Оценка влияния ингибиторов ангиогенеза при неоваскулярной форме ВМД в сочетании с глаукомой тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат наук Рудько Анна Сергеевна

• Рудько Анна Сергеевна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Рудько Анна Сергеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Патофизиология группы фактора роста эндотелия сосудов

1.2 УЕОБ в плазме

1.3 Фактор роста эндотелия сосудов и глаукома

1.4 Антиангиогенная терапия. Эффективность, безопасность, резистентность

1.4.1 Виды антиангиогенной терапии (антитела, связывание рецептора,

воздействие на РНК)

1.4.2 Антиангиогенная терапия в офтальмологии

1.4.3 Резистентность антиангиогенной терапии

1.4.4 Основные осложнения антиангиогенной терапии в офтальмологии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика материала

2.2. Офтальмологические методы обследования

2.2.1 Общее офтальмологическое обследование

2.2.2 Специальные офтальмологические методы обследования

2.3 Метод интравитреальной инъекции

2.4 Статистическая обработка полученных результатов

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ НЕОВАСКУЛЯРНОЙ ФОРМЫ ВОЗРАСТНОЙ МАКУЛЯРНОЙ ДЕГЕНЕРАЦИИ НА ФОНЕ ПЕРВИЧНОЙ

ОТКРЫТОУГОЛЬНОЙ ГЛАУКОМЫ

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЛАВА 5. ИЗМЕНЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ УЕОБ В ПЛАЗМЕ КРОВИ ПРИ АНТИ-УЕОБ ТЕРАПИИ

5.1. Концентрация УЕОБ при различных признаках до лечения

5.2 Концентрация УЕОБ при различных признаках после лечения

ГЛАВА 6. АНАЛИЗ ДАННЫХ ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫХ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

6.1 Динамика функциональных показателей по данным ПЗВКП

6.2 Структурные изменения слоя нервных волокон сетчатки по данным спектральной оптической когерентной томографии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АТБ - атеротромботическая болезнь АТЭ - артериальная тромбоэмболия ВВ - водянистая влага ВГД - внутриглазное давление

ВЗВКП - зрительные вызванные корковые потенциалы на вспышку

ВКМ - внеклеточный матрикс

ВМД - возрастная макулярная дегенерация

ГКС - ганглиозные клетки сетчатки

ГМ - головной мозг

ГОБ - гематоофтальмический барьер

ДД - диаметр диска

ДЗН - диск зрительного нерва

ДМО - диабетический макулярный отек

ДР - диабетическая ретинопатия

ДЭЗ - деструкция эллипсоидной зоны

ЗВКП - зрительные вызванные корковые потенциалы

ЗУГ - закрытоугольная глаукома

ИВВ - интравитреальное введение

ИЛ - интерлейкин

ИМ - инфаркт миокарда

ИРО - интраретинальный отек

МКОЗ - максимальная корригированная острота зрения ММП - матричная металлопротеиназа МО - макулярный отек

нВМД - неоваскулярная форма возрастной макулярной дегенерации

НСК - нервная стволовая клетка

ОВЦВС - окклюзия ветви центральной вены сетчатки

ОКТ - оптическая когерентная томография

ОНЭ - отслойка нейроэпителия

ОПЭ - отслойка пигментного эпителия

ОЦВС - окклюзия центральной вены сетчатки

ПЗВКП - зрительные вызванные корковые потенциалы на паттерн

ПЗО - продольная задняя ось

ПЗУГ - первичная закрытоугольная глаукома

ПМ - патологическая миопия

ПОУГ - первичная открытоугольная глаукома

ПЭГ - псевдоэксфолиативная глаукома

ПЭС - пигментный эпителий сетчатки

РВО - ретинальная венозная окклюзия

СВЗ - субвентрикулярная зона

СГЗ - субгранулярная зона

СГРМ - субретинальный гиперрефлективный материал СНВС - слой нервных волокон сетчатки СРЖ - субретинальная жидкость ТС - трабекулярная сеть ТЭ - тромбоэмболия

ХНВ - хориоидальная неоваскуляризация

ЭГ - эксфолиативная глаукома

ЭК - эндотелиальная клетка

Ang -2 - angiopoietin -2 (ангиопоэтин -2 )

Ang-1/Tie2 - angiopoietin -1/receptor tyrosin kinases 2 (ангиопоэтин- 1/тиразин киназный рецептор 2)

EGF- epidermal growth factor (эпидермальный фактор роста) FDA - Food and Drug Administration (Управление еды и лекарств) FGF - fibroblast growth factors (фактор роста фибробластов) HIF - hypoxia induce factor (фактор, индуцируемый гипоксией) IGF - insulinlike growth factor (инсулиноподобный фактор роста) NO - nitric oxide (оксид азота)

NRP - neuropilin receptor (нейропилиновый рецептор)

ORA-ocular response analyzer (анализатор биомеханических свойств роговицы)

PDGF - platelet - derived growth factor (фактор роста тромбоцитов)

PI3Ks - phosphoinositide 3-kinases (фосфоинозитид - 3 - киназы)

PIGF - placental growth factor (плацентарный фактор роста)

SDF-1a - stromal cell-derived factor-1a (фактор стромальных клеток)

TAM - Tumor-Associated Macrophages (связанные с опухолью макрофаги)

TGF - transforming growth factor (трансформирующий фактор роста)

TNF-а - tumor necrosis factor (фактор некроза опухоли-а)

UPR - the unfolded protein response (реакция несвернутых белков)

VEGF- vascular endothelial growth factor (эндотелиальный фактор роста сосудов)

VEGFR - vascular endothelial growth factor receptor (рецептор эндотелиального

фактора роста сосудов)

VE-кадгерин - vascular endothelial cadherin (сосудистый эндотелиально-кадгериновый фактор роста)

VPF - vascular permeability factor (сосудистый фактор проницаемости)

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка влияния ингибиторов ангиогенеза при неоваскулярной форме ВМД в сочетании с глаукомой»

Актуальность темы и степень ее разработанности.

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) - это прогрессирующее заболевание с поражением центральной зоны сетчатки [17,39]. В практической офтальмологии принято разделять ВМД на «сухую» (неэкссудативную) и «влажную» (экссудативную, неоваскулярную) формы. Основной причиной снижения зрения при ВМД служит неоваскулярная форма (нВМД) с развитием хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ) [43], приводящая к необратимому снижению центральной остроты зрения и качества жизни пациентов старше 50 лет [5,6].

Известно, что васкулоэндотелиальный фактор роста (vascular endothelial growth factor - VEGF), является ключевым регулятором пролиферации и миграции эндотелиальных клеток [94,153]. Он играет важную роль в процессах васкуло - и ангиогенеза, участвуя как в физиологическом развитии и росте сосудов и заживлении ран, так и в патологической неоваскуляризации, особенно в онкогенезе, когда формирование новой сосудистой системы способствует опухолевому росту [93]. VEGF является не только ангиогенным фактором, но и мощным нейрогенным фактором роста, принимающим участие в нейрогенезе. VEGF способствует нейропротекции, особенно в условиях ишемии сетчатки, когда происходит активное выделение VEGF клетками сетчатки [127, 236]. VEGF является одним из основных звеньев патогенеза ВМД.

Одной из причин потери зрения является глаукома [198]. Первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) характеризующаяся гибелью ганглиозных клеток сетчатки и развитием оптической глаукомной нейропатии [19].

Часто встречается сочетание двух патологий: нВМД и глаукомы [21,35,36,42].

К «Золотому» стандарту лечения нВМД относится интравитреальное введение (ИВВ) анти-VEGF препаратов [13,28,39]. На сегодняшний день наиболее

распространено применение нескольких препаратов, блокирующих VEGF -ранибизумаб, афлиберцепт [18]. Ранибизумаб - это человеческий моноклональный фрагмент антитела к VEGF-А. В ходе многочисленных мультицентровых рандомизированных исследований (ANCHOR, MARINA, FOCUS, PIER, SUSTAIN, SUMMIT) была доказана его эффективность [65]. Афлиберцепт это гибридный фьюжн белок ключевых доменов рецепторов VEGF человека 1 и 2 [88, 113]. Безопасность и эффективность афлиберцепта при нВМД были оценены в ходе двух мультицентровых рандомизированных исследованиях VIEW 1 и VIEW 2 [39, 214].

В ряде случаев после интравитреального введения анти-VEGF препаратов были отмечены некоторые побочные эффекты, в том числе повышение офтальмотонуса [1, 29, 112]. Две молекулы VEGF имеют одну точку воздействия, но разные молекулярные массы и структуры.

Вызывает интерес тот факт, что имеется лишь единичное сообщение об измерении концентрации VEGF в периферической крови у людей после ИВВ бевацизумаба [170]. Работ по исследованию уровня VEGF в плазме крови при лечении ранибизумабом и афлиберцептом у пациентов с нВМД и ПОУГ проведено не было.

Необходимо подчеркнуть, что VEGF содействует широкому спектру нейрональных функций, включая нейрогенез, нейрональную миграцию, пролиферацию и аксональное проведение [162]. Анти-VEGF препараты связывают и блокируют VEGF на поверхности кровеносных и лимфатических сосудов. Подавление выше описанных свойств в результате ингибирования VEGF может привести к прогрессированию нейрональных повреждений [182].

Следовательно, выдвигается ряд вопросов, касающихся безопасности ИВВ анти-VEGF у пациентов с нВМД и глаукомой.

Цель: изучить влияние анти-VEGF терапии у пациентов с неоваскулярной формой ВМД в сочетании с ПОУГ.

Для достижения цели исследования поставлены следующие задачи: 1. Определить клинические особенности нВМД, протекающей на фоне ПОУГ.

2. Изучить изменение концентрации УЕОБ^ в плазме крови при ИВВ: ранибизумаба и афлиберцепта, - у пациентов с нВМД и ПОУГ.

3. Изучить влияние антиангиогенной терапии на изменение зрительных вызванных потенциалов у пациентов с нВМД и ПОУГ

4. Провести сравнительный анализ эффективности и безопасности ИВВ ранибизумаба и афлиберцепта у пациентов с нВМД и ПОУГ.

Научная новизна

1. Впервые выявлено увеличение рисков развития ОПЭ и СГРМ при сочетании нВМД и ПОУГ.

2. Впервые изучена динамика УЕОБ в сыворотке у пациентов с нВМД на фоне ПОУГ с использованием препаратов ранибизумаб и афлиберцепт.

3. Определено повышение концентрации УЕОБ в сыворотке у пациентов с нВМД и ПОУГ с наличием субретинального фиброза.

4. Впервые с помощью регистрации зрительных вызванных корковых потенциалов на паттерн (ПЗВКП) изучена динамика функциональных показателей при нВМД в сочетании с ПОУГ под влиянием ИВВ препаратов ранибизумаб и афлиберцепт.

5. Впервые проведена сравнительная оценка влияния ИВВ препаратов ранибизумаб и афлиберцепт на морфофункциональные показатели по данным ОКТ и ПЗВКП у пациентов с нВМД и ПОУГ.

Теоретическая и практическая значимость

Полученные результаты указывают на необходимость выполнения мониторинга ВГД и его нормализации на протяжении анти-УЕОБ терапии. Зрительные вызванные корковые потенциалы (ЗВКП) могут быть использованы для диагностики зрительных функций. При проведении анти-УЕОБ терапии нВМД отмечено изменение концентрации УЕОБ в плазме крови.

Интравитреальные инъекции анти-VEGF препаратов ранибизумаб и афлиберцепт не оказывает отрицательного влияния на функциональное состояние зрительного пути пациентов с нВМД и ПОУГ. Препараты ранибизумаб и афлиберцепт одинаково эффективны и безопасны при ИВВ у пациентов с нВМД в сочетании с ПОУГ.

Методология и методы исследования

Методологической основой диссертации явилось применение комплекса методов научного познания. Работа выполнена в дизайне проспективного когортного исследования с использованием клинических, инструментальных, аналитических и статистических методов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Согласно результатам иммунологического исследования при субретинальном фиброзе повышается уровень VEGF в плазме (р=0,005, р2=0,004).

2. Уменьшение толщины перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки (СНВС) в височном квадранте после трех интравитреальных инъекций анти-VEGF препарата происходит за счет резорбции макулярного отека по ходу папилломакулярного пучка.

3. ИВВ анти-VEGF препаратов ранибизумаб и афлиберцепт не оказывает отрицательного влияния на функциональное состояние зрительного пути пациентов с нВМД и ПОУГ.

4. Препараты ранибизумаб и афлиберцепт одинаково эффективны и безопасны при ИВВ у пациентов с нВМД в сочетании с ПОУГ.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Личный вклад автора состоит в непосредственном участии в подготовке, планировании и проведении всех исследований, апробации большинства результатов, подготовке публикаций и докладов по теме диссертационной работы. Статистический анализ и интерпретация результатов выполнена лично автором.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены в клиническую практику ФГБНУ «НИИГБ».

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность проведенных исследований и их результатов определяется достаточным и репрезентативным объемом материала. В работе использовано современное сертифицированное офтальмологическое оборудование. Анализ результатов исследования и статистическая обработка выполнены с применением современных методов в программе «IBM Statistics 23».

Основные положения диссертации доложены: на научно - практической конференции по офтальмохирургии с международным участием «Восток-Запад» (Уфа, Россия 2018), XXIVМеждународном офтальмологическом конгрессе «Белые ночи» (Санкт -Петербург, Россия, 2018).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, и из них 3 в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, определенных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, четырех глав с изложением собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка. Работа иллюстрирована 18 рисунками, содержит 34 таблицы. Работа содержит список литературы, включающий 262 источников (45 отечественных и 217 зарубежных).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Патофизиология группы фактора роста эндотелия сосудов

В организме человека присутствуют определенные полипептиды, объединенные в группу факторов роста [30]. Как и гормоны, они имеют широкий спектр биологического действия, влияя на различные процессы такие, как митогенез, дифференцировку и др. Вместе с тем, в отличие от гормонов, факторы роста, как правило, продуцируются неспециализированными клетками, находящимися в различных тканях, и обладают эндокринным, паракринным и аутокринным действием.

В настоящее время известен целый ряд полипептидных факторов роста. Одним из них является VEGF, гетеродимерный белок с молекулярной массой 34-42кДа с паракринным путем воздействия [23].

В 1983 году Senger D.R и коллеги определили некоторый белок в культуральных супернатантах опухолевых клетках морской свинки [217]. Этот протеин назвали сосудистым фактором проницаемости (vascular permeability factor - VPF) и предположили, что он является регулятором проницаемости сосудов опухоли, а не фактором роста.

В 1989 Ferrara с коллегами выделили из культивированных фолликулярных клеток бычьего гипофиза и секвенировали VEGF-A митогенный гепарин-связывающий белок [94]. В том же году, Connolly D.T. и его коллеги выделили из U937 клеток и секвенировали человеческий белок VPF. Анализ кДНК и последовательности белка подтвердил, что VEGF-A и VPF фактически одна и та же молекула [80]. Данные открытия помогли сделать большой шаг в понимании ангиогенных механизмов.

Когда Леонардо да Винчи первым размышлял о сердце и кровеносной системе, он мог анализировать механизмы развития органов только по аналогии, например с ботаникой. Так он предположил, что развитие сосудов происходит как дерево из семени (сердце), из которого разветвляются корни (сеть печеночных

капилляров) и ствол с большими ветвями (аорта и артерии) [200]. В настоящее время известно, что ангиогенез это сложный биологический процесс, приводящий к формированию новых сосудов из уже существующих [72], и включает в себя много этапов: пролиферацию, прорастание эндотелиальных клеток, формирование трубкообразной сосудистой структуры, разветвление и создание анастомозов [24, 200].

Ангиогенез контролируется тесно взаимодействующими ангиогенными и ангиостатическими факторами, и их баланс в конечном итоге определяет когда и где «ангиогенный включатель» запускает ангиогенез [200]. В течение последних десятилетий были идентифицированы многочисленные индукторы ангиогенеза, в том числе семейство VEGF, ангиопоэтины, трансформирующие факторы роста (TGF), эпидермальный фактор роста (EGF), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), фактор некроза опухоли-а (TNF-а), инсулиноподобный фактор роста (IGF), сосудистый эндотелиально-кадгериновый (VE-кадгерин), интерлейкины и члены семейства фактора роста фибробластов (FGF) [12].

Стоит подчеркнуть, что VEGF играет ключевую роль в ангиогенезе [43], принимая участие в дифференцировке ангиобластов и влияя на развитие ангиогенеза и васкулогенеза как патологического, так и нормального [93, 242]. Следует отметить, что VEGF путем сложных биохимических реакций участвует в защите нейронов от апоптоза, проявляя нейропротекторные свойства, об этом будет более подробно сказано ниже [182].

В семейство VEGF входит: VEGF-A [217], VEGF-B [187], VEGF-C [131, 151], VEGF-D [49], VEGF-E, VEGF-F и плацентарным фактором роста (placental growth factor - PIGF) [164].

VEGF-A является наиболее изученным пептидом из семейства VEGF [27].

В процессе альтернативного сплайсинга человеческой VEGF-A мРНК образуются по крайней мере шесть изоформ: (индексы обозначают число аминокислот в конкретном белке) VEGF 121, VEGF 145, VEGF 165, VEGF 183, VEGF 189, VEGF 206 [114, 231]. Они обладают разной способностью связываться с гепариновыми рецепторами. VEGF121 полипептид, который не связывается с

гепарином. [117]. VEGF 189 и VEGF 206 располагаются ограниченно во внеклеточном матриксе (ВКМ) и имеют высокую способность связываться с гепарином. VEGF 165 является наиболее важной для ангиогенеза изоформой и самой распространенной, представленной в глазу [101]. Общепризнанно, что VEGF-A играет важную роль в ангиогенезе и васкулогенезе: при исследованиях на мышах, потеря хотя бы одного аллеля у мышей может привести к смерти, вследствие серьезных сосудистых изменений и сердечно-сосудистых нарушений

[71].

VEGF-B имеет две изоформы, VEGF-B167 и VEGF-B186 [114]. VEGF-B вырабатывается в различных тканях, включая сетчатку, но этот белок имеет большее распространение в сердце и скелетных мышцах. VEGF-B может напрямую стимулировать рост и миграцию эндотелиальных клеток in vitro и in vivo [231, 242]. Тем не менее, определенная роль VEGF-B неизвестна, и в ходе генетического исследования было выявлено, что мыши с недостатком VEGF-B рождаются здоровые и фертильные, и не имеют сосудистых дефектов, это может означать, что VEGF-B не участвует или не является значимым фактором стимуляции ангиогенеза [114, 231].

Гомологи VEGF-С и VEGF-D выполняют определенную функцию в лимфоангиогенезе [133]. Аналогично VEGF-A, могут стимулировать перемещение и пролиферацию эндотелиальных клеток (ЭК) in vitro и in vivo [231].

Другой ключевой молекулой в ангиогенезе/васкулогенезе является PIGF. PIGF преимущественно вырабатывается в плаценте, сердце и легких [114]. Это молекула принимает особое участие в течение эмбриогенеза, но она также играет важную роль при ишемии тканей, злокачественных новообразованиях, воспалениях и многих других заболеваниях [86]. Мыши с дефицитом PIGF демонстрируют нормальное развитие, жизнеспособность и здоровье. Ишемическое поражение сердца у мышей с дефицитом PIGF показала снижение ангиогенеза и воспаления в пораженном миокарде [73]. В здоровых тканях экспрессия PIGF очень низкая или не обнаруживается, но экспрессия

увеличивается при патологических состояниях [95, 167] в клетках различных типов, включая сосудистые и опухолевые клетки [86].

Наряду с перечисленными были открыты белок VEGF-E мощный ангиогенный фактор [114], кодируемый парапроксвирусом -Орф вирусом [177]; и VEGF-F, содержащийся в яде некоторых змей [132].

В 1992 году впервые были описаны два рецептора для VEGF-A на ЭК in vivo: VEGFR-1 (известный как фермент, подобный тирозинкиназе - Flt1) [85] и VEGFR-2 (или фетальной печени киназа-1 - Flk1) [233]. Позже был описан VEGFR-3 (известный как FLT4) [191], рецептор, способный связываться с VEGF-C и VEGF-D и активизировать ангиогенез и лимфоангиогенез [92, 188, 242]. Почти все белки группы VEGF , за исключением VEGF-E, VEGF-F и изоформы VEGF-A121, взаимодействуют с нейропилин - 1 и -2 нетирозинкиназными трансмембранными рецепторами NRP-1 и NRP-2 (neuropilin receptor - NPR) , которые могут давать сигнал независимо от VEGFRs [224]. Изначально NRP-1 и NRP-2 были выявлены как рецепторы для семафоринов, семейства полипептидов, участвующих в аксональном транспорте [109, 139]. Семафорины выделяются эндотелиальными, несколькими типами опухолевых клеток и некоторыми видами чувствительных нейронов, включая спинальный ганглий, обонятельный и зрительный нервы, также и некоторыми симпатическими нейронами, таким образом, влияя на нейрогенез [100, 137].

Взаимодействия членов семейства VEGF с VEGFRs и NPRs отражены на Рисунке 1.

Внеклеточный участок

В

VEGF-B

VCG'-C

V=r,F-n

H2F «3F-A

С )

\/

s ?

Ig-ПД

"ft

J,

А

Г I

жеян.ЧЕСйла

КД

J

T1-ГТ

J J

r I Г I

UrG"R.J VEGFR-2 «ГСМ

7. „

ТМУ

,'"L3F-V Vftol i:

ЩМ

Цитоплазматический участок

+1-

л

PIGF

VfcCl-C

vrcsr-o

VE3F-3

NRPl NRS2

Рисунок 1. Семейство VEGF и взаимодействие с их рецепторами [207]. Примечание: ТМУ-трансмембранный участок, ^-ПД - ^-подобные домены, КД -киназный домен

Стимулы, поступающие на рецепторы VEGFR1 и VEGFR2, подвергаются различным преобразованиям [216, 246].

Активация VEGFR1 приводит к изменению сосудистой проницаемости, миграции моноцитов, гематопоэза и развитию ЭК [188].

Park J.E. предположил, что основной функцией VEGFR1 может быть не столько передача митотического сигнала, сколько негативная регуляция действия VEGF-A на клетки эндотелия сосудов [194]. В пользу этого предположения свидетельствует и такая структурная особенность, как существование растворимой формы, образующейся в результате альтернативного сплайсинга (sVEGFR1, sFLT-1) [140]. Растворимая форма VEGFR1, связываясь с VEGF-A, предотвращая взаимодействие VEGF-A с VEGFR2, оказывает отрицательное влияние на ангиогенез.

Исследователями G.H. Fong и коллегами в эксперименте на мышах по выключению VEGFR-1 было показано, что мыши с инактивацией VEGFR-1 погибали до рождения в период между 8,5 и 9,5 днями эмбрионального развития не от недоразвития кровеносной системы, а от увеличенного роста и нарушения организации кровеносных сосудов. Полученные результаты подчеркивают тормозящее влияние VEGFR1 на избыточный рост и развитие сосудистой сети [98].

VEGFR1 взаимодействует не только с VEGF-A, но и с другими факторами этого семейства - VEGF-B [186] и PlGF [194], которые могут конкурировать с VEGF-A только за связывание с VEGFR-1. Такое конкурентное ингибирование рецептора VEGFR-1 может приводить к увеличению количества молекул VEGF-A, способных связываться с VEGFR-2. Данные Park J.E. подтверждают, что PlGF, связываясь с VEGFR-1, способен усиливать действие VEGF-A и стимулировать ангиогенез [194], формируя комплекс между VEGFR-1 и -2 [231].

Из двух VEGFR, VEGFR2 является главным медиатором VEGF-A в пролиферации клеток, ангиогенезе и сосудистой проницаемости. Взаимодействие VEGF-A с VEGFR2 на ЭК приводит к димеризации и аутофосфорилированию рецептора, которые активируют целые каскады реакций, содействующих пролиферации, хемотаксису и деградации ВКМ. Таким образом, неоднократно подчеркивалось, что VEGF-A является ключевой регулятором ангиогенеза и взаимодействие с VEGFR-2, посредством сложных биохимических реакций стимулирует пролиферацию и миграцию ЭК, являющихся неотъемлемым компонентом ангиогенеза.

Fong G.H и его коллеги, отмечали, что мыши с неработающим геном VEGFR2 были нежизнеспособны и погибали в период между 8,5 и 9,5 днями эмбрионального развития [97]. У таких мышей нарушался процесс васкулогенеза, отсутствовала гемопоэз и дифференцировка ЭК.

В 2005 г. Sakurai Y и коллеги в результате своих исследований обнаружили, что фосфориляция VEGFR2 ТИР 1175 (у человека; ТИР1173 у мышей) играет ключевую роль в регуляции ангиогенеза зависимого от VEGF-A. Они показали,

что аминокислотный остаток ТИР 1175 необходим для активации митоген-активируемой протеинкиназы (МАПК) и, вероятно, сигнального пути фосфоинозитидной 3-киназы (phosphoinositide 3-kinases - PI3-K). У мыши, с одним замещением ТИР на ФЕ в положении 1173 (VEGFR21173™ ' 1173ФЕ) нарушался васкуло- и ангиогенез, и они умирали в утробе матери на 8,5-9,5 эмбриональный день, аналогично отсутствию у мыши VEGFR2 [209].

Важно отметить, что хроническая повышенная сосудистая проницаемость, связанная с опухолевыми образованиями и интраокулярными неоваскулярными заболеваниями, прежде всего отражает рост патологических и незрелых сосудов, лишенных перицитов (клеток, окружающих ЭК на сосудистой стенке), имеющих истонченный эндотелий и развитие микроаневризм, которые часто приводят к кровотечению и отеку [126,179]. Tolentino M. и коллеги наблюдали практически все вышеупомянутые нарушения после интравитреального введения рекомбинантного VEGF-A в стекловидное тело глаза [238].

Таким образом, семейство фактора роста эндотелия сосудов, включающее VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, VEGF-F и PIGF, участвуя в сложном цитокиновом каскаде, контролирует большое количество физиологических и патофизиологических реакций организма.

По данным Jin K. и др. VEGF регулирует широкий спектр функций в нейронах. Нейроны экспрессируют некоторые из тех же рецепторов VEGF, которые находятся в эндотелии [129,130,184,189,221,225,226]. У мышей была обнаружена экспрессия VEGFR-2 в нервных клетках-предшественницах сетчатки [254]. Ее активация стимулирует дифференциацию клеток-предшественниц в амакриновые клетки и фоторецепторные клетки [257].

Palmer и коллеги сообщили, что в субгранулярной зоне (СГЗ) взрослых крыс нейрогенез наблюдается в непосредственной близости от кровеносных сосудов, где происходит ангиогенез и имеется высокий уровень VEGF. Основываясь на этом и других доказательствах, они утверждали, что нейрогенез и ангиогенез могут быть связаны, ссылаясь на VEGF как фактор, который может обеспечить такую взаимосвязь [192].

Пять веков назад бельгийский анатом Андреас Везалий уже документировал анатомические сходства между формированием рисунка сосуда и нерва [207]. Несмотря на свои различные функции, сосудистая и нервная системы проявляют структурные сходства и обе формируются в разветвленные и строго упорядоченные сети. Тем не менее, только недавно стала выясняться общая молекулярная основа роста, направления движения и продолжительности жизни нейронов и сосудов. Обе системы состоят из эфферентных и афферентных сетей, таких как двигательные и чувствительные нервы в нервной системе, а также артерии и вены в сосудистой системе [74]. Интересен тот факт, что нервы и сосуды постоянно демонстрируют аналогичные рисунки, следуя параллельно друг другу (Рисунок 2). Анатомическая связь между обеими сетями вызвала заманчивые вопросы: существуют ли связь между развитием сосудистой и нервной систем, и в какой степени это развитие контролируется аналогичными молекулами.

Недавние исследования показывают, что общие генетические пути регулируют дифференцировку клеточных комплексов и развитие обеих сетей. Например, нейрогенез и ангиогенез тесно переплетаются с ЭК в сосудистых нишах, высвобождающих сигналы для нервных стволовых клеток (НСК). Кроме

того, организация сосудистых и нервных сетей частично зависит от разделения отдельных популяций клеток с установлением тканевых границ так, что клетки с общими функциями группируются вместе, а клетки с различными видами деятельности исключаются. Другой пример касается сегментации ромбовидного мозга в ромбомеры [81, 144, 232], во время которой между артериальными и венозными ЭК в сосудистой сети происходит формирование границ. В обоих случаях, молекулы, которые помогают установить эти границы, принадлежат к семейству эфринов рецепторов тирозинкиназ и их мембранно-связанных эфриновых лигандов [82, 174].

Нейроны и глиальные клетки возникают из НСК. ЭК влияют на этот процесс. Хорошо известно, что нейрогенез происходит в определенных областях нервной системы (т.н. «сосудистые ниши»). А именно: в субвентрикулярной зоне (СВЗ) латерального желудочка и СГЗ в зубчатой извилине гиппокампа [247], где НСК пролиферируют в небольшие кластеры вокруг делящихся капилляров [192]. ЭК тесно взаимодействуют с НСК и астроглиальными клетками в этих нишах [122, 260] (Рисунок 3). Помимо этого, ЭК выделяют факторы, которые индуцируют дифференциацию предшественников нейронов [178]. Например, когда эксплантаты СВЗ культивируются совместно с ЭК, то улучшаются созревание, рост нейритов и миграция нейронов [154].

Нейрогенные сигналы (УБОР, РОР2 и т.д.)

Сосудистая ниша

Астроцит и ~

^ Нейрон

Прямой эффект на НСК и астроциты (УБОР, РОР2)

УБОР служит посредником между НСК и ЭК

) отар ^тУ

П Кл

Капилляр

С-. Т .—1 I -—- Т С-. I <—■ Т .—. Т Г , т <—.

Непрямой эффект на ЭК высвобождает нейрогенные сигналы УБвР, Авд1, 8БР-1)

Новые данные свидетельствуют о том, что VEGF участвует в перекрестном взаимодействии между ЭК и НСК. VEGF способствует пролиферации нейрональных клеток опосредованно, стимулируя ЭК [160]. Однако VEGF оказывает и прямое митогенное действие на VEGFR-2, экспрессирующиеся НСК [171]. Генетическое исследование нейросфер мышей, у которых отсутствовал VEGFR-2 в НСК, показало, что сигнальная система VEGFR-2 необходима для жизнеспособности культивированных НСК [245].

По данным Maurer и Yang у взрослых на НСК в СВЗ и СГЗ представлены рецепторы VEGFR1 и VEGFR2 [171, 253].

Исследование Jin и др. показало, что интравентрикулярное введение VEGF усиливает пролиферацию НСК в СВЗ и СГЗ [128] и способствует последующему разрастанию аксонов [134, 204].

Полученные данные указывают на то, что VEGF может участвовать в восстановлении после ишемии головного мозга, способствуя таким механизмам как: стимулирование ангиогенеза и изменение сосудистой проницаемости, осуществление прямого нейропротекторного действия или стимулирование нейрогенеза. Приведем несколько примеров, подтверждающих роль в каждом из этих процессов.

У пациентов, перенесших инсульт, потеря нейронов пропорциональна уменьшению кровотока, а раннее восстановление кровотока коррелирует с выживаемостью [146, 166]. Исследования аутопсии показывают, что ишемия мозга стимулирует ангиогенез, особенно в периферическом отделе очага ишемии, где кровоток снижен, и небольшое увеличение перфузии может определять разницу между гибелью клеток или выживаемостью [146]. Гистологические исследования продемонстрировали, что фактор, индуцируемый гипоксией (hypoxia induce factor - HIF-1) запускает многие последующие молекулы на периферии ишемического очага, включая экспрессию VEGF и его рецепторов, которые могут активизировать ангиогенез на периферии ишемического очага [168]. Становится очевидным тот факт, что помимо нейрогенеза в

постинсультном восстановлении принимает участие еще один ключевой механизм - ангиогенез [206].

В целом, эти наблюдения показывают, что усиление сигнального пути VEGF / VEGFR для стимуляции ангиогенеза после мозговой ишемии может оказывать благотворное влияние на головной мозг.

Процессы нейрогенеза и ангиогенеза после инсульта связаны и согласованы друг с другом. Некоторые авторы отмечают, что нейробласты мигрирую рядом с сосудами головного мозга (ГМ) из СВЗ к ишемической области, где происходит постишемический ангиогенез [185, 237]. Thored и коллеги обнаружили, что даже через 16 недель после инсульта, в поврежденном полосатом теле происходил незначительный ангиогенез, в соответствии с чем нейробласты устремлялись в эту область [237].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Рудько Анна Сергеевна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аветисов С.Э., Еричев В.П, Будзинская М.В., Карпилова М.А., Гурова И.В., Щеголева И.В., Чикун Е.А. Возрастная макулярная дегенерация и глаукома: мониторинг внутриглазного давления после интравитреальных инъекций // Вестник офтальмологии. - 2012. - Т. 128. - №6. - С. 3-5.

2. Аветисов С.Э., Еричев В.П., Будзинская М.В., Карпилова М.А. Возрастная макулярная дегенерация и внутриглазная гипертензия // Глаукома. - 2013. - № 1. -С. 62-67.

3. Алпатов С.А. Блокаторы ангиогенеза в леченииглазных заболеваний // РМЖ. «Клиническая офтальмология». - 2015. - Т.15. - № 4. - С.196-200.

4. Белянина С.И. Эйлеа (Афлиберцепт) в лечении возрастной макулярной дегенерации // Вестник совета молодых учёных и специалистов Челябинской области. -2017. - Т. 3. - №4 (19) - С.20-23.

5. Бикбов М.М., Файзрахманов Р.Р. Исследования в офтальмологии. Современные технологии в офтальмологии. - 2018. - № 2. - С. 216-222.

6. Бикбов М.М., Файзрахманов Р.Р. Особенности антива-зопролиферативной терапии у пациентов с активной фиброваскулярной мембраной при возрастной макулярной дегенерации // Медицинский альманах. - 2015. - Т.36. - № 1. - С. 9395.

7. Бикбов М.М., Файзрахманов Р.Р., Гильманшин Т.Р., Гилязова И.И. Влияние интравитреального имплантата с дексаметазоном на параметры фовеолярной зоны при окклюзии центральной вены сетчатки // Вестник офтальмологии. - 2016. - Т.132. - №2. - С.21-25.

8. Бикбов М.М., Файзрахманов Р.Р., Зайнуллин Р.М., Зайнетдинов А.Ф., Гильманшин Т.Р., Каланов М.Р. Макулярный отек как проявление диабетической ретинопатии // Сахарный диабет. - 2017. - Т.20. - №4. - С.263-269

9. Бубнова И.А., Юлова А.Г. Изменение морфометрических параметров ДЗН на фоне острого повышения ВГД после интравитреальных инъекций. Национальный журнал глаукома. - 2016. - Т.15. - №2. - С.54-60.

10. Будзинская М.В., Жабина О.А., Андреева И.В., Плюхова А.А. Влияние сроков начала лечения на эффективность антиангиогеннойтерапии у пациентов с осложнённой миопией и хориоидальнойнеоваскуляризацией // Точка зрения. Восток - Запад. - 2016. - № 1.- С.99-100.

11. Будзинская М.В., Мазурина Н.К., Егоров А.Е., Куроедов А.В., Лоскутов И.А., Плюхова А.А., Разик С., Рябцева А.А., Симонова С.В. Алгоритм ведения пациентов с РВО. Сообщение 2. Макулярный отек. 2015. - Т. 131. - №6. - С. 5766.

12. Будзинская М.В., Плюхова А.А., Андреева И.В., Кузнецов А.В., Шеланкова А.В., Сорокин П.А. Фармакологический анализ резистентности к анти-VEGF-препаратам // Офтальмология. - 2018. - Т.15. - №4. - С.382-387.

13. Гальбинур Т.П., Новикова E.A. Эффективность анти-VEGF-препаратов у пациентов с неоваскулярной формой возрастной макулярной дегенерации и низкой остротой зрения // Альманах клинической медицины. - 2012. - № 26. - C. 73-74.

14. Григорьева Н. Н., Шадричев Ф. Е., Шкляров Е. Б. К во-просу о влиянии латанопроста на риск развития маку-лярного отека у больных сахарным диабетом 2 типа // Офтальмологические ведомости. - 2009. - Т. 2, No4. - С. 70-73.

15. Данилова Л.П., Егоров В.В., Смолякова Г.П., Еманова Л.П., Поваляева Д.А. Первый опыт применения Ранибизумаба у пациентов с патологической миопией осложненной хориоидальной неоваскуляризацией // Современные технологии в офтальмологии. -2015. -№ 2. -С.129-132.

16. Демидова Т. Ю., Трахтенберг Ю.А. Современные возможности терапии диабетической ретинопатии // Сахарный диабет. - 2014. - Т. 17. - №3 - C. 122128.

17. Дога А.В., Педанова Е.К., Володин П.Л., Майорова А.М. Современные аспекты диагностики и лечения полипоидной хориоидальной васкулопатии // Офтальмохирургия. - 2017. - № 1. - С.88-92.

18. Дьяков И.Н., Зырянов С.К. Применение блокаторов эндотелиального фактора роста сосудов при лечении возрастной неоваскулярной макулярной дегенерации // Вестник офтальмологии. - 2017. - Т.133. - №2. - С.125-129.

19. Егоров Е.А., Брежнев А.Ю., Егоров А.Е. Нейропротекция при глаукоме: современные возможности и перспективы // РМЖ «Клиническая Офтальмология». - 2014. - Т.14, №2. - С.108-112.

20. Егорова А.В., Васильев А.В., Егоров В.В. Анализ случаев макулярного отека, ассоциированного с применением аналогов простагландинов у больных с ПОУГ в раннем послеоперационном периоде факоэмульсификации возрастной катаракты // Современные технологии в офтальмологии. - 2017. - №2. - С.102-104.

21. Еричев В.П., Будзинская М.В., Карпилова М.А., Юлова А.Г., Смирнова Т.В., Андреева И.В., Щеголева И.В., Плюхова А.А. Оценка эффективности анти-VEGF терапии у пациентов с экксудативной формой возрастной макулярной дегенрации и глаукомой // Вестник офтальмологии. - 2015. - Т.131. - №3. - С.27-33.

22. Жестков А.В., Блинчикова М.С. Цитокиновый профиль периферической крови у курящих пациентов с бронхиальной астмой // Вестник современной клинической медицины. - 2013. - Т.6. - №5. - С.44-47.

23. Захарова Н.Б., Дурнов Д.А., Михайлов В.Ю., Понукалин А.Н., Никитина В.В., Занкина О.В., Леонова М.Л. Диагностическое значение исследования фактора роста эндотелия сосудов в сыворотке крови // Фундаментальные исследования.- 2011. - №11. - C. 215-220.

24. Иванов А.Н., Пучиньян Д.М., Норкин И.А. Роль эндотелиальных клеток в ангиогенезе // Успехи современной биологии. - 2016. -Т. 136. - № 5. - С. 491-505.

25. Иошин И.Э. Безопасность интравитреальных инъекций // Офтальмохирургия.- 2017.- № 3.- С. 71-79.

26. Иошин И.Э., Толчинская А.И. Аналоги простагландинов при факоэмульсификации катаракты на фоне первич-ной глаукомы // РМЖ. Клиническая офтальмология. - 2016. - No4. - С. 185-191.

27. Киселева Е.П., Крылов А.В., Старикова Э.А., Кузнецова С.А. Фактор роста сосудистого эндотелия и иммунная система // Успехи современной биологии. -2009. - Т.129. - №4. - С.336-347.

28. Кулагина А.В. Эффективность афлиберцепта в клинической практике. Офтвльмохирургия. - 2017. - №2. - С. 11-16.

29. Куроедов А.В., Захарова М.А., Гапонько О.В., Городничий В.В. Влияние интравитреального введения anti-VEGF препаратов на показатели офтальмотонуса у пациентов с классическими и скрытыми хориоидальными неоваскулярными мембранами // РМЖ «Клиническая офтальмология». - 2018. -№2. - С. 102-106.

30. Марри Р. Д. Греннер, П. Мейес, В. Родуэлл // Биохимия человека. M: Издательство «МИР». - 1993. - Т.2. - C. 363-364.

31. Нероев В.В. Современные аспекты лечения диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека // Вестник РАМН. - 2012. - №1. - С.61-65.

32. Нестеров А.П. Глаукома: основные проблемы, новые возможности // Вестник офтальмологии. - 2008. - Т.124. - №1. - С.3-5.

33. Нестеров А.П. О новой классификации первичной глаукомы / А.П. Нестеров, А.Я. Бунин // Вестник офтальмологии. - 1977. -№ 5.- С. 38-42.

34. Охоцимская Т.Д., Зайцева О.Д. Афлиберцепт в лечении заболеваний сетчатки. Обзор клинических исследований // Российский офтальмологический журнал. - 2017. -№2. - С. 103-111.

35. Панова И. Е., Ермак Е.М., Шаимова Т. А., Галин А. Ю. Морфометрические и гемодинамические особенности течения возрастной макулярной дистрофии при сочетанной патологии: возрастная макулярная дистрофия и глаукома // Офтальмологические ведомости. - 2014. - Т.7. - №4. - С.35-42.

36. Панова И.Е., Ермак Е.М., Шаимова Т.А., Шаимова В.А. Состояние хориоидального кровотока в макулярной зоне при сочетании возрастной

макулярной дегенерации и первичной открытоугольной глаукомы // Вестник офтальмологии. - 2016. - Т.132. №4. - С.48-53.

37. Попков В.М., Понукалин А.Н., Захарова Н.Б.. Фактор роста эндотелия сосудов в диагностике метастазов мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря // Онкоурология. - 2016. - Т.12. - №2. - С.53-57.

38. Слепова О.С., Арапиев М.У., Ловпаче Д.Н., Балацкая Н.В., Куликова И.Г. Особенности местного и системного цитокинового статуса у здоровых разного возраста и пациентов с начальной стадией первичной открытоугольной глаукомы // Национальный журнал глаукома. - 2016. -Т.15. - №1.- С.3-12.

39. Файзрахманов Р.Р. Режимы назначения анти-УЕОБ-препаратов при терапии неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации // Вестник офтальмологии. -2018. - Т.134. - №6. - С.107-115.

40. Файзрахманов Р.Р., Гильманшин Т.Р., Зайнуллин Р.М., Каланов М.Р. Интравитреальная фармакотерапия поражения макулярной области при окклюзии венозного русла // Современные технологии в офтальмологии. -2018. -№ 1. -С.367-370.

41. Фурсова А. Ж., Чубарь Н. В., Тарасов М. С., Никулич И. Ф., Васильева М.

A., Гусаревич О. Г. Антиангиогенная терапия диабетического макулярного отека. От теории к клинической практике // Вестник офтальмологии. - 2018. - Т. 134. -№2. - С.12-22.

42. Фурсова А. Ж., Гусаревич О. Г., Тарасов М. С., Васильева М. А., Чубарь Н.

B., Литвинова Н.В. Возрастная макулярная дегенерация и глаукома. Эпидемиологические и клинико-патогенетические аспекты сочетанного течения // Сибирский научный медицинский журнал. - 2018. - Т.38. - №5. - С.83-91.

43. Фурсова А. Ж., Чубарь Н. В., Тарасов М. С., Васильева М. А., Пустовая Г.Г., Сайфуллина И.Ф. Прогностические факторы эффективности антиангиогенной терапии при неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации // Вестник офтальмологии. -2018. - Т. 134. - №1. - С. 48-55.

44. Чупров А.Д., Ким С.М., Исеркепова А.М. Анти-VEGF терапия и тактика ведения при возрастной неоваскулярной макулодистрофии // Современные технологии в офтальмологии. - 2018. - №1. - С. 395-398.

45. Шамшинова А.М., Волков В.В. Функциональные методы исследования в офтальмологии // Издательство «Медицина»; - Москва, 2004. - С.432.

46. Abdullah S.E., Perez-Soler R. Mechanisms of resistance to vascular endothelial growth factor blockade // Cancer. - 2012. - Vol. 118. - №14. - Р.3455-3467.

47. Abraham P., Yue H., Wilson L. Randomized, double-masked, sham-controlled trial of ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration: PIER study year 2 // Am. J. Ophthalmol. - 2010. - Vol.150. - №3. - Р.315-324.

48. Abramsson A., Lindblom P., Betsholtz C. Endothelial and nonendothelial sources of PDGF-B regulate pericyte recruitment and influence vascular pattern formation in tumors // J. Clin. Invest. - 2003. - Vol.112. - №8. - Р.1142-1151.

49. Achen M.G., Jeltsch M., Kukk E., Makinen T., Vitali A., Wilks A.F., Alitalo K., Stacker S.A. Vascular endothelial growth factor D (VEGF-D) is a ligand for the tyrosine kinases VEGF receptor 2 (Flk1) and VEGF receptor 3 (Flt4) // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1998. - Vol.95. - P.548-553.

50. Adamis A.P., Altaweel M., Bressler N.M., Cunningham E.T. Jr, Davis M.D., Goldbaum M., Gonzales C., Guyer D.R., Barrett K., Patel M. Changes in retinal neovascularization after pegaptanib (Macugen) therapy in diabetic individuals // Ophthalmology. - 2006. - Vol.113. - Р.23-28.

51. Aiello L.P., Avery R.L., Arrigg P.G., Keyt B.A., Jampel H.D., Shah S.T., Pasquale L.R., Thieme H., Iwamoto M.A., Park J.E. Vascular endothelial growth factor in ocular fluid of patients with diabetic retinopathy and other retinal disorders // N. Engl. J. Med. - 1994. - Vol.331. - Р.1480-1487.

52. Alvarado J.A., Murphy C.G. Outflow obstruction in pigmentary and primary open angle glaucoma // Arch. Ophthalmol. - 1992. - Vol.110. - Р.1769-1778.

53. Antiplatelet Trialists' Collaboration. Collaborative overview of randomized trials of antiplatelet therapy-I: Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by

prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients // BMJ -1994. -Vol.308. - P.81-106.

54. Bailey C., Bezlyak V., Cole A. et al. Ranibizumab in diabetic macular edema-review of cardiovascular and cerebrovascular safety events from cumulative controlled clinical trial experience // Ophthalmologica. - 2014. - Vol.232- P.18-19.

55. Bakri S.J., Pulido J.S., McCannel C.A. et al. Immediate intraocular pressure changes following intravitreal injections of triamcinolone, pegaptanib, and bevacizumab // Eye (Lond). - 2009. - Vol.23. - №1. - P.181-185.

56. Beck H., Acker T., Wiessner C., Allegrini P.R., Plate K.H. Expression of angiopoietin-1, angiopoietin-2, and tie receptors after middle cerebral artery occlusion in the rat // Am. J. Pathol. - 2000. - Vol.157. - №5. - P.1473-1483.

57. Berg K., Pedersen T.R., Sandvik L., Bragadottir R. Comparison of ranibizumab and bevacizumab for neovascular age-related macular degeneration according to LUCAS treat-and-extend protocol. Ophthalmology. - 2015. - Vol.122. - №1. - P.146-152.

58. Bergers G., Hanahan D. Modes of resistance to anti-angiogenic therapy // Nat. Rev. Cancer. - 2008. - Vol.8. - P.592-603.

59. Blaauwgeers H.G., Holtkamp G.M., Rutten H. et al. Polarized vascular endothelial growth factor secretion by human retinal pigment epithelium and localization of vascular endothelial growth factor receptors on the inner choriocapillaris. Evidence for a trophic paracrine relation // Am. J. Pathol. - 1999. Vol.155. - P.421-428.

60. Boyer D.S., Heier J.S., Brown D.M., Francom S.F., Ianchulev T., Rubio R.G.A Phase Illb study to evaluate the safety of ranibizumab in subjects with neovascular age-related macular degeneration // Ophthalmology. - 2009. - Vol.116. - №9. - P.1731-1739.

61. Bramlett H.M., Dietrich W.D. Pathophysiology of cerebral ischemia and brain trauma: Similarities and differences // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2004. - Vol.24. -P.133-150.

62. Bressler N.M., Boyer D.S., Williams D.F. et al. Cerebrovascular accidents in Patients Treated for Choroidal Neovascularization with Ranibizumab in Randomized Controlled Trials // Retina. - 2012. - Vol.32. - P.1821-1828.

63. Bridges E.M., Harris A.L. The angiogenic process as a therapeutic target in cancer // Biochem. Pharmacol. - 2011. - Vol. 81. - №10. - P.1183-1191.

64. Brown D.M., Kaiser P.K., Michels M. et al. Ranibizumab versus verteporfin for neovascular age-related macular degeneration // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol.355. -№14. - P.1432-1444.

65. Brown D.M., Michels M., Kaiser P.K. et al. Ranibizumab versus verteporfin photodynamic therapy for age-related macular degeneration: two-year results of the ANCHOR study // Ophthalmology. - 2009. - Vol. 116. - P. 57-65.

66. Busbee B.G., Ho A.C., Brown D.M. et al. Twelve-month efficacy and safety of 0.5 mg or 2.0 mg ranibizumab in patients with subfoveal neovascular age-related macular degeneration // Ophthalmology. - 2013. - Vol. 120. - №5. - P.1046-1056.

67. Campbell R.J., Bell C.M., Paterson M. et al. Stroke Rates after Introduction of Vascular Endothelial Growth Factor Inhibitors for Macular Degeneration: A Time Series Analysis // Ophthalmology. - 2012. - Vol.119. - P.1604-1608.

68. Campochiaro P.A, Hafiz G., Shah S.M. et al. Ranibizumab formacular edema due to retinal vein occlusions: implication of VEGF as a critical stimulator // Molecular therapy. - 2008. - Vol.16. - №4. - P.791-799.

69. Campochiaro P.A., Bhisitkul R.B., Shapiro H., Rubio R.G. Vascular endothelial growth factor promotes progressive retinal nonperfusion in patients with retinal vein occlusion // Ophthalmology. - 2013. - Vol.120. - P.795-802.

70. Campochiaro P.A., Heier J.S., Feiner L. et al. Ranibizumab for macular edema following branch retinal vein occlusion: six-month primary end point results of a phase III study // Ophthalmology. - 2010. - Vol.117. - P. 1102-1112.

71. Carmeliet P., Ferreira V., Breier G., Pollefeyt S., Kieckens L., Gertsenstein M. et al. Abnormal blood vessel development and lethality in embryos lacking a single VEGF allele // Nature. - 1996. - Vol. 380. - P.435-439.

72. Carmeliet P., Jain R.K. Molecular mechanisms and clinical applications of angiogenesis // Nature. - 2011. - Vol. 473. - P. 298-307.

73. Carmeliet P., Moons L., Luttun A. et al. Synergism between vascular endothelial growth factor and placental growth factor contributes to angiogenesis and plasma extravasation in pathological conditions // Nature Med. - 2001. - Vol. 7. - P.575-583.

74. Carmeliet P., Tessier-Lavigne M. Common mechanisms of nerve and blood vessel wiring // Nature. - 2005. - Vol.436. - P.193-200.

75. Casscells W. Growth Factor Therapies for Vascular Injury and Ischemia // Circulation. - 1995. - Vol.91. - №11. - P.2699-2702.

76. Chamberlain M., Baird P., Dirani M., Guymer R. Unraveling a complex genetic disease: age-related macular degeneration // Surv. Ophthalmol. - 2006. - Vol.51. - №.6. - P.576-586.

77. Chen S., Huang W., Wang J., Zhang J., Wang W., Zhou M., Gao X., Zhang X. Soluble CD44 and vascular endothelial growth factor levels in patients with acute primary angle closure // Acta Ophthalmologica. - 2015. - Vol.93. - №4. - P.261-265.

78. Chen X.L., Nam J.O., Jean C. et al. VEGF-induced vascular permeability is mediated by FAK // Dev. Cell. - 2012. - Vol.22. - P.146-157.

79. Cheng J.W., Cheng S.W., Lu G.C. et al. Effect of Intravitreal Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Therapy on the Risk of Arterial Thromboembolic Events: A Meta-Analysis // PLoS ONE. - 2012. - Vol.7. - №7. - P.e41325.

80. Connolly D.T., Olander J.V., Heuvelman D., Nelson R., Monsell R., Siegel N., Haymore B.L., Leimgruber R., Feder J. Human vascular permeability factor. Isolation from U937 cells // J. Biol. Chem. - 1989. - Vol. 264. - № 33. - P.20017-20024.

81. Cooke J.E., Moens C.B. Boundary formation in the hindbrain: Eph only it were simple // Trends Neurosci. - 2002. - Vol.25. - P.260-267.

82. Coulthard M.G., Duffy S., Down M., Evans B., Power M., Smith F., Stylianou C., Kleikamp S., Oates A., Lackmann M., Burns G.F., Boyd A.W. The role of the Eph-ephrin signalling system in the regulation of developmental patterning // Int. J. Dev. Biol. - 2002. - Vol.46. - P.375-384.

83. Data on File, Novartis. LUCENTIS® (ranibizumab) 10 mg/mL solution for injection, 10 mg/mL solution for injection in pre-filled syringe Core Data Sheet Version 2.0. - 2014.

84. Data on file, Novartis. Ranibizumab Core Risk Management Plan. Version 13.0 -2014.

85. de Vries C., Escobedo J.A., Ueno H., Houck K., Ferrara N., Williams L.T. The fms-like tyrosine kinase, a receptor for vascular endothelial growth factor // Science. -1992. - Vol. 255. - №5047. - P.989-991.

86. Dewerchin M., Carmeliet P. PlGF: a multitasking cytokine with disease-restricted activity // Cold Spring Harbor Perspectives Med. - 2012. - Vol. 2, №8. - P.1-25.

87. Donnem T., Hu J., Ferguson M., Adighibe O., Snell C., Harris A.L., Gatter K.C., Pezzella F. Vessel co-option in primary human tumors and metastases: an obstacle to effective anti-angiogenic treatment? // Cancer Med 2013. - Vol.2. - P.427-436.

88. Economides A.N., Carpenter L.R., Rudge J.S. et al. Cytokine traps: multi-component, high-affinity blockers of cytokine action // Nat. Med. - 2003. - Vol. 9. -№1. - P.47-52.

89. Falavarjani K.G., Nguyen Q.D. Adverse events and complications associated with intravitreal injection of anti-VEGF agents: a review of literature // Eye (Lond). - 2013. -Vol.27. - №7. - P.787-794.

90. Feng Y., Rhodes P.G., Bhatt A.J. Neuroprotective effects of vascular endothelial growth factor following hypoxic ischemic brain injury in neonatal rats // Pediatric research. - 2008. - Vol.64. - P. 370-374.

91. Ferrara N., Davis-Smyth T. The biology of vascular endothelial growth factor // Endocr. Rev. - 1997. - Vol.18. - P.4-25.

92. Ferrara N. Vascular endothelial growth factor: basic science and clinical progress // Endocrine Reviews. - 2004. - Vol. 25. - №4. - P.581-611.

93. Ferrara N., Gerber H.P., LeCouter, J. The biology of VEGF and its receptors // Nature Med. - 2003. - Vol . 9. - №6. - P.669-676

94. Ferrara N., Henzel W.J. Pituitary follicular cells secrete a novel heparin-binding growth factor specific for vascular endothelial cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1989. - Vol .161. - №2. - P.851-858.

95. Fischer C., Mazzone M., Jonckx B., Carmeliet P. FLT1 and its ligands VEGFB and PlGF: drug targets for anti-angiogenic therapy? // Nat. Rev. Cancer. - 2008. - Vol. 8. - P.942-956.

96. Fleenor D.L., Shepard A.R., Hellberg P.E., Jacobson N., Pang I.H., Clark A.F. TGFbeta2-induced changes in human trabecular meshwork: implications for intraocular pressure // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2006. - Vol.47. - P.226-234.

97. Fong G.H., Rossant J., Gertsenstein M., Breitman M.L. Role of the Flt-1 receptor tyrosine kinase in regulating the assembly of vascular endothelium // Nature. - 1995. -Vol. 376. - P.66-70.

98. Fong G.H., Zhang L., Bryce D.M., Peng J. Increased hemangioblast commitment, not vascular disorganization, is the primary defect in flt-1 knock-out mice // Development.- 1999. - Vol. 126. - P. 3015-3025.

99. Foxton R.H., Finkelstein A., Vijay S. et al. VEGF-A is necessary and sufficient for retinal neuroprotection in models of experimental glaucoma // Am. J. Pathol. - 2013. - Vol.182. - P.1379-1390.

100. Fujisawa H., Kitsukawa T., Kawakami A., Takagi S., Shimizu M., Hirata T. Roles of a neuronal cell-surface molecule, neuropilin, in nerve fiber fasciculation and guidance // Cell Tissue Res. - 1997. - Vol. 290. - P.465-470.

101. Gerhardinger C., Brown L.F., Roy S., Mizutani M., Zucker C.L., Lorenzi M. Expression of vascular endothelial growth factor in the human retina and in nonproliferative diabetic retinopathy // Am. J. Pathol. - 1998. - Vol. 152, № 6. -P.1453-1462.

102. Gilkes D.M., Semenza G.L., Wirtz D. Hypoxia and the extracellular matrix: drivers of tumour metastasis // Nat. Rev. Cancer. - 2014. - Vol.14. - P.430-439.

103. Gismondi M., Salati C., Salvetat M.L. et al. Short-term effect of intravitreal injection of Ranibizumab (Lucentis) on intraocular pressure // J. Glaucoma. - 2009. -Vol.18. - №9. - P.658-661.

104. Gottanka J., Chan D., Eichhorn M., Lutjen-Drecoll E., Ethier C.R. Effects of TGF-beta2 in perfused human eyes // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2004. - Vol.45. -P. 153-158.

105. Group C.R., Martin D.F., Maguire M.G. Ranibizumab and bevacizumab for neovascular age-related macular degeneration // N. Engl. J. Med. - 2011. - Vol.364. -№20. - P.1897-1908.

106. Grus F.H., Joachim S.C., Wuenschig D., Rieck J., Pfeiffer N. Autoimmunity and glaucoma // J. Glaucoma. - 2008. - Vol.17. - P.79-84.

107. Hayashi T., Abe K., Itoyama Y. Reduction of ischemic damage by application of vascular endothelial growth factor in rat brain after transient ischemia // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 1998. - Vol.18. - P.887-895.

108. Hayreh S.S. Prevalent misconceptions about acute retinal vascular occlusive disorders // Progress in Retinal and Eye Research. - 2005. - Vol.24. - №4. - P. 493-519.

109. He Z., Tessier-Lavigne M. Neuropilin is a receptor for the axonal chemorepellent Semaphorin III // Cell. - 1997. - Vol. 90. - №4. - P.739-751.

110. Heier J.S., Brown D.M., Chong V., Korobelnik J.F., Kaiser P.K., Nguyen Q.D., Kirchhof B., Ho A., Ogura Y., Yancopoulos G.D., Stahl N., Vitti R., Berliner A.J., Soo Y., Anderesi M., Groetzbach G., Sommerauer B., Sandbrink R., Simader C., Schmidt-Erfurth U. VIEW 1 and VIEW 2 Study Groups. Intravitreal aflibercept (VEGF trap-eye) in wet age-related macular degeneration // Ophthalmology. - 2012. - Vol.119. - №.12. -P.2537-2548.

111. Helbig H., Schlotzer-Schrehardt U., Noske W., Kellner U., Foerster M.H., Naumann G.O. Anterior-chamber hypoxia and iris vasculopathy in pseudoexfoliation syndrome // Ger. J. Ophthalmol. - 1994. - Vol.3. - P.148-153.

112. Hoang Q.V., Mendonca L.S., Della Torre K.E., Jung J.J., Tsuang A.J., Freund K.B. Effect on intraocular pressure in patients receiving unilateral intravitreal antivascular endothelial growth factor injections // Ophthalmology. 2012. - Vol. 119. - №2. - P.321-326.

113. Holash J., Davis S., Papadopoulos N. et al. VEGF-Trap: a VEGF blocker with potent antitumor effects // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2002. - Vol. 99. -P.11393-11398.

114. Holmes D.I.R., Zachary I. The vascular endothelial growth factor family: angiogenic factors in health and disease // Genome Biol. - 2005. -Vol. 6. - P.209

115. Holz F.G., Bandello F., Gillies et al. Safety of ranibizumab in routine clinical practice: 1-year prospective pooled analysis of four European neovascular AMD registries within the LUMINOUS programme // Br. J. Opthalmol. - 2013. - Vol.97. -P.1161-1167.

116. Horsley M.B., Mandava N., Maycotte M.A., Kahook M.Y. Retinal nerve fiber layer thickness in patients receiving chronic anti vascular endothelial growth factor therapy // Am. J. Ophthalmol. - 2010. - Vol.150. - P.558-561.

117. Houck K.A., Leung D.W., Rowland A.M., Winer J., Ferrara N. Dual regulation of vascular endothelial growth factor bioavailability by genetic and proteolytic mechanisms // J. Biol. Chem. - 1992. - Vol. 267. - P.26031-26037.

118. Hu D.N., Ritch R., Liebmann J. et al. Vascular endothelial growth factor is increased in aqueous humor of glaucomatous eyes // J. Glaucoma. - 2002. - Vol.11. -P.406-410.

119. Huang J., Soffer S.Z., Kim E.S. et al. Vascular remodeling marks tumors that recur during chronic suppression of angiogenesis // Mol. Cancer Res. - 2004. - Vol.2. -№1. - P.36-42.

120. Huang W., Chen S., Gao X. et al. Vascular Endothelial Growth Factor is Increased in Aqueous Humor of Acute Primary Angle-Closure Eyes // J. Glaucoma. -2016. - Vol.25. - №7. -P.647-651.

121. Huang W., Chen S., Gao X., Yang M., Zhang J., Li X., Wang W., Zhou M., Zhang X., Zhang X. Inflammation-Related Cytokines of Aqueous Humor in Acute Primary Angle-Closure Eyes // Investigative Opthalmology & Visual Science. - 2014. -Vol.55. - №2. - P.1088.

122. Huxlin K.R., Sefton A.J., Furby J.H. The origin and development of retinal astrocytes in the mouse // J. Neurocytol. - 1992. - Vol.21. - P.530-544.

123. Inai T., Mancuso M., Hashizume H. et al. Inhibition of vascular endothelial growth factor (VEGF) signaling in cancer causes loss of endothelial fenestrations, regression of tumor vessels, and appearance of basement membrane ghosts // Am. J. Pathol. - 2004. - Vol.165. - №1. - P.35-52.

124. Inatani M., Tanihara H., Katsuta H., Honjo M., Kido N., Honda Y. Transforming growth factor-beta 2 levels in aqueous humor of glaucomatous eyes // Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. -2001. - Vol.239. - P.109-113.

125. Investigators I.S., Chakravarthy U., Harding S.P. et al. Ranibizumab versus bevacizumab to treat neovascular age-related macular degeneration: one-year findings from the IVAN randomized trial // Ophthalmology. - 2012. - Vol.119. - №7. - P.1399-1411.

126. Jain R.K. Molecular regulation of vessel maturation // Nat. Med. - 2003. - Vol. 9.

- P.685-693.

127. Jin K. et al. Evidence for stroke - induced neurogenesis in the human brain // Proc. Natl. Acad. Sci. USA - 2006. - Vol. 103, №35. - P.13198-13202.

128. Jin K. et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) stimulates neurogenesis in vitro and in vivo // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2002. - Vol.99. - P.11946-11950.

129. Jin K. L., Mao X. O., Greenberg D. A. Vascular endothelial growth factor rescues HN33 neural cells from death induced by serum withdrawal // J. Mol. Neurosci. - 2000.

- Vol.14. - P.197-203.

130. Jin K. L., Mao X. O., Greenberg D. A. Vascular endothelial growth factor: direct neuroprotective effect in in vitro ischemia // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2000. -Vol.97. - P.10242-10247.

131. Joukov V., Pajusola K., Kaipainen A., Chilov D., Lahtinen I., Kukk E., Saksela O., Kalkkinen N., Alitalo K. A novel vascular endothelial growth factor, VEGF-C, is a ligand for the Flt4 (VEGFR-3) and KDR (VEGFR-2) receptor tyrosine kinases // The EMBO Journal. - 1996. - Vol. 15. - №7 - P.1751.

132. Junqueira de Azevedo I.L., Farsky S.H., Oliveira M.L., Ho P.L. Molecular cloning and expression of a functional snake venom vascular endothelium growth factor

(VEGF) from the Bothrops insularis pit viper. A new member of the VEGF family of proteins // The Journal of Biological Chemistry. - 2001. - Vol. 276. - P.39836-39842.

133. Jussila L., Alitalo K. Vascular growth factors and lymphangiogenesis // Physiol. Rev. - 2002. - Vol. 82. - P.673-700.

134. Khaibullina A. A., Rosenstein J.M., Krum J. M. Vascular endothelial growth factor promotes neurite maturation in primary CNS neuronal cultures // Brain Res. Mol. Brain Res. - 2004. - Vol.148. P.59-68.

135. Kilic U., Kilic E., Jarve A. et al. Human vascular endothelial growth factor protects axotomized retinal ganglion cells in vivo by activating ERK-1/2 and Akt pathways // J. Neurosci. - 2006. - Vol.26. - P.12439-12446.

136. King H., Aubert R.E., Herman W.H. Global burden of diabetes, 1995-2025: prevalence, numerical estimates, and projections // Diabetes care. - 1998. - Vol.21. -№9. - P.1414-1431.

137. Klagsbrun M., Takashima S., Mamluk R. The role of neuropilin in vascular and tumor biology // Adv. Exp. Med. Biol. - 2002. - Vol. 515. - P.33-48.

138. Kodjikian L., Souied E.H., Mimoun G. et al. Ranibizumab versus Bevacizumab for neovascular age-related macular degeneration: results from the GEFAL Noninferiority Randomized Trial // Ophthalmology. - 2013. - Vol.120. - №11. -P.2300-2309.

139. Kolodkin A.L., Levengood D.V., Rowe E.G., Tai Y.T., Giger R.J., Ginty D.D. Neuropilin is a semaphoring III receptor // Cell. - 1997. - Vol. 90. - №4. - P. 753-762.

140. Kondo K., Hiratsuka S., Subbalakshmi E., Matsushime H., Shibuya M. Genomic organization of the flt-1 gene encoding for vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor-1 suggests an intimate evolutionary relationship between the 7-Ig and the 5-Ig tyrosine kinase receptors // Gene. - 1998. - Vol. 208. - №2. - P. 297-305.

141. Kong X., Liu X, Huang X et al. Damage to the blood-aqueous barrier in eyes with primary angle closure glaucoma // Mol. Vis. - 2010. - Vol.16. - P.2026-2032

142. Kovacs Z., Ikezaki K., Samoto K., Inamura T., Fukui M. VEGF and flt: expression time kinetics in rat brain infarct // Stroke. - 1996. - Vol.27. - P.1865-1873.

143. Krebs I., Schmetterer L., Boltz A. et al. A randomised doublemasked trial comparing the visual outcome after treatment with ranibizumab or bevacizumab in patients with neovascular agerelated macular degeneration // Br. J. Ophthalmol. -2013. -Vol.97. - №3. - P.266-271.

144. Krull C.E. Segmental organization of neural crest migration // Mech. Dev. -2001. - Vol.105. - P.37-45.

145. Krupinski J., Kaluza J., Kumar P., Kumar S., Wang J.M. The role of angiogenesis in patients with cerebral ischemic stroke // Stroke. - 1994. - Vol.25. - №9. - P. 17941798.

146. Krupinski J., Kaluza J., Kumar P., Wang M., Kumar S. Prognostic value of blood vessel density in ischaemic stroke // Lancet. - 1993. - Vol.342. - №8873. - P.742.

147. Kuchtey J., Rezaei K.A., Jaru-Ampornpan P., Sternberg P. Jr., Kuchtey R.W. Multiplex cytokine analysis reveals elevated concentration of interleukin-8 in glaucomatous aqueous humor // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2010. - Vol.51. -P.6441-6447.

148. Kvanta A., Algvere P.V., Berglin L., Seregard S. Subfoveal fibrovascular membranes in age-related macular degeneration express vascular endothelial growth factor // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1996. - Vol.37. - №9. - P. 1929-1934.

149. Ladas I.D., Karagiannis D.A., Rouvas A.A. et al. Safety of repeat intravitreal injections of bevacizumab versus ranibizumab: our experience after 2,000 injections // Retina. - 2009. - Vol.29. - №3. - P.313-318.

150. Lam D.S., Leung K.S., Mohamed S. et al. Regional variations in the relationship between macular thickness measurements and myopia // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -2007. - Vol.48. - P.376-382.

151. Lee J., Gray A., Yuan J., Luoh S.M., Avraham H., Wood W.I. Vascular endothelial growth factor-related protein: a ligand and specific activator of the tyrosine kinase receptor Flt4 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1996. - Vol. 93. - P.1988-1992.

152. Lee S.R., Kim H.Y., Rogowska J., Zhao B.Q., Bhide P., Parent J.M., Lo E.H. Involvement of matrix metalloproteinase in neuroblast cell migration from the subventricular zone after stroke // J. Neurosci. - 2006. - Vol.26. - №13. P.3491-3495.

153. Leung D.W., Cachianes G. et al. Vascular endothelial growth factor is a secreted angiogenic mitogen // Science. - 1989. - Vol. 246. - № 4935. - P.1306-1309

154. Leventhal C., Rafii S., Rafii D., Shahar A., Goldman S.A. Endothelial trophic support of neuronal production and recruitment from the adult mammalian subependyma // Mol. Cell Neurosci. - 1999. - Vol.13. - P.450-464.

155. Levin A.M., Rusu I.,Orlin A., Gupta M.P., Coombs P., D'Amico D.J., Kiss S. Retinal reperfusion in diabetic retinopathy following treatment with anti-VEGF intravitreal injections // Clin. Ophthalmol. - 2017. - Vol.11. - P.193-200.

156. Li G., Luna C., Liton P.B., Navarro I., Epstein D.L., Gonzalez P. Sustained stress response after oxidative stress in trabecular meshwork cells // Mol. Vis. - 2007. -Vol.13. - P.2282-2288.

157. Li J., Post M., Volk R., Gao Y., Li M., Metais C. et al. PR39, a peptide regulator of angiogenesis // Nat. Med. - 2000. - Vol.6. - P.49-55.

158. Lin T.N., Wang C.K., Cheung W.M., Hsu C.Y. Induction of angiopoietin and Tie receptor mRNA expression after cerebral ischemia-reperfusion // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 2000. - Vol.20. - №2. P.387-395.

159. Liu X.S., Zhang Z.G., Zhang R.L., Gregg S., Morris D.C., Wang Y., Chopp M. Stroke induces gene profile changes associated with neurogenesis and angiogenesis in adult subventricular zone progenitor cells // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 2007. - Vol.27. - №3. P.564-574.

160. Louissaint A., Rao S., Leventhal C., Goldman S.A. Coordinated interaction of neurogenesis and angiogenesis in the adult songbird brain // Neuron. - 2002. - Vol.34. -P.945-960.

161. Lutjen-Drecoll E., Shimizu T., Rohrbach M., Rohen J.W. Quantitative analysis of 'plaque material' in the inner- and outer wall of Schlemm's canal in normal- and glaucomatous eyes // Exp. Eye Res. - 1986. - Vol.42. - P.443-455.

162. Mackenzie F., Ruhrberg C. Diverse roles for VEGF-A in the nervous system // Development. - 2012. - Vol. 139. - P.1371-1380

163. Macky T.A., Mahgoub M.M. Electrophysiological assessment of optic nerve and retinal functions following intravitreal injection of bevacizumab (avastin) // J. Ocul. Pharmacol. Ther. - 2012. - Vol.28. - №2. - P.159-165.

164. Maglione D., Guerriero V., Viglietto G., Delli-Bovi P., Persico M.G. Isolation of a human placenta cDNA coding for a protein related to the vascular permeability factor // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1991. - Vol.88. - P.9267-9271.

165. Manoonkitiwongsa P.S., Schultz R.L., McCreery D.B., Whitter E.F., Lyden P.D. Neuroprotection of ischemic brain by vascular endothelial growth factor is critically dependent on proper dosage and may be compromised by angiogenesis // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 2004. - Vol.24. - P.693-702.

166. Marchal G., Serrati C., Rioux P., Petit-Taboue M.C.,Viader F.,de la Sayette V., Le Doze F., Lochon P., Derlon J.M., Orgogozo J.M. et al. PET imaging of cerebral perfusion and oxygen consumption in acute ischaemic stroke: relation to outcome // Lancet. - 1993. - Vol.341. - №8850. - P.925-927.

167. Marrony S., Bassilana F., Seuwen K., Keller H. Bone morphogenetic protein 2 induces placental growth factor in mesenchymal stemcells // Bone. - 2003. - Vol. 33. -P.426-433.

168. Marti H.J., Bernaudin M., Bellail A., Schoch H., Euler M., Petit E., Risau W. Hypoxia-induced vascular endothelial growth factor expression precedes neovascularization after cerebral ischemia // Am. J. Pathol. - 2000. - Vol.156. - №3. -P.965-976.

169. Matsuo R., Ago T., Kamouchi M, Kuroda J., Kuwashiro T. et al. Clinical significance of plasma VEGF value in ischemic stroke - research for biomarkers in ischemic stroke (REBIOS) study // BMC Neurol. - 2013. - Vol.13. - P.32.

170. Matsuyama K., Ogata N., Matsuoka M., Wada M., Takahashi K., Nishimura T. Plasma levels of vascular endothelial growth factor and pigment epithelium-derived factor before and after intravitreal injection of bevacizumab // Br. J. Ophthalmol. -2010. - Vol. 94, №9 - P.1215-1218.

171. Maurer M.H., Tripps W.K., Feldmann R.E. Jr., Kuschinsky W. Expression of vascular endothelial growth factor and its receptors in rat neural stem cells // Neurosci. Lett. - 2003. - Vol.344. - P.165-168.

172. McCannel C.A. Meta-analysis of endophthalmitis after intravitreal injection of anti-vascular endothelial growth factor agents:causative organisms and possible prevention strategies // Retina. - 2011. - Vol.31. - №4. - P.654-661.

173. McIntyre A., Harris A.L. Metabolic and hypoxic adaptation to anti-angiogenic therapy: a target for induced essentiality. EMBO Molecular Medicine. - 2015. - Vol.7. -№4. - P.368-379.

174. Mellitzer G., Xu Q., Wilkinson D.G. Eph receptors and ephrins restrict cell intermingling and communication // Nature. - 1999. - Vol.400. - P.77-81.

175. Menke M.N., Salam A., Framme C., Wolf S. Long-term intraocular pressure changes in patients with neovascular age-related macular degeneration treated with ranibizumab // Ophthalmologica. - 2013 - Vol.229. - №3. - P. 168-172.

176. Meyer C.H., Michels S., Rodrigues E.B. et al. Incidence of rhegmatogenous retinal detachments after intravitreal antivascular endothelial factor injections // Acta Ophthalmol. - 2011. - Vol.89. - Vol. 1. - P.70-75.

177. Meyer M., Clauss M., Lepple-Wienhues A., Waltenberger J., Hellmut G. A novel vascular endothelial growth factor encoded by Orf virus, VEGF-E, mediates angiogenesis via signalling through VEGFR-2 (KDR) but not VEGFR-1 (Flt-1) receptor tyrosine kinases // The EMBO Journal. - 1999. - Vol. 18. - P.363-374.

178. Mi H., Haeberle H., Barres B.A. Induction of astrocyte differentiation by endothelial cells // J. Neurosci. - 2001. - Vol.21. - P.1538-1547.

179. Nagy J.A., Chang S.H., Dvorak A. M., Dvorak H. F. Why are tumour blood vessels abnormal and why is it important to know? // Br. J. Cancer. - 2009. - Vol.100. -P.865-869.

180. Nakabayashi M. Review of the ischemia hypothesis for ocular hypertension other than congenital glaucoma and closed-angle glaucoma // Ophthalmologica. - 2004. -Vol.218. - P.344-349.

181. Nguyen Q.D., Brown D.M., Marcus D.M. et al. Ranibizumab for diabetic macular edema: results from 2 phase III randomized trials: RISE and RIDE // Ophthalmology. -2012. - Vol.119. - P.789-801.

182. Nishijima K., Ng Y.S., Zhong L. et al. Vascular endothelial growth factor-A is a survival factor for retinal neurons and a critical neuroprotectant during the adaptive response to ischemic injury // Am. J. Pathol. - 2007. -Vol. 171. - P.53-67.

183. Novartis Pharma AG. 2013 Lucentis® Prescribing Information.

184. Ogunshola O. O., Antic A., Donoghue M. J., Fan S. Y., Kim H., Stewart W. B., Madri J. A., Ment L. R. Paracrine and autocrine functions of neuronal vascular endothelial growth factor (VEGF) in the central nervous system // J. Biol. Chem. -2002. - Vol.277. - P.11410-11415.

185. Ohab J.J., Fleming S., Blesch A., Carmichael S.T. A neurovascular niche for neurogenesis after stroke // J. Neurosci.: Off. J. Soc. Neurosci. - 2006. - Vol.26. - №50.

- P. 13007-13016.

186. Olofsson B., Korpelainen E., Pepper M.S., Mandriota S.J., Aase K., Kumar V., Gunji Y., Jeltsch M.M., Shibuya M., Alitalo K., Eriksson U. Vascular endothelial growth factor B (VEGF-B) binds to VEGF receptor-1 and regulates plasminogen activator activity in endothelial cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1998. - Vol. 95. -P. 11709-11714.

187. Olofsson B., Pajusola K., Kaipainen A., von Euler G., Joukov V., Saksela O., Orpana A., Pettersson R.F., Alitalo K., Eriksson U. Vascular endothelial growth factor B, a novel growth factor for endothelial cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1996. -Vol.93. - №6. - P.2576-2581.

188. Olsson A., Dimberg A., Kreuger J., Claesson-Welsh L. VEGF receptor signalling

— in control of vascular function // Nature Reviews Molecular Cell Biology. - 2006. -Vol. 7. - №5. - P.359-371.

189. Oosthuyse B., Moons L., Storkebaum E., Beck H., Nuyens D., Brusselmans K., Van Dorpe J., Hellings P., Gorselink M., Heymans S. et al. Deletion of the hypoxia-response element in the vascular endothelial growth factor promoter causes motor neuron degeneration // Nat. Genet. - 2001. - Vol.28. - P.131-138.

190. Pai S.A., Shetty R., Vijayan P.B., Venkatasubramaniam G., Yadav N.K., Shetty B.K., Babu R.B., Narayana K.M. Clinical, anatomic, and electrophysiologic evaluation following intravitreal bevacizumab for macular edema in retinal vein occlusion // Am. J. Ophthalmol. - 2007. - Vol.143. - №4. - P.601-606.

191. Pajusola K. et al. FLT4 receptor tyrosine kinase contains seven immunoglobulin-like loops and is expressed in multiple human tissues and cell lines // Cancer Res. -1992. - Vol. 52. - P.5738-5473.

192. Palmer T.D., Willhoite A.R., Gage F.H. Vascular niche for adult hippocampal neurogenesis // J. Comp. Neurol. - 2000. - Vol.425. - P.479-494.

193. Parisi V., Manni G, Centofanti M, Gandolfi SA, Olzi D, Bucci MG. Correlation between optical coherence tomography, pattern electroretinogram, and visual evoked potentials in open-angle glaucoma patients // Ophthalmology. - 2001. -Vol.108. - №5. - P.905-912.

194. Park J.E., Chen H.H., Winer J., Houck K.A., Ferrara N. Placenta growth factor. Potentiation of vascular endothelial growth factor bioactivity, in vitro and in vivo, and high affinity binding to Flt-1 but not to Flk-1/KDR // J. Biol. Chem. - 1994. - Vol. 269. - P. 25646- 25654.

195. Picht G., Welge-Luessen U., Grehn F., Lutjen-Drecoll E. Transforming growth factor beta 2 levels in the aqueous humor in different types of glaucoma and the relation to filtering bleb development // Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. - 2001. - Vol.239. - P.199-207.

196. Pike L.R.G., Phadwal K., Simon A.K., Harris A.L. ATF4 orchestrates a program of BH3-only protein expression in severe hypoxia // Mol. Biol. Rep. - 2012. - Vol.39. -P. 10811-10822.

197. Presta M., Dell'Era P., Mitola S., Moroni E., Ronca R., Rusnati M. Fibroblast growth factor/fibroblast growth factor receptor system in angiogenesis // Cytokine Growth Factor Rev. - 2005. - Vol.16. - №2. - P.159-178.

198. Resnikoff S., Pascolini D., Etya'ale D, Kocur I., Pararajasegaram R., Pokharel G.P., Mariotti S.P. Global data on visual impairment in the year 2002 // Bull World Health Organ. - 2004. - Vol. 82. - №11. - P.844-851.

199. Rimayanti U., Kiuchi Y., Yamane K., Latief M.A., Mochizuki H., Hirata J., Akita T., Tanaka J. Inner retinal layer comparisons of eyes with exudative age-related macular degeneration and eyes with age-related macular degeneration and glaucoma // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 2014. - Vol.252. - P.563-570.

200. Risau W. Mechanisms of angiogenesis // Nature. - 1997. - Vol.386, №6626. -P.671-674.

201. Ritch R., Schlotzer-Schrehardt U. Exfoliation syndrome // Surv. Ophthalmol. -2001. - Vol.45. - P.265-315.

202. Robin A.M., Zhang Z.G., Wang L., Zhang R.L., Katakowski M., Zhang L., Wang Y., Zhang C., Chopp M. Stromal cell-derived factor 1alpha mediates neural progenitor cell motility after focal cerebral ischemia // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 2006. - Vol.26. - №1. P.125-134.

203. Rosenfeld P.J., Brown D.M., Heier J.S. et al. Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol.355. - №14. - P.1419-1431.

204. Rosenstein J. M., Mani N., Khaibullina A., Krum J. M. Neurotrophic effects of vascular endothelial growth factor on organotypic cortical explants and primary cortical neurons // J. Neurosci. - 2003. - Vol.23. - P.11036-11044.

205. Rouschop K.M., Dubois L.J., Keulers T.G., van den Beucken T., Lambin P., Bussink J., van der Kogel A.J., Koritzinsky M., Wouters B.G. PERK/eIF2 alpha signaling protects therapy resistant hypoxic cells through induction of glutathione synthesis and protection against ROS // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2013. - Vol.110. - P.4622-4627.

206. Ruan L., Wang B., ZhuGe Q., Jin K. Coupling of neurogenesis and angiogenesis after ischemic stroke // Brain research. - 2015. - Vol.1623. - P.166-173.

207. Ruiz de Almodovar C., Lambrechts D., Mazzone M., Carmeliet P. Role and therapeutic potential of VEGF in the nervous system // Physiol. Rev. - 2009. - Vol.89. -№2. - P.607-648.

208. Rusnati M., Presta M. Fibroblast growth factors/fibroblast growth factor receptors as targets for the development of anti-angiogenesis strategies. Curr. Pharm. Des. - 2007. - Vol.13. - №20. - P.2025-2044.

209. Sakurai Y., Ohgimoto K., Kataoka Y., Yoshida N., Shibuya M. Essential role of Flk-1 (VEGF receptor 2) tyrosine residue 1173 in vasculogenesis in mice // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2005. - Vol.102. -P. 1076-1081.

210. Salom D., Diaz-Llopis M., Garcia-Delpech S. et al. Aqueous humor levels of vascular endothelial growth factor in retinitis pigmentosa // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2008. - Vol.49. - P.3499-3502.

211. Sapieha P., Hamel D., Shao Z. et al. Proliferative retinopathies: angiogenesis that blinds // The international J. Biochem. Cell Biol. - 2010. - Vol.42. - P.5-12.

212. Sawada O., Miyake T., Kakinoki M. et al. Negative correlation between aqueous vascular endothelial growth factor levels and axial length // Japanese Journal of Ophthalmology. - 2011. - Vol.55. - №4. - P.401-404.

213. Schlotzer-Schrehardt U., Naumann G.O. Ocular and systemic pseudoexfoliation syndrome // Am. J. Ophthalmol. - 2006. - Vol.141. - P.921-937.

214. Schmidt-Erfurth U., Kaiser P.K., Korobelnik J.F. et al. Intravitreal aflibercept injection for neovascular age-related macular degeneration: ninety-six-week results of the VIEW studies // Ophthalmology. - 2014. - Vol. 121. - №1. - P.193-201.

215. Scott I.U., Flynn H.W. Jr. Reducing the risk of endophthalmitis following intravitreal injections // Retina. - 2007. - Vol.27. - №1. - P.10-2.

216. Seetharam L., Gotoh N., Maru Y., Neufeld G., Yamaguchi S., Shibuya M. A unique signal transduction from FLT tyrosine kinase, a receptor for vascular endothelial growth factor VEGF // Oncogene. - 1995. - Vol. 10. - P.135-147.

217. Senger D.R., Galli S.J., Dvorak A.M., Perruzzi C.A., Harvey V.S., Dvorak H.F. Tumor cells secrete a vascular permeability factor that promotes accumulation of ascites fluid // Science. - 1983. - Vol. 219. - P.983-985

218. Sengul E.A., Artunay O., Kumral E.T., Yenerel M., Rasier R., Kockar A., Yuzbasioglu E. Retinal Nerve Fiber Layer Thickness Changes in Age-Related Macular Degeneration Treated with Multiple Intravitreal Ranibizumab // J. Ocul. Pharmacol. Ther. - 2016. - Vol.32. - №10. - P.665-670.

219. Shahar J., Avery R.L., Heilweil G., Barak A., Zemel E., Lewis G.P., Johnson P.T., Fisher S.K., Perlman I., Loewenstein A. Electrophysiologic and retinal penetration studies following intravitreal injection of bevacizumab (Avastin) // Retina. - 2006. -Vol.26. - №.3. - P.262-269

220. Shin Y.J., Nam W.H., Park S.E. et al. Aqueous humor concentrations of vascular endothelial growth factor and pigment epithelium-derived factor in high myopic patients // Molecular Vision. - 2012. - Vol.18. - P.2265-2270.

221. Silverman W. F., Krum J.M., Mani N., Rosenstein J. M. Vascular, glial and neuronal effects of vascular endothelial growth factor in mesencephalic explant cultures // Neuroscience. - 1999. - Vol.90. - P.1529-1541.

222. Slevin M., Krupinski J., Slowik A., Kumar P., Szczudlik A., Gaffney J. Serial measurement of vascular endothelial growth factor and transforming growth factor-beta1 in serum of patients with acute ischemic stroke // Stroke J. Cereb. Circ. - 2000. -Vol.31. - №8. - P.1863-1870.

223. Sobaci G., Gungor R., Ozge G. Effects of multiple intravitreal anti-VEGF injections on retinal nerve fiber layer and intraocular pressure: a comparative clinical study // Int. J. Ophthalmol. - 2013. - Vol.6. - №2. - P.211-215.

224. Soker S., Takashima S., Miao H.Q., Neufeld G., Klagsbrun M. Neuropilin-1 is expressed by endothelial and tumor cells as an isoform-specific receptor for vascular endothelial growth factor // Cell. - 1998. - Vol. 92. - P.735-745.

225. Sondell M., Sundler F., Kanje M. Vascular endothelial growth factor is a neurotrophic factor which stimulates axonal outgrowth through the flk-1 receptor // Eur. J. Neurosci. - 2000. - Vol.12. - P.4243-4254.

226. Sondell M., Lundborg G., Kanje M. Vascular endothelial growth factor has neurotrophic activity and stimulates axonal outgrowth, enhancing cell survival and

Schwann cell proliferation in the peripheral nervous system // J. Neurosci. - 1999. -Vol.19. - P.5731-5740.

227. Stapor P., Wang X., Goveia J., Moens S., Carmeliet P. Angiogenesis revisited -role and therapeutic potential of targeting endothelial metabolism // J. Cell Sci. - 2014. -Vol.127. - P. 4331-4341.

228. Sun Y., Jin K., Xie L., Childs J., Mao X.O., Logvinova A., Greenberg D.A. VEGF-induced neuroprotection, neurogenesis, and angiogenesis after focal cerebral ischemia // J. Clin. Investig. - 2003. - Vol.111. - №12. - P.1843-1851.

229. Takahashi H., Nomura Y., Tan X., Fujino Y., Kawashima H., Yanagi Y. Effects of posterior vitreous detachment on aqueous humour levels of VEGF and inflammatory cytokines // Br. J. Ophthalmol. 2015. - Vol.99. - №8. - P.1065-1069.

230. Talwar T., Srivastava M.V. Role of vascular endothelial growth factor and other growth factors in post-stroke recovery // Annals of Indian Academy of Neurology. -2014. - Vol.17. - №1. - P.1-6.

231. Tammela T., Enholm B., Alitalo K., Paavonen K. The biology of vascular endothelial growth factors // Cardiovasc. Res. - 2005. - Vol.65. - P.550-563.

232. Tepass U., Godt D., Winklbauer R. Cell sorting in animal development: signalling and adhesive mechanisms in the formation of tissue boundaries // Curr. Opin. Genet. Dev. - 2002. - Vol.12. - P.572-582.

233. Terman B. I. et al. Identification of the KDR tyrosine kinase as a receptor for vascular endothelial cell growth factor // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1992. -Vol. 187. - P. 1579-1586.

234. Tezel G., Wax M.B. The immune system and glaucoma // Curr. Opin. Ophthalmol. - 2004. - Vol.15. - P.80-84.

235. Thompson W.D., Li W.W., Maragoudakis M. The clinical manipulation of angiogenesis: Pathology, side-effects, surprises, and opportunities with novel human therapies // J. Pathol. - 2000. - Vol.190. - P.330-337.

236. Thored P. et al. Persistent production of neurons from adult brain stem cells during recovery after stroke // Stem Cells 2006. - Vol. 24, №3. - P.739-747.

237. Thored, P., Wood J., Arvidsson A., Cammenga J., Kokaia Z., Lindvall O. Long-term neuroblast migration along blood vessels in an area with transient angiogenesis and increased vascularization after stroke // Stroke. - 2007. - Vol.38. - №11. - P. 30323039.

238. Tolentino M. J. et al. Intravitreous injections of vascular endothelial growth factor produce retinal ischemia and microangiopathy in an adult primate // Ophthalmology. -1996. - Vol.103. - P.1820-1828.

239. Tolentino M. Systemic and ocular safety of intravitreal anti-VEGF therapies for ocular neovascular disease // Surv. Ophthalmol. - 2011. - Vol.56. - №2. - P.95-113.

240. Tripathi R.C., Li J., Chan W.F., Tripathi B.J. Aqueous humor in glaucomatous eyes contains an increased level of TGF-beta 2 // Exp. Eye Res. - 1994. - Vol.59. -P.723-727.

241. Tripathi R.C., Li J., Tripathi B.J. et al. Increased level of vascular endothelial growth factor in aqueous humor of patients with neovascular glaucoma // Ophthalmology. - 1998. - Vol.105. - P.232-237.

242. van der Giet M., Henkel C., Schuchardt M., Tölle M. Anti-VEGF Drugs in Eye Diseases: Local Therapy with Potential Systemic Effects // Current Pharmaceutical Design. - 2015. - Vol.21. - № 24. - P.3548-3556.

243. Velez-Montoya R., Oliver S.C., Olson J.L. et al. Current knowledge and trends in age-related macular degeneration: today's and future treatments // Retina. - 2013. -Vol.33. - №8. - P.1487-502.

244. Vottonen P., Kaarniranta K., Paakkonen A., Tarkka I.M. Changes in neurophysiologic markers of visual processing following beneficial anti-VEGF treatment in macular degeneration // Clin. Ophthalmol. - 2013. - Vol.7. - P.437-442.

245. Wada T., Haigh J.J., Ema M., Hitoshi S., Chaddah R., Rossant J., Nagy A., van der Kooy D. Vascular endothelial growth factor directly inhibits primitive neural stem cell survival but promotes definitive neural stem cell survival // J. Neurosci. - 2006. -Vol.26. - 6803-6812.

246. Waltenberger J., Claesson W.L., Siegbahn A., Shibuya M., Heldin C.H. Different signal transduction properties of KDR and Flt1, two receptors for vascular endothelial growth factor // J. Biol. Chem. - 1994. - Vol. 269. - P.26988-26995.

247. Wang B., Jin K. Current perspectives on the link between neuroinflammation and neurogenesis // Metabolic Brain Disease. - 2014. - Vol.30. -№2. - P.355-365.

248. Wang J., Gao X., Du S., Li X., Huang W., Zhou M., Wang W., Chen S., Zhang Y., Gao Q., Zhang X. Aqueous humor concentration of VEGF and retinal oxygen saturation after unilateral acute primary angle closure // Acta Ophthalmologica. - 2016. - Vol.94. - №4. - P.380-385.

249. Wang X., Sawada T., Sawada O., Saishin Y., Liu P., Ohji M. Serum and plasma vascular endothelial growth factor concentrations before and after intravitreal injection of aflibercept or ranibizumab for age-related macular degeneration // Am. J. Ophthalmol. - 2014. - Vol.158. - №4. - P.738-744.

250. Weis S.M. Evaluation of VEGF-induced vascular permeability in mice // Methods Mol. Biol. - 2011. - Vol.763. - P.403-415.

251. Welti J., Loges S., Dimmeler S., Carmeliet P. Recent molecular discoveries in angiogenesis and anti-angiogenic therapies in cancer // J. Clin. Invest. - 2013. -Vol.123. - №8 - P.3190-320.

252. Wu E., Palmer N., Tian Z. et al. Comprehensive dissection of PDGF-PDGFR signaling pathways in PDGFR genetically defined cells // PLoS One. - 2008. - Vol.3. -№11. - P.e3794.

253. Yang S.Z. et al. Distribution of Flk-1 and Flt-1 receptors in neonatal and adult rat brains // Anat. Rec. Part A: Discov. Mol. Cell. Evol. Biol. - 2003. - Vol.274. - P.851-856.

254. Yang K., Cepko C. L. Flk-1, a receptor for vascular endothelial growth factor (VEGF), is expressed by retinal progenitor cells // J. Neurosci. - 1996. - Vol.16. -P.6089-6099.

255. Yang S., Zhao J., Sun X. Resistance to anti VEGF therapy in neovascular age-related macular degeneration: a comprehensive review // Drug Des. Devel. Ther. -2016. - Vol.10. - P.1857-1867.

256. Yoshida I., Shiba T., Taniguchi H., Takahashi M., Murano T., Hiruta N., Hori Y., Bujo H., Maeno T. Evaluation of plasma vascular endothelial growth factor levels after intravitreal injection of ranibizumab and aflibercept for exudative age-related macular degeneration // Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. -2014. - Vol.252. - № 9. - P.1483-1489.

257. Yourey P.A., Gohari S., Su J.L., Alderson R.F. Vascular endothelial cell growth factors promote the in vitro development of rat photoreceptor cells // J Neurosci. -2000. - Vol.20. - №18. - P.6781-6788.

258. Yu A.L., Fuchshofer R., Kampik A., Welge-Lussen U. Effects of oxidative stress in trabecular meshwork cells are reduced by prostaglandin analogues // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2008. - Vol.49. - P.4872- 4880.

259. Zenkel M., Lewczuk P., Junemann A., Kruse F.E., Naumann G.O., Schlotzer-Schrehardt U. Proinflammatory cytokines are involved in the initiation of the abnormal matrix process in pseudoexfoliation syndrome/glaucoma // Am. J. Pathol. - 2010. -Vol.176. - P.2868-2879.

260. Zerlin M., Goldman J.E. Interactions between glial progenitors and blood vessels during early postnatal corticogenesis: blood vessel contact represents an early stage of astrocyte differentiation // J. Comp. Neurol. - 1997. - Vol. 387. - P.537-546.

261. Zhang, Z.G., Zhang L., Jiang Q., Zhang R., Davies K., Powers C., Bruggen Nv., Chopp M. VEGF enhances angiogenesis and promotes blood-brain barrier leakage in the ischemic brain // J. Clin. Investig. 2000. - Vol.106. - №7. - P.829-838

262. Zhou M., Chen S., Wang W. et al. Levels of erythropoietin and vascular endothelial growth factor in surgery-required advanced neovascular glaucoma eyes before and after intravitreal injection of bevacizumab // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -2013. - Vol.54. - P.3874-3879.