Лептин в патогенезе овариальной недостаточности у женщин репродуктивного возраста с алиментарным ожирением тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Рязанцева Екатерина Марковна

• Рязанцева Екатерина Марковна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Рязанцева Екатерина Марковна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Овариальная недостаточность у женщин с ожирением

1.2 Биологические свойства лептина и регуляция его секреции

1.3 Лептин и репродуктивная система у женщин

1.4 Принципы лечения овариальной недостаточности у женщин репродуктивного

возраста с алиментарным ожирением

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика обследованных женщин

2.2 Методы исследования

2.2.1 Антропометрическое обследование

2.2.2 Лабораторные методы исследования

2.2.3 Ультразвуковое исследование органов малого таза

2.2.4 Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия по программе «все тело»

2.2.5 Методы статистического анализа данных

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Клинико-лабораторная характеристика обследованных групп женщин

3.2 Содержание лептина в крови, базальная инсулинемия и толерантность к глюкозе у женщин репродуктивного возраста с алиментарным ожирением

3.3 Содержание гонадотропинов, половых стероидных гормонов, гормональная функция и структура яичников у женщин репродуктивного возраста с алиментарным ожирением

3.4 Уровень лептина и показатели углеводного обмена у женщин с алиментарным ожирением и гормональной недостаточностью яичников

3.5 Результаты обследования женщин после снижения массы тела

3.5.1 Композиционный состав тела, ИМТ, антропометрические показатели

3.5.2 Показатели липидного и углеводного обмена

3.5.3 Уровень лептина, гормональная функция и структура яичников

3.5.4 Обоснование прогностической модели восстановления овуляторной функции яичников у женщин с алиментарным ожирением после снижения массы

тела

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Лептин в патогенезе овариальной недостаточности у женщин репродуктивного возраста с алиментарным ожирением»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Ожирение является актуальной медико-социальной проблемой для большинства регионов мира. По результатам последней глобальной оценки ВОЗ, в настоящее время около 2 миллиардов мужчин и женщин старше 18 лет имеют избыточный вес, около 13% взрослого населения планеты (11% мужчин и 15% женщин) страдают ожирением и их число неуклонно возрастает. По данным Минздрава России, к 2018 году число россиян с ожирением достигло 2 млн. или 1,4% от населения страны. Частота ожирения у женщин трудоспособного возраста достигает 30-40% и превышает этот показатель у мужчин [11, 12, 69]. Свойственные ожирению метаболические нарушения приводят к развитию сахарного диабета 2 типа, сердечно-сосудистой патологии и онкологических заболеваний и, в конечном итоге, уменьшению продолжительности жизни [6, 9, 56, 68, 72, 74]. Более чем у трети (33,6%) женщин репродуктивного возраста с ожирением наблюдается овариальная недостаточность, приводящая к нарушению менструального цикла, бесплодию и гиперпластическим процессам органов репродуктивной системы. Многие исследователи отмечают отрицательное влияние ожирения на течение беременности и родов в связи с увеличением частоты невынашивания беременности, гестоза, гестационного диабета [11, 13, 29, 58, 67]. Существует мнение о неблагоприятном влиянии ожирения на эффективность стимуляции гонадотропинами и на результаты программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), в связи с чем, в ряде стран страховые компании не оплачивают протоколы ЭКО женщинам с ожирением [5, 34, 57]. Снижение или нормализация массы тела у женщин репродуктивного возраста часто приводит к восстановлению гормональной функции яичников и снижает неблагоприятное влияние ожирения на репродуктивную систему [9, 34, 66].

Ведущая роль в развитии овариальной недостаточности у женщин с ожирением отводится двум факторам: повышенной ароматизации андрогенов в эстрогены в жировой ткани, приводящей к преждевременному периовуляторному пику гонадотропинов в крови и вторичному поликистозу яичников, а также гиперинсулинемии, возникающей в ответ на свойственную ожирению инсулинорезистентность. Показано, что инсулин усиливает секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ) гипофизом, увеличивает чувствительность яичников к ЛГ и тормозит продукцию печенью глобулина, связывающего половые стероиды. Следует отметить, что вторичные поликистозные изменения яичников при алиментарном ожирении, как правило, поддаются обратному развитию на фоне снижения массы тела, в отличие от синдрома поликистозных яичников (СПЯ) [8, 37, 43, 49, 66].

За последние годы, с момента открытия полипептидного гормона лептина, получены многочисленные экспериментальные и клинические данные, предполагающие роль лептина в развитии овариальной недостаточности у женщин с ожирением. Лептин, секретируемый жировой тканью, через специфические рецепторы в центральной нервной системе влияет на аппетит, потребление пищи и энергетический обмен. Уровень лептина в крови отражает количество жировой ткани, он повышается при избыточном потреблении пищи и ожирении, и снижается при голодании и уменьшении массы тела [14, 83, 88]. С повышением продукции лептина связывают инициацию полового развития у животных и человека [30, 48, 56, 57, 91]. В экспериментальных исследованиях было показано, что лептин способен повышать частоту импульсной секреции ГнРГ гипоталамусом и гонадотропинов гипофизом [57, 78, 91]. Стимулирующее действие лептина на продукцию гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) предположительно осуществляется через различные нейропептиды и оксид азота [1, 28, 91]. Кроме этого, лептин воздействует на клетки передней доли гипофиза, где в значительных количествах присутствуют лептиновые рецепторы, обладая прямым стимулирующим эффектом на выработку ЛГ и в меньшей степени на фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) [7, 55]. По данным некоторых

авторов лептин оказывает тормозящее действие на стероидогенез и фолликулогенез в яичниках [32, 43, 78]. Имеются и противоположные данные о прямом стимулирующем влияния лептина на стероидогенез, подавлении апоптоза с одновременной стимуляцией пролиферации и ангиогенеза в фолликулах животных [62, 82]. Лептин усиливает эффекты некоторых факторов роста (инсулиноподобный фактор роста IGF-1, трансформирующий фактор роста I) и гормонов (таких как инсулин, соматотропный гормон - СТГ) на стероидогенез и фолликулогенез в яичниках [4, 14]. Действие лептина на уровне яичников косвенно подтверждается наличим лептиновых рецепторов в различных клетках яичников людей и животных - гранулезе, теке и интерстиции. В эксперименте in vitro микроРНК лептина обнаружены на ооцитах, в предимплантационных эмбрионах на стадии морулы, а также в клетках бластоцисты, что позволяет предполагать роль лептина в раннем эмбриональном развитии. Предполагается, что уровень секреции лептина в бластоцисте может быть маркером жизнеспособности эмбрионов [78, 82]. Гормональные изменения при беременности (в первую очередь уровня инсулина, глюкокортикоидов, эстрогенов и пролактина) приводят к состоянию физиологической гиперлептинемии и лептино-резистентности [46, 50]. Нарушение выработки лептина в плаценте связывают с патогенезом невынашивания, преэклампсии, плацентарной недостаточности и развития гипотрофии плода [29, 78].

Таким образом, несмотря на большой интерес к изучению влияния лептина на систему репродукции, его значение в патогенезе нарушений овариальной функции у женщин с алиментарным ожирением исследовано недостаточно.

Цель работы: изучить роль лептина в патогенезе овариальной недостаточности у женщин репродуктивного возраста с избытком массы тела и алиментарным ожирением.

Задачи исследования:

1. Изучить содержание лептина, базальную инсулинемию и толерантность к глюкозе у женщин репродуктивного возраста с избытком массы тела и алиментарным ожирением.

2. Оценить гормональную функцию и ультразвуковые параметры яичников у женщин репродуктивного возраста с избытком массы тела и алиментарным ожирением.

3. Изучить влияние терапии ожирения на антропометрические показатели, композиционный состав тела, показатели липидного и углеводного обмена.

4. Изучить влияние снижения массы тела у женщин репродуктивного возраста с алиментарным ожирением на уровень лептина в крови, гормональную функцию и структуру яичников.

5. Разработать прогностическую модель восстановления овуляции после снижения веса.

Научная новизна работы и теоретическая значимость работы

Получены новые данные о том, что нормогонадотропную овариальную недостаточность имеют 72% женщин репродуктивного возраста с алиментарным ожирением, проявляющуюся в 75% случаев ановуляцией, в 25% -недостаточностью лютеиновой фазы.

Показано, что содержание лептина в крови у женщин с алиментарным ожирением и гормональной недостаточностью яичников, положительно коррелирует с базальным уровнем ЛГ и эстрадиола и отрицательно с уровнем ФСГ.

Впервые установлено, что у 78% женщин репродуктивного возраста с алиментарным ожирением уровень лептина превышает значение 20 нг/мл и колеблется в пределах от 20,3 до 99,2 нг/мл. Содержание лептина достоверно коррелирует с ИМТ и соотношением ОТ/ОБ. Повышение уровня лептина выше

20 нг/мл является неблагоприятным прогностическим фактором восстановления овуляции после снижения веса у женщин репродуктивного возраста с избытком массы тела и алиментарным ожирением.

Впервые показано, что наряду с гиперлептинемией, повышение уровня эстрадиола в крови, индекса НОМА-Ж и количества антральных фолликулов в яичниках являются ключевыми показателями, определяющими неблагоприятный прогноз в отношении восстановления овуляции после снижения массы тела у женщин репродуктивного возраста с избытком массы тела и алиментарным ожирением.

Практическая значимость работы

Результаты исследования подтвердили высокую частоту овариальной недостаточности у женщин репродуктивного возраста с алиментарным ожирением, которая в 75% проявляется ановуляцией, в 25% - недостаточностью лютеиновой фазы.

Показано, что у женщин с алиментарным ожирением и овариальной недостаточностью снижение массы тела на 8-10% спровождается достоверным снижением уровня лептина в крови (на 24% от исходного уровня), нормализацией структуры яичников и восстановлением овуляторного менструального цикла у 76% пациенток.

Установлено, что определение базального уровня лептина в крови у женщин репродуктивного возраста с алиментарным ожирением имеет значение для прогноза восстановления полноценного овуляторного цикла в процессе снижения массы тела.

Показано, что кроме содержания лептина, значимыми для прогноза восстановления овуляторной функции после снижения массы тела являются уровень эстрадиола, количество антральных фолликулов в яичниках и наличие инсулинорезистентности.

На основании полученных результатов разработана математическая модель для оценки прогноза восстановления овуляторной функции после снижения массы тела у женщин с избытком массы тела и алиментарным ожирением.

Методология и методы диссертационного исследования

В работе использована общенаучная методология, основанная на системном подходе, с применением общенаучных, логических и специфических методов. Для проведения исследования проведен теоретический анализ литературы, применялись клинические, инструментальные, лабораторные, статистические методы.

Апробация и внедрение результатов в практику

Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции «Мультидисциплинарный взгляд на метаболический синдром», Санкт-Петербург, сентябрь 2012 г.

По теме диссертации опубликовано 5 работ, в том числе 4 статьи в ведущих рецензируемых научных журналах. Результаты диссертации внедрены в практическую работу акушерско-гинекологического отделения ФГБУ «Консультативно-диагностический центр с поликлиникой» и отделения вспомогательных репродуктивных технологий ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта».

Основные положения, выносимые на защиту

1. У 78% женщин репродуктивного возраста с алиментарным ожирением наблюдается повышение уровня лептина более 20 нг/мл. Гиперлептинемия коррелирует с индексом массы тела, базальной инсулинемией и сопровождается достоверным повышением уровня глюкозы натощак, после пероральной нагрузки и индекса НОМА-Ж.

2. У 72% женщин с алиментарным ожирением наблюдается нормогонадотропная овариальная недостаточность, сопровождающаяся

повышением базального уровня ЛГ и эстрадиола, увеличением объема яичников и числа в них антральных фолликулов.

3. После снижения массы тела у женщин с алиментарным ожирением наблюдается достоверное снижение уровня лептина в крови (на 24% от исходного уровня), нормализация структуры яичников и восстановление овуляторного менструального цикла у 76% пациенток.

4. Наиболее значимыми прогностическими показателями в отношении восстановления овуляторной функции у женщин репродуктивного возраста с алиментарным ожирением и гормональной недостаточностью яичников являются: уровень лептина в крови, количество антральных фолликулов в яичниках, уровень эстрадиола и индекс HOMA-IR.

Степень достоверности и личное участие автора

Достоверность результатов исследования и обоснованность выводов подтверждены достаточным количеством наблюдений, использованием современных статистических программ обработки данных и соблюдением принципов доказательной медицины. Набор материала по теме диссертации: обследование пациенток, их наблюдение и лечение, а также анализ данных литературы и медицинской документации, их систематизация и статистическая обработка полученных результатов проводился автором самостоятельно.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, главы с результатами собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 24 отечественных и 70 зарубежных источников. Диссертация изложена на 111 страницах машинописного текста, содержит 34 таблицы и 19 рисунков.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Овариальная недостаточность у женщин с ожирением

На рубеже ХХ-ХХ1 веков ожирение было охарактеризовано Всемирной организацией здравоохранения как неинфекционная пандемия. В России ожирение имеет около 30% населения. Среди женщин частота ожирения колеблется от 30% до 40% [11, 12]. Ожирение часто сочетается с гормональной недостаточностью яичников. Избыток висцеральной жировой ткани связан с метаболическими процессами и репродуктивными нарушениями, среди которых гормональная недостаточность яичников, бесплодие и патология беременности, частота бесплодия у женщин с ожирением составляет 33,6% [11, 13, 29, 58]. Ожирение существенно снижает эффективность методов лечения бесплодия, связанного с нарушением функции яичников, что делает актуальным изучение патогенеза механизмов влияние ожирения на репродуктивную функцию [5, 57].

Основная роль в развитии овариальной недостаточности у женщин с ожирением отводится гиперинсулинемии. Гиперинсулинемия (ГИ) и инсулинорезистентность (ИР) являются частью патогенетического механизма, связывающего ожирение с метаболическими нарушениями и изменениями стероидо генеза за счет прямой стимуляции продукции андрогенов яичниками и повышения уровня ЛГ (действие инсулина), а также за счет снижения уровня протеина, связывающего половые стероиды, что приводит к повышению уровня биодоступных андрогенов. Инсулин стимулирует яичниковый стероидогенез за счет стимуляции клеток гранулезы и теки. Это действие инсулина на яичники сохраняется и при инсулинорезистентных состояниях, вероятно в связи с высокой степенью сенситивности рецепторов к инсулину или особенностями его регуляции в яичниковых клетках. При этом внутриклеточные сигнальные механизмы регуляции углеводного обмена нарушаются, а регуляции стероидогенеза - гиперактивированы [8, 37, 49].

Следующий механизм влияния на стероидогенез яичниках, вызываемый гиперинсулинемией, связан с инсулино-подобным фактором роста 1 (IGF-1),

который также вырабатывается в яичниках и рецепторы которого присутствуют в овариальных клетках. Инсулин может связываться с овариальными рецепторами IGF-1, что приводит к усилению стероидогенеза в яичниках. Кроме того, инсулин снижает выработку печенью белка, связывающего IGF-1, что приводит к повышению уровня биодоступного IGF-1, который, в свою очередь, стимулирует овариальную продукцию андрогенов [8, 88, 92].

Механизм развития ановуляции у пациенток с ожирением окончательно не выяснен и продолжает оставаться предметом изучения. Кроме давно существующего мнения, что гиперандрогения приводит к преждевременной атрезии растущих фолликулов, препятствуя достижению ими зрелой (предовуляторной) стадии, появились новые данные о возможных дополнительных механизмах этих нарушений. Так, исследования in vitro показали, что инсулин стимулирует выработку эстрадиола клетками гранулезы и потенцирует влияние ФСГ на выработку эстрадиола и прогестерона в яичниках, в том числе и у инсулино-резистентных женщин [8, 37, 49]. В совокупности с избытком андрогенных предшественников эстрадиола это приводит к высокой продукции эстрогенов в растущем фоликуле, что косвенно подтверждается повышенной способностью гранулезных клеток женщин с поликистозными изменениями яичников вырабатывать эстрадиол. Дополнительное звено этого механизма связано с влиянием ЛГ на яичники, которое проявляется в амплификации стероидогенеза и (в относительно высоких концентрациях) угнетения митоза и дифференциации гранулезных клеток. Учитывая относительно высокий уровень ЛГ у женщин с СПЯ, а также способность инсулина потенцировать действие ЛГ на овариальные клетки, синергизм этих двух факторов приводит к тому, что клекти гранулезы на стадии образования функциональных рецепторов ЛГ (фолликулы 5-10 мм) подвергаются воздействию ЛГ сходному тому, которому подвергаются в норме только зрелые фолликулы (диаметр 20 мм). Это приводит к усилению стероидогенеза, но ингибированию клеточного деления и соответственно роста фолликулов [27, 43].

Ожирение также оказывает влияние на продукцию и метаболизм андрогенов, не связанных с белками-переносчиками, и за счет способности задерживать в себе липофильные гормоны, влияет на баланс биодоступности половых стероидов. Кортизол, андростендион, тестостерон, эстрадиол и другие половые гормоны в большей степени концентрируются в жировой ткани, чем в плазме, следовательно, при ожирении, когда количество жировой ткани повышено, пул половых гормонов также выше, чем у пациенток с нормальным весом. В совокупности со снижением выработки связывающих протеинов-переносчиков это приводит к повышенной биодоступности эстрогенов и усилению их действия на клетки-мишени. При этом уровень лептина в значительной степени связан с количеством абдоминального жира, тогда как уровень стероидных гормонов не зависит от распределения жировой ткани [66].

Вырабатываемый адипоцитами лептин ингибирует яичниковый стероидо- и фолликулогенез, и в условиях ожирения это свойство вносит дополнительный вклад в развитие ановуляции у женщин с ожирением [32, 43, 78, 84].

Результаты наблюдений у самок мышей с мутациями гена лептина или ЛР и ожирением, показали наличие репродуктивных нарушений в экспериментах на трансгенных животных [55], женщины с дефицитом лептина страдают ожирением и бесплодием [6, 57, 75, 91]. Фенотип детского морбидного ожирения и бесплодия наблюдается у человека с мутациями лептина или его рецептора [39].

Помимо основополагающих факторов, приводящих к нарушению овуляторной функции, таких как гиперинсулинемия, гиперандрогения и угнетающее влияние ЛГ на митотическую активность клеток и, соответственно, рост фолликула, повышение активности опиоидной системы, наблюдаемое при ожирении, также выявлены генетические факторы, связанные с мутациями гена лептина. Также показано, что снижение массы тела и снижение уровня лептина в крови женщин с ожирением приводит к улучшению овариальной функции.

За исключением редких случаев генных мутаций, ожирение связано с гиперлептинемией (резистентностью к лептину). Считается, что наблюдаемая при

ожирении гиперлептинемия приводит к ингибированию яичникового стероидогенеза и нарушению созревания фолликулов [4, 43, 78, 84].

1.2 Биологические свойства лептина и регуляция его секреции

Открытый в 1994 году полипептидный гормон лептин (167 аминокислот), с удельным весом 16 кДа, является продуктом гена ob и циркулирует в крови и биологических жидкостях как в свободном состоянии, так и в связанной с изоформом рецептора (ObR) форме. Структура лептина подобна структурам, обнаруженым в гранулоцитарно-колониистимулирующем факторе (G-CSF) и цитокинах интерлейкина-6 (IL-6), и поэтому лептин классифицируется как цитокин с длинной цепью. При нормальной массе тела большая часть лептина циркулирует в связанном с белками переносчиками состоянии, а при ожирении -в свободном состоянии, что может быть причиной резистентности к свободному лептину у больных с ожирением [14, 56, 63, 77, 91].

Лептин вырабатывается, главным образом, клетками жировой ткани [14]. Продукция лептина и его рецепторы также были выявлены в слизистой желудка, поджелудочной железе, почках, сердце, легких, печени, эпителии молочных желез, миоцитах, гипоталамусе, передней доле гипофиза, плаценте, яичниках и волосяных фолликулах [1, 6, 78, 82, 91].

Рецепторы лептина (ЛР) принадлежат семейству рецепторов цитокинов gp130, к которым относятся интерферон, интерлейкины, и гормон роста. Известно не менее 6 изоформ рецепторов лептина, Ob-Ra, Ob-Rf, Ob-Rc являются короткими формами, а Ob-Re -растворимой формой рецептора. Рецептор Ob-Rb с длинным внутриклеточным доменом локализован преимущественно в гипоталамусе и способен проводить гормональный сигнал и регулировать экспрессию генов, в то время как в периферических органах превалирует рецептор Ob-Ra, лишенный трансмембранного домена и неспособный передавать гормональный сигнал. При этом рецепторы Ob-Rb обладают способностью активировать внутриклеточный каскад Janus kinase и систему JAK-STAT. В

большинстве случаев мутации в изоформе Ob-Rb вызывают тяжелое ожирение [77]. Рецепторы Ob-Ra в свою очередь задействуют внутриклеточную систему MAP kinase [1, 14, 35, 56, 78, 91, 93].

Лептин вырабатывается в пульсовом режиме и циркадном ритме. Пик уровня лептина наблюдается в ночные часы (1.00-2.00), что вероятно связано со временем потребления пищи и гиперинсулинемией в течение дня. Уровень лептина в крови коррелирует с количеством жировой ткани и в условиях острого голодания у людей быстро снижается [14, 88].

Основные функции лептина и его рецептора (ObR) направлены на регуляцию аппетита и массы тела и создание равновесия расхода энергии и потребления пищи [60, 91].

Дефицит лептина или ObR вызывает не только тяжелое ожирение, но и нарушения кроветворения, иммунного ответа, ангиогенеза, репродуктивной функции, формирования кости и артериального давления (АД). Это привело к концепции, что лептин может участвовать в регуляции метаболических процессов с высоким энергопотреблением, таких как метаболизм кости, имунный ответ и репродукция [6, 56, 75, 91]. Связываясь со специфическими (гомологичными цитокиновым IL-6) рецепторами в гипоталамусе (паравентрикулярные, латеральные, вентромедиальные, дорсомедиальные и аркуатные ядра), лептин «сообщает» центральной нервной системе о состоянии энергетического баланса организма, отражением которого является количество жировой клетчатки, и играет важную роль в контроле запаса жировой ткани с помощью координированной регуляции аппетита, уровня метаболизма и активности нервной системы [83].

Лептин влияет на продукцию нейропептидов с аноректическим действием (меланоцитстимулирующий гормон, кортикотропин релизинг-гормон) и на уровень пептидов, стимулирующих потребление пищи, оказывает симпатическое действие: снижает уровень инсулина, запасы белой жировой ткани, повышает захват глюкозы мышцами, повышает расход энергии [1, 19].

Действуя на специфические рецепторы в гипоталамусе, лептин подавляет синтез нейропептида Y (КРУ), который продуцируется нейронами дугообразного ядра и оказывает парасимпатическое действие (повышает уровень инсулина, повышает уровень глюкокортикоидов, повышает запасы белой жировой ткани (БЖТ), снижает захват глюкозы мышцами, расход энергии), что приводит к снижению аппетита, повышению тонуса симпатической нервной системы и расходу энергии, а также изменению обмена веществ в периферических органах и тканях [1, 44].

Воздействие лептина на рецепторы мозга инициирует каскад реакций, включающих индукцию апоптоза (повышение продукции и активации PPAR-g), снижение продукции белка фактора роста и развития белой жировой ткани (С/ЕВР), нарушение метаболизма митохондрий и повышение продукции активных форм кислорода, что приводит к повышению транскрипции и активации эндонуклеаз, протеаз, фосфорилаз, которые в свою очередь способствуют инициации и развитию проапоптических реакций в жировых клетках [91]. Таким образом, лептин является гормоном, осуществляющим механизм обратной связи регуляции количества жировой ткани.

Лептин обладает ингибирующим действием на секрецию инсулина и является антагонистом инсулина в печени и жировой ткани и способствует инсулинрезистентности, наблюдаемой при ожирении и диабете 2 типа [7, 66, 88]. Согласно литературным данным, хроническая гиперинсулинемия повышает уровень лептина [3]. Длительные инфузии инсулина или увеличение его содержания выше физиологического сопровождаются существенным повышением уровня лептина. Влияние лептина на периферический метаболизм проявляется повышением потребления глюкозы, печеночного глюконеогенеза и окисления углеводов и жирных кислот. Было показано, что лептин имеет ЦНС-опосредованное влияние на метаболизм глюкозы, независимо от аноректического эффекта. У грызунов и людей с липодистрофией и чрезвычайно низким уровнем лептина отмечалась гипергликемия, гиперинсулинемия и

инсулинорезистентность, которые были скорректированы с помощью терапии

лептином. В течение последних лет препараты лептина используются в практике Японии и США для терапии липодистрофии и связанных с ней расстройств [7, 14, 83, 91]. Но при нарушении рецепторной передачи через лептиновые рецепторы гиперлептинемия сопровождается гиперинсулинемией [7, 42]. Корреляционный анализ показал прямую связь лептина с ИМТ, индексом инсулинорезистентности (НОМА-Ж) и уровнем триглицеридов [22].

Уровень лептина в крови отражает количество жировой ткани в организме. Ожирение сопровождается гиперлептинемией и центральной резистентностью к действию лептина, а снижение массы тела ниже физиологического уровня -снижением лептина в циркулирующей крови. Механизмы лептинорезистентности являются многофакторными: нарушение передачи сигналов рецептора ObRb, нейронной передачи в гипоталамусе, нарушение транспорта лептина и рецептора ObR через гематоэнцефалический барьер [91]. Врожденный дефицит лептина у людей и животных приводит к тяжелым формам ожирения, которое устраняется введением экзогенного лептина, в то время как терапия лептином у людей с другими типами ожирения не дает желаемого результата [42, 93].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Рязанцева Екатерина Марковна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бахтюков, А.А. Молекулярные механизмы действия лептина на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось / А.А. Бахтюков, А.О. Шпаков // Цитология. - 2018. - Т.60, № 10. - С. 755-767. DOI: 10.7868/S0041377118100016.

2. Беглова, А.Ю. Уровень лептина у женщин репродуктивного возраста с синдромом поликистозных яичников в сравнении со здоровыми / А.Ю. Беглова, С.И. Ёлгина // Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. - 2019. - Т.6, № 1. - С. 32-37. DOI: 10.18821/2313-8726-2019-6-1-32-37 .

3. Белик, Е.В. Инсулин и лептин: спорные и нерешенные вопросы их взаимодействия при ожирении / Е.В. Белик, О.В. Груздева, Е.И. Паличева // Уральский медицинский журнал. - 2019. - № 3 (171) - С. 17-24. DOI: 10.25694/URMJ.2019.03.16.

4. Бикмеева, А.А. Влияние лептина и адипонектина на нарушения репродуктивной функции у женщин при ожирении / А.А. Бикмеева, Н.Т. Карягина // Международный студенческий научный вестник. - 2018. - № 4-1. - С.16-19.

5. Горшинова, В.К. Влияние ожирения на исходы лечения в программе экстракорпорального оплодотворения. Ретроспективное исследование за 2013 г./

B.К. Горшинова, Н.В. Десяткова, Н.А. Беляева [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2015. - № 6. - С. 79-83.

6. Дедов, И.И. Жировая ткань как эндокринный орган / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, С.А. Бутрова // Ожирение и метаболизм. - 2006. - Т.3, № 1. -

C.6-13. DOI: https://doi.org/10.14341/2071-8713-4937.

7. Дубоссарская, З.М. Проблема лептинемии в гинекологической эндокринологии/ З.М. Дубоссарская // Здоровье женщины. - 2015. - № 9(105). -С.88-92.

8. Инсулинорезистентность и гиперандрогенемия / Е.В. Мишарина,

B.Л. Бородина, О.Б. Главнова [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. -2016. - Т.65, № 1. - С. 75-86. DOI: https://doi.org/10.17816/JOWD65175-86.

9. Калинкина, О.Б. Влияние снижения массы тела на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и репродуктивную функцию у пациенток с метаболическим синдромом //Ожирение и метаболизм. - 2015. - Т.12, № 2. - С.14-18. БО1: 10.14341/0МЕТ2015214-18.

10. Камаева, И. А. Ожирение как причина нарушения репродуктивной функции / И. А. Камаева, Д. С. Павлов, А. С. Казьмин // Молодой ученый. - 2016.

- № 26-2(130). - С.18-20.

11. Мишарина, Е.В. Ожирение и репродуктивная функция женщины / Е.В. Мишарина, Е.И. Абашова, В.В. Потин // Журнал акушерства и женских болезней. - 2016. - Т.65, № 5. - С.64-74. БО1: https://doi.org/10.17816/JOWD65564-74.

12. Ожирение в Российской популяции - распространенность и ассоциации с факторами риска хронических неинфекционных заболеваний / Ю.А. Баланова,

C.А. Шальнова, А.Д. Деев [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2018.

- Т.23, № 6. - С. 123-130. DOI: 10.15829/1560-4071-2018-6-123-130.

13. Ожирение и женская фертильность / И.В. Кузнецова, Ю.Б. Успенская, Э.Р. Ведзижева, И.В.Васильева // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. - 2015. - №3 (9). - С.109-117.

14. Осипова, А.А. Роль лептина в регуляции энергетического обмена и функционировании организмов живой природы /А.А. Осипова // Окружающая среда и энерговедение. - 2019. - № 2. - С.55-82. DOI: 10.5281/zenodo.3328788.

15. Панков, Ю.А. Кисспептин и лептин в регуляции фертильности / Ю.А.Панков // Молекулярная биология. - 2015. - Т.49, №5. - С.631-637. DOI: 10.7868^0026898415050134.

16. Поповиченко, Т.В. Влияние сибутрамина на уровень лептина, антропометрические параметры и другие показатели у больных с ожирением / Т.В. Поповиченко // Эндокринология: новости, мнения, обучение. - 2018. - Т.7, № 3 (24). - С. 30-38. DOI: 10.24411/2304-9529-2018-13003.

17. Применение анорексигенного препарата центрального действия в сочетании с эстроген-гестагенным контрацептивом для лечения ожирения у женщин / М.А. Тарасова, Л.В. Барабанова, Т.М. Лекарева [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2010. - № 3. - С. 35-40.

18. Роль снижения веса в лечении репродуктивных нарушений у женщин / И.В. Кузнецова, Ю.Б. Успенская, Э.Р. Ведзижева, И.В. Васильева // Акушерство и гинекология. - 2015. - № 12. - С. 26-30.

19. Романова, И.В. Иммунохимическая идентификация меланокортиновых и лептиновых рецепторов на серотонинергических нейронах среднего мозга крыс / И.В. Романова, Е.В.Михайлова, А.О.Шпаков // Российский физиологический журнал им. И.М.Сеченова. - 2018. - Т.104, № 1. - С. 68-77.

20. Романцова, Т.И. Сибутрамин: эффективность и безопасность применения в рутинной клинической практике / Т.И. Романцова // Ожирение и метаболизм. -2015. - Т. 12. - №3. - C. 18-24. doi: 10.14341/omet2015318-24.

21. Смирнова, Е.Н. Содержание лептина, растворимых рецепторов лептина и индекса свободного лептина у больных с метаболическим синдромом / Е.Н. смирнова, С.Г. Шулькина // Ожирение и метаболизм. - 2017. - Т.14, № 1. -C.30-34. doi: 10.14341/omet2017130-34.

22. Шулькина, С.Г. Гендерные особенности уровня лептина, растворимых рецепторов лептина и резистина у больных артериальной гипертензией, ассоциированной с ожирением / С.Г. Шулькина // Пермский медицинский журнал. - 2016. - Т. 33, №2. - C. 44-49. doi: 10.17816/pmj33244-49.

23. A three-component cognitive behavioural lifestyle program for preconceptional weight-loss in women with polycystic ovary syndrome (PCOS): a protocol for a

randomized controlled trial / G. Jiskoot, S.H. Benneheij, A. Beerthuizen, et al. // Reprod. Health. - 2017. - Vol.14, N1. - P.34. doi: 10.1186/s12978-017-0295-4.

24. Accelerated puberty and late-onset hypothalamic hypogonadism in female transgenic skinny mice overexpressing leptin / S.Yura, Y.Ogawa, N.Sagawa, [et al.] // J. Clin. Invest. - 2000. - Vol.105, N 6. - P.749-755. DOI: 10.1172/JCI8353.

25. Adiponectin, leptin and lipid profiles evaluation in oral contraceptive pill consumers / S. Fallah, M. Sanjary Pour, A. Rabbani Chadegani, M. Korani // Arch. Gynecol. Obstet. -2012. - Vol.285, N 6. - P.1747-1752. doi:10.1007/s00404-011-2192-3.

26. Anterior pituitary leptin expression changes in different reproductive states: stimulation, in vitro, by gonadotropin releasing hormone (GnRH) / N. Akther, B.W. Johnson, C. Crane [et al.] // J. Histochem. Cytochem. - 2007. - Vol.55, N 2. -P.151-66. doi: 10.1369/jhc.6A7072.2006.

27. Azziz, R. Polycystic Ovary Syndrome / R. Azziz // Obstet Gynecol. - 2018. -Vol.132, N 2. - P.321-336. doi:10.1097/AOG.0000000000002698.

28. Barb, C.R. Lents Energy metabolism and leptin: effects on neuroendocrine regulation of reproduction in the gilt and sow / C.R. Barb, G.J. Hausman, C.A. Lents // Reprod. Domest. Anim. - 2008. - Vol.43, suppl. 2 - P.324-330. doi:10.1111/j.1439-0531.2008.01173.x.

29. Broughton, D.E. Obesity and female infertility: potential mediators of obesity's impact / D.E. Broughton, K.H. Moley // Fertil. Steril. - 2017. - Vol.107, N 4. - P.840-847. doi:10.1016/j.fertnstert.2017.01.017.

30. Chehab, F.F. 20 years of leptin: leptin and reproduction: past milestones, present undertakings, and future endeavors / F.F. Chehab // J. Endocrinol. - 2014. -Vol. 223, N 1. - P.T37-48. doi: 10.1530ATOE-14-0413.

31. Chen, X.X. Roles of leptin in bone metabolism and bone diseases / X.X. Chen, T. Yang // J. Bone. Miner. Metab. - 2015. - Vol.33. - P.474-485. doi:10.1007/s00774-014-0569-7.

32. Comninos, A.N. The relationship between gut and adipose hormones, and reproduction/ A.N. Comninos, C.N. Jayasena, W.S. Dhillo // Hum. Reprod. Update. -2014. - Vol.20, N 2. - P.153-174. doi: 10.1093/humupd/dmt033.

33. Crujeiras, A.B. Obesity and the reproductive system disorders: epigenetics as a potential bridge/ A.B. Crujeiras, F.F. Casanueva // Hum. Reprod. Update. - 2015. -Vol.21, N 2. - P.249-261. doi:10.1093/humupd/dmu060.

34. Dag, Z.Ö. Impact of obesity on infertility in women/ Z.Ö. Dag, B. Dilbaz // J. Turk. Ger. Gynecol. Assoc. - 2015. - Vol.16, N 2. - P.111-117. doi:10.5152/jtgga.2015.15232.

35. Dam, J. Trafic et signalisation du récepteur de la leptine [Traffic and signalisation of the leptin receptor] / J. Dam // Biol. Aujourdhui. - 2018. - Vol.212, N1-2. P.35-43. French. doi: 10.1051/jbio/2018020.

36. Dornbush, S. Physiology, Leptin / S. Dornbush, N.R.Aeddula. 2020 Apr 24. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan. PMID: 30725723. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30725723/.

37. Dupont, J. Insulin signalling and glucose transport in the ovary and ovarian function during the ovarian cycle / J. Dupont, R.J. Scaramuzzi // Biochem. J. - 2016. -Vol.473, N 11. - P.1483-1501. doi:10.1042/BCJ20160124.

38. Effects of in vivo and in vitro administration of grelin, leptinand neuropeptide mediators on pulsate gonadotropin-releasing hormone secretion from male rat hypothalamus before and after puberty / M.C. Lebrethon, A. Aganina, M. Fournier [et al.] // J. Neuroendocrinol. - 2007. - Vol.19, N 3. - P.181-188. doi: 10.1111/j.1365-2826.2006.01518.x.

39. Effects of recombinant leptin therapy in a child with congenital leptin deficiency / I.S. Farooqi, S.A. Jebb, G. Langmack [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1999. -Vol.341, N 12. - P.879-84. doi: 10.1056/NEJM199909163411204.

40. Egan, O.K. Leptin Signaling in AgRP Neurons Modulates Puberty Onset and Adult Fertility in Mice / O.K. Egan, M.A. Inglis, G.M. Anderson // J. Neurosci. -2017. - Vol.37, N 14. P.3875-3886. doi:10.1523/JNEUROSCI.3138-16.2017.

41. Excess of leptin inhibits hypothalamic KiSS-1 expression in pubertal mice / S.Y. Ahn, S.W. Yang, H.J. Lee, [et al.] // Korean J. Pediatr. - 2012. - Vol.55, N 9. -P.337-343. doi: 10.3345/kjp.2012.55.9.337.

42. Farr, O.M. Leptin applications in 2015: what have we learned about leptin and obesity? / O.M. Farr, A. Gavrieli, C.S. Mantzoros // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes. Obes. -2015. - Vol.22, N 5. - P.353-359. doi:10.1097/MED.0000000000000184.

43. Gambineri, A. Female infertility: which role for obesity?/ A. Gambineri, D. Laudisio, C. Marocco [et al.] // Int. J. Obes. - 2019. - Vol.9, N1,suppl. - P.65-72. doi:10.1038/s41367-019-0009-1.

44. Geber, S. Effects of estradiol and FSH on leptin levels in women with suppressed pituitary / S. Geber, A.H.F. Branda~o, M. Sampaio // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2012. - Vol.10. - P.45. doi: 10.1186/1477-7827-10-45.

45. Hakimi, O. Effect of Exercise on Ovulation: A Systematic Review / O.Hakimi, L.C. Cameron // Sports Med. - 2017. - Vol.47, N 8. - P.1555-1567. doi:10.1007/s40279-016-0669-8.

46. Hyperleptinemia During Pregnancy Decreases Adult Weight of Offspring and Is Associated With Increased Offspring Locomotor Activity in Mice / K.E. Pollock, D. Stevens, K.A. Pennington [et al.] // Endocrinology. - 2015. - Vol.156, N 10. -P.3777-3790. doi:10.1210/en.2015-1247.

47. Identification of novel LEPR mutations in Pakistani families with morbid childhood obesity / R.K. Niazi, A.P. Gjesing, M. Hollensted [et al.] // BMC Med Genet. - 2018. - Vol.19, N 1. - P.199. doi:10.1186/s12881-018-0710-x.

48. Insulin and Leptin Signaling Interact in the Mouse Kiss1 Neuron during the Peripubertal Period / X. Qiu, H. Dao, M. Wang [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol.10, N 5. - P.e0121974. doi:10.1371/journal.pone.0121974.

49. Insulin Resistance, Hyperinsulinemia, and LH: Relative Roles in Peripubertal Obesity-Associated Hyperandrogenemia / C.M. Burt Solorzano, K.L. Knudsen, A.D. Anderson [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2018. - Vol.103, N 7. - P.2571-2582. doi:10.1210/jc.2018-00131.

50. Involvement of leptin in the molecular physiology of the placenta / M. Schanton, JL. Maymó, A. Pérez-Pérez [et al.] // Reproduction. - 2018. - Vol.155, N 1. - P.R1-R12. doi:10.1530/REP-17-0512.

51. Leptin concentrations in the follicular phase of spontaneous cycles and cycles superovulated with follicle stimulating hormone / I.E. Messinis, S. Milingos, K. Zikopoulos [et al.] //Hum. Reprod. - 1998. - Vol.13, N 5. - P.1152-1156. doi :10.1093/humrep/13.5.1152.

52. Leptin in postmenopausal women: influence of hormone therapy, insulin, and fat distribution / B.A. Gower, T.R. Nagy, M.I. Goran [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2000. - Vol.85, N 5. - P.1770-1775. doi:10.1210/jcem.85.5.6602.

53. Leptin in reproduction/ M. Caprio, E. Fabbrini, AM. Isidori [et al.] // Trends Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol.12, N 2. - P.65-72. doi: 10.1016/s1043-2760(00)00352-0. PMID: 11167124.

54. Leptin Regulated ILC2 Cell through the PI3K/AKT Pathway in Allergic Rhinitis / Q. Zeng, X. Luo, Y. Tang [et al.] // Mediators Inflamm. - 2020. - Vol.2020. -4176082. Published 2020 Mar 7. doi:10.1155/2020/4176082.

55. Leptin Regulation of Gonadotrope Gonadotropin-Releasing Hormone Receptors As a Metabolic Checkpoint and Gateway to Reproductive Competence / A.K. Odle, N. Akhter, M.M. Syed [et al.] // Front Endocrinol. (Lausanne). - 2018. -Vol.8. - P.367. doi:10.3389/fendo.2017.00367.

56. Leptin resistance: underlying mechanisms and diagnosis / O. Gruzdeva, D. Borodkina, E. Uchasova [et al.] // Diabetes Metab. Syndr. Obes. - 2019. - Vol.12. -P.191-198. doi:10.2147/DMS0.S182406.

57. Leptin and its potential interest in assisted reproduction cycles / A.Catteau, H.Caillon, P. Barrière [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2016. - Vol.22, N 3. - P.320-41. doi: 10.1093/humupd/dmv057.

58. Luke, B. Adverse effects of female obesity and interaction with race on reproductive potential / B.Luke // Fertil/ Steril. 2017. - Vol.107, N 4. - P.868-877. doi:10.1016/j.fertnstert.2017.02.114.

59. Mantzoros, C.S. Leptin as a therapeutic agent - trials and tribulations / C.S.Mantzoros, J.S. Flier // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol.85, N 11. -P.4000-4002. doi:10.1210/jcem.85.11.7062.

60. Mantzoros, C.S. The role of leptin in human obesity and disease: a review of current evidence / C.S. Mantzoros // Ann. Intern. Med. - 1999. - Vol.130, N 8. - P.671-80. doi: 10.7326/0003-4819-130-8-199904200-00014.

61. Metformin induces significant reduction of body weight, total cholesterol and LDL levels in the elderly - A meta-analysis/ M.Solymár, I.Ivic, L.Pótó [et al.] // PLoS One. 2018. - Vol.13, N 11. - P.e0207947. doi:10.1371/journal.pone.0207947.

62. Modulatory role of leptin on ovarian functions in water buffalo (Bubalus bubalis) / R. Reshma, S.R. Mishra, N. Thakur [et al.] // Theriogenology. - 2016. -Vol.86, N 7. - P.1720-1739. doi:10.1016/j.theriogenology.2016.05.029.

63. Münzberg, H. Structure, production and signaling of leptin / H. Münzberg, C.D. Morrison // Metabolism. - 2015. - Vol.64, N 1. - P.13-23. doi: 10.1016/j.metabol.2014.09.010.

64. Naylor, C. Leptin regulation of immune responses / C. Naylor, W.A. Petri // Trends Mol. Med. - 2016. - Vol.22, N 2. - P.88-98. doi: 10.1016/j.molmed.2015.12.001.

65. Novel strategies in the management of polycystic ovary syndrome / P.M. Spritzer, A.B. Motta, T. Sir-Petermann, E. Diamanti-Kandarakis // Minerva Endocrinol. - 2015. - Vol.40, N 3. - P.195-212.

66. Obesity and anovulatory infertility: A review / C.R. Giviziez, E.G. Sanchez, M.S. Approbato [et al.] // JBRA Assist. Reprod. - 2016. - Vol.20, N 4. - P.240-245. doi:10.5935/1518-0557.20160046.

67. Obesity as disruptor of the female fertility / E. Silvestris, G. de Pergola, R. Rosania, G. Loverro // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2018. - Vol.16, N 1. - P.22. doi:10.1186/s12958-018-0336-z.

68. O'Neill, S. Metabolic syndrome: a closer look at the growing epidemic and its associated pathologies / S. O'Neill, L. O'Driscoll // Obes. Rev. - 2015. - Vol.16, N 1. -P.1-12. doi:10.1111/obr.12229.

69. Ovarian hormones and obesity / B. Leeners, N. Geary, P.N. Tobler [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2017. - Vol.23, N 3. - P.300-321. doi: 10.1093/humupd/dmw045.

70. Pandit, R. Role of leptin in energy expenditure: the hypothalamic perspective / R. Pandit, S. Beerens, R.A.H. Adan //Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. -2017 - Vol.312, N 6). - P.R938-R947. doi:10.1152/ajpregu.00045.2016.

71. Paz-Filho, G. Leptin treatment: facts and expectations / G. Paz-Filho, C.A. Mastronardi, J. Licinio // Metabolism. - 2015- Vol.64, N 1. - P.146-156. doi:10.1016/j.metabol.2014.07.014.

72. Perivascular adipose tissue (PVAT) in atherosclerosis: a double-edged sword / X.Y. Qi, S.L. Qu, W.H. Xiong [et al.] // Cardiovasc. Diabetol. - 2018. - Vol.17, N 1. -P.134. doi:10.1186/s12933-018-0777-x.

73. PI3K p110ß subunit in leptin receptor expressing cells is required for the acute hypophagia induced by endotoxemia / B.C. Borges, D. Garcia-Galiano, R. Rorato [et al.] // Mol. Metab. - 2016. - Vol.5, N 6. - P.379-391. doi:10.1016/j.molmet.2016.03.003.

74. Polyzos, S.A. Adipose tissue, obesity and non-alcoholic fatty liver disease/ S.A. Polyzos, J. Kountouras, C.S. Mantzoros // Minerva Endocrinol. - 2017. - Vol.42, N 2. - P.92-108. doi:10.23736/S0391-1977.16.02563-3.

75. Ramos-Lobo, A.M. The role of leptin in health and disease / A.M. Ramos-Lobo, J. Jr. Donato // Temperature (Austin). - 2017. - Vol.4, N 3. - P.258-291. doi:10.1080/23328940.2017.1327003.

76. Reviewers of the AACE/ACE Obesity Clinical Practice Guidelines. American Association Of Clinical Endocrinologists And American College Of Endocrinology Comprehensive Clinical Practice Guidelines For Medical Care Of Patients With Obesity / W.T. Garvey, J.I. Mechanick, Brett E.M. [et al.] // Endocr. Pract. - 2016. - Vol.22, suppl. 3. - P.1-203. doi: 10.4158/EP161365.GL.

77. Role of Leptin Deficiency, Inefficiency, and Leptin Receptors in Obesity / M. Wasim, F.R. Awan, S.S. Najam [et al.] // Biochem. Genet. - 2016. - Vol.54, N 5. -P.565-572. doi: 10.1007/s10528-016-9751-z.

78. Role of leptin in female reproduction / A.Pérez-Pérez, F. Sánchez-Jiménez, J. Maymó [et al.] // Clin. Chem. Lab. Med. - 2015. - Vol.53, N 1. - P.15-28. doi: 10.1515/cclm-2014-0387.

79. Secretory pattern of leptin and LH during lactational amenorrhoea in breastfeeding normal and polycystic ovarian syndrome women / T. Sir-Petermann, S.E. Recabarren, A. Lobos [et al.] // Hum. Reprod. - 2001. - Vol.16, N 2. - P.244-249. doi: 10.1093/humrep/16.2.244.

80. Serum leptin level across different phases of menstrual cycle in normal weight and overweight/obese females / N.Rafique, A.M.Salem, R.Latif [et al.] // Gynecol. Endocrinol. - 2018. - Vol.34, N 7. - P.601-604. doi:10.1080/09513590.2017.1419173.

81. Sibutramine in the treatment of obesity in women / N.G. Sadikova, D.K Nazhmutdinova, D.A. Urunbaeva, I.Sh. Inoyatova // European research: innovation in science, education and technology. Collection of scientific articles L International correspondence scientific and practical conference / ed. by E.Morgan. London, United Kingdom, 25-26 марта 2019 г. Доступно по: https://www.elibrary.ru/download/elibrary_37234980_86379372.pdf.

82. The expression and distribution of a leptin receptor in the central nervous system, digestive organs, and gonads of the giant freshwater prawn, Macrobrachium rosenbergii / J. Poljaroen, R. Tinikul, P. Anuracpreeda [et al.] // Acta Histochem. -2018. - Vol.120, N 4. - P.373-384. doi:10.1016/j.acthis.2018.04.001.

83. The glucoregulatory actions of leptin /A.M.D'souza, U.H.Neumann, M.M.Glavas [et al.] // Mol. Metab. - 2017. - Vol.6, N 9. - P.1052-1065. doi:10.1016/j.molmet.2017.04.011.

84. The in vivo and in vitro effects of exogenous leptin on ovulation in the rat / P.S. Duggal, K.H. Van Der Hoek, C R. Milner [et al.] // Endocrinology. - 2000. -Vol.141, N 6. - P.1971-1976. doi: 10.1210/endo.141.6.7509.

85. The leptin system during human endometrial receptivity and preimplantation development/ A. Cervero, J.A. Horcajadas, J. Martin [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol.89, N 5. - P.2442-2451. doi: 10.1210/jc.2003-032127.

86. The role of leptin in fertility/ A.G. Goumenou, I.M. Matalliotakis, G.E. Koumantakis [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2003. - Vol.106, N 2. - P.118-124. doi:10.1016/s0301-2115(02)00359-7.

87. The role of the leptin in reproduction / A. Cervero, F. Domínguez, J.A. Horcajadas, Quiñonero A. [et al.] // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. - 2006. - Vol.18, N 3. - P.297-303. doi: 10.1097/01.gco.0000193004.35287.89.

88. Thon, M. Possible Integrative Actions of Leptin and Insulin Signaling in the Hypothalamus Targeting Energy Homeostasis / M. Thon, T. Hosoi, K. Ozawa // Front. Endocrinol. (Lausanne). - 2016. - Vol.7. - P.138. doi: 10.3389/fendo.2016.00138.

89. Topiramate and Metformin Are Effective Add-On Treatments in Controlling Antipsychotic-Induced Weight Gain: A Systematic Review and Network Meta-Analysis / C. Zhuo, Y. Xu, S. Liu [et al.] // Front. Pharmacol. - 2018. - Vol.9. - P.1393. doi:10.3389/fphar.2018.01393.

90. Upadhyaya, P. Serum leptin changes with metformin treatment in polycystic ovarian syndrome: correlation with ovulation, insulin and testosterone levels / P. Upadhyaya, H.S. Rehan, V. Seth // EXCLI J. - 2011. - Vol.10. - P.9-15.

91. Wauman, J. The Leptin Receptor complex: heavier than expected? / J.Wauman, L. Zabeau, J. Tavernier // Front. Endocrinol. (Lausanne). - 2017. - Vol.8. -P.30. doi: 10.3389/fendo.2017.00030.

92. Wolfe, A. The regulation of reproductive neuroendocrine function by insulin and insulin-like growth factor-1 (IGF-1) / A. Wolfe, S. Divall, S. Wu // Front Neuroendocrinol. - 2014. - Vol.35, N 4. - P.558-572. doi:10.1016/j.yfrne.2014.05.007

93. Yazdi, F.T. Obesity genetics in mouse and human: back and forth, and back again / F.T. Yazdi, S.M. Clee, D. Meyre // PeerJ. - 2015. - Vol.3. - P.e856. doi:10.7717/peerj.856.

94. Yerevanian, A. Metformin: Mechanisms in Human Obesity and Weight Loss / A. Yerevanian, A.A. Soukas // Curr. Obes. Rep. - 2019. - Vol.8, N 2. - P.156-164. doi:10.1007/s13679-019-00335-3.