Оценка тяжести и эффективности терапии лекарственных гепатитов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат медицинских наук Калачнюк, Татьяна Николаевна

• Калачнюк, Татьяна Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Калачнюк, Татьяна Николаевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ

ПЕЧЕНИ

1.1 Современные представления о лекарственных гепатитах

1.2 Особенности течения лекарственных гепатитов различной этиологии

1.3 Современные аспекты лечения лекарственных поражений печени

1.4 Оценка тяжести течения поражений печени различной этиологии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика больных

2.2 Методы исследования

2.3 Статистическая обработка результатов исследований

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ, ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ И ЛАБОРАТОРНАЯ ОЦЕНКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПОРАЖЕНИЙ ПЕЧЕНИ

3.1 Клиническая характеристика больных с лекарственным гепатитом

3.2 Оценка тяжести лекарственного гепатита с использованием клинического индекса

3.3 Оценка тяжести лекарственного гепатита с использованием лабораторного индекса

3.4 Оценка тяжести лекарственного гепатита с использованием индекса тяжести

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ И ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПОРАЖЕНИЙ ПЕЧЕНИ РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ

4.1 Результаты лечения

4.2 Анализ индекса гистологической активности при лекарственных гепатитах (по данным пункционной биопсии печени)

4.3 Особенности течения лекарственных гепатитов, обусловленных приемом антимикробных препаратов

4.4 Особенности течения лекарственных гепатитов, обусловленных приемом фитопрепаратов

4.5 Особенности лекарственных гепатитов на фоне лечения НПВС

4.6 Особенности лекарственных гепатитов при лечении ПК

4.7 Особенности лекарственных гепатитов при лечении статинами

ГЛАВА 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 94 ВЫВОДЫ 109 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 111 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AJIT - аланиновая трансфераза

ACT - аспарагиновая трансфераза

АФП - альфафетопротеин

ГГТП - гаммаглутамилтранспептидаза

ГЭРБ - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

ДСШ - дискриминантная счётная шкала

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИГА — индекс гистологической активности

ИФ - индекс фиброза

ЛГ - лекарственный гепатит

ЛПП — лекарственное поражение печени

J1C - лекарственные средства

MHO - международное нормализованное отношение

НПВС - нестероидные противовоспалительные средства

ОЛГ - острый лекарственный гепатит

ПБП - пункционная биопсия печени

ПБЦ - первичный билиарный цирроз

ПК - пероральные контрацептивы

ПСХ - первичный склерозирующий холангит

ПТИ - протромбиновый индекс

ПЦР - полимеразная цепная реакция

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СРК - синдром раздраженного кишечника

УДХК - урсодезоксихолевая кислота

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФГДС - фиброгастродуоденоскопия

ФП - фитопрепараты

ФРЖ - функциональное расстройство желудка ЩФ - щелочная фосфатаза ЭКГ - электрокардиография ЭхоЭГ - эхокардиография

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка тяжести и эффективности терапии лекарственных гепатитов»

Актуальность проблемы

Лекарственное поражение печени (ЛПП) - это поражение органа, вызванное лекарственными веществами, которые применяют по медицинским показаниям в терапевтических дозах. ЛПП составляют около 10% всех побочных реакций организма больного, связанных с применением фармакологических препаратов. В настоящее время известно более 600 лекарственных средств (ЛС), обладающих гепатотоксическим действием [МакНелли П.Р., 2001, Подымова С.Д., 2005, Шульпекова Ю. О., 2008]. Лекарственные поражения печени - разнородная группа клинико-морфологических вариантов повреждения печени на фоне приема лекарственных средств. По данным международных исследований, П.Р. побочные эффекты ЛС являются причинными факторами, обусловливающими развитие желтухи у 2-5% госпитализированных больных, 40% гепатитов у пациентов в возрасте старше 40 лет и 25% случаев фульминантной печеночной недостаточности. J11111 являются самой частой причиной острой печеночной недостаточности, обусловливая в США 15% всех трансплантаций печени [Ушкалова Е.А., 2007, Denk Н., 2002, ICaplowitzN., 2001].

Практически любое лекарство, особенно при длительном применении и при введении в значительных дозах, может неблагоприятно влиять на структуру и функцию печени [Блюгер А.Ф.,1975]. Поэтому исключение токсической лекарственной этиологии, прежде всего на основании анамнестических данных, необходимо при любом остром и хроническом заболевании печени. В терапевтическом стационаре летальность от ЛПП составляет до 0,1% [Ильченко Л.Ю., 2006]. В структуре заболеваемости гастроэнтерологического отделения многопрофильного клинического госпиталя ОЛГ составляют около 3%, среди консультируемых амбулаторных и стационарных больных - одоло 7%. Комплексный подход к лечению больного часто ведёт к полипрагмазии. При проведении лекарственной терапии печень является наиболее уязвимым органом-мишенью. Побочное действие лекарств часто наблюдается у больных, принимающих большое количество препаратов, в связи с конкуренцией их за метаболические пути, усиление или угнетение активности цитохрома Р 450 [Иваников И.О., Сюткин В.Е.,2003]. Так клинико-морфологическое сопоставление у 360 пациентов с ИБС показало, что лекарственные гепатиты выявляются в 25% случаев. Изучение морфологической характеристики биоптатов печени у больных с хронической недостаточностью кровоснабжения после операции на сердце выявило, что лекарственные гепатиты присутствуют у 35% пациентов [Лазебник Л.Б., 2005].

Спектр гепатотоксического действия лекарств характеризуется значительной широтой: от субклинических форм, которые могут подвергаться спонтанной редукции даже в случае продолжения приема препарата, до фульминантного гепатита, требующего выполнения экстренной трансплантации печени [Полунина Т.Е., 2005, Хазанов А.И., 2007, Игнатова Т.М., 2008].

В последнее время в возникновении поражения печени постепенно возрастает роль средств растительного происхождения, входящих в состав пищевых добавок и препаратов восточной медицины. Первая пищевая добавка в современном ее понимании была создана американским химиком К. Рейнборгом в 1934 году из люцерны, водяного кресса, петрушки и различных витаминов и минералов для общих оздоровительных целей. Сторонники применения фитопрепаратов считают, что содержащиеся в них витамины и полезные вещества не подвергаются разрушению, в то время как витамины, содержащиеся в продуктах питания, усваиваются организмом всего на 40%. Принципиальное отличие фитопрепаратов от витаминных комплексов официнальных прописей в том, что в них используются вытяжки из растений, а не витамины в виде химического вещества. Так, витамин С применяется в фитопрепаратах в виде вытяжки из вишни Ацерола, либо из шиповника. В большинстве случаев фитопрепараты доступны по цене, продаются в аптеке, навязываются рекламой в средствах массовой информации, что приводит к беспорядочному их употреблению широкими массами населения. К 2000 году известно о более чем 2000 разновидностей фитопрепаратов. В настоящее время соотношение сетевой рынок фитопрепаратов (дилерство), т.е минуя аптечную сеть, к торговле в аптеках и магазинах оценивается как 60:40. Налаженная система сбыта приобрела агрессивный характер. Присутствие в составе фитопрепаратов известных компонентов не исключает риска их применения, так как они могут использоваться длительно и бесконтрольно, без учета противопоказаний и взаимодействия друг с другом входящих в него компонентов [Буеверов А.О., 2007].

При острых лекарственных поражениях печени в большинстве случаев отмена вызвавшего их препарата приводит к обратному развитию патологических изменений, поэтому особую важность приобретает точность и своевременность диагностики. Для лекарственных поражений печени (за исключением парацетамола) специфического лечения не существует. Учитывая важную роль пероксидного окисления липидов клеточных мембран в патогенезе ЛГ, целесообразно назначение гепатопротекторов - эссенциальных фосфолипидов, препаратов УДХК.

В литературе достаточно подробно рассмотрены этиология, патогенез, клиника данных поражений. Однако многие проблемы остаются весьма актуальными и малоизученными. Одной из них является своевременная оценка тяжести и контроль эффективности лечения лекарственных гепатитов с учетом клинико-лабораторных данных.

Цель: исследовать клинические, лабораторные, инструментальные и морфологические признаки у больных с лекарственными поражениями печени, выявить наиболее значимые из них для оценки тяжести течения лекарственных гепатитов и эффективности гепатопротекторной терапии. Задачи:

1. Изучить этиологическую структуру лекарственных гепатитов, оценить распространенность лекарственных поражений печени в условиях многопрофильного клинического госпиталя.

2. Исследовать основные клинико-инструментальные, лабораторные и морфологические признаки у пациентов с лекарственными гепатитами и выявить наиболее значимые из них с целью оценки тяжести заболевания.

3. Разработать прогностические индексы, позволяющие оценить тяжесть течения лекарственных гепатитов и эффективность гепатопротекторной терапии в динамике. Определить индекс гистологической активности (по данным пункционной биопсии печени), исследовать его корреляцию с полученными прогностическими индексами.

4. Выявить клинико-лабораторные особенности течения лекарственных поражений печени в зависимости от этиологического фактора. Оценить влияние наличия фиброза печени на течение лекарственных гепатитов.

5. Оценить эффективность гепатопротекторной терапии, назначенной в соответствии с биохимическими вариантами лекарственных поражений печени.

Научная новизна:

Предложено и апробировано вычисление клинического индекса оценки тяжести течения лекарственных поражений печени, учитывающего наиболее значимые анамнестические и клинические данные, результаты УЗИ.

Прослежена динамика изменения клинического индекса в ходе патогенетической терапии.

Разработан лабораторный индекс при лекарственных поражениях печени, учитывающий основные общеклинические и биохимические показатели крови: гемоглобин, тромбоциты, общий белок, ЩФ, ГГТП, AJIT, ACT, прямой билирубин.

Проанализированы изменения лабораторного индекса в различных этиологических группах лекарственных гепатитов до и после гепатопротекторной терапии.

Предложена методика оценки тяжести лекарственных гепатитов с использованием обобщенного индекса тяжести.

Рассчитан средний индекс гистологической активности (по данным пункционной биопсии печени) в каждой этиологической группе лекарственных гепатитов, прослежена его сопоставимость с полученными прогностическими индексами.

Определена взаимосвязь между биохимическим вариантом развития лекарственных поражений печени и этиологическим фактором.

Рассмотрены случаи лекарственных гепатитов при употреблении препаратов растительного происхождения.

Оценена эффективность патогенетической терапии лекарственных поражений печени с учетом изменения индекса фиброза, рассчитываемого по дискриминантной счётной шкале Боначини, а также по динамике снижения предложенных автором индексов.

Практическая значимость работы:

На основании комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования больных с лекарственными поражениями печени получены уравнения с использованием математического метода и многофакторного анализа, позволяющие оценить тяжесть течения лекарственных гепатитов.

Оценена эффективность терапии лекарственных поражений печени в зависимости от биохимического варианта заболевания, что помогло выявить наиболее рациональные подходы к назначению гепатопротекторных препаратов. Полученные результаты могут найти применение в работе гастроэнтерологических отделений, преподавании на терапевтических кафедрах ВУЗов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Выраженность патологических процессов в печени при лекарственных поражениях гепатитах характеризуется рядом клинических, морфологических и лабораторных параметров.

2. Наиболее информативными клиническими признаками являются возраст пациента, длительность приема препарата и его фармакологические особенности. К лабораторным показателям, отражающим функциональное состояние печени при лекарственных поражениях, относятся: АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП, прямой билирубин, общий белок, тромбоциты и гемоглобин.

3. Для оценки тяжести течения лекарственных гепатитов, эффективности гепатопротекторной терапии возможно применение клинического и лабораторного индекса, а также обобщенного индекса тяжести.

4. Полученные лабораторный индекс и обобщенный индекс тяжести имеют прямую взаимосвязь с величиной индекса гистологической активности, отражая выраженность некрозо-воспалительных процессов в печени при лекарственных гепатитах. Наличие фиброза утяжеляет течение лекарственного гепатита.

5. Наиболее тяжелым течением характеризуются гепатиты, вызванные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов и пероральных контрацептивов, лекарственные поражения печени на фоне приема статинов протекают доброкачественно. Для гепатитов при применении фитопрепаратов характерно наличие клинико-лабораторной диссоциации.

6. Дифференцированная гепатопротекторная терапия, соответствующая биохимическому типу поражения печени, приводит к уменьшению воспалительной активности и фиброзообразования при лекарственных гепатитах.

Апробация диссертации. Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-методическом совете 25 ЦВКГ РВ, кафедре терапии ГИУВ МО РФ, кафедре гастроэнтерологии ГИУВ МО РФ, кафедре госпитальной терапии Государственной Классической Академии имени Маймонида, практических конференциях в 25 ЦВКГ РВСН в 2005-2009 гг, в ФГУЗ КБ 123 ФМБА в 2010 году, на двенадцатом Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2010», III научно-практической конференции ФБМА России «Актуальные проблемы специализированной медицинской помощи в многопрофильной больнице» в 2010 году.

Внедрение в практику: Результаты исследований внедрены в практику работы гастроэнтерологического отделения ФГУЗ КБ 123 ФМБА.

Публикации: По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 3 - в рекомендованных ВАК изданиях.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Калачнюк, Татьяна Николаевна

ВЫВОДЫ

1. В структуре заболеваемости гастроэнтерологического отделения многопрофильного клинического госпиталя лекарственные гепатиты составляют 2,7%, среди консультируемых стационарных и амбулаторных больных - 6,8%. Наиболее часто встречаются поражения печени, обусловленные приёмом антимикробных препаратов, нестероидных противовоспалительных средств, пероральных контрацептивов, фитопрепаратов, статинов.

2. Тяжесть течения лекарственных поражений печени определяет совокупность клинических и лабораторных показателей, а также принадлежность лекарственного препарата к той или иной фармакологической группе. Выявлена зависимость тяжести течения лекарственного гепатита от возраста пациента, длительности приема лекарственного препарата, наличия дискомфорта в правом подреберье, диффузных изменений в поджелудочной железе и расширения воротной вены по данным УЗИ. Совокупность перечисленных признаков составила регрессионное уравнение — клинический индекс. Достоверной связи его величины с индексом гистологической активности не определяется.

3. Функциональное состояние печени при лекарственных поражениях отражает лабораторный индекс, состоящий из показателей гемоглобина, тромбоцитов, общего белка, щелочной фосфатазы, гаммаглутамилтранспептидазы, аланиновой и аспарагиновой трансфераз, прямого билирубина. Величина лабораторного индекса имеет прямую, сильную, достоверную связь с индексом гистологической активности и с вероятностью более 95% позволяет судить о степени повреждения печени при лекарственных гепатитах.

4. Клинический и лабораторный индексы в совокупности рассматриваются как обобщенный индекс тяжести, позволяющий оценить эффективность терапии пациентов с лекарственными гепатитами. Выбор гепатопротекторного препарата должен соответствовать биохимическому типу поражения печени. При гепатоцеллюлярном и смешанном биохимическом типе поражения печени показано применение адеметионина, при холестатическом поражении - урсодезоксихолевой кислоты.

5. При приёме всех исследуемых групп препаратов наиболее часто встречается гепатоцеллюлярный биохимический тип. Гепатиты на фоне применения статинов протекают доброкачественно. Наиболее тяжелым течением характеризуются поражения печени, обусловленные приемом пероральных контрацептивов и НПВС. При применении фитопрепаратов характерно наличие клинико-лабораторной диссоциации. С учетом гепатотоксичности препаратов этих групп необходим тщательный отбор пациентов и динамический мониторинг функции печени при их назначении. Наличие фиброза утяжеляет течение лекарственных поражений печени.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всех пациентов с лекарственными гепатитами целесообразно распределять по преобладающему типу биохимического поражения печени с целью определения наиболее эффективного гепатопротекторного препарата.

2. При преобладании гепатоцеллюлярного и смешанного биохимического типов поражения печени рекомендовано использование адеметионина 800 мг/сутки парентерально в течение 5дней, далее - 800 мг/сутки перорально в течение 15 дней, при холестатическом типе - применение урсодезоксихолевой кислоты в дозе 15 мг/кг веса в течение 20 дней в виде двукратного перорального приёма.

3. Ввиду развития лекарственных поражений печени считаем необходимым ограничить сферу применения фитопрепаратов, а также более тщательно подходить к отбору пациенток при назначении им гормональных контрацептивов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Калачнюк, Татьяна Николаевна, 2011 год

1. Ардашев В.Н., Пехташев С.Г., Васильев А.П. К вопросу о клинических особенностях острого алкогольного гепатита // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол.,колопроктол. — 2002. № 2. - С. 61-66.

2. Бабина А.А. Хухлина О.С., Марчук Ю.Ф. Опыт применения ксилата при лекарственном поражении печени у женщин с хирургической менопаузой // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2008. - Т. 18. - № 5. - Прилож. 32. - С 79.

3. Бакулин И.Г., Сандлер Ю.Г. Возможности применения гепатопротекторов в практике врача-интерниста // Consilium medicum. Гастроэнтерология. -2010.-№8.-С. 72-76.

4. Блюгер А.Ф. Акинфова Т.А., Карташова О.Я. Клиника и патология медикаментозных поражений печени // Успехи гепатологии. Рига: Рижск. мед.ин-т, 1975.-Вып. 5.-С. 177-199.

5. Блюгер А.Ф., Новицкий И.Н. Практическая гепатология. Рига: Звайгзне, 1984.-С. 223-229.

6. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей /Ивашкин В.Т., Золотаревский В.Б, Маевская М.В., Надинская М.Ю. / под ред. Ивашкина В.Т. М.: Вести, 2002. - С. 122-132.

7. Буеверов А.О. Адеметионин: биологические функции и терапевтическая эффективность // Abbott, 2006. С. 2-7.

8. Буеверов. А.О. Лекарственный гепатит: если препарат нельзя отменить // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2007. - № 5. — С. 5-8.

9. Буеверов А.О. Общие представления о лекарственных поражениях печени // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2002. - № 4.

10. Буеверов А.О., Богомолов П.О. Неалкогольная жировая болезнь печени: обоснование патогенетической терапии // Клинич. персп. гастроэнтерол. и гепатол. 2009. - № 1. - С. 3-8.

11. Бутакова O.A. Системный каталог натуральных продуктов компаний coral clab international и roal bodycare // Медицина для каждого. 2007. - 99 с.

12. Герок В. Блюм Х.Е. Заболевания печени и желчевыделительной системы / пер. с нем. М.: МЕДпресс-информ, 2009. - С. 94-98.

13. Голованова Е.В. Урсодезоксихолевая кислота в лечении хронических заболеваний печени, сопровождающихся холестазом // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2005. - № 1-2. - С. 31.

14. Голованова Е.В. Диагностика и лечение внутрипеченочного холестаза при хронических заболеваниях печени: автореф. дис. . доктора мед. наук. -М., 2008.-44 с.

15. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Внутрипеченочный холестаз: диагностика и лечение. М., 2002. - С. 15-26.

16. Драпкина О.М., Буеверова Е.Л., Ивашкин В.Т. Атерогенная дислипидемия и печень // Атеросклероз и дислипидемии. 2010. - № 1. - С. 20-26.

17. Драпкина О.М., Дуболазова Ю.В. Статины и печень // Справочник поликлинического врача. 2010. -№ 7. - С. 7-10.

18. Дымникова H.A. Сравнительная оценка эффективности некоторых гепатопротективных препаратов и новых возможностей биотерапии хронических вирусных гепатитов: автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 2006.- 15 с.

19. Звенигородская Л.А., Лазебник Л.Б., Черкашова Е.А.и др. Статиновый гепатит // Трудный пациент. 2009. - Т. 7. - № 4-5. — С 2-7.

20. Иваников И.О., Сюткин В.Е. Общая гепатология. М.: Медпрактика-М, 2005.-С. 17-106.

21. Ивашкин. В.Т., Буеверов А.О. Патогенетическое и клиническое обоснование применения адеметионина в лечении больных с внутрипеченочным холестазом // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2009. — № 5. — С. 2-7.

22. Ивашкин В Т., Маевская М.В., Фисенко В.П. Основные принципы метаболизма лекарств и безопасное применение парацетамола // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1999. - № 2. - С. 86-87.

23. Ивашкин В.Т., Непомнящих Г.И., Айдагулова C.B. Лекарственно-индуцированные поражения печени: универсальные структурные маркеры // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2009. - № 2. - -С. 20-29.

24. Ивлев A.C., Полунина Т.Е. Тяжелый острый лекарственный гепатит у больного с гипербилирубинемией типа Жильбера // Клин. Мед. 1988. - -Т. 66. -№ 2. - С. 131-133.

25. Игнатова Т.М. Лекарственные поражения печени // Гепатологический Форум. 2008. - № 2. - С. 2-9.

26. Ильченко Л.Ю. Гепатит вирусный, алкогольный, лекарственный // Здоровья и успеха. 2006. — С. 8-9.

27. Исаков В.А. Статины и печень: друзья или враги? // Клиническая Гастроэнтерология и Гепатология. Русское издание. 2008. - Т. 1. - № 5. - С. 372-374.

28. Кан В.К. Диагностика и лечение больных с синдромом холестаза // Рус. мед. журн. 1998. - № 7. - -С. 460-472.

29. Кареткина Г.Н., Чешик Д.С. Случай фторотанового гепатита // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2006. Т. 16. - № 1. — Прилож. 27. - С 70.

30. Клюжев В.М., Ардашев В.Н., Мамчич Н.Г, Барсов М.И., Глухова С.И. Применение методов математического моделирования в клинической практике //Военно-Медицинский журнал. 1997. -№ 5. - С. 41-45.

31. Коломиец E.B. К вопросу о гепатотоксичности нимесулида / Гепатология. -2004.-№6.-С. 9-14.

32. Конева Е.А. Гепатопротекторы растительного происхождения в лечении хронических диффузных заболеваний печени // Клиническая геронтология. -2003.-№9.-С. 46.

33. Крылова С.Г. Влияние экстракта корня цикория на морфологию и показатели функциональной активности печени у крыс с экспериментальным токсическим гепатитом // Гепатология. 2006. — № 3. - С. 52-55.

34. Кузнецов В.В. Лечение хронических гепатитов урсосаном // Terra Medica. 1997. - № l.-C. 40-41.

35. Кульбачинский B.B. Биологически активные добавки и функциональное питание // Натуральная фармакология и косметология. 2007. - № 2. — С. 1117.

36. Куркович Е. Ю. Молочные продукты или биологически активные добавки // Натуральная фармакология и косметология. 2007. - № 2. - С. 2124.

37. Лазебник Л.Б. Клиническое значение пункционной биопсии печени // Гепатология. 2003. - № 6. - С. 42-48.

38. Лазебник Л.Б. Избранные главы клинической гастроэнтерологии. -М.:Анахарсис, 2005. С. 250-264.

39. Лазебник Л.Б. Сравнительная эффективность и безопасность применения кетопрофена, ларноксикама, нимесулида и целекоксиба у больных остеоратрозом // Рус. мед. журн. 2005. - № 15. - -С. 1006.

40. Логинов A.C., Блок Ю.Е. Хронические гепатиты и циррозы печени. М.: Медицина, 1987. - С 76-126.

41. Марчук Г.И. Нисевич Н.И. Математические методы в клинической практике. — Наука Сибирское отделение, 1978. — 120 с.

42. Математико-статистические методы в клинической практике / под ред. В.И. Кувакина. СПб: ВМедА, 1993. - 200 с.

43. Минушкин О.Н., Масловский Л.В., Леонтьев С.И. Патогенетические и клинические предпосылки использования препарата Гастрофект при заболеваниях печени // Трудный пациент. 2005. - Т. 3. - № 1. - С. 3-7.

44. Моисеев С.В. Лекарственная гепатотоксичность // Клин, фармакол. тер. — 2005. -№ 1.-С. 1-4.

45. Надинская М.Ю. Исследование применения урсодезоксихолевой кислоты в гепатологии с позиций медицины, основанной на научных доказательствах // Consilium medicum. 2003. - Т. 5. - № 6. - С. 318-322.

46. Некрасова Т.П. Морфологическое исследование в оценке степени фиброза при хронических вирусных заболеваниях печени // Гепатологический форум. 2007. - № 2. - С. 11-13.

47. Некрасова Т.П. Морфологическая оценка активности хронических гепатитов // Гепатологический форум. 2008. - № 3. - С. 19-22.

48. Низовцева О.А. Поражение печени ассоциированное с НПВП // Трудный пациент.- 2008. -№ 12.-С. 11-13.

49. Пехташев С.Г. Этапное лечение больных с тяжелыми алкогольными поражениями печени // Военно-медицинский журнал. 2002. - № 10. - С. 3743.

50. Питер Р. МакНелли. Секреты гастроэнтерологии. СПб.: Невский диалект, 2001. - С. 235-247.

51. Подымова С.Д. Болезни печени. Руководство для врачей. 4-е изд. - М.: Медицина, 2005. - С. 239-264.

52. Подымова С. Д. Адеметионин: фармакологические эффекты и клиническое применение препарата // Русск. мед. журнал. 2010. - № 13. -С.3-7.

53. Полунина Т.Е. Диагностика лекарственных гепатитов // Тер. арх. 1989. -№2.-С. 119-121.

54. Полунина Т.Е. Лекарственные поражения печени // Лечащий врач. 2005. - № 3. - С. 69-72.

55. Полунина Т.Е. Лекарственные поражения печени: патогенез, диагностика, лечение // Фарматека. 2006. - № 6. - С. 50-55.

56. Полунина Т.Е., Маев И.В. Клиника, диагностика и коррекция острого лекарственного гепатита // Лечащий врач. 2007. - № 1. - С. 88-89.

57. Полунина Т Е., Маев И.В. Алгоритм диагностики ятрогенных поражений печени и тактика их ведения // Эксперим. и клинич. гастроэнтерология. -2007.-№2.-С. 113-119.I

58. Полунина Т Е., Маев И.В. Место гепатопротекторов в практике интерниста // Consilium medicum. Гастроэнтерология. 2010. - № 1. - С. 95101.

59. Применение гепатопротективной терапии при лечении хронических заболеваний и поражений печени: методические рекомендации / под ред. Ракова А.Л. М., 2006. - 22 с.

60. Применение методов статистического анализа для изучения общественного здоровья и здравоохранения / под ред. В.З. Кучеренко -ГЭОТАР-Медиа, 2005. С. 122-165.

61. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения / под ред. В.Т. Ивашкина. М.: Литтера, 2003. - С. 423-426.

62. Рациональная фармакотерапия в гепатологии / под ред. В.Т. Ивашкина, А.О. Буеверова. М.: Литтерра, 2009. - 304 с.

63. Руководство по гастроэнтерологии. Болезни печени и билиарной системы / под ред. Ф.И. Комарова, A.JI. Гребнева, А.И. Хазанова. М.: Медицина, 1995.-508 с.

64. Скрыпник И Н. Медикаментозные гепатиты: современные аспекты диагностики и лечения // Consilium medicum. 2008. - Т. 10. - № 8. - С. 4852.

65. Случай тяжелого лекарственного гепатита, индуцированного длительным приемом кордарона / Ивашкин В.Т., Жаркова М.С., Маевская М.В. и др. // Российские Медицинские Вести. 2009. - Т. 14. - № 2. - С. 1-7.

66. Сюткин В.Е. Современные представления и фиброзе печени // Гепатологический форум. 2007. - № 2. — С. 3-8.

67. Тареев Е.М., Семендяева М.Е., Мухин A.C. Ятрогенные (лекарственные и другие) поражения печени // Успехи гепатологии. Рига: Рижск. мед.ин-т, 1975.-Вып. 5.-С. 154-176.

68. Терещенко И.В. О полипрагмазии в терапевтической практике // материалы IV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -М., 1997.-С. 128.

69. Ткач С.М. Эффективность и безопасность гепатопротекторов с точки зрения доказательной медицины // Здоровье Украины. .- 2009. № 6. - С. 710.

70. Удар по здоровью / под ред. Берестова А., Горской Е.М., Николаева H.H. -М., 2006.-С. 36-134.

71. Ушкалова Е.А. Лекарственные поражения печени // Медицина. Качество жизни. 2007. - № 2. - С. 57-63.

72. Хазанов А.И. Функциональная диагностика болезней печени. М.: Медицина, 1988. - С. 60-130, 197-200.

73. Хазанов А.И. Острый лекарственный гепатит // Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение / под ред. A.B. Калинина, А.И. Хазанова. М.: Миклош, 2007. - С.

74. Хазанов А.И., Румянцев О.Н., Калинин А.В., Скворцов С.В. и др. Особенности лекарственных и вирусно-лекарственных поражений печени // Кремлёвская медицина. 2000. - № 1. - С. 44-47.

75. Хомерики С.Г., Ильченко Л.Ю., Якимчук Г.Н. и др. Прижизненное морфологическое исследование печени // Экспер. и клин, гастроэнтерология. -2007.-№2.-С. 40-44.

76. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей / пер. с англ. / под. ред. З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина. М.: ГЭОТАР-Медицина, 1999. -864 с.

77. Шульпекова Ю.О. Лекарственные поражения печени // Consilium medicum. 2006. - Т. 8. - № 7. - С. 5-9.

78. Шульпекова Ю.О. Лекарственные поражения печени // Справочник поликлин, врача. 2008. - № 8. - С. 29-32.

79. Шульпекова Ю.О. Лекарственные поражения печени // Врач. 2010. - № 7.-С. 19-24.

80. Эволюция представлений и фиброзе и циррозе печени / под. ред Ивашкина В.Т. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. -2005. — № 1.-С. 2-9.

81. Элыптейн Н.В. Литвиненко Т.В. Ошибки в диагностике болезней печени // Клин. Мед. 1994. - № 4. - С. 51-55.

82. Ющук Н.Д., Знойко О.О., Сафиуллина Н.Х. и др. Пункционная биопсия печени и возможности неинвазивного мониторинга фиброза при хроническом вирусном гепатите С / Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2002. - № 1. - С. 9-16.

83. Яковенко Э.П. Лекарственные поражения печени. Пути решения проблемы. М.: Abbott, 2004 - С. 18-29.

84. Яковенко Э.П. Патогенетические подходы к терапии лекарственных поражений печени // Гастроэнтерология: прил. к журн. «Consilium medicum. -2009. — № l.-C. 27-31.

85. Ярошенко Е. Б. Сравнительная клиническая характеристика цирроза печени различной этиологии: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2010. — 15 с.

86. Andrejalc М., Gras V., Massy Z.A. et al. Adverse effect of statins // Therapie. -2003.-V. 58.-P. 77-83.

87. Batey R., Cao Q. Effects of CH-100 a Chinese herbal medicine, on acute concnavalin A-mediater hepatitis in control and alcohol-fed rats // Alcohol Clin. Exp. Res. 2000. - V. 24. - P. 852-858.

88. Bisseell D. M., Gores G.J., Laskin D.L., Hoofnagle J. H. Drug-induced liver injury: mechanisms and test systems // Hepatology. 2001. - V. 33. - P. 10091013.

89. Biour M., Jaillon P. Drug-induced hepatic diseases // Pathol. Biol. (Paris). -1999.-V. 47.-P. 928-937.

90. Bjornsson E., Olsson R. Outcome and prognostic markers in severe drug-induced liver disease // Hepatology. 2005. - V. 42 - P. 481-489.

91. Bleibel W., Kim S., D Silva K., Lemmer E.R. Drug-induced liver injury; rewiew article // Dig. Dis. Sci. 2007. - V. 52. - P. 2463-2471.

92. Bonacini M., Hadi G., Govindarajan S., Lindsay K.M. Utility of a discriminant score for diagnosing advanced fibrosis or cirrhosis in patients with chronic hepatitis С virus infection // Amer. J. Gastroenterol. 1997. - V. 99. -№ 4. - P. 1302-1304.

93. Chalasani N., Aljadhey H.,Kesterson J.,et al. Patients with elevated liver enzymes are not at higher risk for statin hepatotoxicity // Gastroenterogy 2004. -№ 126(5).-P. 1287-1292.

94. Chitturi S., Farrel G.C. Drug-induced cholestasis // Semin. Gastrointest. Dis. -2001.-V. 122.-P. 113-124.

95. Cohen D.E., Anania F.A., Chalasani N. An assessment of statin safety by hepatologists // AmJCardiol. 2006. - V. 97 (8A). - P. 77-81.

96. Crombie D.L. Monitoring adverse drug reactions // J.R. Coll. Gen. Pract. — 1975.-V. 25.-P. 337-343.

97. Denk H. Dgug-induced liver injury // Verh. Dtsch. Ges. Pathol. 2002. - V. 86.-P. 120-125.

98. Erlinger S. Drug-induced cholestasis // J. Hepatol. 1997. - V. 26 (Suppl. 1). -P 1-4.

99. Farrel G.C. Drugs and steatohepatitis // Semin. Liver. Dis. 2002. - V .22. -P. 185-194.

100. French METAVIR Cooperative Study Group. Intraobserver and interobserver variations in liver biopsies in patients with chronic hepatitis C // Hepatology.1994.-V.20.-P. 15-20.

101. Fry S.W. Seelf L.B. Hepatotoxicity of analgetics and anti-inflammatori drugs // Gastroenterol. Clin. N. Amer. 1995. - V. 24. - P. 875-905.

102. Gomes-Dominguez E., Gisbert J.P., Moreno-Monteagudo J.A., et. al. A pilot study of atorvastatin treatment in dyslipemid, non-alcoholic fatty liver patients // Aliment Pharmacol. Ther. 2006. - V. 23 (11) - P. 1643-1647.

103. Gunawan B.K., Kaplowitz N. Mechanism of drug-induced liver disease // Clin. Liver Dis. 2007. - V. 11 - P. 459-475.

104. Hautekeete M.L. Hepatotoxicityof antibiotics // Acta Gastroenterol. Belg.1995.-V. 58.-P. 290-296.

105. Humberston C.L.,Akhtar J. Krenzelok E.P. Acute hepatitis induced by kava-kava // J. Toxicol. Clin. Toxicol. 2003. - V. 41. - P. 109-113.

106. Kaplowitz N. Dgug-induced liver disorders: implications for drug development and regulation // Drug. Safety. 2001. - V. 24. - P. 483-490.

107. Kaplowitz N. Drug-induced liver injury // Clin. Infect. Dis. 2004. - № 3. -P. 44-48.

108. Kim J. An overview of drug-induced liver disease // US Pharm. 2005. - V. 11.-P. 10-21.

109. Knodell R., Ishak K., Black W. et. al. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis // Hepatology. 1981. - № 1. - P. 431-435.

110. Kuntz L., Kuntz H-D. Hepatology. Principles and practice // Berlin: SpringerVerlad. 2002. - P. 56-59.

111. Lee W.M., Squires R.H., Nyberg S.L., et al. Acute liver failure; summary of a workshop // Hepatology. 2008. - V. 47. - P. 1401-1415.

112. Levy C., Seeff L.D., Lindor K.D. Use of herbal supplements for chronic liver disease // Clin. Gastroenterol Hepatol. 2004. - V. 2. - P. 947-956.

113. Lewis J.N. Drug-induced liver disease // Med. Clin. N. Am. 2000. - V. 84. -P. 1275-1311.

114. Lewis J.N., Ahmed M., Shobassy A., Palesc C. Drug- induced liver disease // Curr. Opin Gastroenterol. 2006 - V. 22. - P. 223-233.

115. Ozer J. et al. The current state of serum biomarkers of hepatotoxity // Toxicology. 2008. - V. 245. - P. 194-205.

116. Parra J.L. Reddy K.R. Hepatotoxity of hypolipidemic drugs // Clin. Liver. Dis. 2003. - V. 7. - P. 415-433.

117. Paumgartner G. Medical treatment of cholestatic liver diseases: From pathobiology to pharmacological targets // Gastroenterol. 2006. - V. 12 (28).1. P. 4445-4451.

118. Payne J. A. Fulminant liver failure // Med.Clin.N.Amer. 1986. - V. 70.-№ 5.--P. 1067-1080.

119. Russo M., Galanro J., Sbrestba R., Liver transplantation for acute liver failure from drug induced liver injuri in the US // Liver Transpl. 2004. - № 10. - P. 1018-1023.

120. Schiano T.D. Liver injury from herbs and other botanicals // Clin.Liver.Dis. -1998.-V. 2.--P. 607-630.

121. Song Z., Barve S., Chen T. et al. S-adenosylmethionine (AdoMet) modulates endotoxin stimulated interleukin-10 production in monocytes // Am Phystol Gastrointest Liver Phystol. 2003. - V. 284. - P.949-955.

122. Stedman C. Herbal toxicity // Semin. Liver. Dis. 2003. - V. 22. . - P. 195206.

123. Stader D.B., Bacon B.R., Lindsay K.L., et al. Use of complementary and alternative medicine in patients with liver disease // AmJGastroenterol. 2002. -V. 97.-P. 2391-2397.

124. Stravitz R.T., Sanyal A.J. Drug-induced steatohepatitis // Clin.Liver.Dis. -2003.-V. 7.-P. 435-451.

125. Sumita Verma, Paul. J. Thuluvath Альтернативная медицина в гепатологии: обзор доказательств эффективности // Clin. Gastroenterol Hepatol. 2007. - V. 5. - P. 408-416.

126. Teschke R. Dgug-induced liver diseases // Gastroenterol. 2002. - V. 40. -P.305-326.

127. Valentolik M, Terneus M, Harmon R.S., Carpenter A.B. S-adenosylmethionine attenuates acetaminophen hepatotoxicity in C57BL/6 mice // Toxicol.Lett. 2004. - V. 154.-P. 165-174.

128. Wang B.E. Treatment of chronic liver disease with traditional Chinese medicine // Gastroenterol Hepatol. 2000. - V. 8. - P. 78-80.

129. Westphal J. F. Vetler D.,Brogard j. M. Hepatic side-effects of antibiotics // J. Antimicrob. Chemother. 1994. - V. 33. - P. 387-401.

130. Wright T.M., Vandenberg A.M. Risperidone-and quetiapine-induced cholestasis //Ann. Pharmacother. -2007. V. 41 (9). --P. 1518-1523.

131. СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

132. Новицкий В.В., Калачнюк Т.Н. Опыт применения препарата «Гептрал» для лечения больных с токсическим поражением печени // Материалы научно-практической конференции врачей, посвященной 40-летию ЦВКГ РВСН.-2002.-С.87.

133. Калачнюк Т.Н. Наиболее частые причины возникновения лекарственных поражений печени // Рос. журн. Гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2005. - Т. 15. - № 1. - прилож. 24. - С. 49.

134. Калачнюк Т.Н. Этиология лекарственных поражений печени и оценка эффективности патогенетической терапии // Рос. журн. Гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006. - Т. 16. - № 1. - прилож. 27. - С. 69.

135. Калачнюк Т.Н. Лекарственные гепатопатии на фоне употребления биологически активных добавок // Рос. журн. Гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006. - Т. 16. - № 5. - прилож. 28. - С. 78.

136. Калачнюк Т.Н. Оценка тяжести и эффективности терапии острых лекарственных гепатитов с помощью лабораторного индекса // Рос. журн. Гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2008. - Т. 18. - № 5. -прилож. 32. - С. 88.

137. Калачнюк Т.Н. Лекарственные гепатиты при применении статинов // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2010. - № 2-3. - С. М 39.

138. Калачнюк Т.Н. Эффективность гепатопротекторной терапии лекарственного гепатита, возникшего при приеме статинов у больных пожилого возраста // Клиническая геронтология. 2010. - Т. 16. - № 9-10. -С. 34.

139. Калачнюк Т.Н. Проблема лекарственных поражений печени в многопрофильном клиническом стационаре // Военно-медицинский журнал. 2010. - Т. СССХХХ1. - № 12. - С. 53.

140. Калачнюк Т.Н. Проблема лекарственных поражений печени на фоне приема нестероидных противовоспалительных средств // Военно-медицинский журнал. 2011. - Т. СССХХХИ. - № 2. - С.