Клинико-экономический анализ лечения неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации в фазе поддержания тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат наук Грибанов Николай Алексеевич

• Грибанов Николай Алексеевич
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Грибанов Николай Алексеевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Неоваскулярная возрастная макулярная дегенерация. Современные представления о патологии.

1.2 Подходы к классификации ВМД

1.3 Принципы диагностики неоваскулярной ВМД

1.4 Лечение неоваскулярной ВМД без использования ингибиторов

29

ангиогенеза

1.5 Разработка вопросов подавления неоангиогенеза

1.6 Клиническое применение Ранибизумаба в лечении неоваскулярной ВМД

1.7 Клиническое применение Афлиберцепта в лечении неоваскулярной ВМД

1.8 Сравнение ИВИ Афлиберцепта с лечением другими антиангиогенными препаратами

1.9 Лечение неоваскулярной ВМД со сменой антиангиогенного препарата

1.10 Эффективность затрат при проведении антиангиогенной терапии

Глава 2. МАТЕРИАЛА И МЕТОДЫ

2.1 Общая характеристика исследования

2.2 Характеристика групп испытуемых

2.3 Характеристики методов исследования

2.4 Методика выполнения интравитреальной инъекции

2.5 Методы статистической обработки полученных результатов

2.6 Характеристика методов клинико-экономического анализа

39

48

52

53

57

76

79

82

ГЛАВА 3 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУПП ПАЦИЕНТОВ

3.1 Основные количественные показатели на момент начала исследования

3.2 Основные количественные показатели антиангиогенной терапии в каждой из групп на момент окончания исследования ГЛАВА 4. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ИЗМЕНЕНИЙ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ В ГРУППАХ ПАЦИЕНТОВ С РАЗНЫМ ПРОТОКОЛОМ АНТИАНГИОГЕННОЙ ТЕРАПИИ

4.1 Динамика остроты зрения у пациентов группы №1 (свитчинг на режим «загрузка-поддержание 1 года»)

4.2 Динамика остроты зрения у пациентов группы №2 (свитчинг на режим «поддержание 1 года»)

4.3 Динамика остроты зрения у пациентов группы №3 (свитчинг на режим «PRN»)

4.4 Динамика остроты зрения у пациентов группы №4 (продолжение терапии Ранибизумабом)

4.5 Сравнительный анализ динамики зрительных функций при разных протоколах проведения антиангиогенной терапии ГЛАВА 5. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ИЗМЕНЕНИЙ АНАТОМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ СЕТЧАТКИ В ГРУППАХ ПАЦИЕНТОВ С РАЗНЫМ ПРОТОКОЛОМ АНТИАНГИОГЕННОЙ ТЕРАПИИ

5.1 Динамика изменений толщины центральной сетчатки у пациентов группы №1 (свитчинг на режим «загрузочной фазы»)

5.2 Динамика изменений толщины центральной сетчатки у пациентов группы №2 (свитчинг на режим «фазы поддержания 1- 98 го года»)

5.3 Динамика изменений толщины центральной сетчатки у

82

84

87

89

92

93

95

пациентов группы №3 (свитчинг на режим «PRN»)

5.4 Динамика изменений толщины центральной сетчатки у

104

пациентов группы №4 (продолжение терапии Ранибизумабом)

5.5 Сравнительный анализ динамики толщины центральной сетчатки при разных протоколах проведения антиангиогенной

терапии

ГЛАВА 6. КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

ЭФФЕКТИВНОСТИ СМЕНЫ АНТИАНГИОГЕННОГО 109 ПРЕПАРАТА

6.1 Анализ затрат

6.2 Анализ «затраты-эффективность» 111 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 114 ВЫВОДЫ 121 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 122 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ETDRS - Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

PRN - стратегия антиангиогенной терапии pro re nata - «по показаниям»

TAE - стратегия антиангиогенной терапии treat and extend - «лечи и удлинняй»

ВМД - возрастная макулярная дегенерация

ЗГМ - задняя гиалоидная мембрана

ИВИ - интравитреальная инъекция

ИЦГАГ - ангиография с индоцианом зеленым

МКОЗ - максимальная коррегированная острота зрения

НСС - нейросенсорная сетчатка

ОКТ - оптическая когерентная томография

ПЭС - пигментный эпителий сетчатки

СНМ - субретинальная неоваскулярная мембрана

ФАГ - флуоресцентная ангиография

ФДТ - фотодинамическая терапия

ХНВ - хориоидальная неоваскуляризация

ТЦС - толщина центральной сетчатки

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-экономический анализ лечения неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации в фазе поддержания»

Актуальность работы

За последние десятилетия в связи с повышением уровня жизни, качества медицинского обслуживания, отсутствием убыли населения за счет крупных войн и эпидемий происходит постепенное увеличение продолжительности жизни населения развитых стран. При одновременном падении рождаемости происходит стремительное старение населения. В настоящее время к порогу пожилого возраста подходит послевоенное поколение, так называемые «беби-бумеры», что подстегнет непрерывный рост заболеваемости возрастными патологиями. Одним из тяжелых офтальмологических заболеваний, ассоциированных с возрастом, является возрастная макулярная дегенерация (ВМД). Прогнозы свидетельствуют о том, что по мере старения населения к 2020 году 196 миллионов человек в мире будут иметь ВМД [Либман Е.С., 2006; Friedman D.S., 2004; Williams R.A., 1998; Wong W.L., 2014].

ВМД - это тяжелое заболевание дистрофического характера с преимущественным поражением центральной области глазного дна. По мере развития заболевания происходит снижение центрального зрения. Влажная (или неоваскулярная) ВМД отличается: стремительным течением, быстрым нарушением цветовосприятия, метаморфопсиями, утратой возможности письма и чтения. Эти изменения приводят к ранней инвалидизации, утрате трудоспособности и затруднению самообслуживания [Бойко Э.В., 2010; Ferris F.L., 1984].

В связи с дистрофическим характером заболевания, глубокими нарушениями обмена веществ, цитоархитектоники, ангиопатией на микроскопическом уровне, действенных средств лечения данной патологии в настоящее время не разработано. Большинство методов лечения относятся ко вторичной профилактике - замедлению течения заболевания и сохранению центрального зрения [Будзинская М.В., 2007; Dugel P.U., 2012].

Открытия второй половины 20 века в области молекулярной биологии позволили существенно продвинуться в лечении неоваскулярных осложнений ВМД. В последнее десятилетие в офтальмологическую практику внедрены биологические препараты на основе синтетических белков, блокирующие гуморальный фактор эндотелиальной пролиферации -эндотелиальный фактор роста (VEGF) непосредственно в очаге поражения. Многочисленными широкомасштабными клиническими исследованиями доказана высокая эффективность таких препаратов (молекул) как Bevacizumab, Pegaptanib, Ranibizumab [Aiello L.P., 1995; Adamis A.P., 1996; Connolly D.T., 1989; Ferrara N., 1995; Folkman, J., 1971; Jackson T.L., 2003, Mordenti J., 1999; Köhler G., Milstein C., 1975; Michaelson I.C., 1948; Presta LG, 1997; Senger D.R., 1983].

Длительное время Ранибизумаб являлся наиболее эффективным и самым распространенным препаратом для лечения влажной формы ВМД. Молекула Ранибизумаба связывает и инактивирует VEGF в очаге поражения, блокируя тем самым его эффекты, однако продолжительность воздействия не высока. Особенностью лечения данным препаратом является необходимость повторных введений в стекловидную полость глаза с заданным периодом или по мере возникновения рецидива активности хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ). Высокая селективность воздействия молекулы и возможность воздействия непосредственно в очаге обуславливает высокую эффективность, низкий уровень побочных реакций. При этом основной причиной осложнений, как правило, является нарушение протокола интравитреальных инъекций (ИВИ). Длительное время клинические исследования посвящались теме сокращения количества ИВИ без потери эффективности лечения. Выявлена необходимость проведения лечения в 2 фазы: загрузки и поддержания. Фаза загрузки представляет собой ежемесячное введение препарата до стабилизации остроты зрения, фаза поддержания - введение препарата с заданным периодом или при возникновении показаний (понижение остроты зрения или появление

«свободной жидкости» на ОКТ сетчатки). Стратегия PRN (pro re nata - «по показаниям») позволила сократить количество ИВИ до 5,6 в год при эффективности, равной с ежемесячным введением. Это так же позволило снизить стоимость лечения, которая определялась не только высокой ценой самого препарата, но и затратами на медицинское обслуживание: контрольные осмотры, госпитализации, высокотехнологичные исследования, выполнение ИВИ и т.п. Однако, фармако-экономические исследования показали, что общие затраты на ведение пациентов с неоваскулярной ВМД при проведении антиангиогенной терапии сокращаются за счет значительного снижения социальных затрат на содержание и обслуживание пациента с утратой центрального зрения. Экономическая целесообразность антиангиогенной терапии стала одной из причин ее широкого распространения [Белоусов Ю.Б., 2010; Abraham P., 2010; Boyer D.S., 2007; Brown D.M., 2009; Busbee B.G., 2013; Fung A.E., 2007; Holz F.G., 2011; Lalwani G.A., 2009; Regillo C.D., 2008; Rosenfeld P.J., 2006].

С 2016 года в Российской Федерации разрешен для клинического применения новый антиангиогенный офтальмологический препарат на основе молекулы Aflibercept. Для данного препарата в ходе клинических испытаний разработана несколько иная стратегия применения для лечения неоваскуцлярной ВМД, чем для Ранибизумаба. Данная стратегия так же предусматривает фазу загрузки из трех ежемесячных ИВИ Афлиберцепта и фазу поддержания. Фаза поддержания проводится в 2 этапа: в первый год лечения ИВИ выполняются каждые 2 месяца. Увеличение интервала между инъекциями возможно после анализа динамики остроты зрения и ОКТ через 12 месяцев лечения Афлиберцептом, при этом составляется индивидуальный план контрольных осмотров для принятия решения о необходимости ИВИ.

В ряде исследований было отмечено отсутствие или снижение эффекта антиангиогенной терапии при интенсивном лечении. [CATT Research Group, 2011; Martin D.F., 2012; Chakravarthy U., 2012; Chakravarthy U., 2013; Brown D.M., 2013; Heier J.S., 2012].

В настоящее время персистенция клинической симптоматики ХНВ, несмотря на интенсивное лечение, расцениивается как резистентность к данному антиангиогенному препарату. Под тахифилаксией к антиангиогенному препарату подразумевается снижение его клинической эффективности после первоначального хорошего эффекта в начале курса лечения. В качестве способов преодоления предложено увеличение доз препарата для ИВИ и смена антиангиогенного препарата [Binder S., 2012; Wykoff C.C., 2013; Gasperini J.L., 2012].

Для Афлиберцепта производителем констатируется более высокая биологическая активность по связыванию молекулы VEGF и больший период полувыведения из стекловидной камеры, чем для Ранибизумаба. В клинических исследованиях III фазы испытаний препарата Афлиберцепт проведено сравнение его эффективности и безопасности с Ранибизумабом для лечения неоваскулярной ВМД. Было установлено, что Афлиберцепт имеет равную по сохранению и повышению остроты зрения эффективность с Ранибизумабом. Клинико-экономический анализ показал возможность сокращения расходов на антиангиогенную терапию при ее проведении препаратом Афлиберцепт относительно Ранибизумаба [Brown D.M., 2013; Heier J.S., 2011; Kikushima W., 2016; Stewart M.W., 2012].

В отдельных клинических исследованиях проведен анализ смены препарата на Афлиберцепт при сохранении активности ХНВ у пациентов с неоваскулярной ВМД после неоднократных ИВИ Ранибизумаба или Бевацизумаба. В большинстве случаев исследователи пришли к заключению, что ИВИ Афлиберцепта могут заменить ИВИ других антиангиогенных препаратов без снижения зрения, а в некоторых случаях с повышением. Также в большинстве случаев установлено возможность уменьшения симптомов экссудации после смены терапии, что может отразиться на продолжительности сохранения зрительных функций в отдаленном периоде [Иванова Н.В., 2016; Bakall В., 2013; Gokce G., 2017; Hirakata T., 2016; Pfau M., 2016; Wykoff C.C., 2014; Yonekawa Y., 2013].

В доступной литературе нами не обнаружено данных по клинико-экономическому анализу смены препарата для антиангиогенной терапии неоваскулярной ВМД. Требуют рассмотрения вопросы выбора оптимального режима смены ингибитора ангиогенеза.

Все вышесказанное определило актуальность, цель и задачи нашего исследования.

Степень разработанности темы исследования

Основанием для выполнения диссертации служат исследования зарубежных и отечественных учёных в области антиангиогенной терапии, работы которых посвящены изучению эффективности и безопасности применения анти-VEGF препаратов для подавления активности хориоидальной неоваскуляризации. Наибольший интерес представляет результаты мнгоцентровых клинических исследований MARINA, ANCHOR, PIER, VIEW1 и VIEW2, результатами которых была обоснована целесообразность систематического интравитреального применения Ранибизумаба и Афлиберцепта для стабилизации и улучшения остроты зрения при неоваскулярной ВМД.

Наличие двух препаратов с равной эффективностью, но несколько различающимся механизмом действия и фармакокинетикой позволило увеличить эффективность лечения за счет смены препарата, что было показано в работах Bakall В., 2013; Hirakata Т., 2016; Yonekawa Y., 2013; Wykoff, C.C., 2014. Тем не менее, данные работы в настоящее время не позволяют определить оптимальный режим смены терапии.

В немногочисленных работах отечественных и зарубежных исследователей проведена оценка затрат на проведение антиангиогенной терапии неоваскулярной ВМД. В работах Белоусова Ю.Б., 2010; Герасимова К.В., 2016 оценена эффективность затрат на лечение Ранибизумабом и на математической модели проведено сравнение между лечением Ранибизумабом и Афлиберцептом. Вопрос эффективности затрат на

антиангиогенную терапию двумя препаратами на настоящий момент не разработан.

Цель исследования - на основе комплексного клинико-экономического анализа определить наиболее эффективную схему перехода с Ранибизумаба на Афлиберцепт при антиангиогенной терапии неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации в фазе поддержания.

Задачи исследования

1. Провести сравнительный анализ изменения зрительных функций при различных схемах смены антиангиогенного препарата и без смены ингибитора ангиогенеза для лечения пациентов с неоваскулярной ВМД.

2. Провести сравнительный анализ структурных изменений в макулярной области при различных схемах смены антиангиогенного препарата и без смены ингибитора ангиогенеза для лечения пациентов с неоваскулярной ВМД.

3. Рассчитать прямые медицинские затраты на проведение курса антиангиогенной терапии при различных схемах смены антиангиогенного препарата и без смены ингибитора ангиогенеза для лечения пациентов с неоваскулярной ВМД.

4. Определить эффективность затрат при различных схемах смены антиангиогенного препарата и без смены ингибитора ангиогенеза для лечения пациентов с неоваскулярной ВМД.

5. На основе комплексного клинико-экономического анализа определить оптимальную схему смены антиангиогенного препарата для лечения пациентов с неоваскулярной ВМД.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Резистентность или тахифилаксия неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации к регулярной антиангиогенной терапии

Ранибизумабом могут быть преодолены у части пациентов путем смены ингибитора ангиогенеза на Афлиберцепт.

2. Клиническая эффективность смены ингибитора ангиогенеза в фазу поддержания с Ранибизумаба на Афлиберцепт определяется динамикой анатомических изменений сетчатки.

3. Наиболее целесообразным для регулярной антиангиогенной терапии неоваскулярной ВМД в фазе поддержания при необходимости смены ингибитора ангиогенеза с Ранибизумаба на Афлиберцепт является режим лечения 1 раз в 2 месяца.

Научная новизна исследования

Впервые определен удельный вес пациентов с резистентностью или тахифилаксией к Ранибизумабу при регулярной антиангиогенной терапии неоваскулярной ВМД.

Впервые изучена динамика функциональных и структурных изменений сетчатки у пациентов с неоваскулярной ВМД, низкочувствительной к антиангиогенной терапии Ранибизумабом, на фоне смены ингибитора ангиогенеза на Афлиберцепт.

Впервые проведено сравнение функциональной и анатомической эффективности различных режимов смены ингибитора ангиогенеза с Ранибизумаба на Афлиберцепт при регулярной антиангиогенной терапии неоваскулярной ВМД.

Впервые проведен сравнительный экономический анализ затрат на лечение пациентов с неоваскулярной ВМД различными ингибиторами ангиогенеза.

Впервые определена клинико-экономическая эффективность различных режимов антиангиогенной терапии по критериям удельной стоимости функциональных и структурных изменений сетчатки в фазе поддержания.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты исследования позволяют оптимизировать диспансерное наблюдение и лечение пациентов с неоваскулярной формой ВМД.

Предложенный методологический подход способствует оптимальному выбору схемы антиангиогенной терапии у пациентов с неоваскулярной ВМД, низкочувствительной к Ранибизумабу.

Методология и методы исследования

Результаты исследования обработаны с применением методов статистического анализа. Научные положения, выводы и рекомендации, сформулированные в диссертации, строго аргументированы и логически вытекают из результатов исследования.

Соответствие диссертации Паспортам научных специальностей

В соответствии с формулой специальности 14.01.07 - «глазные болезни (медицинские науки)», включающей в себя изучение болезней, патологии глаза, век и слезных органов, разработку методов их диагностики, лечения и профилактики, в диссертационном исследовании изучена эффективность различных схем смены ингибитора ангиогенеза при резистентности или тахифилаксии к антиангиогенной терапии Ранибизумабом неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации.

Апробация работы

Материалы исследования докладывались и обсуждались на Всероссийской научно-практической конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии-2017» (16-17 марта 2017 г., г. Сочи), X Российском общенациональном офтальмологическом форуме «РООФ 2017» (3-5 октября 2017 г., г. Москве).

Реализация результатов работы

Результаты работы внедрены в повседневную клиническую практику офтальмологических отделений клиники офтальмологии ВМедА им. С.М. Кирова, офтальмологические отделения Главного и Центральных госпиталей Минобороны России.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, из них 2 - в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

Личный вклад автора

Личное участие автора состоит в осуществлении информационного поиска, постановке цели и задач работы, клинических исследований, статистической обработки, анализа и интерпретации полученных результатов с формулировкой основных положений, выводов и практических рекомендаций.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 139 страницах, содержит 7 таблиц, 23 рисунка, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 189 источников (23 отечественных и 166 иностранных авторов).

Тема диссертации утверждена Учёным советом федерального государственного бюджетного военного образовательного учреждения высшего образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Минобороны России от 26 июня 2017 года (протокол № 11).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Неоваскулярная возрастная макулярная дегенерация - современные

представления о патологии

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) в настоящее время рассматривается как хроническое дегенеративное прогрессирующее заболевание, характеризующееся поражением центральной зоны сетчатки глаза (макулы), вовлекающее хориокапиллярный слой, мембрану Бруха, пигментный эпителий и нейросенсорную сетчатку, проявляющееся клинически в пожилом возрасте [Бойко Э.В., 2013].

Наибольшую распространенность ВМД имеет среди людей в возрасте 55 лет и старше, и в развитых странах является ведущей причиной слепоты среди пожилых людей [Friedman D.S., 2004]. Среди людей от 45 до 85 лет глобальная распространенность любого типа или стадии ВМД оценивается в 8,69% (с 95% доверительным интервалом от 4,26% до 17,40%) [Wong W.L., 2014]. По сводным данным, ВМД выявляется у лиц старше 70 лет в 58-100% случаев [Williams R.A., 1998]. Прогнозы свидетельствуют о том, что по мере старения населения мира, к 2020 году 196 миллионов человек будут иметь ВМД. В США к 2050 году предполагается увеличение количества пациентов с ВМД до 22 миллионов человек [Wong W.L., 2014]. Заболеваемость ВМД в Росии составляет 15 человек на 100000 населения [Либман Е.С., 2000].

Неоваскулярная ВМД - одна из форм заболевания, характеризующаяся выраженными экссудативными проявлениями в макулярной зоне на фоне дегенеративного процесса. Неваскуляризация развивается примерно в 10% глаз, пораженных ВМД [Ferris F.L., 1984]. Глобальная распространенность данной формы по некоторым оценкам составляет 0,46% (с 95% доверительным интервалом от 0,18% до 1,08%) [Wong W.L., 2014]. В США 1,75 миллиона человек страдают поздними стадиями ВМД - географической атрофей или неоваскулярной (влажной) ВМД [Friedman D.S., 2004].

Ежегодные затраты системы здравоохранения США на лечение ВМД превышают 4,6 миллиарда долларов [Cost of Vision Problems — Medical Costs by Disorder Accessed, 2015]. Хориоидальная неоваскуляризация является самой частой причиной «легальной» слепоты (снижения остроты зрения ниже 3/60) в старости [Ferris F.L., 1984]. По отечественным данным распространенность ВМД оценивается в 0,025% населения и 0,08% людей в возрасте старше 50 лет [Зрячкина В.А., 2016]. Заболеваемость неоваскулярной ВМД по отдельным регионам России определяется в 1,96±0,49 на 10000 населения, а потребность в антиангиогенной терапии - в 82,3 ± 4,2 % [Коняев Д.А., 2016]. Относительно низкие показатели распространенности неоваскулярной ВМД в России могут быть связаны с меньшей, чем в США и Европе доступностью средств диагностики, таких как ОКТ и ФАГ.

Для понимания сути патологических процессов при неоваскулярной ВМД требуется рассмотрение топографии макулы и ее основных анатомических элементов. Макулой (от macula lutea - желтое пятно) называется округлая зона на заднем полюсе глаза диаметром около 5,5 мм; гистологически содержит более одного слоя ганглиозных клеток и ксантофильный пигмент. Фовеа - это углубление на внутренней поверхности сетчатки в центре макулы диаметром 1,5 мм. По границам фовеа имеется утолщение сетчатки, сформированное смещением тел ганглиозных клеток из центра, формирующее макулярный рефлекс. Фовеолой принято называть зону диаметром 0,35 мм в центре фовеа. Это самый тонкий участок сетчатки, лишенный ганглиозных клеток и состоящий только из колбочек. В пределах фовеа находится фовеальная бессосудистая зона. Плотность клеток ПЭС в фовеа ниже, они крупнее и содержат больше крупных меланосом [Кански Д.Д., 2006]. От хориокапиллярного слоя ПЭС отделен мембраной Бруха, имеющей многослойную структуру (базальная пластинка ПЭС, внутренний слой коллагеновых волокон, средний толстый слой эластических волокон,

наружный слой коллагеновых волокон, базальная пластинка наружного слоя хориокапилляров [Hogan et al., 1971].

Основным звеном патогенеза ВМД в настоящее время считается отложение аморфного материала в мембране Бруха, что нарушает питание ПЭС и сетчатки в аваскулярной зоне и приводит к атрофическим и неоваскулярным изменениям в ретинальной ткани. Данный материал формирует бляшкоподобные образования - друзы между внутренним слоем коллагеновых волокон и базальной пластинкой ПЭС [Russell S.R., 2000]. Основными компонентами друз являются этерифицированный холестерин и фосфатидилхолин [Wang L., 2010], дополнительными компонентами являются сывороточный Р компонент амилоида, аполипопротеин Е, легкие цепи иммуноглобулина, X фактор, а также белки комплемента (С5 и C5b-9 комплекс). Значимую роль в формировании друз играют окислительные модификации белков [Hageman G.S., 2001; Crabb J.W., 2002; Johnson L.V., 2001; Mullins R.F., 2000]. Отмечено повышение количества гигантских клеток, макрофагов и других иммунокомпетентных клеток в очагах поражения, что может быть свидетельством аутоиммунных поражений в основе патогенеза ВМД [Penfold PL, 1986]. У пациентов с ВМД выявлен дисбаланс между субпопуляциями лимфоцитов CD25/CD95 и CD71/CD95, что указывает на высокий фон внутрисосудистой клеточной пролиферации [Панова И.Е., 2004].

Среди факторов риска для ВМД выделяют: пожилой возраст, курение, генетическую предрасположенность и семейный анамнез, а также сердечнососудистые заболевания [Chakravarthy U., 2010; Hyman L., 2002; Schultz D.W., 2003; Thornton J., 2005]. Для развития поздней ВМД самым значимым фактором риска можно считать курение [Seddon J.M., 1996], другими факторами являются наследственность [Howard K.P., 2014], кардиоваскулярная патология [Hyman L., 2000] и диета. Доказано, что прием сбалансированного комплекса витаминов примерно на 30% может

уменьшить риск развития ХНВ [Age-Related Eye Disease Study Research Group (AREDS), 2001; Age-Related Eye Disease Study 2 (AREDS-2) Research Group 2013].

Возможность существования генетической предрасположенности к возрастной макулярной дегенерации рассматривалась с 1970-х годов. К настоящему времени в качестве главного генетического фактора риска развития ВМД определен мононуклеотидный полиморфизм фактора комплемента Н (CFH) [Edwards A.O., 2005; Haines J.L., 2005; Klein R.J., 2005; Hageman G.S., 2005]. Установлена связь между генотипом CFH rs1061170 и типом ХНВ: гомозиготы по риск-аллели ассоциировались с классическим а гетерозиготы со скрытым типом ХНВ. [Гальбинур Т.П., 2013]. Риск-аллель CFH rs1061170 снижает эффективность анти-VEGF- терапии и лечения антиоксидантами [Orlin A., 2012]. Вторым главным генетическим фактором риска считается полиморфизм в локусе 10q26 гена LOC387715, получившего название 2-го гена восприимчивости к возрастной макулопатии ARMS2 (age-related maculopathy susceptibility 2) [Jakobsdottir J., 2005; Rivera A., 2005]. Третьим по распространенности среди больных с ВМД является полиморфизм гена HTRA1 (hightemperature requirement factor A1), расположенного в том же локусе, в котором локализованы гены ARMS2. При наличии у пациентов варианта ARMS2/HTRA1 отмечен более быстрый и силный функциональный ответ на лечение Ранибизумабом и ФДТ. [Kibbin M., 2012; Tsuchihashi T., 2011].

Кроме генетической предрасположенности важными факторами являются вторичные нарушения обмена веществ. Исследование микробиома кишечника показало, что у пациентов с ВМД он обогащнен такими микроорганизмами как Anaerotruncus, Oscillibacter, Ruminococcus torques, Eubacterium ventriosum, тогда как в контрольной группе основным был Bacteroides eggerthii. Этот дисбаланс микрофлоры обуславливает изменения обмена веществ: ферментацию L-аланина, деградацию глутамата и биосинтез

повышены у пациентов с ВМД, тогда как в контроле наблюдается обогащение жирными кислотами [Zinkernagel M.S., 2017].

В результате коллапса отслоенного ПЭС, регрессии друз формируются обширные поля атрофии пигментного эпителия - географической атрофии [Cukras C., 2010; Klein M.L., 2008]. Гистологически она проявляется истончением или отсутствием ПЭС, атрофией хориокапиллярного слоя хориоидеи, дегенерацией фоторецепторов над очагом [Sarks J.P, 1988]. Потеря фоторецепторов и истончение хориоидеи наблюдается и за пределами очага атрофии ПЭС [Bird A.C., 2014; Sohn E.H., 2014], что может свидетельствовать о вторичности изменений в ПЭС и НЭС изменениям в хориоидее.

Рубцовое или дисциформное поражение центральных отделов сетчатки известно как следствие многих глазных заболеваний, в том числе неоваскулярной ВМД. Согласно современным представлениям, в основе фиброзных изменений макулы лежит хориоидальная неоваскуляризация. T. Holloway и F. Verhoeff в 1928 г. впервые описали прорастание сосудов и соединительной ткани из сосудистой оболочки глаза под сетчатку. Однако ведущую роль фиброваскулярных мембран в формировании дисциформных поражений макулы удалось выявить значительно позже [Gass J., 1967; 1973]. Впоследствии была установлена гистологическая идентичность ХНВ и хориокапилляриса [Miller H., 1986] и единство этой кровеносной сети [Singerman L.J., 1989]. Основным звеном патогенеза ХНВ становятся повреждения мембраны Бруха, через которые происходит прорастание сосудов под ПЭС или НЭС [Heriot W.J., 1984]. Фенестрированные капилляры сосудистой оболчки после прорастания в субретинальное пространство формируют области транссудации (отслойки НЭС и ПЭС, отек НЭС и твердые экссудаты), а так же, благодаря повышенной ломкости -кровоизлияния [Berkow J.W., 1984].

Неоангиогенез - это высокорегулируемый многостадийный процесс формирования сети капилляров из эндотелиальных клеток, выстилающих мелкие венулы. Неоангиогенез играет важнейшую роль в реализации таких физиологических процессов как эмбриогенез, репаративная регенерация, овариальный цикл, и в ряде адаптивных реакций, таких как развитие коллатерального кровообращения при инфаркте миокарда. Патологическое новообразование кровеносных сосудов отмечается при многих заболеваниях дистрофического и воспалительного характера [Пальцев М.А., 2009]. В очаге неоваскуляризации повышен уровень фактора роста эндотелия сосудов (УБОБ) и ряда других факторов (TGFa, PDGF, EGF, 1Ь-8 и других), на фоне снижения уровня эндогенных ингибиторов ангиогенеза (тромбоспондина, ангиостатина и других). При этом ведущую роль в регуляции физиологического и патологического ангиогенеза, по-видимому, играет фактор роста эндотелия сосудов (УБОБ) - димерный гликопротеид из 226 аминокислот со специфической последовательностью из 8 остатков цистеина. Эндотелий сосудов и ряд кроветворных клеток экспрессируют мембранные рецепторы VEGFR-1 (БИ-1) и VEGFR-2 (Flk-1/KDR), что опосредует специфичность воздействия УБОБ [Сов1а§Но1а С., 2012]. Связывание VEGF с рецептором запускает каскад сигнальных событий, приводящих к усилению пролиферации и выживаемости эндотелиальных клеток. При этом в проведении VEGFR-1-зависимых сигналов не участвуют компоненты МАР-киназного каскада и, как следствие, в итоге не усиливается пролиферация эндотелиальных клеток. В то же время регуляторные пути, опосредуемые VEGF-рецептором второго типа (VEGFR-2), реализуются с участием как МАР-, так и Р13К-сигнальных каскадов и приводят к усилению пролиферации эндотелиальных клеток и активации антиапоптотических клеточных процессов. Гипоксия является основным и самым сильным стимулятором экспрессии VEGF в физиологических и патологических процессах. Активация VEGF под действием гипоксии может происходить на уровне транскрипции и уровне стабилизации мРНК (посттранскрипционном).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Грибанов Николай Алексеевич, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аветисов, С.Э. Возрастная макулярная дегенерация и глаукома: мониторинг внутриглазного давления после интравитреальных инъекций / С.Э. Аветисов [и др.] // Вестник офтальмологии. - 2012. -Т.128, №6. - С. 3-5.

2. Алпатов, С.А. Возрастная макулярная дегенерация: руководство / С.А. Алпатов, А.Г. Щуко, Е.М. Урнева и др. - М: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 112 с., илл. - С. 29.

3. Балашевич, Л.И. Модифицированная клиническая классификация возрастной макулярной дегенерации/ Л.И. Балашевич, А.С. Измайлов, А.Ю. Улитина // Офтальмологические Ведомости. - 2011. - Том. IV, №4. - С. 41-47.

4. Балашевич, Л.И., Эффективность интравитреального введения кеналога при лечении рефрактерного диффузного диабетического макулярного отека, осложненного наличием твердых экссудатов / Л. И. Балашевич, М.В. Гацу, Я.В. Байбородов // Офтальмохирургия. - 2006. -№2. - С. 25-29.

5. Белоусов, Ю.Б. Фармакоэкономическая оценка применения лекарственного препарата луцентис (ранибизумаб) при влажной форме возрастной макулярной дегенерации в медицинской и социальной перспективах в условиях РФ. РМЖ / Ю.Б. Белоусов, И.А. Романенко, Е.А. Егоров // Клиническая офтальмология. - 2010. - № 2. - С. 61-64.

6. Белый, Ю.А., Первые экспериментальные результаты фотодинамической терапии в офтальмологии с использованием отечественного препарата «фотодитазин» / Ю.А. Белый [и др.] // Вестник ОГУ. - 2004. - №13. - С. 182-184

7. Бикбов, М.М. Изменения центральной области сетчатки при влажной форме возрастной макулярной дегенерации после введения ранибизумаба / Р.Р. Файзрахманов, А.Л. Ярмухаметова // Вестник офтальмологии. - 2015. - № 131 (4). - С. 60-65.

8. Бобыкин, Е.В. Влияние уровня комплаенса на эффективность антиангиогенной терапии неоваскулярной формы возрастной макулярной дегенерации // Вестник офтальмологии. - 2014. - № 130 (4). - С. 88-96.

9. Бойко, Э.В. Антиангиогенная терапия в офтальмологии / Э.В. Бойко, С.В. Сосновский, Р.Д. Березин и др. - СПб: ВМедА им. С.М. Кирова, 2013. 292 с., илл. - С.130.

10. Будзинская, М.В. Современные подходы к лечению и профилактике возрастной макулярной дегенерации / М.В. Будзинская [и др.] // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2007. - № 2. С. 78-82.

11. Гальбинур, Т.П. Оценка риска развития хориоидальной неоваскуляризации при возрастной макулярной дегенерации // Молекулярная медицина. - 2013. - №2. - С. 57-61.

12. Гацу, М.В. Комплексная система функционально сберегающих лазерхирургических технологий лечения сосудистых и дистрофических заболеваний сетчатки. - Автореф.дисс. д.м.н. - М., 2008. - 217 с.

13. Герасимова, К.В. Клинико-экономический анализ афлиберцепта при влажной форме возрастной макулярной дегенерации / К.В. Герасимова, Е.В. Деркач, И.А. Лоскутов // Офтальмологические ведомости. - 2016.

- Т. 9. № 2. - С. 30-35.

14. Зорина, Т.Е. Фотосенсибилизаторы в офтальмологии: возможности усиления воздействия на неоваскулярные сосуды при фотодинамической терапии / Т.Е. Зорина [и др.] // Офтальмология. Восточная Европа. - 2011. - № 4. - С. 93-105.

15. Зрячкина, В.А. Анализ частоты заболеваемости возрастной макулярной дегенерацией в г. Саратов / В.А. Зрячкина [и др.] // Бюллетень медицинских интернет конференций. - 2016. - Т.6, №6., - С. 1252.

16. Иванова, Н.В. Замена ингибитора фактора роста эндотелия сосудов при лечении резистентной к ранибизумабу формы неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации / Н.В. Иванова [и др.] // Офтальмологические ведомости. - 2016. - Т. 9, № 3. - С. 69-76.

17. Измайлов, А.С., Балашевич, Л.И. Хориоидальная неоваскуляризация. -СПб.: СПбМАПО, 2001. - 38 с.

18. Коняев, Д.А. Медико-эпидемиологический анализ заболеваемости и анти-vegf лечения экссудативной формы возрастной макулярной дегенерации в тамбовской области за 6 лет / Д.А. Коняев // Вестник Тамбовского университета. Серия: Естественные и технические науки.

- 2016. - Т. 21. № 4. - С. 1583-1586

19. Либман, Е.С. Комплексная характеристика инвалидности вследствие офтальмопатологии в Российской Федерации / Э.В. Калеева, Д.П. Рязанов. - Российская офтальмология. - 2012. - № 5. - С. 24-26.

20. Либман, Е.С. Состояние и динамика слепоты и инвалидности вследствие патологии органа зрения в России / Е.С. Либман, Е.В. Шахова // Материалы VII съезда офтальмологов России. - М., 2000. -С. 209-214.

21. Либман, Е.С. Эпидемиологические характеристики инвалидности вследствие основных форм макулопатий / Е.С. Либман, Р.А. Толмачев, Е.В. Шахова // Материалы семинара «Макула-2006». - Ростов н/Д., 2006. - С. 15-21.

22. Медведев, И.Б. Фотодинамическая терапия в офтальмологии / И.Б. Медведев, Е.И. Беликова, М.П. Сямичев. - М.: ООО «ГУПТ «Красный воин», 2006. - 152 с.: илл.

23. Панова, И.Е. Возрастная макулярная дегенерация с неоваскулярным ответом: особенности клинического течения, характеристика клеточного иммунитета / И.Е. Панова [и др.] // Вестник ОГУ. - 2004. -№5. - С. 246-248.

24. Abraham, P. Randomized, double-masked, sham-controlled trial of ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration: PIER study year 2 / P. Abraham, H. Yue, L. Wilson // Am. J. Ophthalmol. - 2010. -Vol. 150 (3). - Р. 315-324.

25. Adamis, A.P. Inhibition of vascular endothelial growth factor prevents retinal ischemia-associated iris neovascularization in a nonhuman primate / A.P. Adamis [et.al.] // Arch. Ophthalmol. - 1996. - № 114. - P. 66-71.

26. Adamis, A.P. The role of vascular endothelial growth factor in ocular health and disease / A.P. Adamis, D.T. Shima // Retina. - 2005. - Vol.25. - P. 111118.

27. Age-Related Eye Disease Study 2 Research Group Lutein + zeaxanthin and omega-3 fatty acids for age-related macular degeneration: the Age-Related Eye Disease Study 2 (AREDS2) randomized clinical trial / JAMA. - 2013. -Vol. 309. - P. 2005-2015.

28. Age-Related Eye Disease Study Research Group A randomized, placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E, beta carotene, and zinc for age-related macular degeneration and vision loss: AREDS report no. 8. / Arch. Ophthalmol. - 2001 - Vol. 119. - Р. 1417-1436.

29. Aiello, L.P. Suppression of retinal neovascularization in vivo by inhibition of vascular endothelial growth factor (VEGF) using soluble VEGF-receptor chimeric proteins / L.P. Aiello [et al.] // Proc. Nat. l Acad. Sci. USA. - 1995. - Vol. 92. - P. 10457-10461.

30. Aiello, L.P. Vascular endothelial growth factor in ocular fluid of patients with diabetic retinopathy and other retinal disorders / L.P. Aiello [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1994. - Vol. 331. - P. 1480-1487.

31. Almony, A. Long-term Follow-up of Surgical Removal of Extensive Peripapillary Choroidal Neovascularization in Presumed Ocular

Histoplasmosis Syndrome / A. Almony [et al.] // Ophthalmology. - 2008. -Vol. 115. - P.540-545.

32. Amoaku, W.M. Defining response to anti-VEGF therapies in neovascular AMD / W.M. Amoaku [et.al.] // Eye. - 2015. - Vol. 29. - P. 721-731.

33. Arcinue, C.A. One-year outcomes of aflibercept in recurrent or persistent neovascular age-related macular degeneration / C.A. Arcinue [et.al.] // Am. J. Ophthalmol. - 2015. - Vol. 159 (3). - P. 426-436.

34. Arnold, J.J. Reticular pseudodrusen. A risk factor in age-related maculopathy / J.J. Arnold [et al.]// Retina. - 1995. - Vol. 15. - P. 183-191.

35. Au, A. Comparison of anti-VEGF therapies on fibrovascular pigment epithelial detachments in age-related macular degeneration / A. Au [et al.] // Br. J. Ophthalmol. - 2016. - Vol. 2. [Epub ahead of print] [Pub Med].

36. Augustin, A.J. Triple therapy for choroidal neovascularization due to age-related macular degeneration: verteporfin PDT, bevacizumab, and dexamethasone / A.J.Augustin, S.Puls, I.Offermann // Retina. - 2007. - Vol. 27, № 2. - P. 133-140.

37. Avery, R.L. Systemic pharmacokinetics and pharmacodynamics of intravitreal Aflibercept, Bevacizumab, and Ranibizumab / R.L. Avery [et al.] // Retina. - 2017. - Vol. 18. [Epub ahead of print] [Pub Med].

38. Bakall, B. Aflibercept therapy for exudative age-related macular degeneration resistant to bevacizumab and ranibizumab / B. Bakall [et al.] // Am. J. Ophthalmol. - 2013. - Vol. 156, № 1. - P. 15-22.

39. Bakri, S.J. Same-day triple therapy with photodynamic therapy, intravitreal dexamethasone, and bevacizumab in wet age-related macular degeneration / S.J. Bakri [et al.] // Retina. - 2009. - Vol. 29. - P.573-578.

40. Batioglu, F. Short-term outcomes of switching anti-VEGF agents in eyes with treatment-resistant wet AMD/ F. Batioglu [et.al.] // BMC Ophthalmol. - 2015. - Vol. 11; 15. - P. 40.

41. Berg, K. Comparison of ranibizumab and bevacizumab for neovascular age-related macular degeneration according to LUCAS treat-and-extend protocol / K. Berg // Ophthalmology. - 2015. - Vol. 122. - P. 146-152.

42. Berg, K. Ranibizumab or Bevacizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration According to the Lucentis Compared to Avastin Study Treat-and-Extend Protocol: Two-Year Results / K. Berg [et al.] // Ophthalmology. - 2016. - Vol. 123. - P. 51-59.

43. Binder, S. Loss of reactivity in intravitreal anti-VEGF therapy: tachyphylaxis or tolerance? / S. Binder // Br. J. Ophthalmol. - 2012. - Vol. 96 (1) / - P. 1-2, 14-20, 21-23.

44. Bird, A.C. An international classification and grading system for age-related maculopathy and age-related macular degeneration. The International ARM Epidemiological Study Group. Surv / A.C. Bird [et al.] // Ophthalmol. -1995. - Vol. 39. - P. 367-374.

45. Bird, A.C. Geographic atrophy: a histopatho-logical assessment / A.C. Bird, R.L. Phillips, G.S. Hageman // JAMA Ophthalmol. - 2014. - Vol. 132. -P. 338-345.

46. Blinder, K.J. M.etal. Effect of lesion size, visualacuity, and lesion composition on visual acuity change with and without verteporfin therapy for choroidal neovascularization secondary to age-related macular degeneration: TAP and VIP report no. 1 / K.J. Blinder, S. Bradley, N. Bressler //Am. J. Ophthalmol. — 2003. - V. 136, Vol. 3. - P. 407-418.

47. Boyer, D.S. A phase Illb study to evaluate the safety of ranibizumab in subjects with neovascular age-related macular degeneration/ D.S. Boyer // Ophthalmology. - 2009. - Vol. 116. - P. 1731-1739.

48. Boyer, D.S. Subgroup analysis of the MARINA study of ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration / D.S. Boyer [et.al.] // Ophthalmology. - 2007. - Vol. 114. - P. 246-252.

49. Bressler, N. Verteporfin Therapy of Subfoveal Choroidal Neovascularization in Patients With Age-Related Macular Degeneration: Additional Information Regarding Baseline Lesion Composition's Impact on Vision Outcomes -TAP Report №.3 / N. Bressler [et al.] // Arch. Ophthalmol. - 2002. - Vol. 120. - P. 1443-1454.

50. Brown, D.M. Anatomical measures as predictors of visual outcomes in ranibizumab-treated eyes with neovascular age-related macular degeneration / D.M. Brown, L. Tuomi, H. Shapiro// Retina. - 2013. - Vol. 33. - P. 23-34.

51. Brown, D.M. ANCHOR Study Group Ranibizumab versus verteporfin photodynamic therapy for neovascular age-related macular degeneration: Two-year results of the ANCHOR study / D.M. Brown [et al.] // Ophthalmology. - 2009. - Vol. 116(1). - P. 57-65.

52. Brown, D.M. Ranibizumab versus Verteporfin for Neovascular Age-Related Macular Degeneration / D.M. Brown [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2006. -Vol. 355(14). - P. 1432-1444.

53. Busbee, B.G. Twelve-month efficacy and safety of 0.5 mg or 2.0 mg ranibizumab in patients with subfoveal neovascular age-related macular degeneration / B.G. Busbee [et al.] // Ophthalmology. - 2013. - Vol. 120. -P. 1046-1056.

54. Carmeliet, P. Angiogenesis in health and disease/ P. Carmeliet // Nat Med. -2003. - № 9. - P.653-660.

55. Chakravarthy, U. Alternative treatments to inhibit VEGF in age-related choroidal neovascularisation: 2-year findings of the IVAN randomised controlled trial. / U. Chakravarthy [et al.] // Lancet. - 2013. - Vol. 382. - P. 1258-1267.

56. Chakravarthy, U. Clinical risk factors for age-related macular degeneration: a systematic review and meta-analysis / U. Chakravarthy [et al.] // BMC Ophthalmology. - 2010. - Vol. 10. - P. 31.

57. Chakravarthy, U. Ranibizumab versus bevacizumab to treat neovascular age-related macular degeneration: one-year findings from the IVAN randomized trial / U. Chakravarthy [et al.] // Ophthalmology. - 2012. - Vol. 119. - P. 1399-1411.

58. Chang, A.A. Intravitreal aflibercept for treatment-resistant neovascular age-related macular degeneration / A.A. Chang [et.al.] // Ophthalmology. -2014. - Vol. 121. - P. 188-192.

59. Chin-Yee, D. A systematic review of as needed versus treat and extend ranibizumab or bevacizumab treatment regimens for neovascular age-related macular degeneration / D. Chin-Yee [et al.] // Br. J. Ophthalmol. -2016. -Vol. 100-7.

60. Cho, H. Aflibercept for exudative AMD with persistent fluid on ranibizumab and/or bevacizumab / H. Cho [et al.] // Br. J. Ophthalmol. - 2013. - Vol. 97, № 8. - P. 1032-1035.

61. Connolly, D.T. Human vascular permeability factor. Isolation from U937 cells / D.T. Connolly [et al.] // J. Biol. Chem. - 1989. - Vol. 264. - P. 20017-20024.

62. Coscas, G. Surgery of macular neovascular subretinal membranes/ G. Coscas, I. Meunier // J. Fr. Ophthalmol. - 1993. - Vol. 16(11). - P. 633641.

63. Cost and Selection of Ophthalmic Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Agents / E. Li [et al.] // R I Med J (2013). - 2016 May 2. - Vol. 99(5). - P. 15-17.

64. Costagliola, C. Systemic thromboembolic adverse events in patients treated with intra vitreal anti-VEGF drugs for neovascular age - related macular degeneration / C. Costagliola [et al.] // Expert. Opin. Biol. Ther. - 2012. -Vol. 12, № 10. - P. 1299-1313.

65. Crabb, J.W. Drusen proteome analysis: an approach to the etiology of age-related macular degeneration. / J.W. Crabb [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2002. - Vol. 99. - P. 14682-14687.

66. Cukras, C. Age-Related Eye Disease Study Research Group Natural history of drusenoid pigment epithelial detachment in age-related macular

degeneration: age-related eye disease study report no. 28. / C. Cukras // Ophthalmology. - 2010. - Vol. 117. - P. 489-499.

67. Das, A. Therapy for ocular angiogenesis: Principles and Practice / A. Das, T. Friberg// Philadelphia: LWW. - 2011. - P. 377.

68. Davis, M.D. Age-Related Eye Disease Study Group The age-related eye disease study severity scale for age-related macular degeneration: AREDS report No. 17. Arch / M.D. Davis [et al.] //Ophthalmol. - 2005. - Vol. 123. -P. 1484-1498.

69. Dugel, P.U. Macular epiretinal brachytherapyin treated age - related macular degeneration: MERITAGE study: twelve - month safety and efficacy results / P.U. Dugel [et al.] // Ophthalmology. - 2012. - Vol. 119, № 7. - P. 14251431.

70. Eckardt, C. ECK Eckardt, C., Macular rotation with and without counter-rotation of the globe in patients with age-related macular degeneration/ C. Eckardt, U. Eckardt, H.G. Conrad // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. -1999. - Vol. 237. - P. 313-325.

71. Edwards, A.O. Complement factor H polymorphism and age-related macular degeneration/ A.O. Edwards [et al.] // Science. - 2005. - Vol. 308. - P. 421424.

72. Eghoj, M.S. Tachyphylaxis during treatment of exudative age-related macular degeneration with ranibizumab. M.S. Eghoj, T.L. Sorensen// Br J Ophthalmol. - 2012. - Vol. 96 (1). - P. 1 - 2, 21-23.

73. Ferrara, N. Vascular endothelial growth factor. The trigger for neovascularization in the eye / N. Ferrara // Lab Invest. - 1995. - Vol. 72. -P. 615-618.

74. Ferris, F.L. Age-Related Eye Disease Study (AREDS) Research Group A simplified severity scale for age-related macular degeneration: AREDS report no. 18. Arch / F.L. Ferris [et al.] // Ophthalmol. - 2005. - Vol. 123. -P. 1570-1574.

75. Ferris, F.L. Age-related macular degeneration and blindness due to neovascular maculopathy. / F.L. Ferris, S.L. Fine, L.Hyman // Arch. Ophthalmol. - 1984. - Vol. 102. - P. 1640-1642.

76. Fine, A.M. Earliest symptoms caused by neovascular membranes in the macula / A.M. Fine [et al.] //Arch. Ophthalmol. - 1986. - Vol. 104. - P. 513-514.

77. Folkman, J. Isolation of a tumor factor responsible for angiogenesis / J. Folkman [et al.] // J. Exp. Med. - 1971. - Vol. 133, Vol. 2. - P. 275-288.

78. Freund, K.B. Do we need a new classification for choroidal neovascularization in age-related macular degeneration? / K.B. Freund // Retina. - 2010. - Vol. 30(9). - P. 1333-1349.

79. Friedman, D.S. Prevalence of age-related macular degeneration in the United States / D.S. Friedman [et al.] // Arch. Ophthalmol. - 2004. - Vol. 122, № 4. - P.564-572.

80. Fung, A.E. An optical coherence tomography-guided, variable dosing regimen with intravitreal ranibizumab (Lucentis) for neovascular age-related macular degeneration / A.E. Fung [et al.] // Am. J. Ophthalmol. - 2007. -Vol. 143. - P. 566-583.

81. Gasperini, J.L. Bevacizumab and ranibizumab tachyphylaxis in the treatment of choroidal neovascularization / J.L. Gasperini [et al.] // Br. J. Ophthalmol. - 2012. - Vol. 96(1). - P. 14-20.

82. Gass, J.D. Adult vitelliform macular detachment occurring in patients with basal laminar drusen / J.D. Gass, S. Jallow, B. Davis // Am. J. Ophthalmol. -1985. - Vol. 99. - P. 445-459.

83. Gharbiya, M. Intravitreal bevacizumab as primary treatment for retinal angiomatous proliferation: twelve-month results / M. Gharbiya [et al.] // Retina. - 2009. - Vol. 29. - P. 740-749.

84. Ghosh, W. The Cost-Effectiveness of Ranibizumab Treat and Extend Regimen Versus Aflibercept in the UK. / W. Ghosh [et al.] // Adv. Ther. -2016. - Vol. 33(9). - P. 1660-1676.

85. Gokce, G. Efficacy of aflibercept on exudative age-related macular degeneration in patients exhibiting complete ranibizumab resistance and tachyphylaxis / G. Gokce [et al.] // Arq. Bras. Oftalmol. - 2016. - Vol. 79, № 6. - P. 384-389.

86. Grassi, M.A. Complement factor H polymorphism p.Tyr402His and cuticular Drusen / M.A. Grassi [et al.] //Arch. Ophthalmol. - 2007. - Vol. 125. - P. 93-97.

87. Grewal, D.S. Visual and anatomical outcomes following intravitreal aflibercept in eyes with recalcitrant neovascular age-related macular degeneration: 12-month results / D.S. Grewal [et.al.] //Eye. - 2014. -Vol. 28. - P. 895-899.

88. Hageman, G.S. A common haplotype in the complement regulatory gene factor H (HF1/CFH) predisposes individuals to age-related macular degeneration / G.S. Hageman [et al.] //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2005. -Vol. 102. - P. 7227-7232.

89. Hageman, G.S. An integrated hypothesis that considers drusen as bio-markers of immune-mediated processes at the RPE-Bruch's membrane

interface in aging and age-related macular degeneration. / G.S. Hageman [et al.] //Prog. Retin. Eye Res. -2001. - Vol. 20. - P. 705-732.

90. Haines, J.L. Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration/ J.L. Haines [et al.] //Science. - 2005. - Vol. 308. -P. 419-421.

91. Heier, J.S. Ophthalmology. Intravitreal aflibercept (VEGF trap-eye) in wet age-related macular degeneration / J.S. Heier [et al.] // Ophthalmology. -2012. - Vol. 119, № 12. - P. 2537-2548.

92. Hirakata, T. One-year outcome of intravitreal aflibercept injection for age-related macular degeneration resistant to ranibizumab: rapid morphologic recovery and subsequent visual improvement / T. Hirakata [et al.] // Clin. Ophthalmol. - 2016. - Vol. 26, № 10. - P. 969-977.

93. Ho, A.C. Twenty-four-month efficacy and safety of 0.5 mg or 2.0 mg ranibizumab in patients with subfoveal neovascular age-related macular degeneration. / A.C. Ho [et al.] //Ophthalmology. - 2014. - Vol. 121. -P. 2181-2192.

94. Hogan, M.J. Histology of the Human Eye / M.J. Hogan, J.A. Alvarado, J.E. Weddell. - Philadelphia, PA.: WB Saunders, 1971.

95. Holz, F.G. Bilateral macular drusen in age-related macular degeneration. Prognosis and risk factors / F.G. Holz [et al.] //Ophthalmology. - 1994. -Vol. 101. - P. 1522-1528.

96. Holz, F.G. Safety and efficacy of a flexible dosing regimen of ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration: the SUSTAIN study/ F.G. Holz [et al.] // Ophthalmology. - 2011. - Vol. 118(4). - P. 663-671.

97. Howard, K.P. Measures of body shape and adiposity as related to incidence of age-related eye diseases: observations from the Beaver Dam Eye Study / K.P. Howard [et al.] //Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2014. - Vol. 55. -P. 2592-2598.

98. Hufendiek, K. Injektionsstrategien bei der Anwendung intravitrealer VEGF-Inhibitoren: «Pro Re Nata versus Treat and Extend» / K. Hufendiek, A. Pielen, C. Framme // Klin. Monbl. Augenheilkd. - 2017. - Jan 23. doi: 10.1055/s-0042-122340. [Epub ahead of print] [Pub Med].

99. Hyman, L. Risk factors for age-related macular degeneration: an update / L. Hyman, R. Neborsky // Current. Opinion in Ophthalmology. - 2002. - Vol. 13, № 3. - P. 171-175.

100. Inoue, M. Comparison of Time to Retreatment and Visual Function Between Ranibizumab and Aflibercept in Age-Related Macular Degeneration / M. Inoue [et al.] // Am. J. Ophthalmol. - 2016. - Vol. 169. - P. 95-103.

101. Jackson, T.L. Human retinal molecular weight exclusion limit and estimate of species variation / T.L. Jackson [et.al.] // Invest Ophthalmol. Vis. Sci. -2003. - № 44. - P. 2141-2146.

102. Jacob, J. Six-year outcomes in neovascular age-related macular degeneration with ranibizumab / J. Jacob [et al.] // Int. J. Ophthalmol. - 2017. - Vol. 10 (1). - P. 81-90.

103. Jakobsdottir, J. Susceptibility genes for age-related maculopathy on chromosome 10q26. / J. Jakobsdottir [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2005. -Vol. 77. - P. 389-407.

104. Johnson, L.V. Complement activation and inflammatory processes in drusen formation and age related macular degeneration / L.V. Johnson [et al.] //Exp. Eye Res. - 2001. - Vol. 73. - P. 887-896.

105. Kanagasingam, Y. Progress on retinal image analysis for age related macular degeneration / Y. Kanagasingam [et al.] // Prog. Retin. Eye Res. - 2014. -Vol. 38. - P. 20-42.

106. Kibbin, M. VEGF and HTRA1 promoter genotype may influence the response to intravitrealranibizumab therapy for neovascular age-related macular degeneration / M. Kibbin [et al.] // Br. J. Ophthalmol. - 2012. -Vol. 96. - P. 208-212.

107. Kikushima, W. Factors Predictive of Visual Outcome 1 Year After Intravitreal Aflibercept Injection for Typical Neovascular Age-Related Macular Degeneration / W. Kikushima [et al.] // J. Ocul. Pharmacol. Ther. -2016. - Vol. 32, № 6. - P. 376-382.

108. Kim, J.H. Twelve-month outcomes of treatment using ranibizumab or aflibercept for neovascular age-related macular degeneration: a comparative study / J.H. Kim [et al.] // Graefes. Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 2016. -May 26. - [Epub ahead of print] [Pub Med].

109. Kim, K.J. Inhibition of vascular endothelial growth factor-induced angiogenesis suppresses tumor growth in vivo / K.J. Kim [et al.] // Nature. -1993. - № 362. - P. 841-844.

110. Klein, M.L. AREDS Research Group Retinal precursors and the development of geographic atrophy in age-related macular degeneration / M.L. Klein [et al.] // Ophthalmology. - 2008. - Vol. 115. - P. 1026-1031.

111. Klein, R. Inter-observer variation in refraction and visual acuity measurement using a standardized protocol / R. Klein [et al.] // Ophthalmology. - 1983. - Vol. 90 (11). - P. 1357-1359.

112. Klein, R.J. Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration / R.J. Klein [et al.] // Science. - 2005. - Vol. 308. - P. 385389.

113. Köhler, G. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity / G. Köhler, C. Milstein // Nature. - 1975. - Vol. 256, № 5517. - P. 495-497.

114. Kvannli, L. Switching from pro re nata to treat-and-extend regimen improves visual acuity in patients with neovascular age-related macular degeneration / L. Kvannli, J. Krohn // Acta. Ophthalmol. - 2017. - Jan 31. doi: 10.1111/aos.13356. [Epub ahead of print] [Pub Med].

115. Lai, Timothy Y. Y. Efficacy and safety of ranibizumab for the treatment of choroidal neovascularization due to uncommon cause: Twelve-Month Results Of The Minerva Study / Timothy Y. Y. Lai [et al.] // Retina, The J. of retinal and vitreous diseases. - 2017. - Jul 12. doi: 10.1097/IAE.0000000000001744. [Epub ahead of print] [Retina].

116. Lalwani, G.A. A variable-dosing regimen with intravitreal ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration: year 2 of the PrONTO Study / G.A. Lalwani [et al.] // Am. J. Ophthalmol. - 2009. - Vol. 148 (1). - P. 4358.

117. Lambert, H.M. Surgical excision of subfoveal neovascular membranes in age-related macular degeneration / H.M. Lambert [et al.] // Am. J. Ophthalmol. - 1992. - Vol. 113(3). - P. 257-262.

118. Lazzeri, S. Aflibercept administration in neovascular age-related macular degeneration refractory to previous anti-vascular endothelial growth factor drugs: a critical review and new possible approaches to move forward / S. Lazzeri [et.al.] //Angiogenesis. - 2015. - Vol. 18. - P. 397-432.

119. Lee, Y.A. Photodynamic therapy with or without intravitreal bevacizumab for polypoidal choroidal vasculopathy: two years of follow-up / Y.A. Lee [et al.] // Am. J. Ophthalmol. - 2012. - Vol. 154(5). - P. 872-880.

120. Lindblad, A.S. Age-Related Eye Disease Study Research Group Change in area of geographic atrophy in the Age-Related Eye Disease Study: AREDS report number 26 / A.S. Lindblad [et al.] // Arch. Ophthalmol. - 2009. - Vol. 127. -P. 1168-1174.

121. Lit, E.S. Surgical removal of subfoveal choroidal neovascularization without removal of posterior hyaloid. A consecutive series in younger patients / E.S. Lit, R.Y. Kim, D. J. Damico // Retina. - 2001. - Vol. 21. - P. 317-323.

122. MacLaren, R.E. Long-term results of sub-macular surgery combined with macular translocation of the retinal pigment epithelium in neovascular age-related macular degeneration / R.E. MacLaren [et al.] // Ophthalmology. -2005. - Vol.112. - P. 2081-2087.

123. Mainster, M.A., Transpupillary thermotherapy for age-related macular degeneration: long-pulse photocoagulation, apoptosis, and heat shock

proteins M.A. Mainster, E. Reichel // Ophthalmic Surg. Lasers. - 2000. -Vol. 31(5). - P. 359-373.

124. Malecaze, F. Detection of vascular endothelial growth factor mRNA and vascular endothelial growth factor-like activity in proliferative diabetic retinopathy / F. Malecaze [et al.] // Arch. Ophthalmol. - 1994. - Vol. 112. -P. 1476-1482.

125. Marneros, A.G. Vascular endothelial growth factor expression in the retinal pigment epithelium is essential for choriocapillaris development and visual function / A.G. Marneros [et.al.] // Am. J. Pathol. - 2005. - Vol. 167. - №5. - P.1451-1459.

126. Martin, D.F. Comparison of Age-related Macular Degeneration Treatments Trials (CATT) Research Group. Ranibizumab and bevacizumab for treatment of neovascular age-related macular degeneration: two-year results / D.F. Martin [et al.] // Ophthalmology. - 2012. - Vol. 119(7). - P.1388-1398.

127. Martin, D.F. Ranibizumab and bevacizumab for neovascular age-related macular degeneration / D.F. Martin [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2011. -Vol. 2011(364). - P. 1897-1908.

128. Michaelson, I. The mode of development of the vascular system of the retina with some observations on its significance for certain retinal disorders/ I. Michaelson // Trans. Ophthalmol. Soc. UK. - 1948. - Vol. 68. - P. 137-180.

129. Michaelson, IC. Vascular morphogenesis in the retina of the cat / IC. Michaelson // J. Anat. - 1948. - Vol. 3. - P. 167-174.

130. Missense variations in the fibulin 5 gene and age-related macular degeneration / E.M. Stone [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 351. - P. 346-353.

131. Miura, M. Intravitreal aflibercept for polypoidal choroidal vasculopathy after developing ranibizumab tachyphylaxis/ M. Miura, T. Iwasaki, H.Goto // Clin. Ophthalmol. - 2013. - Vol. 7. - P. 1591-1595.

132. Mordenti, J. Comparisons of the intraocular tissue distribution, pharmacokinetics, and safety of 125I-labeled full-length and Fab antibodies in rhesus monkeys following intravitreal administration / J. Mordenti [et.al.] // Toxicol Pathol. - 1999. - Vol. 27. - P. 536-544.

133. Mullins, R.F. Drusen associated with aging and age-related macular degeneration contain proteins common to extracellular deposits associated with atherosclerosis, elastosis, amyloidosis, and dense deposit disease / R.F. Mullins [et al.] // FASEB J. 2000. - Vol. 14. - P. 835-846.

134. Munk, M.R. Macular atrophy in patients with long-term anti-VEGF treatment for neovascular age-related macular degeneration / M.R. Munk [et al.] // Acta Ophthalmol. - 2016. - Jul. 15 [Epub ahead of print] [Pub Med].

135. Nauck, M. Corticosteroids inhibit the expression of the vascular endothelial growth factor gene in human vascular smooth muscle cells / M. Nauck [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 1998. - Vol. 341. - Vol. 2 - 3. - P. 309-315.

136. Nudleman, E. Worsening anatomic outcomes following aflibercept for neovascular age-related macular degeneration in eyes previously well controlled with ranibizumab // E. Nudleman [et al.] // Clin. Ophthalmol. -2016. - Vol. 8, № 10. - P. 1053-1057.

137. Orlin, A. Association between high-risk disease loci and response to antivascular endothelial growth factor treatment for wet agerelated macular degeneration / A. Orlin [et al.] // Retina. - 2012. - Vol. 32. - P. 4-9.

138. Ormerod, L. Long-term outcomes after the surgical removal of advanced subfoveal neovascular membranes in age-related macular degeneration / L. Ormerod, J. Puklin, R. Frank // Ophthalmology. - 1994. - Vol. 101(7). -P.1201-1210.

139. Patel, K.H. Rapid response of retinal pigment epithelial detachments to intravitreal aflibercept in neovascular age-related macular degeneration refractory to bevacizumab and ranibizumab / K.H. Patel [et al.] // Eye (Lond). - 2013. - Vol. 27, № 5. - P. 663-667.

140. Pattern of age-related maculopathy in the macular area. The Beaver Dam Eye Study / Q. Wang [et al.] // Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1996. - Vol. 37. - P. 2234-2242.

141. Peet, DJ. HIF signalling: The eyes have it / DJ. Peet [et al.] // Exp. Cell. Res. - 2017. doi: 10.1016/j.yexcr.2017.03.030. [Epub ahead of print] [Pub Med].

142. Penfold, P.L. Senile macular degeneration. The involvement of giant cells in atrophy of the retinal pigment epithelium / P.L. Penfold, M.C. Killingsworth, S.H. Sarks // Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1986. - Vol. 27. - P. 364 - 371.

143. Pfau, M. Switching Therapy from Ranibizumab and/or Bevacizumab to Aflibercept in Neovascular Age-Related Macular Degeneration (AMD): One-Year Results / M. Pfau [et al.] // Klin. Monbl. Augenheilkd. - 2016. -Vol. 233, №8. - P. 945-950.

144. Pinheiro-Costa, J. Switch to Aflibercept in the Treatment of Neovascular AMD: One-Year Results in Clinical Practice / J. Pinheiro-Costa [et.al.] // Ophthalmologica. - 2015. - 233 (3-4). - P. 155-161.

145. Presta, L.G. Humanization of an anti-VEGF monoclonal antibody for the therapy of solid tumors and other disorders / L.G. Presta [et.al.] // Cancer Res. - 1997. - № 57. - P. 4593-4599.

146. Queen, C. A humanized antibody that binds to the interleukin 2 receptor / C. Queen [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1989. - Vol. 86, № 24. - P. 10029-10033.

147. Rayess, N. Treatment outcomes after 3 years in neovascular age-related macular degeneration using a treat-and-extend regimen / N. Rayess [et al.] // Am. J. Ophthalmol. - 2015. - Vol. 159. - P. 3-8.

148. Regillo, C.D. Randomized, double-masked, sham-controlled trial of ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration: PIER Study year 1 / C.D. Regillo [et al.] // Am. J. Ophthalmol. - 2008. - Vol. 145(2). -P. 239-248.

149. Rivera, A. Hypothetical LOC387715 is a second major susceptibility gene for age-related macular degeneration, contributing independently of complement factor H to disease risk. / A. Rivera // Hum. Mol. Genet. -2005. - Vol. 14. P. 3227-3236.

150. Rosenfeld, P.J. Optical Coherence Tomography and the Development of Antiangiogenic Therapies in Neovascular Age-Related Macular Degeneration / P.J. Rosenfeld // Invest Ophthalmol. Vis. Sci. - 2016. - Vol. 57(9). doi: 10.1167/iovs.16-19969. [Epub ahead of print] [Pub Med].

151. Rosenfeld, P.J. Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration / P.J. Rosenfeld [et.al.] // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 355(14). - P. 1419-1431.

152. Russell, S.R. Location, substructure, and composition of basal laminar drusen compared with drusen associated with aging and age-related macular degeneration / S.R. Russell [et.al.] //Am. J. Ophthalmol. - 2000. - Vol. 129. - P. 205-214.

153. Saito, M. Combined intravitreal ranibizumab and photodynamic terapy for retinal angiomatous proliferation / M. Saito, T.Iida, M. Kano // Am. J. Ophthalmol. - 2012. - Vol.153. - Vol. 3. - P.504-514.

154. Saramaki, R. Amplification of hypoxia-inducible factor 1alpha gene in prostate cancer / R. Saramaki [et al.] // Cancer Genet Cytogenet. - 2001. -Vol. 128. - P. 31-34.

155. Sarks, J.P. Evolution of geographic atrophy of the retinal pigment epithelium / J.P. Sarks, S.H. Sarks, M.C. Killingsworth // Eye (Lond.). - 1988. - Vol. 2 (Pt 5). - P. 552-577.

156. Schmidt-Erfurth, U. Efficacy and safety of monthly versus quarterly ranibizumab treatment in neovascular age-related macular degeneration: the

EXCITE Study / U. Schmidt-Erfurth [et al.]// Ophthalmology. - 2011. -Vol. 118(5). - P. 831-839.

157. Schmidt-Erfurth, U. Intravitreal aflibercept injection for neovascular age-related macular degeneration: ninety-six-week results of the VIEW studies / U. Schmidt-Erfurth [et al.] //Ophthalmology. - 2014. - Vol. 121, Vol. 1. - P. 193-201.

158. Schultz, D.W., Analysis of the ARMD1 locus: evidence that a mutation in HEMICENTIN-1 is associated with age-related macular degeneration in a large family / D.W. Schultz [et al.] // Human Molecular Genetics. - 2003. -Vol. 12, № 24. - P. 3315-3323.

159. Schwartz, S. D. Safety of rhuFab V2, an anti-VEGF antibody fragment, as a single intravitreal injection in subjects with neovascular age-related macular degeneration / S.D. Schwartz [et al.] // Invest Ophthalmol. Vis. Sci. - 2001. - Vol. 42, suppl. - P. S522.

160. Seddon, J.M. A prospective study of cigarette smoking and age-related macular degeneration in women / J.M. Seddon [et al.] // JAMA. - 1996. -Vol. 276. - P. 1141-1146.

161. Senger, D.R. Tumor cells secrete a vascular permeability factor that promotes accumulation of ascites fluid / D.R. Senger [et al.] // Science. -1983. - Vol. 219. - P. 983-985.

162. Shiragami, C. Effect of Switching Therapy to Pegaptanib in Eyes With the Persistent Cases of Exudative Age-Related Macular Degeneration / C. Shiragami [et al.] // Medicine (Baltimore). - 2014. - Vol. 93 (18) [Published online].

163. Sohn, E.H. Structural and biochemical analyses of choroidal thickness in human donor eyes / E.H. Sohn [et al.] // Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. -2014. - Vol. 55(3). - P. 1352-1360.

164. Spooner, K. Switching to aflibercept among patients with treatment-resistant neovascular age-related macular degeneration: a systematic review with meta-analysis / K. Spooner [et al.] // Clinical Ophthalmology - 2017. - Vol. 11. - P. 161-177.

165. Stahl, A. Anti-angiogenic therapy in ophthalmology / A. Stahl [et.al.] // Essentials in Ophtalmology. - Germany: Springer - 2016. - P.193.

166. Stewart, M.W. Aflibercept (VEGF Trap-eye): the newest anti-VEGF drug / M.W. Stewart // Br J Ophthalmol. - 2012. - Vol. 96. - P. 1157-1158.

167. Stewart, M.W. The expanding role of vascular endothelial growth factor inhibitors in ophthalmology / M.W. Stewart [et.al.] // Mayo Clin. Proc. -2012. - Vol. 87. - P. 77-88.

168. Tezel, T.H. Adult retinal pigment epithelial transplantation in exudative age-related macular degeneration / T.H. Tezel [et al.] // Am. J. Ophthalmol. -2007. - Vol. 143(4). - P. 584-595.

169. Thornton, J. Smoking and age-related macular degeneration: a review of association / J. Thornton [et al.] // Eye. - 2005. - Vol. 19, № 9. - P. 935 -944.

170. Toda, J. Injection of triamcinolone acetonide into the posterior sub-tenon capsule for treatment of diabetic macular edema / J. Toda, H. Fukushima, S. Kato // Retina. - 2007. - Vol. 27(6). - P.764-769.

171. Treatment of Age-Related Macular Degeneration with Photodynamic Therapy (TAP) Study GrouP. Photodynamic therapy of subfoveal choroidal neovascularization in age-related macular degeneration with verteporfin: one-year results of 2 randomized clinical trials - TAP report / Arch. Ophthalmol. - 1999. - Vol.117 - P.1329-1345.

172. Tsuchihashi, T. Complement factor H and high-temperature requirement A-1 genotypes and treatment response of age-related macular degeneration / T. Tsuchihashi [et al.] // Ophthalmology. - 2011. - Vol. 118. - P. 93-100.

173. Tunc, M., Posterior sub-Tenon's capsule triamcinolone injection combined with focal laser photocoagulation for diabetic macular edema / M. Tunc, H.I. Onder, M. Kaya // Ophthalmology. - 2005, Vol. 112. - P.1086-1091.

174. Van Lookeren, M. Mechanisms of age-related macular degeneration and therapeutic opportunities / M. Van Lookeren [et al.] // J. Pathol. - 2014. -Vol. 232, № 2. - P. 151-164.

175. Van Zeeburg, E.J. A free retinal pigment epithelium-choroid graft in patients with exudative age-related macular degeneration: results up to 7 years / E.J. van Zeeburg [et al.] // Am. J. Ophthalmol. - 2012. - Vol. 153(1). - P. 120127.

176. Vottonen, P. Cost-effectiveness of treating wet age-related macular degeneration at the Kuopio University Hospital in Finland based on a two-eye Markov transition model / P. Vottonen, E. Kankaanpaa // Acta. Ophthalmol. - 2016 Aug 2.

177. Wang, L. Abundant lipid and protein components of drusen / L. Wang [et al.] // PLoS One. - 2010. http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0010329.

178. Williams, R.A. The psychosocial impact of macular degeneration / R.A. Williams, B.L. Brady, R.J. Thomas // Arch. Ophthalmol. - 1998. - Vol. 116, № 4. - P. 514-520.

179. Wolf, J.F. Baseline Characteristics of the Fellow Eye in Patients with Neovascular Age-Related Macular Degeneration: Post Hoc Analysis of the

VIEW Studies / J.F.Wolf [et al.] // Ophthalmologica. - 2016. - Vol. 236(2). - P. 95-99.

180. Wong, W.L. Global prevalence of age-related macular degeneration and disease burden projection for 2020 and 2040: a systematic review and metaanalysis / W.L. Wong [et al.] // The Lancet Global Health. - 2014. - Vol. 2, № 2. - P. 106-116.

181. Wykoff, C.C. Aflibercept treatment for patients with exudative age-related macular degeneration who were incomplete responders to multiple ranibizumab injections (TURF trial) / C.C. Wykoff [et al.] // Br. J. Ophthalmol. - 2014. - Vol. 98, № 7. - P. 951-955.

182. Wykoff, C.C. Prospective Trial of Treat-and-Extend versus Monthly Dosing for Neovascular Age-Related Macular Degeneration: TREX-AMD 1-Year Results / C.C. Wykoff [et al.] // Ophthalmology. - 2016. - Vol. 100. - P. 914-917.

183. Wykoff, C.C. SAVE Study Group. SAVE (Super-dose anti-VEGF) trial: 2.0 mg ranibizumab for recalcitrant neovascular age-related macular degeneration: 1-year results / C.C. Wykoff [et al.] //Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina. 2013. - Vol. 44(2). - P. 109, 121-126.

184. Wykoff, C.C. Two Year SAVE Outcomes: 2.0 mg ranibizumab for recalcitrant neovascular AMD / C.C. Wykoff [et al.] // Ophthalmology. -2013. - Vol. 120(9). - P. 1945-1946.

185. Yancopoulos, G.D. Vascular-specific growth factors and blood vessel formation / G.D. Yancopoulos [et.al.] // Nature. - 2000. - Vol. 407. - P. 242-248.

186. Yonekawa, Y. Conversion to aflibercept for chronic refractory or recurrent neovascular age-related macular degeneration / Y. Yonekawa [et al.] // Am. J. Ophthalmol. - 2013. - Vol. 156, № 1. - P. 29-35.

187. Yoshizawa, C. Photodynamic therapy combined with intravitreal bevacizumab and sub-tenon triamcinolone acetonide injections for age-related macular degeneration / C. Yoshizawa [et al.] // Jpn. J. Ophthalmol. -2013, Vol. 57(1). - P.68-73.

188. Zinkernagel, M.S. Association of the Intestinal Microbiome with the Development of Neovascular Age-Related Macular Degeneration / M.S. Zinkernagel [et al.] // Sci Rep. - 2017. - Vol. 17. - P. 7.

189. Zweifel, S.A. Prevalence and significance of subretinal drusenoid deposits (reticular pseudodrusen) in age-related macular degeneration / S.A. Zweifel [et al.] // Ophthalmology. - 2010. - Vol. 117. - P. 1775-1781.