Диабетическая ретинопатия у больных сахарным диабетом 2-го типа (патогенетическое обоснование диагностики и лечения) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат наук Меркушенкова, Дарья Александровна

• Меркушенкова, Дарья Александровна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Меркушенкова, Дарья Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Клинико-патогенетическая характеристика диабетической ретинопатии

1.2 Ангиогенные механизмы прогрессировать диабетической ретинопатии

1.3 Регуляция ангиогенеза в сетчатке при диабетической ретинопатии

1.4 Слезная жидкость как диагностическая среда у больных сахарным диабетом

1.5 Патогенетические подходы к лечению диабетической ретинопатии

Заключение обзора литературы

II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

II. 1 Материалы исследования

11.2 Методы исследования

11.3 Методика проведения лазеркоагуляции сетчатки

II .4 Методика интравитреального введения ингибитора ангиогенеза

III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

III. 1 Динамика клинико-морфологических и биохимических показателей на фоне лазерного лечения

111.2 Динамика клинико-морфологических и биохимических показателей на фоне анти-VEGF терапии

111.3 Динамика клинико-морфологических и биохимических показателей на фоне комбинированного лечения диабетического макулярного отека

111.4 Сравнение клинических и биохимических результатов различных методов лечения диабетического макулярного отека

111.5 Схема патогенетического подхода к выбору метода лечения ДМО при СД 2 типа

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

I I

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

ВГД - внутриглазное давление

ГРБ - гематоретинальный барьер

ДМО - диабетический макулярный отек

ДР - диабетическая ретинопатия

ИВВГ - интравитреальное введение «Гемазы»

ИВВИА - интравитреальное ведение ингибитора ангиогенеза

ИРМА - интраретинальные микрососудистые аномалии

КПГ - конечные продукты гликирования

КЧСМ - критическая частота слияния мельканий

JIKC - лазеркоагуляция сетчатки

МКОЗ - максимальная корригированная острота зрения ПРК - панретинальная лазеркоагуляции сетчатки СД - сахарный диабет СМ - светочувствительность макулы

цАМФ, цГМФ - циклический аденозин (гуанозин) монофосфат

ЦТС - центральная толщина сетчатки

Angpt, Tie-RR - ангиопоэтин, рецептор ангиопоэтина

bFGF - фактор роста фибробластов типа b

CTGF - фактор роста соединительной ткани

HbAlc - гликированный гемоглобин

HGF - фактор роста гепатоцитов

HIF а - гипоксия-индуцибельный фактор типа а

ICAM, VCAM, РЕСАМ, ЕСАМ, P-selectin - молекулы клеточной адгезии IFN-y - интерферон у Ig - иммуноглобулины

IGF-1 - инсулиноподобный фактор роста типа 1 IL - интерлейкины

МСР-1 - моноцитарный хемоаттрактантный белок типа

ММР - матриксные металлопротеиназы N0 - оксид азота

РА1 - ингибитор активатора плазминогена РЭвР - тромбоцитарный фактор роста

РЕИР - фактор роста, выделенный из пигментного эпителия ТЬб - тромбоспондины

Тврр - трансформирующий ростовой фактор

Т1МР - тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ

1РА - тканевой активатор плазминогена

иРА - урокиназа, активатор плазминогена урокиназного типа

УЕОБ-А - фактор роста эндотелия сосудов типа А

ЪО - зона плотных контактов

а-ТЫБ - фактор некроза опухоли типа а

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диабетическая ретинопатия у больных сахарным диабетом 2-го типа (патогенетическое обоснование диагностики и лечения)»

ВВЕДЕНИЕ

В России и во всем мире заболеваемость сахарным диабетом (СД) неуклонно приобретает характер пандемии. По данным ФГБУ ЭНЦ, в РФ более 8 млн. человек страдает СД, а истинная численность заболевших в 3-4 раза превышает официально зарегистрированную [15, 50]. При этом среди больных СД пациенты с инсулиннезависимым СД (СД 2 типа) составляют 80-95% [4].

Диабетическая ретинопатия (ДР) относится к поздним микрососудистым осложнениям СД. У больных СД 2 типа ДР развивается в среднем через 3-5 лет после установления диагноза [6, 17, 50]. При длительности заболевания 16-20 лет пролиферативная форма ДР наблюдается у 68,1% больных СД 2 типа [62]. Особое значение для прогнозирования снижения остроты зрения при ДР имеет диабетический макулярный отек (ДМО). ДМО может развиваться на любой стадии ДР и при отсутствии лечения у 25% больных приводит к выраженному снижению остроты зрения в течение трех лет [74].

Выраженное влияние на частоту возникновения и тяжесть клинической картины ДР оказывает компенсация СД, главным критерием которой, по рекомендации ВОЗ, является целевой уровень гликированного гемоглобина (НЬА1с, %) [1]. При повышении уровня НЬА1с до 11% частота новых случаев ДР возрастает в 10 раз, в основном за счет пролиферативной ДР [104, 138]. Поддержание концентрации НЬА1с на уровне 7,0% снижает риск возникновения ДР на 76,0%, а риск ее прогрессирования - на 53-64% в течение 2-х лет [6, 7, 62].

Важнейшая роль в патогенезе и прогрессировании ДР и ДМО принадлежит нарушению функции эндотелия ретинальных сосудов на фоне гипоксии сетчатки [6, 175]. В ответ на гипоксию и действие провоспалительных цитокинов структуры сетчатки продуцируют избыточное количество фактора роста эндотелия сосудов (УЕОР-А), который индуцирует пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток ретинальных сосудов [17, 29, 30].

УЕОР-А стимулирует повышение активности , матриксных „ г металлопротеиназ (ММР), которые осуществляют деградацию оазальных

мембран и перестройку экстрацеллюлярного матрикса, необходимые для роста новообразованных сосудов [37, 195, 197]. ММР способны как усиливать ангиогенез за счет высвобождения УЕОР-А, связанного с экстрацеллюлярным матриксом, так и подавлять его за счет высвобождения ассоциированных с матриксом ингибиторов ангиогенеза [48].

Гиперпродукция УЕОР-А и повышение активности ММР приводят к деградации окклюдина в составе плотных контактов ZO-l ретинального эндотелия, повышению проницаемости гематоретинального барьера и формированию ДМО [105, 117, 177].

При моделировании ангиогенеза в подавляющем большинстве случаев одновременно в окружающих тканях обнаруживается воспалительная реакция [23]. Повышенная экспрессия моноцитарного хемоаттрактантного белка 1 типа (МСР-1) в условиях гипергликемии в эндотелии ретинальных сосудов приводит к миграции лейкоцитов и моноцитов, активно продуцирующих УЕОР-А и ММР [216]. Как и УЕБО А, МСР-1 обладает ангиогенным эффектом [127]. Положительная регуляция экспрессии между МСР-1 и УЕОР-А в эндотелиальных клетках подтверждает их синергическое участие в процессе ангиогенеза [127, 192].

Изменения состава слезной жидкости (СЖ) связаны с изменениями метаболизма в глазу при различных заболеваниях и в организме в целом при системных заболеваниях, в частности при СД 2 типа [8, 22, 144]. Неинвазивность процедуры взятия СЖ позволяет осуществлять диагностику ДР на ранних и доклинических стадиях, а простота процедуры делает методику доступной в рутинной клинической практике.

Поиск маркеров патогенеза, подходящих для клинической диагностики различных стадий ДР в СЖ, ведут давно [40, 51, 56, 76, 95, 144]. В рамках ангиогенной теории патогенеза ДР и ДМО убедительные данные для слезы получены для факторов роста УЕОР-А и РЕБР у больных с тяжелой пролиферативной ДР, подлежащей хирургическому лечению [24, 46].

На ранних стадиях ДР с ДМО основными подходами к лечению являются лазерная коагуляция сетчатки (ЛКС), анти-УЕОР терапия (интравитреальное введение препаратов, блокирующих УЕвР) и их комбинация, воздействующие на ключевые звенья патогенеза ДМО - гипоксию и повышенную сосудистую проницаемость [104, 147, 152]. Исследования динамики в СЖ УЕОР-А, ММР и МСР-1, тесно связанных в патогенезе ДР и ДМО, в зависимости от стадии заболевания и метода лечения до сих пор не проводили. Проблема корреляционной взаимосвязи компенсации СД по целевому уровню НЬА1с и содержания маркеров патогенеза ДР и ДМО в слезной жидкости также требует изучения.

Таким образом, выявление маркеров патогенеза в СЖ в качестве эффективных критериев клинической диагностики ДР и ДМО, является актуальной проблемой, так как позволит разработать новые подходы к ранней диагностике и прогнозированию течения ДР и ДМО, учитывающие компенсацию основного заболевания. На основании анализа динамики маркеров патогенеза в СЖ возможно определение наиболее эффективного патогенетического подхода к лечению ДР и ДМО, который позволит получать высокий и стойкий клинический результат у больных СД 2 типа.

Цель работы: ранняя диагностика и лечение диабетической ретинопатии у больных сахарным диабетом второго типа на основе оценки маркеров патогенеза.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить клинико-функциональные и морфологические признаки изменений сетчатки при диабетической ретинопатии с макулопатией у больных сахарным диабетом второго типа;

2. Исследовать отдельные маркеры патогенеза (УЕОР-А, МСР-1, ММР-2, ММР-9) в слезной жидкости при диабетической ретинопатии с диабетическим макулярным отеком;

3. Оценить и сравнить эффективность различных методов лечения диабетической ретинопатии и макулярного отека, (антиангиогенной терапии,

) I „ ¡I1 1' ' ' ' ' ' "*Г ' М| , ^ " < ' 1 ' ч м' м ' , к 1 >

лазеркоагуляции сетчатки, их комбинации) на основании динамики маркеров патогенеза (УЕОР-А, МСР-1, ММР-2, ММР-9) в слезной жидкости.

4. Оценить взаимосвязь степени тяжести диабетической ретинопатии с макулярным отеком и сахарного диабета по динамике маркеров патогенеза в слезной жидкости и уровню гликированного гемоглобина.

5. Предложить схему патогенетически ориентированного лечения при диабетической ретинопатии с диабетическим макулярным отеком на основе маркеров патогенеза (УЕОР-А, МСР-1, ММР-2, ММР-9) в слезной жидкости.

Научная новизна

1. Доказана ценность маркеров патогенеза УЕОР-А, МСР-1, ММР-9 в слезной жидкости для диагностики доклинических и различных стадий поражения сетчатки при диабетической ретинопатии.

2. Доказана связь изменений показателей УЕОР-А, МСР-1, ММР-9 в слезной жидкости с уровнем гликированного гемоглобина, что позволило учесть тяжесть сахарного диабета в выборе метода патогенетического лечения диабетической ретинопатии.

3. Диагностический подход, основанный на анализе маркеров патогенеза в слезной жидкости (УЕвР А, МСР-1, ММР-2, ММР-9), подтвержден в динамике при различных методах лечения диабетической ретинопатии с диабетическим макулярным отеком (антиангиогенной терапии, лазеркоагуляции сетчатки, их комбинации).

Практическая значимость

Для клинической практики предложена схема патогенетического подхода к выбору метода лечения ДР и ДМО на основе динамики маркеров патогенеза (УЕвР А, МСР-1, ММР-2, ММР-9) в слезной жидкости, динамики офтальмологических показателей и тяжести СД 2 типа по целевому уровню гликированного гемоглобина.

Положения, выносимые на защиту

1. Доказано, что маркеры патогенеза (УЕОБ А, МСР-1, ММР-2, ММР-9) в слезной жидкости могут являться одним из диагностических тестов на ранних стадиях диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека.

2. Выявлено, что клинико-функциональное и морфологическое состояние сетчатки при диабетической ретинопатии с макулярным отеком коррелирует со степенью тяжести сахарного диабета по целевому уровню гликированного гемоглобина и маркерами патогенеза УЕОБ-А, МСР-1, ММР-9 в слезной жидкости.

3. Предложена схема подхода к выбору лечения диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека, включающая динамику офтальмологических изменений сетчатки, маркеров патогенеза (УЕОР А, МСР-1, ММР-9) в слезной жидкости и степень тяжести СД по целевому уровню гликированного гемоглобина.

Апробация результатов и внедрение в практику

Результаты работы доложены и обсуждены на VII Конгрессе с международным участием «Развитие фармакоэкономики и фармакоэпидемиологии в Российской Федерации» 4-5 марта 2013 г. в Москве; второй конференции Российского общества катарактальных и рефракционных хирургов (Я8СЯ8) 26 мая 2013 г. в Санкт-Петербурге; научно-практической конференции «Возможности высокотехнологичной офтальмологической помощи пациентам с тяжелой витреоретинальной патологией в условиях многопрофильного стационара» 21 ноября 2013 г. в Москве.

I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Клинико-патогенетическая характеристика диабетической ретинопатии

Диабетическая ретинопатия относится к микрососудистым осложнениям

сахарного диабета, главным клиническим признаком которого является

' 1 I (м , ' „ 1 ;,,/»' , I 4 ^ < Л1/, !||(> 'к I,V } < <'!'/,''' ,11' I,

гипергликемия.' Гипергликемия ' - '' необходимое " условие развития всех

диабетических ангиопатий, в том числе и ДР. Независимо от типа сахарного

диабета у больных на определенном этапе прогрессирования болезни формируется одинаковый спектр тканевых, органных и сосудистых нарушений [36, 175].

В основе развития патологических изменений, характерных для ДР, лежит воздействие гипергликемии. Избыток внутриклеточной глюкозы приводит к запуску альтернативного полиолового пути ее расщепления с накоплением сорбитола и фруктозы в клетках пигментного эпителия, эндотелия ретинальных сосудов и астроцитах сетчатки. Возникающий в результате осмотический отек клеток вместе с прямым токсическим действием сорбитола и фруктозы на структуры клеток приводит к нарушению проницаемости гематоретинального барьера (ГРБ) [88, 154].

На ранних этапах развития ДР гликирование базальной мембраны капилляров ведет к ее утолщению, что в сочетании с отеком эндотелия вызывает сужение просвета сосудов, снижение кровотока в них и гипоксию сетчатки, от которой в первую очередь страдает макулярная зона [15, 7, 25, 122].

Нарушение функций эндотелия, сопровождающееся отложением промежуточных продуктов обмена веществ в стенках сосудов, гиалинизация и окклюзия прекапиллярных артериол приводят к потере перицитов, эндот

елиальных клеток и атрофии капиллярной сети сетчатки в целом [114]. Потеря перицитов ведет к нарушению контроля над эндотелиальной пролиферацией, что уже на ранних этапах развития ДР создает предпосылки для патологического неоангиогенеза в сетчатке [52, 122, 171].

Другим важнейшим звеном патогенеза ДР является развитие окислительного стресса в результате дислипидемии. Изменение метаболизма жирных кислот ведет к повышению концентрации липопротеидов низкой плотности в плазме крови, повышению потребности клеток в жирных кислотах, нарушению усвоения ими глюкозы, нарушению работы митохондрий, изменению энергообмена клетки и истощению антиоксидантного потенциала тканей [6, 15].

Воздействие окислительного стресса приводит к новым патологическим.,

V ' '{¡¿и ,'<, V 'V' <" и/« с^-Г' • )>■...".'

каскадам, в том числе к активации синтеза N0, который образует

высокотоксичный для перицитов пероксинитрит [34, 196]. Также в условиях окислительного стресса происходит активация нуклеарного транскрипционного фактора М^-кВ, который регулирует экспрессию генов провоспалительных цитокинов (1Ь-1, 1Ь-6), хемокинов (МСР-1), факторов роста (а-ПМ!7, ШЫ-у) и молекул адгезии (УСАМ-1,1САМ-1) [18, 174, 213].

Таким образом, происходит запуск воспалительного процесса с повышением адгезии лейкоцитов, привлечением моноцитов и фибробластов, увеличением числа В-лимфоцитов и ростом концентраций ^ А, М и в в крови и стекловидном теле с формированием иммунных комплексов в стенках ретинальных сосудов [18, 174].

В литературе есть данные, указывающие на аутоиммунный характер воспалительных изменений сетчатки и активацию местного иммунитета на фоне системного иммунодефицита, характерного для СД 2 типа. Так при пролиферативной ДР происходит повышение уровней антител к антигенам стекловидного тела, 1Ь-1р, 1Ь-6, 1Ь-8, 1Ь-10, эндотелина-1, нейронспецифической энолазы и аутоантител к ним в стекловидном теле и сыворотке крови больных [13,58, 66, 189, 205].

Немаловажную роль в патогенезе ДР играют ренин-ангиотензиновая и кинин-калликреиновая системы, осуществляющие контроль тонуса и проницаемости сосудистой стенки. Ангиотензинпревращающий фермент регулирует образование ангиотензина II и осуществляет деградацию брадикинина, нарушая синтез простациклина и N0 в эндотелии сосудов, стимулируя агрегацию тромбоцитов и систему образования эндотелина-1, который является еще более мощным вазоконстриктором, чем ангиотензин II [67]. Нарушение проницаемости ретинальных сосудов, вызванное брадикинином, является одной из причин формирования диабетического макулярного отека [9, 67].

Нарушения микроциркуляции и проницаемости сосудистой стенки при ДР

происходят как вследствие утолщения базальной мембраны, так, и в (результате

. I,/ /.У!1'^ I' < < У> >!1 1 * 1 у ч ч 1

изменений реологических свойств и свертывающей системы крови. Повышенный

синтез белков свертывающей системы в печени приводит к уменьшению антиагглютинируюших свойств эритроцитов, увеличению вязкости крови, замедлению кровотока и дополнительно усиливает агрегацию эритроцитов [7]. Помимо этого при СД происходит снижение секреции активаторов плазминогена и угнетение системы фибринолиза [114].

В условиях длительно существующей гипергликемии происходит активация протеинкиназы С, эффектам которой также придают большое значение в патогенезе ДР. Повышение уровня протеинкиназы С вызывает дисфункцию ретинального эндотелия за счет повышения синтеза сосудистого эндотелиального фактора роста (УБвР), мощнейшего вазоконстриктора эндотелина-1, медиатора воспаления ЫР-кВ, снижения продукции N0 [122, 160]. Активация протеинкиназы С и пути обмена гексозамина приводят к повышению уровня активатора ингибитора плазминогена (РА1 1) и трансформирующего фактора роста р (ТСРР) [197].

Нарушение метаболизма сетчатки в условиях хронической гипергликемии приводит к формированию патологических изменений в микрососудистом русле -потере перицитов, повышению проницаемости сосудистой стенки, патологической пролиферации сосудов и экстрацеллюлярного матрикса [86, 197].

Исчезновение перицитов относят к наиболее ранним, еще доклиническим признакам развития ДР [122, 178]. Вследствие нарушения взаимодействия перицитов и эндотелиальных клеток ретинальных сосудов развивается истончение и атония сосудистой стенки, которая в данной области состоит только из слоя базальной мембраны и эндотелия [96]. Истончение сосудистой стенки приводит к формированию грыжевидных выпячиваний - микроаневризм, появление которых считают наиболее ранним клиническим признаком непролиферативной ДР [62, 137].

Морфологические данные указывают, что микроаневризмы расположены во внутреннем ядерном слое сетчатки преимущественно с височной стороны от , центральной ямки сетчатки и представляют собой мешотчатые выросты ¡из стенок ( ретинальных сосудов с небольшим количеством перицитов и множеством

эндотелиальных клеток [122, 175]. В связи с этим существует мнение, что микроаневризмы являются абортированными попытками неоваскуляризации [7].

Клинически микроаневризмы представляют собой небольшие точки (15-60 мкм), локализованные на ранних этапах развития ДР преимущественно височнее макулы, которые, по данным флуоресцентной ангиографии, представляют собой очаги просачивания жидкости из ретинальных капилляров. Исчезновение микроаневризм не всегда является признаком улучшения, так как может быть следствием развития окклюзии капилляров в данной зоне и прогрессирования ДР [21].

К другим клиническим признакам непролиферативной ДР относятся микрогеморрагии и твердые экссудаты, появление которых также является следствием нарушения проницаемости стенки ретинальных сосудов. Выход в экстрацеллялярный матрикс не только жидкости, но и крупных молекул липопротеидов, форменных элементов крови является признаком более выраженного нарушения проницаемости ГРБ и свидетельствует о прогрессировании ДР [10, 11]. Известно, что степень нарушения проницаемости ГРБ определяет прогноз остроты зрения и эффективность лечения у больных ДР [97].

По мере нарастания гипоксии и прогрессирования обструкции капилляров сетчатки происходит появление признаков более выраженных изменений сетчатки - мягких экссудатов, которые представляют собой зоны острого нарушения кровообращения или инфаркта сетчатки [7], венозных аномалий и интраретинальных микрососудистых аномалий (ИРМА) [114, 197]. Выявление перечисленных признаков соответствует препролиферативной ДР и указывает на высокий риск развития в скором времени патологической неоваскуляризации сетчатки [35, 36].

Параллельно с развитием и прогрессированием ДР на любой ее стадии возможно формирование диабетического макулярного отека. В основе его патогенеза также лежит нарушение проницаемости ГРБ [16,86, 137]. ГРБ состоит из трех слоев: эндотелия ретинальных сосудов (внутренний слой), мембраны

Бруха и клеток пигментного эпителия сетчатки (наружный слой). Клетки эндотелия и пигментного эпителия между собой соединены плотными контактами. В состав плотных контактов входят белки окклюдин, клаудины и zonula occludens ZO-1, ZO-2, ZO-3, которые обеспечивает барьерную функцию слоев ГРБ [160].

При ДР за счет снижения экспрессии и нарушения фосфорилирования белков плотных контактов происходит их дезорганизация и повышение проницаемости сначала внутреннего, а затем внешнего ГРБ [122, 197]. Морфологические данные подтверждены результатами клинической флуорофотометрии, которые указывают, что просачивание на ранних стадиях ДР происходит в первую очередь за счет внутреннего слоя ГРБ [7, 138].

Появление твердых экссудатов свидетельствует об усилении транссудации жидкости через несостоятельную стенку ретинальных капилляров, которое фактически уже является признаком диабетического макулярного отека и в клинической практике получило название «клинически значимого макулярного отека», включающего отек сетчатки в центре макулы или в пределах 500 мкм от него, твердые экссудаты сетчатки в центре макулы или в пределах 500 мкм от него с отеком сетчатки, зону или зоны ретинального отека размером более одного диаметра диска зрительного нерва при удалении её ближайшего края от центра макулы на расстояние менее диаметра диска [62].

На начальных этапах диабетический макулярный отек ограничен наружным плексиформным и внутренним ядерными слоями сетчатки. В дальнейшем возможно распространение ДМО на внутренний плексиформный и слой нервных волокон. Прогрессирующее накопление жидкости постепенно охватывает всю толщину сетчатки и приводит к кистозным изменениям макулярной зоны [157].

В развитии ДМО важным моментом является тракционное воздействие со стороны задней гиалоидной мембраны стекловидного тела, которое вызывает поверхностное расслоение сетчатки в макуле, что на фоне повышенной сосудистой проницаемости I, приводит,, к появлению отека и формированию

^ , * ' I , ;' ' , tj и ii ( у/'1 <t! « I" 1 ,nV1! < ' г |11 ; "

небольших кистозных полостей в наружном плексиформном и внутреннем

ядерном слоях сетчатки [44, 149]. Развитию локальной макулярной отслойки задней гиалоидной мембраны стекловидного тела придается большое значение в объяснении причин спонтанного регресса диффузного ДМО [44, 126].

Сведения о патогенезе ДР и ДМО существенно расширились после выявления в стекловидном теле больных с ДР избыточных количеств фактора роста эндотелия сосудов, структура и функции которого были подробно исследованы N. Ferrara [105, 106]. Выявление значения VEGF в патогенезе ДР и ДМО послужило началом исследования ангиогенного звена патогенеза диабетического поражения сетчатки, которое включает взаимодействие про- и антиангиогенных факторов роста, провоспалительных цитокинов, молекул адгезии, хемокинов, и протеаз. Общие закономерности ангиогенеза в применении к патологической неоваскуляризации сетчатки при ДР и к формированию ДМО подробно рассмотрены в следующей главе.

1.2 Ангиогенные механизмы прогрессирования диабетической ретинопатии

Ангиогенез - процесс развития сосудов путем врастания из уже сформированных сосудов [23]. Пролиферативные изменения ретинальных и хориоидальных сосудов, сетчатки и стекловидного тела, развивающиеся на поздней стадии ДР, возникают в результате активации механизмов ангиогенеза, который в случае ДР носит патологический характер [160].

Начальный этап ангиогенеза опосредован формированием и активацией «концевых» эндотелиальных клеток ретинальных сосудов, которые продуцируют протеазы, осуществляющие деградацию базальной мембраны сосудов и способствующие выходу эндотелиоцитов за пределы сосуда - миграции в экстрацеллюлярный матрикс (ЭЦМ). Важную роль на этом этапе играет система ангиопоэтинов-1 и -2 (Angpt 1 и 2) и их рецепторов Tie-1 и 2, взаимодействие между которыми ведет к ослаблению контактов между эндотелиальными клетками и перицитами, что позволяет эндотелиальным клеткам мигрировать [87, 122]

■'':■ '; ■ 1 "■ .«' ■■ ■ ■ 1", ,.1 ■ " ч 1 1,1 ■ i. 1 ' ■1 ' ■ ■■. ' 1' :,i 1 ' ' ' 1 ■ 1

На следующем этапе происходит необходимая для миграции эндотелиальных клеток перестройка ЭЦМ. Она осуществляется за счет работы множества протеолитичесих ферментов, однако особую роль отводят матриксным металлопротеиназам (ММР), которые по своим биологическим функциям не только осуществляют лизис базальных мембран и гидролиз всех существующих компонентов межклеточного матрикса, но и активируют связанные с ним ангиогенные факторы роста - основной фактор роста фибробластов (bFGF), VEGF, фактор роста гепатоцитов (HGF), трансформирующий фактор роста бета (TGFß) [48].

Параллельно происходят вазодилатация за счет активации синтазы оксида азота (NO), приводящей к повышению локальной концентрации NO и увеличение проницаемости сосудов за счет усиления экспрессии VEGF, который также способен стимулировать выработку N0 [101].

Высвобождение и активация факторов роста, депонированных в ЭЦМ, взаимное усиление их экспрессии, избыточная продукция хемотаксических факторов и протеаз стимулируют миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток и формирование нового сосудистого русла [87, 160].

Затем происходит установление межклеточных контактов между эндотелиальными клетками и формирование просвета сосуда, его стабилизация, взаимодействие с перицитами и гладкомышечными клетками и формирование новой базальной мембраны при участии ингибиторов матриксных металлопротеиназ (TIMPs) и ингибитора активатора плазминогена (PAI-1) [87, 184].

Патологический ангиогенез в сетчатке представляет собой многофакторный каскад, в котором принимают участие проангиогенные и антиангиогенные факторы роста, цитокины, хемокины и протеазы. К ключевым ангиогенным факторам относят VEGF А, инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1), ангиопоэтин-1 и ангиопоэтин-2 (Angpt-1, -2), стромальный фактор роста, тромбоцитарный, фактор роста (PDGF), фактор ¿роста фибробластов 2 (FGF-2), фактор некроза опухолей (TNF), фактор роста гепатоцитов (HGF) и другие. К

антиангиогенным факторам относятся фактор, выделяемый пигментным эпителием (PEDF), тромбоспондины, трансформирующий ростовой фактор ß (TGF-ß), соматостатин. Развитие и прогрессирование ДР определяется равновесием между антиангиогенными и проангиогенными факторами [115, 122, 185].

Значение VEGF-A в патогенезе ДР и ДМО

Структура и функции VEGF-A хорошо изучены. В человеческом организме в результате альтернативного сплайсинга образуется, по крайней мере, 5 вариантов VEGF A: VEGF А]2] , VEGF А]65 , VEGF Аш, VEGF А189, VEGF А206-VEGF А опосредует свои эффекты через рецепторы с тирозинкиназной активностью VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (Flk-1/KDR) и VEGFR-3 (нейропилин-1). Основные эффекты VEGF - митогенная и ангиогенная активность, регуляция сосудистой проницаемости - реализуются через рецептор VEGFR-2 [87, 115, 166, 187]. Дальнейший путь трансдукции сигнала связан с кальций-зависимым фосфорилированием фосфолипазы С, которая индуцирует образование диацилглицеролаи инозитол-трифосфата. Диацилглицерол активирует протеинкиназу С, которая потенцирует белки RAS, RAF и каскад МАР-киназ (ERK 1, 2), участвующих в регуляции клеточного цикла [104, 119]. Инозитол-трифосфат взаимодействует с протеинкиназой В (Akt) и инициирует белки mTORC 1 и BAD, осуществляющие регуляцию апоптоза, роста и ангиогенеза [155].

Наиболее активной формой VEGF-A для большинства тканей и в том числе для сетчатки является VEGF-Ai65 [29, 104, 108]. Данная форма на 70% существует в связанном с матриксом виде, а ее высвобождение происходит под действием протеаз, в том числе матриксных металлопротеиназ, плазмина, урокиназы, которые принимают активное участие в неоангиогенезе [107, 160].

В исследованиях in vivo доказана ключевая роль VEGF-A в формировании

сердечно-сосудистой системы в эмбриогенезе [122]. В организме взрослого

росте волос, созревании фолликулов и осуществлении репродуктивного цикла у женщин [104].

В сетчатке УЕОР-А стабилизирует и поддерживает гомеостаз эндотелиальных клеток нормальных и патологических кровеносных сосудов [79], фоторецепторов и амакриновых клеток [122]. В результате иммуногистохимических исследований наиболее активная базовая экспрессия мРНК УЕОР-А была выявлена в конъюнктиве, ресничном теле, хрусталике, пигментном эпителии сетчатки и хориоидее [79]. Наиболее высокой чувствительностью к УЕОР-А обладают клетки эндотелия, перициты ретинальных и хориоидальных сосудов, микроглия, пигментный эпителий сетчатки, эндотелий роговицы [79, 105].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Меркушенкова, Дарья Александровна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 5-й выпуск / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. - Москва, 2011. -С. 116.

2. Аметов A.C., Афонина Ж.А., Войчик Э.А. Лечение тоннельных невропатий у больных сахарным диабетом // РМЖ. - 2008. - №12. - С. 1621 - 1626.

3. Архипова М.М., Нероев В.В., Баратова Л.А., Лысенков B.C. L-аргинин в слезной жидкости больных диабетической ретинопатией и возможная роль оксида азота в патогенезе ишемии сетчатки // Вестн. офтальмол. - 2000. - Т.12. —№2. - С. 23-24.

4. Астахов Ю.С., Григорьева Н.Н, Шкляров Е.Б., Шадричев Ф.Е. Сравнение различных методов скрининга диабетического ретинопатии // Материалы Научно-практической конференции "Сахарный диабет и глаз". - 2006. - С.24.

5. Балашевич Л. И., Гацу М. В., Измайлов А. С. Отдаленные результаты лечения диффузного диабетического макулярного отека после панретинальной коагуляции в сочетании с лазеркоагуляцией в макуле // Офтальмохирургия. -2006.-№3.-С. 20-24.

6. Балашевич Л.И. Глазные проявления диабета / Балашевич Л.И., Брежеский В.В., Измайлов A.C., Залевская А.Г., Сомов Е.Е. - СПб: Издательский дом СПбМАПО, 2004. - 453 с.

7. Балашевич Л.И. Диабетическая офтальмопатия / Байбородов Я.В., Балашевич Л.И., Гацу М.В., Зайчик A.M., Измайлов A.C., Рощина Г.М., Сомов Е.Е., Чиж Л.В. - СПб.: Человек, 2012. - 336 с.

8. Безнос О.В., Чеснокова Н.Б. Методические подходы и интерпретация биохимических исследований слезной жидкости. // РОЖ. - 2012. - №2. - С. 101 -106.

9. Бенделик Е.К., Кост O.A., Доценко В.Л., Нешкова Е.А., Мошетова Л.К., Яровая Г.А. Участие ангиотензинпревращающего фермента в патогенезе постконтузионных нарушений офтальмотонуса и гемодинамики // Вопросы медицинской биохимии. -1999. - №3. - С. 35-37.

10. Воробьева И.В., Гудова И.В., Лагерева Т.И., Ширшова Е.В. Некоторые аспекты патогенеза диабетической ретинопатии // Офтальмологическая клиническая больница. 185 лет на страже здоровья москвичей: сборник науч. работ. - М., 2011. - С. 90-98.

11. Воробьева И.В., Репкина М.Ю. Основные механизмы патогенеза диабетической ретинопатии (обзор литературы) // "VII Всероссийская школа офтальмологов": сборник научных трудов. - М., 2008. - С. 232-240.

12. Воробьева И.В., Эстрин Л.Г., Репкина М.Ю. Диабетический макулярный отек // Успехи теоретической и клинической медицины - М.; 2008. - Т.7. - №1. -С. 220-222.

13. Глинчук Я. И., Лазаренко Л. Ф., Емец В. И. Содержание иммуноглобулинов в стекловидном теле и антител к антигенам стекловидного тела в сыворотке крови больных с пролиферативной диабетической ретинопатией // Вестн. офтальмол. — 1987. — Т. 103 - №2. — С. 46—49.

14. Григорьева H.H., Шкляров Е.Б., Шадричев Ф.Е., Астахов Ю.С. Диабетический макулярный отек: современные возможности диагностики. // Сахарный диабет. - 2008. - №3. - С. 23-25.

15. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Эндокринология. Национальное руководство. - М.: ГЭОТАР-Медия, 2009. - 254 с.

16. Дитмар С., Хольц Ф.Г. Флюоресцентная ангиография в офтальмологии / Под ред. М.М. Шишкина, A.A. Казарян - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 224 с.

17. Ермакова H.A., Анциферов М.Б., Климова H.B. Распространенность диабетической ретинопатии у больных сахарным диабетом 1 и 2 типа // Новые технологии в офтальмологии: сб. науч. тр. - Чебоксары. - 2007. - С. 116-118.

18. Ефименко А.Ю., Старостина Е.Е., Рубина К.А., Калинина H.H., Парфенова Е.В. Влияние гипоксии и воспалительных факторов на жизнеспособность и ангиогенную активность мезенхимных стромальных клеток из жировой ткани и костного мозга // Цитология - 2010. - Т.52. - №2. - С. 144-154.

19. Кайдашев И.П. NF-kB-сигнализация как основа развития системного воспаления, инсулинорезистентности, липотоксичности, сахарного диабета 2-го типа и атеросклероза. - International Journal of Endocrinology. - 2011. - Т.З. - №35. -С. 35-39.

20. Кански Д. Дж. Клиническая офтальмология. - М.: Логосфера, 2006. - 744 с.

21. Кацнельсон Л.А., Форофонова Т.И., Бунин А.Я. Сосудистые заболевания глаза. - М.: Медицина. - 1990. - 272 с.

22. Колединцев М.Н., Майчук Н.В. Современные методы анализа слезной жидкости. // Новое в офтальмологии. - 2002. - №4. - с. 32-37.

23. Куприянов В.В., Миронов В. А., Миронов А. А., Турина О.Ю. Ангиогенез. Образование, рост и развитие кровеносных сосудов: монография. — М., НИО «Квартет» - 1993. - 151 с.

24. Левкина O.A., Нероев В.В., Сарыгина О.И. Применение транссклеральной диодной лазеркоагуляции сетчатки в качестве первого этапа хирургического лечения пациентов с ПДР // Актуальные проблемы офтальмологии: сб. науч. трудов - М., 2009. - С. 390 - 394.

25. Лисочкина А.Б., Нечипоренко П.А. Микропериметрия — преимущества метода и возможности практического применения // Офтальмол. ведомости. -2009.-Т. И.-№ 1.-С. 18-22.

26. Лупинская З.А., Зарифьян А.Г., Гурович Т.Ц., Шлейфер С.Г. Эндотелий. Функция и дисфункция // Б.: КРСУ, 2008. - с. 373.

27. Маслова О.В., Сунцов Ю.И. Эпидемиология сахарного диабета // Сахарный диабет. -2011. -№3. -с. 6-11.

28. Мошетова Л.К., Волков O.A. Современное представление о слезной жидкости, значение её в диагностике // РМЖ. - 2004. - №4. - с. 138-140

29. Нероев В.В., Сарыгина О.И., Левкина O.A. Роль сосудистого эндотелиального фактора роста в патогенезе диабетической ретинопатии // Вестник офтальмологии. - 2009.- № 2. - С.58-60.

30. Нероев В.В., Чеснокова Н.Б., Охоцимская Т.Д., Никольская И.И., Павленко Т.А. Активность ангиотензин-превращающего фермента в крови и слезе у больных диабетической ретинопатией // Вестник офтальмологии. — 2005. — №3. С.11 - 14.

31. Никитина В. В., Захарова Н. Б., Каменских Т. Г. Роль фактора роста эндотелия сосудов и моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 в развитии дисфункции эндотелия при сахарном диабете 1-го и 2-го типа, осложненном диабетической ретинопатией. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2011. -№6. - С. 52-56.

32. Никитина В.В., Захарова Н.Б., Гладилин Г.П., Каменских Т.Г., Козарезова О.В. Значение молекулярных маркеров в диагностике сосудистой патологии. // Фундаментальные исследования. - 2011. - №9. - С. 456-461.

33. Оптическая когерентная томография в диагностике глазных болезней / Под ред. А.Г. Щуко - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.- 128 с.

34. Оренбуркина О.И., Бабушкин А.Э., Никитин H.A. Биологическая роль оксида азота [NO] в офтальмопатологии. // Вестник офтальмологии. - 2007. -Т.123 - №2 - С. 40-42

35. Офтальмология. Клинические рекомендации. - 2-е изд., испр. и доп. / Под ред. JI.K. Мошетовой, А.П. Нестерова, Е.А. Егорова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. -С. 352.

36. Офтальмология. Национальное руководство / Под ред. С.Э. Аветисова, Е.А. Егорова, JI.K. Мошетовой, В.В. Нероева, Х.П. Тахчиди. - М.: ГЭОТАР-Медия, 2011.

37. Парфенова Е.В., Плеханова О.С., Меньшиков М.Ю. Регуляция роста и ремоделирования кровеносных сосудов: уникальная роль урокиназы. // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. - 2009. - Т. 95. - №5 - С. 442-464.

38. Парфенова Е.В., Ткачук В.А. Терапевтический ангиогенез: достижения, проблемы, перспективы. // Кардиологический вестник. - 2007. - Т.2. - №2. - С. 23-31.

39. Потеряева О.Н. Матриксные металлопротеиназы: строение, регуляция, роль в развитии патологических состояний (обзор литературы) / Медицина и образование в Сибири. - 2010. - №5. - С. 25-29.

40. Раков С.С. Очирова Э.П., Мошетова JI.K. Белковые маркеры диабетической ретинопатии. // Клин. лаб. диагн. - 2002. - №1. - С. 7-11.

41. Рукина Д.А., Догадова Л.П., Маркелова Е.В., Абдуллин Е.А., Осыховский А. Л., Хохлова A.C. Иммунологические аспекты патогенеза первичной открытоугольной глаукомы . // Клиническая офтальмология. - 2011. - №4. - С. 162-165.

42. Румянцева O.A., Нестеров А.П., Егоров Е.А., Баранов В.В., Карака H.H., Кленин С.М. Новое устройство для исследования поля зрения - повышение диагностической ценности периметрии // Клиническая офтальмология. - 2007. -Т.8. - №2. - С. 57-59.

43. Свирин A.B., Кийко Ю.И., Обруч Б.В., Богомолов A.B. Спектральная оптическая когерентная томография: принципы и возможности метода // РМЖ. -2009. - Т. 10. - №2 - С. 50-53.

44. Сдобникова C.B., Столяренко Е.Е. Роль задней гиалоидной мембраны в патогенезе и трансцилиарной хирургии пролиферативной диабетической ретинопатии // Вести. Офтальмол. - 1999. -№115. - С. 11-13.

45. Слепова О.С. Патогенетическая роль цитокинов при различных заболеваниях глаз как основа для прогнозирования и выбора тактики иммунокорригирующего лечения. / Российский офтальмологический журнал, 2008. -№3.- С. 36-42.

46. Слепова О.С., Нероев В.В., Илюхин П.А., Сарыгина О.И. Иммунологическое обоснование локальной анти-VEGF терапии на этапе предоперационной подготовки к витрэктомии больных с пролиферативной диабетической ретинопатией. // XI международный конгресс «Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии» (РАККИ) -Москва, 2011 - С. 167-179.

47. Слепова О.С., Нероев В.В., Сарыгина О.И., Илюхин П.А Иммунологический контроль при хирургическом лечении больных с пролиферативной диабетической ретинопатией с предварительным инравитреальным введением Луцентиса. // Российский офтальмологический журнал - 2012. - Т.5 - №1 - С. 70-74.

48. Соловьева Н. И. Основные металлопротеиназы соединительно-тканного матрикса. // Биоорганическая химия. - Т.20. - №2. - С. 143-152.

49. Сомов Е. Е., Бржеский В. В. Слеза. - СПб.: Наука, 1994. - 156 с.

50. Сунцов Ю.И., Болотская Л.Л., Маслова О.В., Казаков И.В. Эпидемиология сахарного диабета и прогноз его распространенности в Российской Федерации. // Сахарный диабет.-2011. — №1. - С. 15-18.

51. Терехина Н. А., Петрович Ю. А. Ферментативный анализ слезы при вирусном кератите // Клинич. лаб. диагностика. - 1994. - №6. - С. 15-17.

52. Тищенко O.E. Патологическая неоваскуляризация сетчатки: современные методы лечения, перспективы // Офтальмохирургия - 2010. - № 4, с. 34-40

53. Хайнман X., Кельнер У., Ферстер М. Атлас по ангиографии глазного дна / Под ред. A.C. Астахова, А.Б. Лисочкиной. - М.: МЕДпресс-информ, 2008. - С. 192.

54. Хасигов П. 3. Роль металлопротеиназ матрикса в развитии диабетической нефропатии // Биохимия. - 2000. - Т. 65.- № 5. - С. 613-619.

55. Ходжаев Н.С., Черных В.В., Роменская И.В. Влияние лазеркоагуляции сетчатки на клинико-лабораторные показатели у пациентов диабетическим макулярным отеком // Вестн. НГУ. - 2011. - Т.9. - №4. - С. 48-53.

56. Хышиткуев Б.С., Макименя М.В., Козлов С.А. Диагностическое значение исследований слезной жидкости при диабетической ретинопатии (обзор литературы) // Клин. лаб. диагн. - 2006. - №3. - С. 34-36.

57. Цыбиков H.H., Шовдра О.Л, Пруткина Е.В. Содержание аутоантител к цитокинам в сыворотке крови и слезной жидкости у больных сахарным диабетом при развитии непролиферативной диабетической ретинопатии // Кубанский научный медицинский вестник. - 2009. - Т.9. - №114. - С. 145-147.

58. Цыбиков H.H., Шовдра О.Л., Пруткина Е.В. Содержание эндотелина, нейронспецифической енолазы и аутоантител в сыворотке крови и слезной жидкости у больных сахарным диабетом 2-го типа // Вестник офтальмологии. -2010.-№4.-С. 14-16.

59. Чернякова Т.В. Новые технологии в диагностике офтальмологических заболеваний // Клиническая офтальмология. - 2006. - Т.7. - №2. - С. 54-59.

60. Чеснокова Н.Б., Кузнецова Т.П., Давыдова Н.Г. Показатели протеиназно-ингибиторного баланса крови и гиперлипопротеидемии у больных пролиферативной диабетической ретинопатии с кровоизлияниями в стекловидное тело. // Вест. Офтальмол. - 1999. - №6. - С. 29-32.

61. Чеснокова Н.Б., Кузнецова Т.П., Казанская Н.Ф., Кост O.A., Никольская И.И., Безнос О.В., Павленко Т.А., Столярова Е.П., Скиргелло О.А Значение исследования протеолитических ферментов и их ингибиторов в слезе для изучения патогенеза раневого процесса в глазу.// Материалы II Московского международного конгресса "Биотехнология: состояние и перспективы развития". -Москва.-2003. - С. 193.

62. Шадричев Ф.Е. Диабетическая ретинопатия // Современная оптометрия. — 2008.-№4.-С. 36-42.

63. Шадричев Ф.Е., Шкляров Е.Б., Григорьева H.H. Использование анти-VEGF терапии в лечении диабетического макулярного отека // Офтальмологические ведомости. - 2011. - Т.4. -№1.- С. 83-92.

64. Шамшинова A.M., Волков В.В. Функциональные методы исследования в офтальмологии. - Москва, 1999 - С. 89-105.

65. Шестакова М. В., Дедов И. И. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек. - М: Медицинское информационное агентство, 2009. - 224 с.

66. Шовдра, O.JL, Цыбиков H.H. Роль эндотелина, нейрон-специфической енолазы и аутоантител к ним в патогенезе развития непролиферативной диабетической ретинопатии у больных сахарным диабетом 2-го типа // Вопросы патогенеза типовых патологических процессов: Труды III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - Новосибирск, 2011. -С. 311-313.

67. Яровая Г.А., Нешкова Е.А., Блохина Т.А., Кочергин С.А., Воробьева И.В.,

» ^ I > ,

Гигинеишвили Д.Н. Калликреин-кининовая система как возможная мишень в

терапии диабетической ретинопатии. // Вестник офтальмологии. - 2012. - №4. -С. 78-81.

68. Abhary S., A.W. Hewitt, K.P. Burdon, J.E. Craig A Systematic Meta-Analysis of Genetic Association Studies for Diabetic Retinopathy // Diabetes. - 2009. - №58. - P. 2137-2147.

69. Abu El-Asrar A., Struyf S., Kangave D., Geboes К., Van Damme J. Chemokines in proliferative diabetic retinopathy and proliferative vitreoretinopathy. // Eur. Cytokine Netw. - 2006. - V. 17. - №3. - P. 155-165.

70. Abu El-Asrar A.M., Nawaz M.I., Ola M.S., De Hertogh G., Opdenakker G., Geboes К. Expression of thrombospondin-2 as a marker in proliferative diabetic retinopathy. // Acta Ophthalmol. - 2013. - T.91. - №3. - P. 169-177.

71. Acera A., Rocha G., Vecino E. et al. Inflammatory markers in the tears of patients with ocular surface disease // Ophthalmic Res. - 2008. - V. 40. - №6. - P. 315321.

72. Ahmed N., Thornalley P.J. Роль конечных продуктов гликирования в патогенезе осложнений сахарного диабета // РМЖ: реферативный журнал. - 2009. - №9. - С.642-651.

73. Aiello L.P., Davis M.D., Girach А. Effect of ruboxistaurin on visual loss in patients with diabetic retinopathy.// Ophthalmology. - 2006. - V. 113 - №12 - P. 2221-2230.

74. Aiello L.P., Edwards A.R., Beck R.W. DRCR Net. Factors associated with improvement and worsening of visual acuity 2 years after focal/grid photocoagulation for diabetic macular edema. // Ophthalmology. - 2010. - V. 117. - №5. - P. 946-953.

75. Azuara-Blanco A., Wilson R.P. Intraocular and extraocular bleeding after intracameral injection of tissue plasminogen activator // Br. J. Ophthalmol. - 1998.- № 82. -P.1339.

76. Baca J.T., Finegold D.N., Asher S.A. Tear glucose analysis for the noninvasive detection and monitoring of diabetes mellitus. // Ocul. Surf. - 2007. - V.5 - №4. - P. 280-293.

77. Bernatchez S.F., Tabatabay C., Belin B. Urokinase-type plasminogen activator in human aqueous humor // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1992. - V.33. - P. 2687-2692.

78. Bezatis A., Spital G., Hohn F. et al. Functional and anatomical results after a single intravitreal Ozurdex injection in retinal vein occlusion: a 6-month follow-up - the SOLO study. // Acta Ophthalmol. - 2013. - V.91. - №5. - P. 340-347.

79. Bhisitkul, R. B. Vascular endothelial growth factor biology: clinical implications for ocular treatments / R. B. Bhisitkul // Br. J. Ophthalmol. - 2006.-V.90. - №12. - P. 1542- 1547.

80. Blaauwgeers H. G. Polarized vascular endothelial growth factor secretion by human retinal pigment epithelium and localization of vascular endothelial growth factor receptors on the inner choriocapillaris. Evidence for a trophic paracrine relation // Am. J. Pathol. - 1999. - V. 155. - №2. - P. 421 -428.

81. Boehm B. O., Lang G., Feldmann B. et al . Proliferative diabetic retinopathy is associated with a low level of the natural ocular antiangiogenic agent pigment epithelium-derived factor (PEDF) in aqueous humor. A pilot study // Horm. Metab. Res.-2003.-V. 35.-№6,-P. 382-386.

82. Bolz M., Ritter M., Schneider M., Simader C., Scholda C., Schmidt-Erfurth U. A systematic correlation of angiography and high-resolution optical coherence tomography in diabetic macular edema. // Ophthalmology. - 2009. - V.l 16. - №1. - P. 66-72.

83. Bozza F.A., Salluh J.I., Japiassu A.M. et al. Cytokine profiles as markers of disease severity in sepsis: a multiplex analysis // Crit. Care. - 2007. - V. 11. - №2. - P. 49-54.

84. Brar M., Yuson R., Kozak I., Mojana F., Cheng L., Bartsch D.U., Oster S.F., Freeman W.R. Correlation between morphologic features on spectral-domain optical coherence tomography and angiographic leakage patterns in macular edema. / Retina. - 2010. - V.30. - №3. - P. 383-389.

85. Brazionis L, Yau J, Rowley K, Itsiopoulos C, O'Dea K, Wong TY, Jenkins A. Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) activity and retinal vascular calibre in type 2 diabetes. // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2010. - V.87. - №2. - P. 192-199.

86. Bresnick G.H. Diabetic macular edema // Ophthalmology. — 1986. — Vol. 93. -№7. — P. 989-997.

87. Carmeliet P., Jain R.K. Molecular mechanisms and clinical applications of angiogenesis. // Nature. - 2011 - V.473 - №7347 - P. 298-307.

88. Carpineto P., Ciancaglini M., Di Antonio L., Gavalas C., Mastropasqua L. Fundus microperimetiy patterns of fixation in type 2 diabetic patients with diffuse macular edema. // Retina. - 2007 - V.27. - №1. - P. 21-29.

89. Chazov E. I., Bespalova J. D., Areieva T. I. et al. The peptide analogue of MCP-1 65-76 sequence is an inhibitor of inflammation. // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 2007. -V.85. - №3-4. - P. 332-340.

90. Chen S.N., Yang T.C., Ho C.L. Retinal toxicity of intravitreal tissue plasminogen activator. Case report and literature review // Ophthalmology. - 2003. — V.110. -P.704-708.

91. Cheung C., Vania M., Ang M., Chee S.P., Li J. Comparison of aqueous humor cytokine and chemokine levels in diabetic patients with and without retinopathy. // Molecular Vision - 2012. -№18. - P. 830-837.

92. Chmielewska K, Robaszkiewicz J, Kosatka M. Role of the retinal pigment epithelium (RPE) in the pathogenesis and treatment of diabetic macular edema // Klin Oczna. - 2008. - V. 110. - №7-9. - P. 318-320.

93. Clermont A.C., Bursell S.E. Retinal blood flow in diabetes. // Microcirculation. -2007.-№14.-P. 49-61.

94. Colombo E. S., Menicucci G., McGuire P. G., et al. Hepatocyte growth factor/scatter factor promotes retinal angiogenesis through increased urokinase expression. // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2007. - V. 48. - №4. - P. 1793-1800.

95. Connel P., Walshe T., Ferguson G., Gao W, O'Brien C, Cahill PA. Elevated glucose attenuates agonist- and flow-stimulated endothelial nitric oxide synthase activity in microvascular retinal endothelial cells. // Endothelium. - 2007. - V. 14 - №1. -P. 17-24.

96. Crawford T. N., Alfaro D.V., Kerrison J.B. Jablon E.P. Diabetic Retinopathy and Angiogenesis. // Current Diabetes Reviews. - 2009. - №5. - P. 8-13.

97. Cunha-Vaz J., Leite F., Sousa J.C., de Abreu JR. Blood-retinal barrier permeability and its relation to progression of retinopathy in patients with type 2 diabetes. A four-year follow-up study // Craefe's Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. — 1993. — V. 231.-№ 3. — P 141-145.

98. Das A., McGuire P. G., Eriqat, C., Ober, R. R. et al. Human diabetic neovascular membranes contain high levels of urokinase and metalloproteinase enzymes. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1999. - №40. - P. 809-813.

99. Deak G.G., Bolz M., Ritter M., Prager S. DiabeticRetinopathy Research Group, Vienna. A systematic correlation between morphology and functional alterations in diabeticmacular edema. // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2010 - V.51. - №12 - P. 6710-6714.

100. Deshmane S.L., Kremlev S., Amini S., Sawaya B.E. Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1): an overview. / J. Interferon Cytokine Res. - 2009. - V. 29. - № 6. -P. 313-326.

101. Distler J.W., Hirth A., Kurowska-Stolarska M. Angiogenic and angiostatic factors

t *

in the molecular control of angiogenesis.// Q J Nucl Med. - 2003. - №47. - P. 149-161.

102. Do D.V., Schmidt-Erfurth U., Gonzalez V.H., Gordon C.M. The DA VINCI Study: phase 2 primary results of VEGF Trap-Eye in patients with diabetic macular edema // Ophthalmology. - 2011. - V. 118. - №9. - P. 1819-1826.

103. Ejaz, S., Chekarova, I., Ejaz, A., Sohail, A., Lim, C. W. Importance of pericytes and mechanisms of pericyte loss during diabetic retinopathy. // Diabetes, Obesity and Metabolism. - №10. - P. 53-63.

104. ETDRS Research Group. Photocoagulation for diabetic macular edema: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study report number III Arch Ophthalmol - 1985. - № 103.-P. 1796-806.

105. Ferrara N. The biology of VEGF-And its receptors / N. Ferrara, H. P. Gerber, J. Le Couter // Nat. Med. - 2003. - V. 9. - №6. - P. 669 - 676.

106. Ferrara N. Vascular endothelial growth factor: basic science and clinical progress. // Endocr Rev. - 2004. - V. 25. - №4 - P. 581-611.

107. Ferrara N., Kerbel R. S. Angiogenesis as a therapeutic target. // Nature. - 2005. -V. 438. - №7070. - P. 967-974.

108. Fong GH, Rossant J, Gertsenstein M, Breitman ML. Role of the Flt-1 receptor tyrosine kinase in regulating the assembly of vascular endothelium. // Nature - 1995. -№376 - P. 66-70.

109. Funatsu H, Yamashita H, Mimura T, Noma H, Nakamura S, Hori S. Risk evaluation of outcome of vitreous surgery based on vitreous levels of cytokines. // Eye (Lond). - 2007. - V.21. - №3 - P. 377-382.

110. Funatsu H, Yamashita H, Noma H, Mimura T. Risk evaluation of outcome of vitreous surgery for proliferative diabetic retinopathy based on vitreous level of vascular endothelial growth factor and angiotensin II. // Br J Ophthalmol. - 2004. -V.88. - №8. - P. 1064-1068.

111. Funatsu H. Aqueous humor levels of cytokines are related to vitreous levels and progression of diabetic retinopathy in diabetic patients // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol; - 2005. - V. 243. - №1. - P. 3 - 8.

112. Gaengel K., Genové G., Armulik A., Betsholtz C. Endothelial-Mural Cell Signaling in Vascular Development and Angiogenesis. // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2009. - V. 29. - P. 630-638.

113. Gallego-Pinazo R., Suelves-Cogollos A.M., Dolz-Marco R., Arevalo J.F. Macular laser photocoagulation guided by spectral-domain optical coherence tomography versus fluorescein angiography for diabetic macular edema. // Clin Ophthalmol. - 2011 - №5. -P. 613-617.

114. Garcia G.A., Ruiz R.S. Diabetes and the eye /1 Glinical symposia. — 1984. -. V. 36.-№4. —P. 1-32.

115. Gardlik R, Celec P, Bernadic M. Targeting angiogenesis for cancer (gene) therapy. // Bratisl Lek Listy. - 2011 - V.l 12. - №8 - P. 428-434.

116. Ghanim H., Korzeniewski K., Sia C.L., Abuaysheh S., Lohano T., Chaudhuri A., Dandona P. Suppressive effect of insulin infusion on chemokines and chemokine receptors. // Diabetes Care. - 2010. - V. 33. - №5. - P. 1103 - 1108.

117. Giebel S.J., Menicucci G., McGuire P.G., Das A. Matrix metalloproteinases in early diabetic retinopathy and their role in alteration of the blood-retinal barrier / Laboratorylnvestigation. - 2005. - №85 - p. 597-607.

118. Grant MB, Afzal A, Spoerri P, Pan H. The role of growth factors in the pathogenesis of diabetic retinopathy. // Expert Opin Investig Drugs. - 2004. - V.13. -№10.-P. 1275-1293.

119. Gupta N., Mansoor S., Sharma A., Sapkal A. Diabetic retinopathy and VEGF. // Open Ophthalmol. J. - 2013. - №7. - P. 4-10.

120. Haller J.A., Bandello F., Belfort R. Jr. et al. Ozurdex GENEVA Study Group Dexamethasone intravitreal implant in patients with macular edema related to branch or central retinal vein occlusion twelve-month study results. // Ophthalmology. - 2011. -V. 118. - №12. - P. 2453-2460.

121. Hammes H.-P., Feng Y., Pfister F., Brownlee M. Diabetic Retinopathy: Targeting Vasoregression. // Diabetes. - 2011. - V. 60. - №1. - P. 9-16.

122. Hammes H.-P., Porta M. Experimental approaches to diabetic retinopathy. -Turin, 2010. -№20. - P. 232.

123. Hartnett M. E. Retinal pigment epithelium and endothelial cell interaction causes retinal pigment epithelial barrier dysfunction via a soluble VEGF - dependent mechanism // Exp. Eye. Res. - 2003. - V. 77. - №5. - P. 593-599.

124. Hatef E., Colantuoni E., Wang J., Ibrahim M. The relationship between macular sensitivity and retinal thickness in eyes with diabetic macular edema. // Am J Ophthalmol. - 2011 - V. 152. - №3 - p. 400-405.

125. Hattenbach L. O. Pigment-epithelium-derived factor is upregulated in photocoagulated human retinal pigment epithelial cells // Ophthalmic Res. - 2005. -V.37 - №6. - P. 341 -346.

126. Hikichi T., Fujio N., Azuma Y. Association between the short-term natural history of diabetic macular edema and the vitreomacular relationship in type II diabetes mellitus // Ophthalmology — 1997. — V. 104. - № 3. — P 473-478.

127. Hong K. H., Ryu J., Han K.H. // Monocyte chemoattractant protein-1 induced angiogenesis is mediated by vascular endothelial growth factor-A. // Blood. - 2005. -№105.-P. 1405-1407.

128. Hu D.N. Vascular endothelial growth factor is increased in aqueous humor of glaucomatous eyes // J. Glaucoma. - 2002 - V. 11. - №5. - P. 406-410.

129. Hu G.F., Riordan J.F. Angiogenin enhances actin acceleration of plasminogen activation. // Biochem Biophys Res Commun. - 1993. - V. 197. - №2. - P. 682-687.

130. Iacono P., Battaglia Parodi M., Bandello F. Antivascular endothelial growth factor in diabetic retinopathy // Dev. Ophthalmol. - 2010. - V. 46. - P. 39-53.

131. Itakura H., Kishi S., Kotajima N., Murakami M. Persistent secretion of vascular endothelial growth factor into the vitreous cavity in proliferative diabetic retinopathy after vitrectomy. // Ophthalmology. - 2004. - V. 111. - №10. - P. 1880-1884.

132. Jay S.M., Shepherd B.R., Andrejecsk J.W., Kyriakides T.R., Pober J.S., Saltzman W.M. Dual delivery of VEGF-And MCP-1 to support endothelial cell transplantation for therapeutic vascularization. / Biomaterials. - 2010. - V.31. - №11. - P. 3054-3062.

133. Jin H.Y., Liu H.Y., Liu K., Sun X.D. Relationship between macular morphology and visual function in diabetic macular edema. // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. - 2013. - V. 93.-№7.-P. 524-527.

134. Jivrajka R.V,. Kim J.K., Fink W., Sadun A.A., Sebag J. Quantitative analysis of central visual field defects in macular edema using three-dimensional computerautomated threshold Amsler grid testing. // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. - 2009. -V. 247. - №2 - P.165-170.

135. Jokimaa V. Altered expression of genes involved in the production and degradation of endometrial extracellular matrix in patients with unexplained infertility and recurrent miscarriages // Molec. Human Reproduction. - 2002. - V. 8. - №12. - P. 1111-1116.

136. Kita T., Hata Y., Miura M., Kawahara S. Functional characteristics of connective tissue growth factor on vitreoretinal cells. // Diabetes. - 2007. - V.56. - №5. - P. 1421-1428.

137. Klaassen I., Van Noorden C.J., Schlingemann R.O. Molecular basis of the inner blood-retinal barrier , and its breakdown in diabetic macular, edema and. other pathological conditions. // Prog Retin Eye Res. - 2013. - V. 34. - P. 19-48.

138. Klein R., Klein BEK., Moss S.E., Davis M.D., DeMets D.L. The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy. II. Prevalence and risk of diabetic retinopathy when age at diagnosis is less than 30 years // Arch. Ophthalmol. - 1984. -№ 102.-P. 520-526.

139. Kowluru R.A., Zhong Q., Santos J.M. Matrix metalloproteinases in diabetic retinopathy: potential role of MMP-9 // Expert Opin, Investig. Drugs - 2012. - V.21. -№6.-P. 797-805.

140. Kraajeveld A.O., de Jager S.C., van Berkel T.J. et al. Chemokines and atherosclerotic plaque progression: towards therapeutic targeting? // Curr. Pharm. Des. -2007.-V. 13.-№10.-P. 1039-1052.

141. Kuiper E.J., Van Nieuwenhoven F.A., de Smet M.D., van Meurs J.C. The angio-fibrotic switch of VEGF-And CTGF in proliferative diabetic retinopathy. // PLoS One.

- 2008. - V.3 - №7. - P.142-146.

142. Levy A. P. Post-transcriptional regulation of vascular endothelial growth factor by hypoxia / A. P. Levy, N. S. Levy, M. A. Goldberg // J. Biol. Chem. - 1996. - V. 271.

- №5. - P. 2746-2753.

143. Lip P.L., Chatterjee S., Caine G.J., Hope-Ross M. Plasma vascular endothelial growth factor, angiopoietin-2, and soluble angiopoietin receptor tie-2 in diabetic retinopathy: effects of laser photocoagulation and angiotensin receptor blockade. // Br J Ophthalmol. - 2004. - V.88. - №12. - P. 1543-1546.

144. Liu J., Shi B., He S., Yao X. Changes to tear cytokines of type 2 diabetic patients with or without retinopathy. // Mol Vis. - 2010. - V. 16 - P. 2931 -2938.

145. Marek N, Raczynska K, Siebert J, Mysliwiec M, Zorena K, Mysliwska J, Reiwer-Gostomska M, Trzonkowski P. Decreased angiogenin concentration in vitreous and serum in proliferativediabetic retinopathy. // Microvasc Res. - 2011 - V. 82. - №1. - P. 1-5.

146. Marneros A. G. Vascular endothelial growth factor expression in the retinal pigment epithelium is essential for choriocapillaris development and visual function // Am. J. Pathol. - 2005. - V. 167. - №5. - P. 1451 - 1459.

147. Massin P., Bandello F., Garweg J.G., Hansen L.L. et al. Safety and efficacy of ranibizumab in diabetic macular edema (RESOLVE Study): a 12-month, randomized, controlled, double-masked, multicenter phase II study // Diabetes Care. -2010. - V.33. - №11. - P. 2399-2405.

148. McGuire P.G., Jones T.R., Talarico N., Warren E., Das A. The Urokinase/Urokinase Receptor System in Retinal Neovascularization: Inhibition by A6 Suggests a New Therapeutic Target. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2003. - V. 44. -№6. -P.10-14.

149. McMeel J.W. Role of vitreous detachment in diabetic retinopathy // European J. Ophthalmol. — 1992. — V.2. - №4. - P. 215-223.

150. Midena E. Microperimetry // Arch Soc Esp Oftalmol - 2006. - №81. - p. 183186

151. Miller E.C„ Capps B.E., Sanghani R.R., Clemmons D.R., Maile L.A. Regulation of IGF-I Signaling in Retinal Endothelial Cells by Hyperglycemia // Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 2007. - V. 48. - № 8. - P. 3878-3888.

152. Mitchell P., Bandello F., Schmidt-Erfurth U., Lang G.E. et al RESTORE study group. The RESTORE study: ranibizumab monotherapy or combined with laser versus laser monotherapy for diabetic macular edema. - Ophthalmology. - 2011. - 118. -V. 4. -P. 615-25.

153. Mohammad G., Kowluru R.A. Diabetic retinopathy and signaling mechanism for activation of matrix metalloproteinase-9. // Journal of Cellular Physiology. - 2012. - V. 227.-№3.-P. 1052-1061.

154. Moriarty A.P., Spalton D.J., Moriarty B.J. et al. Studies of the blood-aqueous

i » 1 1 ' ' barrier in diabetes mellitus // Amer. J. Ophthalmol. - 1994. - V. 117. - №6 - P.768-771.

155. Moriya J, Ferrara N. Inhibiting the response to VEGF in diabetes // Sci Signal. -2014.-V. 7. -№307.-P. 1-9.

156. Moses M. A. The regulation of neovascularisation by matrix metalloproteinases and their inhibitors // Stem Cells/ - 1997. - №15. - p. 180-189.

157. Murakami T, Yoshimura N. Structural changes in individual retinal layers in diabetic macular edema. // J Diabetes Res. - 2013. - №12. - P. 42-53.

158. Muraoka K., Shimizu K. Intrarelinal neovascularization in diabetic retinopathy // Ophthalmology. 1984. — V. 91. — P 1440-1446.

159. Navarro-González J.F., Mora-Fernández C., Muros de Fuentes M., García-Pérez J. Inflammatory molecules and pathways in the pathogenesis of diabetic nephropathy. / Nat. Rev. Nephrol. - 2011. - V. 7. - №6. - P. 327-340.

160. Ocular Angiogenesis: Diseases, Mechanisms, and Therapeutics. // Tombran-Tink J., Barnstable C.J. - New Jersey, Humana Press Inc., 2010. - P. 412.

161. Ogata N., Matsuoka M., Matsuyama K., Shima C. et al. Plasma concentration of pigment epithelium-derived factor in patients with diabetic retinopathy. // J Clin Endocrinol Metab. - 2007. - V. 92. - №3. - P. 1176-1179.

162. Pacella E., Vestri A.R., Muscella R. Et al. Preliminary results of an intravitreal dexamethasone implant (Ozurdex®) in patients with persistent diabeticmacular edema. // CliiL Ophthalmol. - 2013. - №7. - P. 1423-1438.

163. Patel A., MacMahon S., Chalmers J. et al. ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. - 2008. - № 358. - P. 2560-2572.

164. Patel J. I., Hykin P. G., Cree I. A. Diabetic cataract removal: postoperative progression of maculopathy—growth factor and clinical analysis // Br. J. Ophthalmol. -2006. - V. 90. - №6. - P. 697 - 701.

165. PatelJ.I., Hykin P.G., Gregor Z.J., Boulton M., Cree I.A. Angiopoietin concentrations in diabetic retinopathy. // Br J Ophthalmol. -2005 - V.89. - №4. - P. 480-483.

166. PennJ.S., Madan A., Caldwell R.B., Bartoli M., Caldwell R.W., Hartnett M.E. Vascular endothelial growth factor in eye disease. // Prog Retin Eye Res. - 2008 - V. 27. - N4. - P.331-371.

167. PKC-DRS2 Study Group. Effect of ruboxistaurin on visual loss in patients with diabetic retinopathy. // Ophthalmology. - 2006. - V. 113 - №12. - P. 2221-2230.

168. PraidouA., Klangas I., Papakonstantinou E., Androudi S. et al Vitreous and serum levels of platelet-derived growth factor and their correlation in patients with proliferative diabetic retinopathy.// Curr Eye Res. - 2009 - V.34. - №2. - P. 152-161.

169. Propper D.J., McDonald A., Man P., et al. Phase I and pharmacokinetic study of PKC412, an inhibitor of protein kinase C. // J Clin Oncol. - 2001. - №19. - P. 1485-92.

170. Raffetto J.D., Khalil R.A. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in vascular remodeling and vascular disease. // Biochem Pharmacol. - 2008. - V.75. - №2. -P. 346-359.

171. Rajagopal J, Kamath AG, Kamath GG, Solanki N. Foveal neovascularisation in diabetic retinopathy: case report and review of literature. / Int Ophthalmol. - 2010 -V. 30.-№3.-P. 311-314.

172. Ramsby M.L., Kreutzer D.L. Fibrin induction of tissue plasminogen activity in corneal endothelial cells in vitro / / Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 1993. - V.34. - P. 3207-3219.

173. Rangasamy S., Srinivasan R., Maestas J., McGuire P.G, Das A. A Potential Role for Angiopoietin 2 in the Regulation of the Blood-Retinal Barrier in Diabetic Retinopathy. // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2011. - V. 52. - №6 - P. 3784-3791.

174. Rangasamy S., McGuire P.G., Das A. Diabetic retinopathy and inflammation: novel therapeutic targets.// Middle East Afr J Ophthalmol. - 2012. - V. 19. - №1. - P. 52-59.

175. Rask-Madsen C., King G.L. Vascular complications in diabetes: mechanisms of injury and protective factors // Cell Metabolism-2013.-№17.-P. 20-33.

176. Raza S.L., Cornelius L.A. Matrix metalloproteinases: pro- and antiangiogenic activities // Journal of Investigative Dermatology Symposium Proceedings. - 2000. -№5.-p. 47-54.

177. Ribeiro J.A., Messias A., Jorge R. Antiangiogenic drugs and advanced proliferative diabetic retinopathy. // Arq Bras Oftalmol. - 2011. - V. 74. - №2 - p. 143-146.

178. Robisen W.J., McCaleb M.L., Feld L.G., Michaelis O.E. et al. Degenerated intramural pericytes in the retinal capillaries of diabetic rats. // Current Eye Res. - 1991.

- V.10 - №4. -P.339-350.

179. Rohini G., Murugesvari P., Prajana N.V. et al. Matrix metalloproteinases (MMP-8, MMP-9) and the tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMP-1, TIMP-2) in patients with fungal keratitis // Cornea. - 2007. - V. 26. - №2. - P. 207-211.

180. Ruberte J., Ayuso E., Navarro M., Carretero A. et al.. Increased ocular levels of IGF-1 in transgenic mice lead to diabetes-like eye disease.// J Clin Invest. - 2004. -V. 113.-№8.-P. 1149-1157.

181. Rundhaug J. E. Matrix metalloproteinases and angiogenesis. // J Cell Mol Med. -2005. - V. 9. - №2. - P. 267-285.

182. Sail J.W., Klisovic D.D., O'Dorisio M.S., Katz S.E. Somatostatin inhibits IGF-1 mediated induction of VEGF in human retinal pigment epithelial cells. // Exp Eye Res.

- 2004. - V.79. - №4. - P. 465-476.

183. Sato Y., Kamata A., Matsui M. Subclassification of diabetic retinopathy // Jpn. J. Ophthalmol. — 1993. — V. 37. -№ 4. - P. 490-498.

184. Semenza G.L. Vasculogenesis, Angiogenesis, and Arteriogenesis: Mechanisms of Blood Vessel Formation and Remodeling. // J Cell Biochem. - 2007. - №102. - P. 840847.

185. Simó R., Carrasco E., García-Ramírez M., Hernández C. Angiogenic and antiangiogenic factors in proliferative diabetic retinopathy. // Curr Diabetes Rev. -2006. - V.2. - № 1. - P. 71-98.

186. Sohn H.J., Han D.H., Kim I.T., Oh I.K. et al. Changes in aqueous concentrations of various cytokines after intravitreal triamcinolone versus bevacizumab for diabetic macular edema. // Am J Ophthalmol. - 2011. - V. 152. - №4. - P. 686-694.

187. Stewart M. W. The expanding role of vascular endothelial growth factor inhibitors in ophthalmology // Mayo Clin. Proc. - 2012. - V. 87. - №1. - P. 77-88.

188. Struyf S., Van Damme J. The role of plasma chemokines in cancer. // Verh. K. Acad. Geneeskd. Belg. - 2007. - V. 69. - №3. - P. 149-165.

189. Strzalka-Mrozik B., Nowak A., Gola J., Kowalczyk M., Kapral M., Mazurek U. Factors associated with changes in endothelin-1 gene expression in patients with diabetic retinopathy in type 2 diabetes mellitus // Mol. Vis. - 2010. - V. 10. - № 16.-p. 1272-1279.

190. Szaflik J.P., Wysocki T., Kowalski M., Majsterek I., Borucka A.I., Blasiak J., Szaflik J. An association between vascular endothelial growth factor gene promoter polymorphisms and diabetic retinopathy. // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. - 2008. -V.246.-№1.-P. 39-43.

191. Tagawa H., McMeel J.W., Furukava et al. Role of vitreous in diabetic retinopathy. I. Vitreous changes in diabetic retinopathy and in physiologic aging // Ophthalmology. — 1986. — Vol. 93. — P. 596-602.

192. Takahara N., Kashiwagi A., Nishio Y. et al. Oxidized lipoproteins found in patients with NIDDM stimulate radical-induced monocyte chemoattractant protein-1 mRNA expression in cultured human endothelial cells. // Diabetologia. - 1997. - V. 40.

- №6. - P. 662-670.

193. Tashimo A, Mitamura Y, Nagai S, et al. Aqueous levels of macrophage migration inhibitory factor and monocyte chemotactic protein-1 in patients with diabetic retinopathy. // Diabet Med. - 2004. - V.21. - №12.- P. 1292-1297.

194. The PKC-DMES Study Group. Effect of ruboxistaurin in patients with diabetic macular edema: thirty-month results of the randomized PKC-DMES clinical trial. // Archiv. Ophthalmol. - 2007. -V. 125. - №3. - P.318-324.

195. Therapy For Ocular Angiogenesis: Principles And Practice. // Das A., Friberg T. -Lippincott Williams and Wilkins, 2011. - 464 p.

196. Toda N., Nakanishi-Toda M. Nitric oxide: ocular blood flow, glaucoma, and diabetic retinopathy. // Prog Retin Eye Res.- 2007 - V. 26. - №3 - P. 205-238.

197. Tombran-Tink J., Barnstable C.J. Ocular Angiogenesis: Diseases, Mechanisms, and Therapeutics. - New Jersey: Humana Press Inc., 2010. - 412 p.

198. Treins C., Giorgetti-Peraldi S., Murdaca J., Monthouel-Kartmann M.N., Van Obberghen E. Regulation of hypoxia-inducible factor (HIF)-l activity and expression of HIF hydroxylases in response to insulin-like growth factor I. // Mol Endocrinol. - 2005.

- 19(5).-P. 1304-1317.

199. Ukkonen M., Wu K., Reipert B. et al. Cell surface adhesion molecules and cytokine proiles in primary progressive multiple sclerosis. // Mult. Scler. - 2007. -V.13. -№6. - P. 701-707.

200. Van Hinsbergh V.W., Engelse M.A., Quax P.H. Pericellular proteases in angiogenesis and vasculogenesis. // Arterioscl Thromb Vase Biol. - 2006. - V.26. - №4. -P. 716-728.

201. van Meter ME, Kim ES. Bevacizumab: current updates in treatment. 11 Current Opinion in Oncology. - 2010. - V.22. - №6. - P. 586-591.

202. Vujosevic S, Pilotto E, Bottega E, Benetti E, Cavarzeran F, Midena E. Retinal fixation impairment in diabetic macular edema. // Retina. - 2008 - V. 28. - №10 - P. 1443-1450.

203. Vujosevic S., Midena E., Pilotto E. et al. Diabetic macular edema: correlation between microperimetry and optical coherence tomography findings // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2006. - V. 47. - №7. - P. 3044-3051.

204. Wakabayashi Y, Usui Y, Okunuki Y, Ueda S, Kimura K, Muramatsu D, Kezuka T, Goto H. Intraocular VEGF level as a risk factor for postoperative complications after vitrectomy for proliferative diabetic retinopathy. / Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2012. -V. 53.-№10-P. 6403 -6410.

205. Wakabayashi Y., Usui Y., Okunuki Y., Kezuka T., Takeuchi M., Iwasaki T., Ohno A., Goto H. Increases of vitreous monocyte chemotactic protein 1 and interleukin 8 level in patients with concurrent hypertension and diabetic retinopathy. // Retina. -2011.-№31.-P. 1951-1957.

206. Watanabe D., Suzuma K., Suzuma I., Ohashi H., Ojima T., Kurimoto M., Murakami T., Kimura T., Takagi H. Vitreous levels of angiopoietin 2 and vascular endothelial growth factor in patients with proliferative diabetic retinopathy // Am J Ophthalmol. - 2005. - V. 139. - №3. - P. 476-481.

207. Willis A.L., Sabeh F., Li X.Y., Weiss S.J. Extracellular matrix determinants and the regulation of cancer cell invasion stratagems. // J Microsc. - 2013. - V. 251. - №3.

- P. 250-260.

208. Wilson A. S. Argon laser photocoagulation-induced modification of gene expression in the retina // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2003. - V. 44. - №4. - P. 1426

- 1434.

Q/bf?

209. Wilson D., Finkelstein D., Quigley H., GreercR. Macular grid photocoagulation. An experimental study on the primate retina. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2005. -V. 46. -№ 3. - P. 988-999.

210. Wong V.H., Bui B.V., Vingrys A.J. Clinical and experimental links between diabetes and glaucoma //Clin Exp Optom. -2011 - V. 94. -№1 -p. 4-23.

211. Yohannan J., Bittencourt M., Sepah Y.J., Hatef E. et al Association of retinal sensitivity to integrity of photoreceptor inner/outer segment junction in patients with diabetic macular edema. // Ophthalmology. - 2013. - V. 120. - №6. - P. 1254-1261.

212. Yokoi M., Yamagishi S., Saito A., Yoshida Y. et al. Positive association of pigment epithelium-derived factor with total antioxidant capacity in the vitreous fluid of patients with proliferative diabetic retinopathy. // Br J Ophthalmol. -2007. - V. 91. -№7. -P.885-887.

213. Yoshimura T., Sonoda K., Sugahara M. et al. Comprehensive Analysis of Inflammatory Immune Mediators in Vitreoretinal Diseases. // PLoSONE - 2009. - V.4. -№12.-P. 35-45.

214. Yosida S., Yosida A., Ishibashi T., Elner S. G., Elner V. M. Role of MCP-1 and MIP-1 alpha in retinal neovascularization during postischemic inflammation in a mouse model of retinal neovascularization. // J. Leukoc. Biol. - 2003. - V. 73. - P. 137-44.

215. Zechmeister-Koss I., Huic M. Vascular endothelial growth factor inhibitors (anti-VEGF) in the management of diabetic macular oedema: a systematic review // Br. J. Ophthalmol. - 2012. - V.96. - №2. - P. 167-78.

216. Zhang W, Liu H, Al-Shabrawey M, Caldwell R, Caldwell R. Inflammation and diabetic retinal microvascular complications. / Journal of Cardiovascular Disease Research. - 2011. - V.2. - №2. - P. 96-103.

217. Zhang W, Liu H., Rojas M., R.W. Caldwell R.B. Anti-inflammatory therapy for

i"

diabetic retinopathy. / Immunotherapy. - 2011. - V.3. -№5. - P. 609-628.