное агентство, 2011. -480 с.

13. Дедов, И. И. Эпидемиология сахарного диабета в Российской Федерации: клинико-статистический анализ по данным Федерального регистра сахарного диабета / И.И. Дедов, М. В. Шестакова, О. К. Викулова // Сахарный диабет. -2017. - Т. 20, №1. - С. 13-41.

14. Дюфастон в коррекции менструального цикла у девочек, больных сахарным диабетом I типа / И.П. Мешкова, И.И. Дедов, М.Б. Анциферов [и др.] // Русский медицинский журнал. - 2001. - №6. - С.247-249.

15. Косарева, О.В. Минеральная плотность костной ткани и кальций - фосфорный обмен у больных сахарным диабетом типа 1 / О.В. Косарева // Проблемы эндокринологии. - 2003. - Т. 49, №5. - С. 3-5.

16. Манушарова, Р. А. Синдром поликистозных яичников: клиника, диагностика, лечение / Р.А. Манушарова, Э. И. Черкесова // Лечащий врач. - 2005. - №. 10. - С. 36-41.

17. Межевитинова, Е.А. Генитальные инфекции и патология шейки матки у женщин с сахарным диабетом / Е.А. Межевитинова, А.Н. Акопян // Гинекология.

- 2007. - Т.9, №1. - С.28-31.

18. Межевитинова, Е. А. Репродуктивное здоровье и контрацепция у женщин с сахарным диабетом 1-го типа: автореф. дис. ... докт. мед. наук / Е.А. Межевитинова. - М., 2006. - 24 с.

19. Менструальная функция девочек, больных сахарным диабетом 1-го типа / Е.В. Сибирская, Л.В. Адамян, И.Е. Колтунов [и др.] // Проблемы репродукции. - 2015 -

- №21. - С.84-88.

20. Мусина, Е. В. Состояние молочных желез у женщин с сахарным диабетом 1 -го типа / Е.В. Мусина, И. Ю. Коган, Н. В. Боровик // Журнал акушерства и женских болезней. - 2018. - Т. 67, №3. - С.38-43.

21. Некрасова, М. Р. Предикторы развития остеопении при сахарном диабете типа 1 / М. Р. Некрасова, Л. А. Суплотова, О. В. Пронякова // Сахарный диабет. - 2006.

- №. 1. - С. 58-61.

22. Начинкина, Ю. О. Гормональная функция яичников женщин, больных СД 1-го типа: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Ю.О. Начинкина. - СПб., 1994. - 24 с.

23. Овсянникова, Т.В. Гонадотропная функция инсулина. Гиперандрогения и гиперинсулинемия // Т.В. Овсянникова, И.Ю. Демидова, О.И. Глазкова // Проблемы репродукции. - 1998. - № 6. - С.5-8.

24. Особенности менструальной функции больных сахарным диабетом типа 1 / Н. М. Подзолкова, О.Л. Глазкова, Б.В. Пинегин [и др.] // Гинекология. - 2005. - Т. 7, № 3. - С.154-158.

25. Особенности синдрома поликистозных яичников у женщин с сахарным диабетом 1-го типа / О.Р. Григорян, И.И. Макарова, Е.Э. Гродницкая [и др.] // Проблемы репродукции. - 2009. - № 1. - С. 57-62.

26. Оценка качества жизни при сахарном диабете 1-го типа / А. П. Францева, С.М. Карпов, Н.А. Белякова [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. - 2014.

- №2. - С. 114-118.

27. Подготовка женщин с сахарным диабетом к беременности / Э.К. Айламазян, Н.В. Боровик, В.В. Потин //Доктор. Ру. - 2014. - №. 12. - С. 34-38.

28. Подзолкова, Н. М., Иммунологические факторы в патогенезе нарушения менструального цикла у женщин, больных сахарным диабетом I типа / Н.М. Подзолкова, О. Л. Глазкова, Е. В. Сибирская // Проблемы репродукции. - 2006. -Т. 5. - С. 25-30.

29.Потин, В. В. Инсулинотерапия больных сахарным диабетом 1 типа во время беременности / В.В. Потин, Н. В. Боровик, А. В. Тиселько //Сахарный диабет. -2009. - № 1. - С.39-41.

30. Потин, В. В. Сахарный диабет и репродуктивная система женщины / В.В. Потин, Н. В. Боровик, А. В. Тиселько // Журнал акушерства и женских болезней.

- 2006. - Т. 55, №1. - С. 85-90.

31. Роль антиовариальных антител в патогенезе нарушения менструального цикла у девочек и девушек, больных сахарным диабетом 1 -го типа / Е. В. Сибирская, И.Е. Колтунов, Е.Е. Петряйкина [и др.] // Проблемы репродукции. - 2015. - Т. 21,№6. - С. 85-89.

32. Роль аутоантител к ткани яичников и надпочечников в патогенезе нарушений менструального цикла у девушек, больных сахарным диабетом I типа / И.И. Дедов, М.Б. Анциферов, О.Р. Григорян [и др.] // Проблемы репродукции. - 2000. -№5. - С.11-17.

33. Сахарный диабет и репродуктивная система женщины: пособие для врачей / В.В. Потин, Н.В. Боровик, А.В. Тиселько [и др.]; ред. Э.К. Айламазян. - СПб.: Изд-во Н-Л, 2008 - 39 с.

34. Сахарный диабет и репродуктивная система женщины: руководство для врачей / Под ред. Э.К. Айламазяна. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. - 428 с.

35. Сибирская, Е. В. Механизмы нарушений менструального цикла у больных сахарным диабетом 1 типа: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е.В. Сибирская. -М., 2007. - 24 с.

36. Современные аспекты синдрома поликистозных яичников у больных сахарным диабетом 1-го типа (обзор литературы) / О.Р. Григорян, Ю.С. Абсатарова, Е.Н. Андреева [и др.] // Проблемы репродукции. - 2015. - Т. 21, № 2.

- С. 27-30.

37. Состояние овариального резерва у женщин с сахарным диабетом 1 типа в репродуктивном периоде / О.Р. Григорян, Н.С. Красновская, Р.К. Михеев [и др.] // Сахарный диабет. - 2018. - Т. 21, №. 4. - С. 264-270.

38. Стекольщикова, О. Д. Структура гинекологических заболеваний у женщин, страдающих сахарным диабетом / О.Д. Стекольщикова, О. Р. Григорян // Акушерство и гинекология. - 1998. - №3. - С. 41-45.

39. Шалина, М.А. Состояние костной ткани у женщин с сахарным диабетом 1 типа: автореф. дис. ... канд. мед. наук / М.А. Шалина. - СПб.; 2007. - 24 с.

40. Шепелькевич, А. П. Факторы риска низкой костной массы у пациентов с СД 1-го типа, ассоциированные с остеопорозом в общей популяции / А.П. Шепелькович // Репозиторий БГМУ. - 2012. - С. 115-122.

41. Шилин, Д.Е. Синдром поликистозных яичников: международный диагностический консенсус и современная идеология терапии / Д.Е. Шилин // Фарматека. - 2004. - Т. 12, № 89. - С.12-19.

42. Шпаков, А. О. Функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы при сахарном диабете / А.О Шпаков //Проблемы эндокринологии. -2010. - Т. 56, №. 5. - С. 23-29.

43. Экстракорпоральное оплодотворение как метод лечения бесплодия у женщин с сахарным диабетом 1 типа / Е. В. Мишарина, А.В. Тиселько, М.И. Ярмолинская [и др.] // Сахарный диабет. - 2018. - Т. 21. - №. 5. - С. 425-430.

44. Яковец, С. М. Гомеостаз половых гормонов у женщин с сахарным диабетом 1 типа / С.М. Яковец, Е.С. Махлина, М.Г. Русаленко // Проблемы здоровья и экологии. - 2011. - №4. - С.98-101.

45. Age at menarche and the risk of diabetic microvascular complications in patients with type 1 diabetes / V. Harjutsalo, C. Maric-Bilkan, C. Forsblom [et al.] // Diabetologia. - 2016. - Vol. 59, № 3. - P. 472-480.

46. Age at menopause in women with type 1 diabetes mellitus: the OVADIA study / F. Yarde, Y.T. van der Schouw, H.W. de Valk [et al.] // Human Reproduction. - 2014. -Vol.30, № 2. - P. 441-446.

47. Al Khafaji, M. M. Assessment of anti-Mullerian hormone level in reproductive age group women with diabetes mellitus type one / M. M. Al Khafaji, H. A. Al-Taee, S. F. Al-Shaikh // Middle East Fertility Society Journal. - 2017. - Vol. 22,№ 4. - P. 269-272.

48. Anti-Mullerian hormone and inhibin B levels as markers of premature ovarian aging and transition to menopause in type 1 diabetes mellitus / N. Soto, G. Iniguez, P. Lopez [et al.] // Human Reproduction. - 2009. - Vol. 24, № 11. - P. 2838-2844.

49. A prospective study of the prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected Caucasian women from Spain / M. Asuncion, R.M. Calvo, J.L. San Millan [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2000. - Vol. 85, №7.

- P. 2434-2438.

50. Arrais, R. F. The hypothalamus-pituitary-ovary axis and type 1 diabetes mellitus: a mini review / R. F. Arrais, S. A. Dib // Human Reproduction. - 2005. - Vol. 21, № 2. -P. 327-337.

51. Association between diabetes mellitus and subsequent ovarian cancer in women: A systematic review and meta-analysis of cohort studies / L. Wang, L. Wang, J. Zhang [et al.] // Medicine. - 2017. - Vol. 96, № 16. - P. e6396.

52. Association between vascular health and ovarian ageing in type 1 diabetes mellitus / F. Yarde, W. Spiering, A. Franx [et al.] // Human Reproduction. - 2016. - Vol. 31, № 6.

- P.1354-1362.

53. Bone mass and sex steroids in postmenarcheal adolescents and adult women with Type 1 diabetes mellitus / N. Soto, R. Pruzzo, F. Eyzaguirre [et al.] // Journal of diabetes and its complications. - 2011. - Vol. 25,№ 1. - P. 19-24.

54. Brownlee, M. Glycosylation products as toxic mediators of diabetic complications / M. Brownlee // Annual review of medicine. - 1991. - Vol. 42, № 1. - P. 159-166.

55. Chang, A. S. Maternal diabetes adversely affects preovulatory oocyte maturation, development, and granulosa cell apoptosis / A. S. Chang, A. N. Dale, K. H. Moley //Endocrinology. - 2005. - Vol. 146, № 5. - P. 2445-2453.

56. Codner, E. Female reproduction and type 1 diabetes: from mechanisms to clinical findings / E. Codner, P. M. Merino, M. Tena-Sempere // Human reproduction update. -2012. - Vol.18, № 5. - P. 568-585.

57. Codner, E. Hyperandrogenism and polycystic ovary syndrome in women with type 1 diabetes mellitus / E. Codner, H. F. Escobar-Morreale // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2007. - Vol. 92, № 4. - P. 1209-1216.

58. Correlation between glycemic control and menstruation in diabetic adolescents / B. Schroeder, S.P. Hertweck, J.S. Sanfilippo [et al.] // The Journal of reproductive medicine. - 2000. - Vol. 45, № 1. - P. 1-5.

59. Cyclic changes in glycemia assessed by continuous glucose monitoring system during multiple complete menstrual cycles in women with type 1 diabetes / W.S. Goldner, V.L. Kraus, W.I. Sivitz [et al.] // Diabetes technology & therapeutics. - 2004. - Vol. 6, №4. - P. 473-480.

60. Dabadghao, P. Prevalence of polycystic ovary syndrome and its clinical profile in young females with type 1 diabetes mellitus / P. Dabadghao, N. Dominic, N. Mohindra // Diabetes. - 2016. - Vol. 288. - P.2.

61. Delayed pubertal onset and development in German children and adolescents with type 1 diabetes: cross-sectional analysis of recent data from the DPV diabetes documentation and quality management system / T. Rohrer, E. Stierkorb, S. Heger [et al.] // European Journal of Endocrinology. - 2007. - Vol.157, № 5. - P. 647-653.

62. Deltsidou, A. Age at menarche and menstrual irregularities of adolescents with type 1 diabetes / A. Deltsidou // Journal of pediatric and adolescent gynecology. - 2010. -Vol.23, № 3. - P. 162-167.

63. Diabetic ketoacidosis precipitated by genital herpes infection / S. Tesfaye, D.R. Cullen, R.M. Wilson [et al.] // Diabetes research and clinical practice. - 1991. - Vol. 13, № 1. - P. 83-84.

64. Diagnostic criteria for polycystic ovary syndrome and ovarian morphology in women with type 1 diabetes mellitus / E. Codner, N. Soto, P. Lopez [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2006. - Vol. 91, № 6. - P. 22502256.

65. Donckier, J.E. Endocrine diseases and diabetes / J.E. Donckier // Textbook of Diabetes mellitus. Chichester: Black Well Publishing Company. - 2003. - P. 27.127.25.

66. Dopaminergic inhibition of pulsatile luteinizing hormone secretion is abnormal in regularly menstruating women with insulin-dependent diabetes mellitus / E. Godrum, J. Hangaard, L. Christensen [et al.] // Fertil Steril. - 1995. - Vol.64, № 2. - P. 279-284.

67. Early age at menarche: A risk factor for overweight or obesity in patients with type 1 diabetes living in urban areas? / M. B. Gomes, C.A. Negrato, L.E.P. Calliari [et al.] // Diabetes research and clinical practice. - 2015. - Vol.107, №1. - P. 23-30.

68. Effect of age at menarche on microvascular complications among women with Type 1 diabetes / Y. Yi, H. Denic-Roberts, D. Rubinstein [et al.] // Diabetic Medicine. -2019.

69. Effect of glycemic treatment and microvascular complications on menopause in women with type 1 diabetes in the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) cohort / C. Kim, P.A. Cleary, C.C. Cowie [et al.] // Diabetes care. - 2014. - Vol.37, № 3. - P. 701-708.

70. Effects of high levels of glucose on the steroidogenesis and the expression of adiponectin receptors in rat ovarian cells / C. Chabrolle, E.J. Pierre, L. Tosca [et al.] // Reproductive Biology and Endocrinology. - 2008. - Vol. 6, № 1. - P. 6-11.

71. Elevated anti-Mullerian hormone (AMH) and inhibin B levels in prepubertal girls with type 1 diabetes mellitus / E. Codner, G. Iniguez, I.M. Hernandez [et al.] // Clinical endocrinology. - 2011. - Vol.74, № 1. - P. 73-78.

72. Epidemiology of menarche and menstrual disturbances in an unselected group of women with insulin-dependent diabetes mellitus compared to controls / K. Kjaer, C. Hagen, S.H. Sando [et al.] J Clin Endocrinol Metab. - 1992. - Vol. 75, № 2. - P.524-529.

73. Fecundability among women with type 1 and type 2 diabetes in the Norwegian Mother and Child Cohort Study / K.W. Whitworth, D.D. Baird, L.C. Stene [et al.] // Diabetologia. - 2011. - Vol. 54, № 3. - P. 516-522.

74. Fertility is reduced in women and in men with type 1 diabetes: results from the Type 1 Diabetes Genetics Consortium (T1DGC) / J.C. Wiebe, A. Santana, N. Medina-Rodriguez [et al.] // Diabetologia. - 2014. - Vol . 57, №12. - P. 2501-2504.

75. Fertility in people with childhood-onset type 1 diabetes / L. Sjoberg, J. Pitkaniemi, L. Haapala [et al.] // Diabetologia. - 2013. - Vol. 56, № 1. - P. 78-81.

76. Fluctuations of hyperglycemia and insulin sensitivity are linked to menstrual cycle phases in women with T1D / S. A. Brown, B. Jiang, M. McElwee-Malloy [et al.] // Journal of diabetes science and technology. - 2015. - Vol. 9, № 6. - P. 1192-1199.

77. Fu, L.Y. Kisspeptin directly excites anorexigenic proopiomelanocortin neurons but inhibits orexigenic neuropeptide Y cells by an indirect synaptic mechanism / L.Y. Fu, A. N. Pol // Journal of Neuroscience. - 2010. - Vol. 30, № 30. - P. 10205-10219.

78. Garcia-Galiano, D. Sex steroids and the control of the Kiss1 system: developmental roles and major regulatory actions / D. Garcia-Galiano, L. Pinilla, M. Tena-Sempere // Journal of neuroendocrinology. - 2012. - Vol.24, №1. - P. 22-33.

79. Glucose, glycation, and RAGE: implications for amplification of cellular dysfunction in diabetic nephropathy / T. Wendt, N. Tanji, J. Guo [et al.] // Journal of the American Society of Nephrology. - 2003. - Vol.14, № 5. - P. 1383-1395.

80. Glutamate decarboxylase autoimmunityand growth hormone secretion in type I diabetes mellitus / A. Giustina, P. Desenzani, P. Perini [et al.] // Metabolism. -1997. -Vol. 46, № 4. - P. 382-387.

81. Glycemic changes during menstrual cycles in women with type 1 diabetes / L. Herranz, L. Saez-de-Ibarra, N. Hillman [et al.] // Medicina Clínica (English Edition). -2016. - Vol.146, №7. - P. 287-291.

82. Gonadotropin-releasing hormone-expressing neurons immortalized conditionally are activated by insulin: implication of the mitogen-activated protein kinase pathway / R. Salvi, E. Castillo, M.J. Voirol [et al.] // Endocrinology. - 2006. - Vol. 147, № 2. - P. 816-826.

83. Greene, M.F. Spontaneous abortions and major malformations in women with diabetes mellitus / M.F. Greene // Seminars in Reproductive Endocrinology. - 1999. -Vol.17, № 2. - P.127-136.

84. Hassan, L.S. Oestradiol levels may differ between premenopausal women, ages 1850, with type 1 diabetes and matched controls / L.S. Hassan, R.S. Monson, K.K. Danielson // Diabetes/metabolism research and reviews. - 2017. - Vol.33,№2. - P. e2829.

85. High prevalence of the polycystic ovary syndrome and hirsutism in women with type 1 diabetes mellitus / H. F. Escobar-Morreale, B. Roldan, R. Barrio [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2000. - Vol. 85, № 11. - P. 41824187.

86. High prevalence of hirsutism and menstrual disorders in obese adolescent girls and adolescent girls with type 1 diabetes mellitus despite different hormonal profiles / D. Samara-Boustani, A. Colmenares, C. Elie [et al.] // European journal of endocrinology. - 2012. - Vol. 166, № 2. - P. 307-316.

87. High Prevalence of Polycystic Ovary Syndrome in Type 1 Diabetes Mellitus Adolescents: Is There a Difference Depending on the NIH and Rotterdam Criteria? / K.

Busiah, A. Colmenares, M. Bidet [et al.] // Hormone research in paediatrics. - 2017. -Vol. 87, № 5. - P. 333-341.

88. Hill, J.W. Hypothalamic pathways linking energy balance and reproduction / J.W. Hill, J.K. Elmquist, C.F. Elias // American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. - 2008. - Vol. 294, № 5. - P. E827-E832.

89. Hormonal profile in women with polycystic ovarian syndrome with or without type 1 diabetes mellitus / E. Codner, G. Iniguez, C. Villarroel [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2007. - Vol. 92, № 12. - P. 4742-4746.

90. Hyperandrogenism in adolescent girls with type 1 diabetes mellitus treated with intensive and continuous subcutaneous insulin therapy / A. Zachurzok, G. Deja, A. Gawlik [et al.] // Endokrynologia Polska. - 2013. - Vol. 64, № 2. - P. 121-128.

91. Ia Marca, A. Evaluation of hypotalamic-pituitary-adrenal axis in amenorrheic women with insulin-dependent diabetes / A. Ia Marca, G. Morgante, V. De Leo // Hum. Reprod. - 1999. - Vol.14. - P. 298-302.

92. Identification of the source of androgen excess in hyperandrogenic type 1 diabetic patients / B. Roldan, H.F. Escobar-Morreale, R. Barrio [et al.] // Diabetes Care. - 2001. - Vol. 24, № 7. - P. 1297-1299.

93. Increased growth hormone response to dopamine infusion in insulin-dependent diabetic subjects: indication of possible blood-brain barrier abnormality / M. Lorenzi, J.H. Karam, M.B. Mcllroy [et al.] // The Journal of clinical investigation. - 1980. -Vol.65, № 1. - P. 146-153.

94.Inhibition of advanced glycation end products by aminoguanidine restores mast cell numbers and reactivity in alloxan-diabetic rats / V. F. Carvalho, L.T. Florim, E.O. Barreto [et al.] // European journal of pharmacology. - 2011. - Vol. 669, № 1-3. - P. 143-148.

95. In vitro evidence of glucose-induced toxicity in GnRH secreting neurons: high glucose concentrations influence GnRH secretion, impair cell viability, and induce

apoptosis in the GT1-1 neuronal cell line / L. Pal, H.P. Chu, J. Shu [et al.] // Fertility and sterility. - 2007. - Vol. 88, № 4. - P. 1143-1149.

96. Jonasson, J.M. Fertility in women with type 1 diabetes: a population-based cohort study in Sweden / J. M. Jonasson, K. Brismar, P. Sparen [et al.] // Diabetes care. -2007. - Vol. 30, № 9. - P. 2271-2276.

97. Khan, F. Diabetic Mastopathy, a Rare Fibroinflammatory Breast Disease / F. Khan, T. Naab, E. Cooke-Sampson // Am J Clin Pathol. - 2016. - Vol. 146. - P. s118.

98. Kisspeptin cells in the ewe brain respond to leptin and communicate with neuropeptide Y and proopiomelanocortin cells / K. Backholer, J.T. Smith, A. Rao [et al.] // Endocrinology. - 2010. - Vol. 151, №5. - P. 2233-2243.

99. Kisspeptins: bridging energy homeostasis and reproduction / J. M. Castellano, A.H. Bentsen, J.D. Mikkelsen [et al.] // Brain research. - 2010. - Vol. 1364. - P. 129-138.

100. Kohner E. Screening for diabetic retinopathy in Europe: a fild guide-book / Kohner E., Porta M. - London, 1992. - 51 p.

101. Kvasnickova, H. DHEA, DHEAS and Prolactin Correlate With Glucose Control Parameters in Women of Fertile Age With Type-1 Diabetes Mellitus / H. Kvasnickova, R. Hampl, K. Vondra // Physiological research. - 2015. - Vol. 64. - P. S255.

102. Livshits, A. Fertility issues in women with diabetes / A. Livshits, D.S. Seidman // Womens Health. - 2009. - Vol. 5, № 6. - P.701-707.

103. Luque, R.M. Regulation of hypothalamic expression of KiSS-1 and GPR54 genes by metabolic factors: analyses using mouse models and a cell line / R.M. Luque, R.D. Kineman, M. Tena-Sempere // Endocrinology. - 2007. - Vol.148, № 10. - P. 46014611.

104. Luteinizing hormone responses to gonadotropin-releasing hormone and naloxone in menstruating women with type 1 diabetes of different duration / V. Coiro, R. Volpi, L. Capretti [et al.] // Fertil Steril. - 1991. - Vol. 55. - P.712-716.

105. Menarcheal timing in intensively treated girls with type 1 diabetes mellitus / F. Lombardo, G. Salzano, G. Crisafulli [et al.] // Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases. - 2009. - Vol.19, № 1. - P. 35-38.

106. Menarche delay and menstrual irregularities persist in adolescents with type 1 diabetes / B.M. Schweiger, J.K. Snell-Bergeon, R. Roman [et al.] // Reproductive Biology and Endocrinology. - 2011. - Vol. 9, №1. - P. 61.

107. Menarche in type 1 diabetes is still delayed despite good metabolic control / A. Picardi, E. Cipponeri, C. Bizzarri [et al.] // Fertility and sterility. - 2008. - Vol.90, № 5.

- P.1875-1877.

108. Menopause in type 1 diabetic women: is it premature? / J. S. Dorman, A.R. Steenkiste, T.P. Foley [et al.] // Diabetes. - 2001. - Vol. 50, № 8. - P. 1857-1862.

109. Menopause in women with type 1 diabetes / L. Sjoberg, J. Pitkaniemi, V. Harjutsalo [et al.] // Menopause. - 2011. - Vol.18, № 2. - P. 158-163.

110. Menstrual and Reproductive Function in Women with Type 1 Diabetes / E.M. Morariu, M. Szuszkiewicz-Garcia, E.I. Krug [et al.] // Endocrine Practice. - 2015. -Vol. 21, № 7. - P. 750-760.

111. Menstrual characteristics of women suffering from insulin-dependent diabetes mellitus / A. Yeshaya, R. Orvieto, D. Dicker // International journal of fertility and menopausal studies. - 1995. - Vol. 40, № 5. - P. 269-273.

112. Menstrual cycle differences between women with type 1 diabetes and women without diabetes / E.S. Strotmeyer, A.R. Steenkiste, T.P. Foley [et al.] / /Diabetes Care.

- 2003. - Vol.26, № 4. - P. 1016-1021.

113. Menstrual cycle effects on insulin sensitivity in women with type 1 diabetes: a pilot study / K.K. Trout, M.R. Rickels, M.H. Schutta [et al.] // Diabetes technology & therapeutics. - 2007. - Vol. 9, № 2. - P. 176-182.

114. Menstrual cycle irregularities and their relationship with HbA1c and insulin dose in adolescents with type 1 diabetes mellitus / X. Gaete, M. Vivanco, F.C. Eyzaquirre [et al.] // Fertility and sterility. - 2010. - Vol. 94, № 5. - P. 1822-1826.

115. Menstruation disorders in insulin-dependent diabetes mellitus--epidemiology and causes / R.K. Stoving, J. Hangaard, K.K. Pedersen [et al.] // Ugeskrift for laeger. -1994. - Vol. 156, № 42. - P. 6180-6184.

116. Menstrual Disorders in Patients with Type I Diabetes Mellitus / A.R. Kwon, H.W. Chae, H.S. Kim [et al.] // Journal of Korean Society of Pediatric Endocrinology. - 2009. - Vol.14, № 2. - P. 116-123.

117. Menstrual irregularities are more common in adolescents with type 1 diabetes: association with poor glycaemic control and weight gain / C. J. Adcock, L.A. Perry, D.R. Lindsell [et al.] // Diabetic medicine. - 1994. - Vol. 11,№ 5. - P. 465-470.

118. Mogensen, C. E. The stages in diabetic renal disease: with emphasis on the stage of incipient diabetic nephropathy / C. E. Mogensen, C. K. Christensen, E. Vittinghus // Diabetes. - 1983. - Vol. 32, № 2. - P. 64-78.

119. Nandi, A. Diabetes and the female reproductive system / A. Nandi, L. Poretsky // Endocrinology and Metabolism Clinics. - 2013. - T. 42, № 4. - P. 915-946.

120. Nielsen, G. L. HbA1c in early diabetic pregnancy and pregnancy outcomes: a Danish population-based cohort study of 573 pregnancies in women with type 1 diabetes / G.L. Nielsen, M. Moller, H.T. Sorensen // Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29, №12. - P. 2612-2616.

121. No phenotypic differences for polycystic ovary syndrome (PCOS) between women with and without type 1 diabetes mellitus / M. C. Amato, V. Guarnotta, A. Ciresi [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2014. - Vol. 99, №1. - P. 203-211.

122. Novel signals for the integration of energy balance and reproduction / R. Fernandez-Fernandez, A.C. Martini, V.M. Navarro [et al.] // Molecular and cellular endocrinology. - 2006. - Vol.254. - P. 127-132.

123. O'Hare, J. A. Hypogonadotropic secondary amenorrhea in diabetes: effects of central opiate blockade and improved metabolic control / J. A. O'Hare, B. H. Eichold, L. Vignati // The American journal of medicine. - 1987. - Vol. 83, № 6. - P. 10801084.

124. Oligomenorrhoea in adolescents with type 1 diabetes mellitus: relationship to glycaemic control / A. Deltsidou, C. Lemonidou, V. Zarikas [et al.] // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. - 2010. - Vol. 153, №1. - P. 62-66.

125. Ovarian function during puberty in girls with type 1 diabetes mellitus: response to leuprolide / E. Codner, D. Mook-Kanamori, R.A. Bazaes [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2005. - Vol. 90, № 7. - P. 3939-3945.

126. Ovarian hyperandrogenism in adolescents and young women with type I diabetes is primarily related to birth weight and body mass index / C. Bizzarri, D. Benevento, L. Rava [et al.] // Fertility and sterility. - 2011. - Vol. 96, № 6. - P. 1497-1502.

127. Ovarian markers and irregular menses among women with type 1 diabetes in the Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications study / C. Kim, R.S. Miller, B.H. Braffett [et al.] // Clinical endocrinology. - 2018. - Vol. 88, № 3. - P. 453-459.

128. Ovarian morphology and prevalence of polycystic ovary syndrome in Japanese women with type 1 diabetes mellitus / A. Miyoshi, S. Nagai, M. Takeda [et al.] // Journal of diabetes investigation. - 2013. - Vol.4, № 3. - P. 326-329.

129. Ovulation rate in adolescents with type 1 diabetes mellitus / E. Codner, F.C. Eyzaguirre, G. Iniguez [et al.] // Fertility and sterility. - 2011. - Vol.95, № 1. - P. 197202.

130. Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) in Juvenile and Adult Type 1 Diabetes in a German/Austrian Cohort / C. Reinauer, E. Bollow, E. Frohlich-Reiterer [et al.] // Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes. - 2017. - Vol. 125, № 10. - P. 661-668.

131. Ponderal gain, waist-to-hip ratio, and pubertal development in girls with type-1 diabetes mellitus / E. Codner, A. Barrera, D. Mook-Kanamori [et al.] // Pediatric diabetes. - 2004. - Vol. 5, № 4. - P. 182-189.

132. Poretsky, L. The insulin-related ovarian regulatory system in health and disease / L. Poretsky // Endocr Rev. - 1999. - Vol. 20. - P. 535-582.

133. Possible altered dopaminergic modulation of pituitary function in normalmenstruatig women with insulin-dependent diabetes mellitus [IDDM] / H. Djursing, L. Carstensen, C. Hagen [et al.] // European Journal of Endocrinology. -1984. - Vol.107, № 4. - P. 450-455.

134. Premenarchal and postmenarchal girls with insulin-dependent diabetes mellitus: ovarian and other organ-specific autoantibodies, menstrual cycle / M. Snajderova, J. Martinek, J. Horejsi [et al.] // Journal of pediatric and adolescent gynecology. - 1999. -Vol. 12, № 4. - P. 209-214.

135. Pre-pregnancy care and pregnancy outcomes in type 1 diabetes mellitus: a comparison of continuous subcutaneous insulin infusion and multiple daily injection therapy / K.J. Neff, R. Forde, C. Gavin [et al.] // Irish Journal of Medical Science (1971 -). - 2014. - Vol. 183, № 3. - P. 397-403.

136. Receptor for Advanced Glycation Endproducts (RAGE): a formidable force in the pathogenesis of the cardiovascular complications of diabetes & aging / R. Ramasamy,

S.F. Yan, V. D'Agati [et al.] // Current molecular medicine. - 2007. - Vol.7, № 8. - P. 699-710.

137. Regulation of pulsatile luteinizing hormone secretion by insulin in the diabetic male lamb / D. C. Bucholtz, A. Chiesa, W.N. Pappano [et al.] // Biology of reproduction. - 2000. - Vol. 62, № 5. - P. 1248-1255.

138. Reproductive disturbances among Saudi adolescent girls and young women with type 1 diabetes mellitus / R. Braham, A.A. Robert, M.A. Musallam [et al.] // World journal of diabetes. - 2017. - Vol. 8, № 11. - P. 475-483.

139. Reproductive history and hormonal birth control use are associated with coronary calcium progression in women with type 1 diabetes mellitus / J.K. Snell-Bergeon, D. Dabelea, L.G. Ogden [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. -2008. - Vol. 93, № 6. - P. 2142-2148.

140. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS) / The Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop group // Fertility and sterility. - 2004. - Vol. 8, № 1. - P. 19-25.

141. Roa, J. Energy balance and puberty onset: emerging role of central mTOR signaling / J. Roa, M. Tena-Sempere // Trends in Endocrinology & Metabolism. - 2010. - Vol.21, № 9. - P. 519-528.

142. Roa, J. Kisspeptins in reproductive biology: consensus knowledge and recent developments / J. Roa, V. M. Navarro, M. Tena-Sempere // Biology of reproduction. -2011. - Vol. 85, № 4. - P. 650-660.

143. Role of glycemic control and incidence of spontaneous abortions pregnant in women with type 1 diabetes mellitus / K. Todorova, V. Mazneikova, S. Ivanov [et al.] // Akusherstvo i ginekologiia. - 2004. - Vol. 43, №7. - P. 16-23.

144. Schweiger, B. Menarchal timing in type 1 diabetes through the last 4 decades / B. Schweiger, G. J. Klingensmith, J. K. Snell-Bergeon // Diabetes care. - 2010. - Vol. 33, № 12. - P. 2521-2523.

145. Serum androgen levels in adolescents with type 1 diabetes: relationship to pubertal stage and metabolic control / K. Meyer, J. Deutscher, M. Anil [et al.] // Journal of endocrinological investigation. - 2000. - Vol. 23, № 6. - P. 362-368.

146. Serum anti-Mullerian hormone concentration in women with polycystic ovary syndrome and type 1 diabetes mellitus / A. Lebkowska, A. Adamska, M. Karczewska-Kupczewska // Metabolism. - 2016. - Vol.65, № 5. - P. 804-811.

147. Sexual function and endocrine profile in fertile women with type 1 diabetes / A. Salonia, R. Lanzi, M. Scavini [et al.] // Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29, № 2. - P. 312316.

148. Spontaneous preterm delivery in the type 1 diabetic pregnancy: the role of glycemic control / O. Kovilam, J. Khoury, M. Miodovnik [et al.] // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2002. - Vol.11, №4. - P. 245-248.

149. Subnormal follicular-phase serum progesterone levels and elevated follicular-phase serum estradiol levels in young women with insulin-dependent diabetes / B. Zumoff, L. Miller, L. Poretsky [et al.] // Steroids. - 1990. - Vol. 55, № 12. - P. 560-564.

150. Temporal trends in spontaneous abortion associated with Type 1 diabetes / J.S. Dorman, J.P. Burke, B.J. Carthy [et al.] // Diabetes Res Clin Pract. - 1999. - Vol. 43, №1. - P.41-47.

151. The association of increased total glycosylated hemoglobin levels with delayed age at menarche in young women with type 1 diabetes / K. K. Danielson, M. Palta, C. Allen [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2005. - Vol. 90, № 12. - P. 6466-6471.

152. The effect of the menstrual cycle on glucose control in women with type 1 diabetes evaluated using a continuous glucose monitoring system / D. S. Barata, L.F. Adan, E.M. Netto [et al.] // Diabetes care. - 2013. - Vol.36, № 5. - P. e70-e70.

153. The frequency of mild and severe fetal malformations in diabetic women with high values of glycosilated hemoglobin in early pregnancy / K. Todorova, V. Mazneikova, S. Ivanov [et al.] // Akusherstvo i ginekologiia. - 2005. - Vol. 44, № 3. - P. 3-10.

154. Todorova, K. Selenium and glutathion peroxidase enzyme levels in diabetic patients with early spontaneous abortions / K. Todorova, S. Ivanov, M. Genova // Akusherstvo i ginekologiia. - 2006. - Vol. 45, № 5. - P. 3-9.

155. Type 1 diabetes impairs female fertility even before it is diagnosed / Y. H. Lin, K.J. Chen, Y.S. Peng [et al.] // Diabetes research and clinical practice. - 2018. -Vol.143. - P. 151-158.

156. Zarzycki, W. Reproductive disturbances in type 1 diabetic women / W. Zarzycki, M. Zieniewicz // Neuroendocrinology Letters. - 2005. - Vol. 26, № 6. - P. 733-738.