Влияние гепатопротективной терапии на течение хронических диффузных заболеваний печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат медицинских наук Пьянников, Вадим Валерьевич

• Пьянников, Вадим Валерьевич
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Пьянников, Вадим Валерьевич

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. Обзор литературы. Современные взгляды на диагностику и лечение с помощью гепатопротективной терапии хронических диффузных заболеваний печени.

1.1 Хронические диффузные заболевания печени и информативность ви-зуализационных методов при исследовании паренхимы печени в сравнении с пункционной биопсией.

1.2 Влияние гепатопротективной терапии на течение хронического гепатита С, алкогольной болезни печени и неалкогольного стеатогепатита.

ГЛАВА И. Характеристика больных. Методы исследования.

2.1 Дизайн исследования.

2.2 Характеристика больных.

2.3 Методы исследования.

2.4 Методы статистического анализа результатов исследования.

ГЛАВА III. Информативность визуализационных методов при исследовании паренхимы печени в сравнении с пункционной биопсией.

ГЛАВА IV. Влияние гепатопротективной терапии на результаты лечения при хроническом вирусном гепатите С.

ГЛАВА V. Влияние гепатопротективной терапии на результаты лечения при алкогольной болезни печени и при неалкогольном стеатогепати

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние гепатопротективной терапии на течение хронических диффузных заболеваний печени»

Актуальность темы.

Хронические диффузные заболевания печени характеризуются неуклонным прогрессированием с нарастанием степени фиброза печени с формированием в конечном итоге цирроза печени. В настоящее время признано, что фиброз печени является главным отрицательным прогностическим фактором, поэтому его выявление и уточнение степени выраженности крайне важны в практической медицине. (Ивашкин В. Т., 2003; Хазанов А.И., 2003; Camma С. et al., 2001; Donato F. et al., 2001/

Однако многие вопросы, связанные с диагностикой и лечением хронических диффузных заболеваний печени, остаются недостаточно изученными. Часто поражение печени протекает латентно без каких—либо клинических проявлений или «маскируется» под другие заболевания, но даже латентное течение данных хронических заболеваний может стать причиной цирроза печени. Ранняя диагностика хронических диффузных заболеваний печени и правильная лечебная тактика способны до известной степени предотвратить возможные необратимые последствия, поэтому важной задачей общей врачебной практики является определение степени выраженности фиброза у больных хроническими диффузными заболеваниями печени на разных стадиях заболевания, что позволило бы прогнозировать течение заболевания, обратимость выявленных изменений и, в конечном счете, определить лечебную тактику для каждого пациента прежде всего в первичном звене здравоохранения.

Прогноз и управление развитием хронических диффузных заболеваний печени в значительной степени зависит от стадии патологического процесса в печени и его прогрессирования. В связи с этим поиск неинвазивных скри-нинговых методов оценки прогрессирования изменений печеночной ткани приобретает все большее значение (Takahata Т. et al., 2004; Leroy V. et al., 2004;.

Среди многочисленных предлагаемых методов оценки степени изменения печеночной паренхимы большое место отводится кратковременной эластографии печени (Ивашкин В. Т., 2006; Ziol М. et al., 2004). Это обусловлено высокой диагностической точностью данного метода, его высокой чувствительностью и специфичностью, возможностью контроля в динамике.

Однако до сих пор не было проведено исследований позволяющих верифицировать значение индекса гистологической активности при проведении эластографии. Малоизученным остается клиническое значение эластографии в качестве скринингового метода при неалкогольном стеатогепатите и алкогольной болезни печени, а также возможности применения эластографии в первичном звене здравоохранения. Кроме того, до настоящего времени не проводилось исследований по комбинированной терапии при хронических вирусных микст-гепатитах с включением помимо базисной противовирусной терапии современных гепатопротекторов. Также в доступной нам литературе не было обнаружено сведений о принципах назначения гепатопротекторов на амбулаторном этапе. В то же время, на этапе первичного врачебного звена пациенты годами получают различные препараты, принадлежащие к группе гепатопротекторов и разработка принципов их применения в общей врачебной практике является необходимым условием способным качественно повлиять на результаты лечения пациентов с хроническими диффузными заболеваниями печени.

Цель исследования. Оценить терапевтическую эффективность различных гепатопротекторов при хронических диффузных заболеваниях печени и оптимизировать их применение в первичном звене здравоохранения.

Задачи исследования.

1. Оценить информативность ультразвукового исследования, статической сцинтиграфии гепатобилиарной зоны и кратковременной эластографии при диагностике поражения паренхимы печени у больных хроническим вирусным гепатитом С, при алкогольной болезни печени и при неалкогольном стеатогепатите.

2. Оценить эффективность назначения к комбинированной противовирусной терапии различных гепатопротекторов у больных хроническим вирусным гепатитом С.

3. Оценить эффективность назначения различных гепатопротекторов при алкогольной болезни печени и неалкогольном стеатогепатите.

4. Сформулировать лечебно-диагностический алгоритм по ведению больных с хроническими диффузными заболеваниями печени и по применению гепатопротекторов при данных заболеваниях в первичном звене здравоохранения.

Научная новизна исследования. Впервые проведено сравнительное изучение кратковременной эластографии и пункционной биопсии печени с учетом ИГА и, в частности, с учетом влияния воспалительно-некротических изменений в паренхиме печени на показатели ее эластичности. В результате данного изучения установлено выраженное влияние воспалительно-некротических и дистрофических изменений на результаты кратковременной эластографии и статической гепатосцинтиграфии.

Впервые проведено исследование показателей кратковременной эластографии при АБП и установлено более выраженное поражение печени при АБП согласно данным кратковременной эластографии паренхимы печени.

Впервые проведено изучение антифиброзного эффекта адеметионина и урсодезоксихолевой кислоты при ХДЗП и установлено их положительное влияние на торможение процессов фиброгенеза в ткани печени и регресс диффузно-дистрофических изменений в ткани печени.

Впервые сформулированы диагностические алгоритмы ведения больных ХДЗП на этапе первичного звена здравоохранения с использованием современных методов инструментальной диагностики, полуколичественной оценки преимущественной вероятности АБП или НАСГ. Впервые на основании указанных алгоритмов оптимизировано применение гепатопротективной терапии при ХДЗП.

Практическая значимость. Проведенное исследование позволяет контролировать морфофункциональное состояние паренхимы печени в динамике неинвазивными методами и систематизировать применение гепато-протекторов при ХДЗП в условиях первичного врачебного звена, что представляется особенно важным с учетом многолетней длительности и наблюдения и лечения больных ХДЗП на данном этапе практического здравоохранения.

Положения выносимые на защиту:

1. Метод кратковременной эластографии позволяет оценивать наличие и распространенность изменений в печеночной паренхиме, но не позволяет судить об их морфологической сущности, так как на результаты исследования методом кратковременной эластографии индекс гистологический активности, а именно выраженность воспалительных изменений и стеатоза гепатоцитов влияет в не меньшей мере, нежели выраженность фиброза печени.

2. Включение адеметионина или урсодезоксихолевой кислоты в схему терапии при ХГС не обладает значительными преимуществами в сравнении со стандартной комбинацией интерферона и рибавирина, но позволяет добиться лучших результатов при наличии сопутствующей патологии печени.

3. Использование адеметионина приводит к оптимальным результатам при алкогольной болезни печени, в то время как использование урсоде-зоксихолевой кислоты оптимально при неалкогольном стеатогепатите.

4. Использование эссенциальных фосфолипидов оптимально только как стартовая терапия, до уточнения этиологии заболевания, поскольку несмотря на некоторые клинико-биохимические улучшения не приводит к значительному регрессу диффузно-дистрофических изменений в паренхиме печени.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Пьянников, Вадим Валерьевич

ВЫВОДЫ

1. Результаты метода кратковременной эластографии паренхимы печени обнаруживают сильные прямые корреляционные связи с патологическими изменениями в ткани печени по данным ПБП, а именно: с ГИС и стадией ФП по J.V. Desmet (г=0,975, р<0,01 между ГИС по J.V. Desmet и стадией ФП по результатам эластографии, г=0,921, р<0,05 между стадией ФП по J.V. Desmet и стадией ФП по результатам эластографии), степенью ФП М. Chevallier (г=0,9, р<0,05 между средним значением эластичности паренхимы печени и степенью ФП М. Chevallier), а также ИГА (г=0,947, р<0,05 между стадией ФП по результатам эластографии и ИГА, г=0,975, р<0,01 между максимальным значением коэффициента эластичности паренхимы печени и ИГА) при ХГС; между степенью ФП по М. Chevallier и средним значением коэффициента эластичности паренхимы печени (г=0,929, р<0,01) при АБП; между степенью ФП по М. Chevallier и средним значением коэффициента эластичности паренхимы печени (г=0,949, р<0,05) и выраженностью стеатоза гепатоцитов при НАСГ (г=0,866, р=0,058 между выраженностью макровезикулярного стеатоза и максимальным значением коэффициента эластичности).

2. Применение адеметионина или урсодезоксихолевой кислоты в сочетании с противовирусной терапии при ХГС позволяет снизить выраженность стеатоза гепатоцитов о чем свидетельствуют достоверное снижение значений ЩФ (р<0,05) и среднего коэффициента эластичности паренхимы печени (р<0,05) в обеих группах получавших гепатопротекторы помимо основной терапии, и, следовательно, способно тормозить прогрессирование процесса фиброгенеза в печеночной паренхиме.

3. Лучшие результаты при лечении АБП были получены при использовании адеметионина, что выражалось в достоверном повышении уровня общего белка (с 71,58 ± 1,04 г/л до 77,84 ± 1,79 г/л (р<0,05)), снижении среднего коэффициента эластичности паренхимы печени с 14,62 ± 3,82 кПа до 7,87 ± 0,71 кПа (р<0,05) и достоверном регрессе патологических изменений в паренхиме печени по данным эластографии в сторону более легких стадий (р<0,05) исключительно в данной группе пациентов с АБП, в то время как при НАСГ лучшие результаты отмечались в группе получавшей препараты урсодезоксихолевой кислоты, о чем свидетельствовало не только снижение среднего коэффициента эластичности паренхимы печени (с 6,89 ± 0,67 кПа до 5,23 ± 0,26 кПа (р<0,05)), но и снижение числа пациентов с НАСГ с признаками выраженных диффузно-дистрофических изменений в паренхиме печени по данным статической гепатосцинтиграфии (р<0,05).

4. Применение эссенциальных фосфолипидов позволяет достоверно снизить выреженность синдрома цитолиза при АБП в виде снижения уровней АлАТ (р<0,05) и АсАТ (р<0,05), а также снижения выраженности распространенных диффузно-дистрофических изменениями паренхимы печени по данным статической гепатосцинтиграфии (р<0,05), однако не имеет преимуществ в сравнении с современными гепатопротекторами, не влияя на клинико-биохимические и инструментальные показатели, в том числе и на показатели эластичности печеночной паренхимы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оптимизации диагностики ФП до начала проведения противовирусной терапии целесообразно выполнять пункционную биопсию печени и кратковременную эластографию печеночной паренхимы для оценки, как морфологической сущности процесса, так и его распространенности. В динамике же наиболее целесообразен контроль с помощью кратковременной эластографии, являющейся современным неинвазивным методом визуализации, с учетом данных морфологических изменений полученных при первичном гистологическом исследовании биоптата.

2. Определение тактики применения гепатопротекторов при ХДЗП на этапе первичного звена здравоохранения должно отталкиваться от результатов исследования ткани печени методом кратковременной эластографии, как индикатора выраженности патологических изменений.

3. Обязательное планирование эффективной таргетной терапии гепатопротекторами при ХДЗП должно включать учет этиологии и патогенеза основного и сопутствующих поражений печени с использованием эссенциальных фосфолипидов только на этапе обследования в качестве стартовой терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Пьянников, Вадим Валерьевич, 2010 год

1. Беляков В.Д. Частота выявления маркеров инфицирования вирусами гепатитов В и С в крови доноров / В.Д. Беляков, В.Г. Акимкин // Новые направления в гепатологии : Фальк симп. № 92. СПб., 1996. - Стенд, докл. № 257.

2. Буеверов А.О. Апоптоз и вирусные гепатиты / А.О. Буеверов // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. 2001. - № 1 (11) - С. 12—14.

3. Жданов К.В. «Носительство» вирусов гепатита В и С у лиц молодого возраста / К.В. Жданов, Ю.В. Лобзин, С.Л. Мукомолов // Новые направления в гепатологии : Фальк симп. № 92. СПб., 1996. - Стенд, докл. № 348.

4. Жданов К.В. Латентные формы вирусных гепатитов В и С у лиц молодого возраста : автореф. дис. д-ра мед. наук / К.В. Жданов. СПб., 2000. - 37 с.

5. Итоги изучения и нерешенные вопросы эпидемиологии и профилактики парентеральных вирусных гепатитов в России / И.В. Шахгильдян и др. // Микробиология. 1994. - № 5. - С. 26-32.

6. Комарова Д.В. Морфологическая диагностика инфекционных поражений печени / Д.В. Комарова, В.А. Цинзерлинг. СПб. : СОТИС, 1999. - 245 с.

7. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита : практ. руководство : пер. с нем. / К.П. Майер. 2-е изд., перераб и доп. - М. : ГЭОТАР-МЕД, 2004. -720 с.

8. Мукомолов C.JI. Вирусные гепатиты в Российской Федерации : (аналитический обзор) / С.Л. Мукомолов, Л.И. Шляхтенко. СПб., 1997. -44 с.

9. Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома / О.Н. Корнеева и др. // Клин, перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2005. - № 4. - С. 21-24.

10. П.Павлов Ч.С. Биопсия печени: методология и практика сегодня / Ч.С. Павлов, В.Т. Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006. -№ 4. - С. 65-78.

11. Первый российский опыт неинвазивной диагностики фиброза печени с помощью аппарата «Фиброскан» / В.Т. Ивашкин и др. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006. - № 6. — С. 6569.

12. Подымова С.Д. Болезни печени : руководство для врачей / С.Д. Подымова. -3-е изд., перераб. и доп. М. : Медицина, 1998 - 704 с.

13. Роль системы Fas/FasL в индукции апоптоза гепатоцитов при хронических вирусных гепатитах / Е.В. Дмитриева и др. // Арх. патологии 2003. - № 6 -С. 13-17.

14. Серов В.В. Морфологические критерии оценки этиологии, степени активности и стадии процесса при вирусных хронических гепатитах В и С / В.В. Серов, Л.О. Севергина // Арх. патологии 1996. - № 4 - С. 61-64.

15. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты / С.Н. Соринсон. СПб. : ТЕЗА, 1998. -325 с.

16. Сравнительная морфологическая характеристика вирусных гепатитов В и С / В.В. Серов и др. // Арх. патологии 1996. - № 5 - С. 47-52.

17. Ультразвуковое исследование при определении стадии хронических диффузных заболеваний печени / О.Ю. Шипов и др. // Врач. — 2006. — № 7. С. 49-52.

18. Хронические вирусные гепатиты и цирроз печени: руководство для врачей / А.Г. Рахманова и др. ; под ред. А.Г. Рахмановой. СПб. : СпецЛит, 2006. -413с.: ил.

19. Шерлок Ш. Заболевания печени и желчных путей: практ. руководство : пер. с англ. / Ш. Шерлок, Д. Дули. М. : ГЭОТАР Медицина, 1999. - 864 с.

20. Ястребова О.Н. Гепатит С : информационно-методическое пособие / О.Н. Ястребова. Кольцово, 2000. - 36 с.

21. A pilot study of the effects of d-alpha-tocopherol on hepatic stellate cell activation in chronic hepatitis С / К. Houglum et al. // Gastroenterology. -1997. Vol. 133. - P. 1069-1073.

22. A randomized controlled trial of recombinant interferon-alpha in chronic hepatitis С in hemophiliacs / M. Makris et al. // Blood. 1991. - Vol. 78, № 7. - P. 1672-1677.

23. Activation of tumor necrosis factor-alpha system in chronic hepatitis С virus infection / D.R. Nelson et al. // Dig. Dis. Sci. 1997. - Vol. 42 - P. 2487-2494.

24. Alpha-interferon improves liver fibrosis in chronic hepatitis C: clinical significance of the serum N-terminal propeptide of procollagen type III / F. Serejo et al. // Dig. Dis. Sci. 2001. - Vol. 46, № 8. - P. 1684-1689.

25. Alter H.J. Clinical, virological and epidemiological basis for the treatment of chronic non-A, non-B hepatitis / H.J. Alter // J. Hepatology. 1990. - Vol. 11, № l.-P. 19-25.

26. Analysis of genomic variability of hepatitis С virus / H.T. Cuypers et al. // Hepatology. 1991. - Vol. 13, № 4. - P. 15-19.

27. Antibodies to hepatitis С virus (Letter) / M. Roggendorf et al. // Lancet. 1989. -Vol. 2.-P. 324-325.

28. Arthur M.J. Reversibility of liver fibrosis and cirrhosis following treatment for hepatitis С / M.J. Arthur // Gastroenterology. 2002. - Vol. 122. - P. 1525-1528.

29. Balkwill F.R. Cytokine amplification and inhibition of immune and inflammatory responses / F.R. Balkwill // J. Viral Hepat. 1997. - Vol. 4, № 2. - P. 6-15.

30. Berke G. Killing mechanisms of cytotoxic lymphocytes / G. Berke // Curr. Opin. Hematol. 1997. - Vol. 4. - P. 32-40.

31. Bhandari B.N. Hepatitis C: an overview / B.N. Bhandari, T.L. Wright // Annu Rev. Med. 1995. - Vol. 46. - P. 309-317.

32. Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis С virus infection: a prospective study / F. Imbert-Bismut et al. // Lancet. 2001. - Vol. 357. - P. 1069-1075.

33. Bojic I. Deterioration of mixed cryoglobulinemia during treatment with interferon-alpha-2a / I. Bojic, D. Lilic, C. Radojcic // J. Gastroenterol. 1994. -Vol. 29, № 3. - P. 369-371.

34. Borrow P. Mechanisms of viral clearance and persistence / P. Borrow // J Viral Hepat. 1997. - Vol. 4, № 2. - P. 16-24.

35. Bradley D.W. Enterically transmitted non-A, non-B hepatitis / D.W. Bradley // Br. Med. Bull. 1990. - Vol. 46. - P. 442-461.

36. Brechot C. Hepatitis С vims. Molecular biology and genetic variability / C. Brechot//Dig. Dis. Sci. 1996. - Vol. 41 -P. 6-21.

37. Chang K.M. Immunopathology of hepatitis С / K.M. Chang, B. Rehermann, F.V. Chisari // Springer Semin.lmmunopathol. 1997. - Vol. 19. - P. 57-68.

38. Changes in histological lesions and serum fibrogenesis markers in chronic hepatitis С patients non-responders to interferon alpha / V. Leroy et al. // J. Hepatol. 2001. - Vol. 35, № 1. - P. 120-126.

39. Changes in serum inhibitor of matrix metalloproteinase-1 after interferon alpha treatment in chronic hepatitis С / A. Mitsuda et al. // J. Hepatol. 2000. - Vol. 32, №4.-P. 666-672.

40. Characterization of genetically engineered alpha-2 interferon / T.L. Nagabushan et al. // Interferon research, Clinical applications and regulatory considerations / eds. K.C. Zoon, P.D. Noguchi, T.Y. Liu. NY, Elsevier, 1984 - P. 79 - 88.

41. Characterization of the terminal regions of hepatitis С viral RNA: identification of conserved sequences in the 5' untranslated region and poly(A) tails at the 3' end / J.H. Han et al. // Proc. Nat. Acad. Sc. USA. 1991. - Vol. 88. - P. 17111715.

42. Chayama K. Serial amino acid sequence change in the hypervariable region of hepatitis С virus / K. Chayama // Nippon Rinsho. 1994. - Vol. 52, № 7. - P. 1716-1720.

43. Classification of chronic hepatitis: Diagnosis, grading and staging / V.J. Desmet etal.//Hepatology.-1994.-Vol. 19.-P. 1513-1520.

44. Comparative efficacy of IFN alfa in cirrhotic and non-cirrhotic patients with nonA, non-B, С hepatitis / P. Jouet et al. // Gastroenterology. 1994. - Vol. 106. -P. 686-690.

45. Comparison of 1 or 3 MU of interferon alfa-2b and placebo in patients with chronic non-A, non-B hepatitis / X. Causse et al. // Gastroenterology. 1991. -Vol. 101.-P. 497-502.

46. Consensus on Treatment of Chronic Hepatitis C. American Liver Foundation. -Bethesda, 1997. 87 p.

47. Crawford J.M. The Liver and the Biliary Tract / J.M. Crawford // Robbins Pathologic Basis of Disease, 6th Edition Cortran. 1999. - P. 857-868.

48. Craxi A. Evaluation of efficacy of antiviral therapy for chronic hepatitis С: a EUROHEP Consensus Report on response criteria / A. Craxi, P. Almasio, S. Schalm // J. Viral Hepatitis. 1996. - Vol. 3, № 5. - P. 273-276.

49. Cuthbert J.A. Hepatitis C: progress and problems / J.A. Cuthbert // Clin. Microbiol. Rev. 1994. - Vol. 7, № 4. - P. 505-532.

50. Cytotoxic T lymphocyte response to hepatitis С virus-derived peptides containing the HLA-A2.1 binding motif / A. Cerny et al. // J. Clin. Invest. 1995. - Vol. 95.-P. 521-530.

51. Cytotoxic T. lymphocyte responsivness after resolution of chronic hepatitis В virus infection / B. Rehermann et al. // J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 97. - P. 1655-1665.

52. Czaja A.J. Autoimmune hepatitis and viral infection / A.J. Czaja // Gastroenterol. Clin. N Am. 1994. - Vol. 23, № 3. - P. 547-566.

53. Davis G.L. Interferon treatment of chronic hepatitis С / G.L. Davis // Am. J. Med. 1994.-Vol. 96.-P. 41-46.

54. De Groote J. Prevalence and significance of anti-HCV antibodies / J. De Groote // Acta Gastroenterol. Belg. 1991. - Vol. 54, № 3-4. - P. 248-256.

55. Differential pattern of sequence heterogeneity in the hepatitis С virus El and E2/NS1 protein / A. Zonaro et al. // J. Hepatol. 1994. - Vol. 21, № 5. - P. 858-865.

56. Effect of human leucocyte interferon on hepatitis В virus infection in patients with chronic active hepatitis / H. Greenberg et al. // N Engl. J. Med. 1976. -Vol. 295.-P. 517-522.

57. Effect of interferon therapy on the natural history of hepatitis С virus-related cirrhosis and hepatocellular carcinoma / T. Poynard et al. // Clin. Liver Dis. -1999.-Vol. 3.-P. 869-881.

58. Effects of interferon therapy on fibrosis serum markers in HCV-positive chronic liver disease / I. Mazzoran et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. 1998. - Vol. 10, №2.-P. 125-131.

59. Electron microscopic studies of peripheral blood mononuclear cells in chronic type С hepatitis treated with interferon-alpha / S. Watanabe et al. // Ultrastruct. Pathol.-1995.-Vol. 19, № l.-P. 1-8.

60. Estebahn J.L. Diagnostic Tests in HCV infection / J.L. Estebahn // HCV infection: Epidemiology, Diagnosis and Treatment : supplemental. Dallas, 1995.-P.12.

61. Estebahn J.L. Hepatitis C: Molecular biology, pathogenesis, epidemiology, clinical features and prevention / J.L. Estebahn, J. Genesca, H.J. Alter // Progress in Liver Diseases. 1996. - Chapter 12. - P. 253-282.

62. Fibrosis in patients with Chronic Hepatitis C: Detection and Significance / T. Poynard et al. // Semin. Liver Dis. 2000. - Vol. 20, № 1. - P. 47-54.

63. Fluctuation of HCV quasi-species population during interferon therapy; analysis by single strand conformation polymorphism / N. Enomoto et al. // Nippon Rinsho. 1994. - Vol. 52, № 7. - P. 1707-1715.

64. Fontana R.J. Noninvasive monitoring of patients with chronic hepatitis С / R.J. Fontana, A.S. Lok // Hepatology. 2002. - Vol. 36. - P. 57-64.

65. Fried M.W. Therapy of hepatitis С / M.W. Fried, J.H. Hoofnagle // Semin. Liver Dis. 1995. - Vol. 15, № l.-P. 82-91.

66. Full-length sequence of a hepatitis С virus genome having poor homology to reported isolates: comparative study of four distinctive genotypes / H. Okamoto et al. // Virology. 1992. - Vol. 188. - P. 331-341.

67. Gonzalez-Peralta R.P. Pathogenetic mechanisms of hepatocellular damage in chronic hepatitis С virus infection / R.P. Gonzalez-Peralta, G.L. Davis, J.Y. Lau // J. Hepatol. 1994. - Vol. 21, № 2. - P. 255-259.

68. Granot E. Cell adhesion molecules and hyaluronic acid as markers of inflammation, fibrosis and response to antiviral therapy in chronic hepatitis С patients / E. Granot, D. Shouval, Y. Ashur // Mediators Inflamm. 2001. - Vol. 10, №5.-P. 253-258.

69. Grant A. Guidelines on the use liver biopsy in clinical practice / A. Grant, J. Neuberger // Gut. 1999. - Vol. 45, № 4. - P. 1-11.

70. Green M. INTRON A : A Clinical Monograph / M. Green, J.M. Kirkwood, N.J.Kenilworth. Schering-Plough Corp., 1986. - 326 p.

71. Haller O. Mx proteins: mediators of innate resistance to RNA viruses / O. Haller, M. Frese, G. Kochs // Rev. Sci. Tech. 1998. - Vol. 17. - P. 220-230.

72. Hayashi N. Fas system and apoptosis in viral hepatitis I N. Hayashi, E. Mita // J. Gastroenterol. Hepatol. 1997. - Vol. 12. - P.223-226.

73. Hepatic and extrahepatic hepatitis С virus replication in relation to response to interferon therapy / M.G. Saleh et al. // Hepatology. 1994. - Vol. 20. - P. 1399-1403.

74. Hepatitis С viraemia and liver disease in symptom-free individuals / A. Alberti et al. // Lancet. 1992. - Vol. 340. - P. 697-698.

75. Hepatitis С virus (HCV) specific immune response in anti-HCV positive patients without hepatitis С viraemia / M.E. Cramp et al. // Gut. 1999. - Vol. 44. - P. 424-429.

76. Hepatitis С virus-related chronic liver disease with autoantibodies to liver-kidney microsomes (LKM). Clinical characterization from idiopathic LKM-positive disorders / L. Todros et al. // J. Hepatol. 1991. - Vol. 13, № 1. - P. 128-131.

77. Hepatocellular carcinoma after non-A, non-B posttransfusion hepatitis / K. Kiyosawa et al. // Am. J. Gastroenterol. 1984. - Vol. 79. - P. 777-781.

78. High-dose interferon-alpha therapy lowers the levels of serum fibrogenesis markers over 5 years in chronic hepatitis С / S. Abe et al. // Hepatol. Res. -2003. Vol. 25, № 1. -P. 22-31.

79. Histologic improvement of fibrosis in patients with hepatitis С who have sustained response to interferon therapy / Y. Shiratori et al. // Ann. Intern. Med. -2000.-Vol. 132.-P. 517-524.

80. HLA class I-restricted cytotoxic T lymphocytes specific for hepatitis С virus. Identification of multiple epitopes and characterization of patterns of cytokine release /M.J. Koziel et al. //J. Clin. Invest. 1995. - Vol. 96. -P. 2311-2321.

81. HLA-DR5 antigen. A genetic factor influencing the outcome of hepatitis С infection? / G. Peano et al. // Arch. Int. Med. -1994. Vol. 154, № 23. - P. 2733-2736.

82. Identification of chronic hepatitis С patients without hepatic fibrosis by n simple predictive model / X. Forns et al. // Hepatology. 2002. - Vol. 36. - P. 986992.

83. Induction of the human gene for p44, a hepatitis С associated microtubular aggregate protein, by interferon-alpha/beta / A. Kitamura et al. // Eur. J. Biochem 1994. - Vol. 224, № 3. - P. 877-883.

84. Influence of metabolic syndrome on liver stiffness in subjects without overt liver disease / D. Roulot et al. // Hepatology. 2006. - Vol. 4, № 1. - P. 812.

85. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis С / J. McHutchison et al. // N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 339.-P. 1485-1492.

86. Interferon for non-A,non-B chronic hepatitis. A meta-analysis of randomised clinical trials / F. Tine et al. // J. Hepatol. 1991. - Vol. 13. - P. 192-199.

87. Kirman I. Interleukin-15 and its role in chronic inflammatory diseases / I. Kirman, B. Vainer, O.H. Nielsen // Inflamm. Res. 1998. - Vol. 47. - P. 285289.

88. Koziel M.J. Characteristics of the intrahepatic cytotoxic T lymphocyte response in chronic hepatitis С virus infection / M.J. Koziel, B. Walker // Springer Semin. Immunopathol. 1997. - Vol. 19. - P. 69-83.

89. Koziel M.J. The role of immune responses in the pathogenesis of hepatitis С virus infection / M.J. Koziel // J. Vir. Hepat. 1997. - Vol. 4, № 2. - P. 31-41.

90. Long-term follow-up of interferon-treated chronic hepatitis С and serum hepatic fibrosis markers / T. Ueno et al. // Hepatogastroenterol. 2001. - Vol. 48, № 40.-P. 1124-1128.

91. Long-term histologic and viral changes in patients with chronic hepatitis С who responded to alpha interferon / P. Marcellin et al. // Liver. 1994. - Vol. 14,№6.-P. 302-307.

92. Mattsson L. Clinical outcome and reactivity to hepatitis С virus antigen correlated to hepatitis С viraemia: a 13-year follow-up study / L. Mattsson, A. Sonnerborg, O. Weiland // Liver. 1993. - Vol. 13. - P. 274-278.

93. McDonnell W.M. DNA Vaccines / W.M. McDonnell, F.K. Askari // N Engl. J. Med. 1996. - Vol. 334, № 1. - P. 42-45.

94. Metwally M.A. Regression of hepatic fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis С treated with interferon-based therapy / M.A Metwally, C.O. Zein, N.N. Zein // Gastroenterology. 2003. - Vol. 124. - P. 1561.

95. Milich D.R. Pathobiology of acute and chronic hepatitis В virus infection: an introduction / D.R. Milich // J. Viral Hepat. 1997. - Vol. 4, № 2. P. 25-30.

96. Monitoring liver elasticity: a new tool to measure liver fibrosis during therapy / B. Coco et al. // Hepatology. 2005. - Vol. 42, № 1. - P. 606.

97. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement, Management of hepatitis С // Hepatology. 2002. - Vol. 36, № 5. - P. 3-20.

98. Nelson D.R. Host immune response in hepatitis С virus infection / D.R. Nelson, J.Y. Lau H Viral Hepat. 1996. - Vol. 2. - P. 37-48.

99. Non invasive prediction of severe fibrosis in patients alcoholic liver disease / A. Tran et al. // Gastroenterol. Clin. Biol. 2000. - Vol. 24. - P. 626-630.

100. Noninvasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffness in patients with chronic hepatitis С / M. Ziol et al. // Hepatology. 2005. - Vol. 41.-P. 48-54.

101. Noninvasive diagnosis of liver cirrhosis using DNA sequencer-based total serum protein glycomics / N. Callewaert et al. // Nat. Med. 2004. - Vol. 10. -P. 429-434.

102. Noninvasive diagnosis of the degree of hepatic fibrosis using ultrasonography in patients with chronic liver disease due to hepatitis С virus / M. Hirata et al. // Eur. J. Clin. Invest. 2001. - Vol. 31, № 6. - P. 528-535.

103. Ounanian A. Hepatitis С virus RNA in plasma and blood mononuclear cells in patients with chronic hepatitis С treated with alpha-interferon / A. Ounanian, N. Gueddah, A. Rolachon // J. Med. Virol. 1995. - Vol. 45, 2. - P. 141-145.

104. Patients with chronic hepatitis С have circulating cytotoxic T cells which recognize hepatitis С virus-encoded peptides binding to HLA-A2.1 molecules / M. Bettegay et al. // J. Virol. 1995. Vol. 69. - P. 2462-2470.

105. Peg-interferon alfa-2b 1.5g/kg plus ribavirin 800-1400 mg/day for 24 weeks in patients with HCV 2 or 3 / S. Zeuzem et al. // Hepatology. 2003. -Vol. 38.-P. 347.

106. Perillo R.P. Potential importance of the sexual transmission of non-A, non-B hepatitis / R.P. Perillo // Hepatology. 1991. - Vol. 13, № 4. - P. 805-808.

107. Phenotyping of intrahepatic and peripheral blood lymphocytes in patients with chronic hepatitis С / A. Tran et al. // Dig. Dis. Sci. 1997. - Vol. 42. - P. -P. 2495-2500.

108. Plasma transforming growth factor-beta 1 concentrations in patients with chronic viral hepatitis / Y. Murawaki et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. 1998. -Vol. 13, №7.-P. 680-684.

109. Poynard T. Multicenter Study Group. A randomised clinical of 18 months therapy with alpha2b interferon (IFN 2b) in patients with chronic hepatitis С / T. Poynard// J. Hepatol.- 1993.-Vol. 18,№ l.-P. 52.

110. Poynard T. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis С / T. Poynard, P. Bedossa, P. Opolon // Lancet. 1997. - Vol. 349. - P. 825-832.

111. Predicting the liver histology in chronic hepatitis C: how good is the clinician? / J. Romagnuolo et al. // J. Gastroenterol. 2001. - Vol. 96, № 11. -P. 3165-3174.

112. Progressive liver injury in chronic hepatitis С infection correlates with increased intrahepatic expression of Th 1 associated cytokines / J. Napoli et al. // Hepatology. 1996. - P. 24. - P. 759-767.

113. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI, and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis С / L. Castera et al. // Gastroenterology. 2005. - Vol. 128. - P. 343-350.

114. Prospects for a Hepatitis С Vaccine / eds. D.W. Bradley electronic resource. // Am. Liver Foundation Update. 1994. - Access mode: http:\www\alf.

115. Quantitative analysis of the peripheral blood cytotoxic T lymphocyte response in patients with chronic hepatitis С virus infection / B. Rehermann et al. //J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 98. -P. 1432-1440.

116. Randomised trial of effects of interferon-alfa on incidence of hepatocellular carcinoma in chronic active hepatitis С with cirrhosis / S. Nishiguchi et al. // Lancet. 1995. - Vol. 346. - P. 1051-1055.

117. Reccurence of hepatitis С virus after loss of virus-specific CD4+ T cell response in acute hepatitis С / J.T. Gerlach et al. // Gastroenterology. 1999. -Vol. 117.-P. 933-941.

118. Recombinant human alpha-interferon in patients with chronic non-A, non-B hepatitis: a multicentre randomised controlled trial from France / P. Marcellin et al. // Hepatology. 1991. - Vol. 13. - P. 393-397.

119. Recombinant immunoblot assay for hepatitis С virus antibody as predictor of infectivity (letter) / F. Ebeling et al. // Lancet. 1990. - Vol. 335. - P. 982983.

120. Reproducibility of transient elastography (ТЕ) in assessing hepatic fibrosis / M. Fraquelli et al. // Hepatology. 2006. - Vol. 44, № 1. - P. 687.

121. Reversibility of hepatitis С virus-related cirrhosis / S. Pol et al. // Hum. Pathol. 2004. - Vol. 35. - P. 107-112.

122. Role of Fas ligand in apoptosis induced by hepatitis С infection / E. Mita et al. // Biochim. Biophis. Res. Commun. 1994. - Vol. 204. - P. 468-474.

123. Role of liver biopsy in management of chronic hepatitis C: a systematic review / K.A. Gebo et al. // Hepatology. 2002. - Vol. 36, № 1. - p.l 61-172.

124. S-adenosylmethionine in alcoholic liver cirrhosis: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter clinical trial / J.M. Mato et al. // J. Hepalol. 1999. - Vol. 30. -P. 1081-1089.

125. Sampling error and intraobserver variation in liver biopsy in patients with chronic HCV infection / A. Regev et al. // J. Gastroenterol. 2001. - Vol. 97, № 10.-P. 2614-2618.

126. Saracco G. The results of a long-term follow-up study of patients with chronic HCV infection treated with interferon-alpha2b / G. Saracco, M. Rizetto // Viral Hepatitis Management: Standards for the future. Abstract Book. — Cannes, 1992.-P. 90-91.

127. Saracco G. The results of a long-term follow-up study of patients with chronic HCV. infection treated with interferon-alpha2b / G. Saracco, M. Rizetto // Viral Hepatitis Management: Standards for the future. Abstract Book. Cannes, 1992.-P. 90-91.

128. Sequence variability in the 5' non-coding region of hepatitis С virus: identification of a new virus type and restrictions on sequence diversity / P. Simmonds et al. // J. Gen. Virol. 1993. - Vol. 74. - P. 661-668.

129. Seroprevalence of anti-HCV in an urban chield population: a pilot survey in a developing area, Cameroon / T. Ngatchu et al. // J. Trop. Med. Hyg. 1992. -Vol. 95, № l.-P. 57-61.

130. Serum Hyaluronan as a Marker of Liver Fibrosis in Hemophiliacs with Hepatitis С Virus-Associated Chronic Liver Disease / M. Yamada et al. // Acta Haematol. 1998. - Vol. 99. - P. 212-216.

131. Serum pro-collagen III peptide levels are related to lobular necrosis in untreated patients with chronic hepatitis С / E. Gianini et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. -2001. Vol. 13, № 2. - P. 137-141.

132. Shimizu Y.K. Multicycle infection of hepatitis С virus in cell culture and inhibition by alpha and beta interferons / Y.K. Shimizu, H. Yoshikura II J. Virol.- 1994. Vol. 68, № 12. - P. 8406-8488.

133. Significance of serum matrix metalloproteinases and their inhibitors on the antifibrogenetic effect of interferon-alfa in chronic hepatitis С patients / T. Ninomiya et al. // Intervirology. 2001. - Vol. 44, № 4. - P. 227-231.

134. Structure and organization of the hepatitis С virus genome isolated from human carriers I A. Takamizawa et al. // J. Virol. 1991. - Vol. 65, № 3. - P. 1105-1113.

135. T-cell response to structural and nonstructural hepatitis С virus antigens in persistent and self-limited hepatitis С infections / C. Ferrari et al. // Hepatology.- 1994. Vol. 19. - P. 286-295.

136. The localization of HCV and the expression of Fas antigen in the liver of HCV-related chronic liver disease / M. Ohishi et al. // Acta Histochem. Cytochem. 1995. - Vol.28. - P. 341-348.

137. The MxA protein level in whole blood lysates of patients with various viral infections / V. Chieux et al. // J. Virol. Meth. 1998. - Vol. 70. - P. 183-191.

138. The role of hepatitis С virus specific CD4+ T lymphocytes in acute and chronic hepatitis / H.M. Diepolder et al. // C. J. Mol. Med. 1996. - Vol. 74. -P. 583-588.

139. The role of liver biopsy in chronic hepatitis С / S. Saadeh et al. // Hepatology. -2001. Vol. 33, № 1. - P. 196-200.

140. Tillmann H.L. Mode of hepatitis С virus infection, epidemiology, and chronicity rate in general population and risk groups / H.L. Tillmann, M.P. Manns // Dig. Dis. Sci. 1996. - Vol. 41. - P27-40.

141. T-lymphocyte response to hepatitis С virus / S. Abrignani et al. II Immunology and Liver : Falk Symposium Vol. 70. 1993. — P. 90-95.

142. T-lymphocyte response to hepatitis С virus in different clinical courses of infection / P. Botarelli et al. // Gastroenterology. 1993. - Vol. 104. - P. 580587.

143. Transient elastography (ТЕ, FibroScan) in the evaluation of recurrent disease after liver transplantation / C. Rigamonti et al. // Hepatology. 2006. -Vol. 44, № l.-P. 20.

144. Transient elastography in chronic hepatitis C. Will it modify the assessment and the follow-up of treated patients? / F. Serejo et al. // Hepatology. 2006. -Vol. 44,№ l.-P. 354.

145. Treatment of chronic hepatitis С with recombinant interferon alfa / L. Cimino et al. // Eur. J. Gastroenterol. 1991. - Vol. 23. - P. 399-402.

146. Treatment of chronic hepatitis С with recombinant interferon alpha: A multicenter randomised, controlled trial / G.L. Davis et al. // N Engl. J. Med. -1989.-Vol. 321.-P. 1501-1506.

147. Treatment of chronic non-A, non-B hepatitis with recombinant human alpha interferon: A preliminary report / J.H. Hoofnagle et al. // N Engl. J. Med. 1986. - Vol. 315, № 25. - P. 1575-1578.

148. Trotta P.P. Summary of pre-clinical data / P.P. Trotta // Interferon-alpha2: Pre-clinical and clinical evaluation. Boston, 1985. - P. 14-27.

149. Two-year biochemical, virological, and histological follow-up in patients with chronic hepatitis С responding in a sustained fashion to interferon alfa-2b treatment / O. Reichard et al. // Hepatology. 1995. - Vol. 21, № 4. - P. 918922.

150. Type 2 autoimmune hepatitis and hepatitis С virus infection / M. Lenzi et al. // Lancet. 1990. - Vol. 335. - P. 258-259.

151. Verbaan H.S. Non-invasive assessment of inflammatory activity and fibrosis (grade and stage) in chronic hepatitis С infection / H. Verbaan, L.иГ)

152. Bondeson, S. Eriksson // Scand. J. Gastroenterol. ->997. Vol. 2, № 5. - P. 494499.

153. Wright T.L. Interferon-alpha therapy for hepatitis С virus infection after liver transplantation / T.L. Wright, C. Combs, M. Kim // Hepatology. 1994. -Vol. 20, № 4. - P. 773-779.

154. Yuasa T. The particle size of hepatitis С virus estimated through filtration through microporus regenerated cellulose fibre / T. Yuasa // J. Gen. Virol. 1991. -Vol. 72.-P. 2021-2024.