Вирусные и лекарственно-индуцированные поражения печени у детей, больных туберкулезом органов дыхания тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат медицинских наук Борзакова, Светлана Николаевна

• Борзакова, Светлана Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Борзакова, Светлана Николаевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ.

ВВЕДЕНИЕ.

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 1. ВИРУСНЫЕ И ЛЕКАРСТВЕННО-ИНДУЦИРОВАННЫЕ

ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ ПРИ ТУБЕРКУЛЁЗЕ.

ГЛАВА 2. АПОПТОЗ В ПАТОГЕНЕЗЕ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ ПРИ

ТУБЕРКУЛЁЗЕ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ.

ЧАСТЬ II СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ.

3.1. Скрининг на вирусные гепатиты.

3.1.1.Дизайн исследования.

3.1.2.Клиническая характеристика больных.

3.2.0пределение роли апоптоза ЛПК в патогенезе лекарственно-индуцированных поражений печени на фоне туберкулёза у детей.

3.2.1. Дизайн исследования.

3.2.2.Клиническая характеристика больных туберкулёзом, обследованных на апоптоз ЛПК.

3.2.3.Клиническая характеристика пациентов с лекарственно-индуцированным поражением печени.

3.2.4.Клиническая характеристика пациентов в зависимости от активности туберкулёзного процесса.

3.2.5.Исследование влияния УДХК на клинико-лабораторные показатели поражения печени и уровень апоптоза ЛПК у детей с ТОД.

3.3. Методы обследования.

3.3.1.Базовые методы обследования.

3.3.2.Дополнительные методы обследования детей с признаками

ГЛАВА 4. РАСПРОСТРАНЁННОСТЬ И ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ ВИРУСНЫХ И ЛЕКАРСТВЕННО-ИНДУЦИРОВАННЫХ ПОРАЖЕНИЙ ПЕЧЕНИ У ДЕТЕЙ С ТУБЕРКУЛЁЗОМ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ

4.1. Частота и клинико-лабораторная характеристика пациентов с сочетанной инфекцией: туберкулёз органов дыхания и вирусный гепатит (ТОД+ВГ).

4.2. Частота и клинико-лабораторная характеристика лекарственноиндуцированных поражений печени на фоне ТОД.

ГЛАВА5. АПОПТОЗ ЛПК У ДЕТЕЙ С ТУБЕРКУЛЁЗОМ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ.

5.1. Апоптоз ЛПК у детей с ТОД без поражения печени.

5.2. Апоптоз ЛПК у детей с ЛИПП на фоне ТОД.

ГЛАВА 6. ЭФФЕКТИВНОСТЬ УДХК ПРИ ПОРАЖЕНИИ ПЕЧЕНИ НА ФОНЕ ТУБЕРКУЛЁЗА У ДЕТЕЙ.

6.1. Клиническая эффективность УДХК при поражениях печени у детей с ТОД.

6.2. Влияние УДХК на апоптоз ЛПК при поражениях печени у детей, больных ТОД. поражения печени.

3.3.3. Специальные методы обследования. 3.4. Статистическая обработка результатов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Вирусные и лекарственно-индуцированные поражения печени у детей, больных туберкулезом органов дыхания»

Актуальность темы исследования.

Туберкулёз представляет собой одну из важнейших социально-значимых инфекций. Последние десятилетия отмечены неуклонным ростом заболеваемости туберкулёзом среди всех возрастных групп населения. В настоящее время сохраняется высокий уровень остропрогрессирующих и распространённых форм туберкулёза лёгких, увеличивается число случаев полирезистентных форм микобактерий туберкулёза (Хоменко А.Г., 1999, Богородская Е.М., 2007, Аксенова В.А.,2009, Шилова М.В., 2009). Заболеваемость среди детей и подростков отражает эпидемическую ситуацию в целом по стране. С начала 90-х годов заболеваемость детей возросла в 2 раза и в 1999г достигла 17,8 на 100 тыс. детского населения, в 2008 г. заболеваемость остаётся высокой - 15,4 на 100 тыс. детского населения. (Митинская Л.А., 1995; Овсянкина Е.С, 1996; Пунга В.В., Капков Л.П.,1999; Аксенова В.А. 2007, Шилова М.В., 2009) Социально-значимые заболевания, в том числе туберкулёз и вирусные гепатиты, стали приоритетом государственной политики в области здравоохранения, на что указывает Федеральная целевая программа «Предупреждение и борьба с социально-значимыми заболеваниями (2007-2011гг.)», утверждённая распоряжением Правительства Российской Федерации (№1706-р от 11.12.2006г.). В связи с этим, разностороннее изучение обеих инфекций является актуальной задачей.

Одним из серьёзных факторов, влияющих на течение туберкулёзного процесса, является патология печени. Лечение туберкулёза в сложившейся ситуации предполагает использование полихимиотерапии (комбинации из 46 препаратов, в том числе с включением резервных). Это создаёт высокую медикаментозную нагрузку на больного, и более всего её испытывает печень, являющаяся центральным органом химического гомеостаза. Среди поражений печени при туберкулезе выделяют специфические 5 туберкулёзные) и неспецифические (воспалительные и дистрофические) изменения.

На первое место в ряду неспецифических изменений выступают лекарственно-индуцированные и вирусные поражения печени. (Вильдерман A.M., 1977, Лебедева Л.В., 1983, Платова Е.Б., 1990, Панова Л.В., 2001, Мишин В.Ю., 2004, Гурылева М.Э., 2007).

Однако данные об их частоте и соотношениях противоречивы и недостаточны, особенно у детей. Так, по данным мировой литературы частота поражений печени вирусной этиологии при туберкулёзе колебалась в разные годы от 70% до 3,5%, в том числе у детей и подростков. Лекарственно-индуцированные поражения печени по данным различных авторов составляют от 7 до 74%. Эти осложнения являются одной из главных причин недостаточной эффективности лечения туберкулёза, так как из-за них приходится не только изменять режим химиотерапии, но и во многих случаях отменять приём самых эффективных противотуберкулёзных препаратов. В связи с этим проблема профилактики и лечения медикаментозных поражений печени остроактуальна в современной фтизиатрии.

В целом сочетание туберкулеза и поражения печени чрезвычайно неблагоприятно и имеет взаимоотягощающее влияние. Выраженные изменения печени нередко лимитируют применение необходимых для купирования туберкулёзного процесса химиопрепаратов, а само течение туберкулёзного процесса и связанные с этим интоксикация и гепатотоксические медикаментозные воздействия в свою очередь усугубляют изменения в печени. В результате, с одной стороны, ухудшаются возможности лечения и создаются условия для неблагоприятного течения и исходов туберкулёзного процесса, с другой, возникает угроза серьёзного поражения печени с опасным для жизни и здоровья прогнозом. Все это диктует необходимость целенаправленного выявления и этиологической расшифровки поражений печени при туберкулёзе, а также дополни б тельных мер по защите печени, ее эффективному патогенетическому лечению. Применяемые в настоящее время гепатопротекторы, содержащие расторопшу пятнистую (легалон, карсил и др.) или эссенциальные фосфолипиды (эссенциале и др.) не решают проблемы лекарственно-индуцированных поражений печени (ЛИПП), могут способствовать нарастанию холестаза и имеют свои ограничения, в том числе, возрастные. Гепатопротектором, который наиболее полно соответствует требованиям «идеального» (достаточно полная абсорбция, наличие эффекта «первого прохождения» через печень, возможность уменьшать выраженное воспаление, подавление перекисного окисления липидов и фиброгенеза, наличие иммуномоделирующего действия, стимуляция процессов регенерации в печени, желчегонный эффект), является урсодеоксихолевая кислота (Урсосан). Важная характеристика препарата - отсутствие возрастных ограничений. Нам представляется перспективным применение этого препарата во фтизиопедиатрии.

По современным воззрениям, в патогенезе, развитии и течении заболеваний печени, в том числе вирусных гепатитов, особое место занимает апоптоз (программированная смерть клетки). (D.W. Banner et al., 1993; Thompson, 1995; A.H. Маянский,1997; G.Feldman, 1997; Е.В.Дмитриева, 2003). Апоптоз считают филогенетически более новым видом клеточной смерти, эволюционировавшим как механизм антивирусной защиты. Все больше исследований посвящается выяснению роли апоптоза при различных патологических состояниях, в том числе при заболеваниях печени различной этиологии (N. Hayashi et al., 1997; T.Nazari et al., 2002; M.E.Gricciardi et al., 2005; А.Р.Рейзис и соавт., 2005).

В последние годы делаются попытки медикаментозного воздействия на апоптоз, что могло бы повлиять на характер течения и исходы заболеваний печени. (K.Sacco et al., 2003; W.Hou et al, 2005; M.K. Roy et al. 2006). Одним из таких препаратов является урсодеоксихолевая 7 кислота (УДХК), которая обладает разносторонним патогенетическим действием, являясь одним из лучших современных средств антихолестатического и гепатопротекторного действия. Урсосан, согласно экспериментальным данным последних лет, проявляет также антиапоптотический эффект (W.H.Bachrach et al., 1998; P.Fabris et al., 1999; S.Fiorucci et al., 2001; F.Azzorolli et al., 2002; S.F.Cadranel et al.,2003; R.E.Castro et al., 2005; А.Р.Рейзис и соавт., 2005).

Данные о распространённости вирусных и лекарственно-индуцированных поражений печени у детей, больных туберкулёзом, мало изучены и противоречивы. Нет данных о выраженности апоптоза и влиянии на эти процессы урсодеоксихолевой кислоты у детей при туберкулёзе и на фоне лекарственно-индуцированного поражения печени.

Работа выполнена в рамках федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями (20072011 годы)».

Цель исследования

Повышение эффективности диагностики и лечения вирусных и лекарственно-индуцированных поражений печени при туберкулёзе органов дыхания у детей путем выявления частоты их распространения, особенностей диагностики, клиники и патогенетической терапии с применением препарата урсодеоксихолевой кислоты {Урсосан).

Задачи исследования

1. Изучить частоту и соотношение вирусных и лекарственно-индуцированных поражений печени у детей и подростков с туберкулёзом органов дыхания (ТОД).

2. Охарактеризовать клинико-лабораторные проявления лекарственно-индуцированных поражений печени на фоне туберкулёза органов дыхания.

3. Получить представление о роли апоптоза лимфоцитов периферической крови

ЛПК) при лекарственно-индуцированных поражениях печени на фоне туберкулёза у детей; выявить соотношение апоптоза ЛПК с фазой и 8 характером туберкулёзного процесса, характером поражения печени, его тяжестью и течением, степенью холестаза и цитолиза.

4. Исследовать влияние УДХК на клинико-лабораторные показатели поражения печени и уровень апоптоза ЛПК как одного из механизмов патогенетического действия препарата.

5. Научно обосновать целесообразность применения препаратов УДХК (Урсосан) при ЛИ1111 на фоне туберкулёза органов дыхания у детей.

Научная новизна

1. Установлены частота и этиологическая структура вирусных и лекарственно-индуцированных поражений печени, выявлены их клинико-лабораторные особенности на фоне туберкулёза у детей и подростков.

2. В ходе изучения апоптоза ЛПК у детей с ЛИПП на фоне туберкулёза получены новые сведения о соотношениях апоптоза ЛПК с фазой и характером туберкулёзного процесса, характером поражения печени, его тяжестью и течением. Впервые выявлен и описан феномен разнонаправленности изменений уровня апоптоза при ЛИПП на фоне ТОД у детей.

3. Представлены новые данные о влиянии препаратов УДХК на уровень апоптоза ЛПК при поражениях печени у детей и подростков, больных туберкулёзом. Впервые показано не только антиапоптотическое, но и регулирующее, нормализующее действие УДХК на апоптоз ЛПК.

4. Впервые в проспективном клиническом исследовании оценена клиническая эффективность и целесообразность применения препаратов УДХК при ЛИПП у детей и подростков с туберкулёзом органов дыхания на базе одного из малоизученных механизмов её действия.

Практическая значимость 1. Представлены материалы по. оптимальному распознаванию и дифференциальной диагностике вирусных и лекарственно-индуцированных поражений печени при туберкулёзе органов дыхания у детей и подростков.

2. Разработаны научно обоснованные показания и схемы применения препаратов УДХК (Урсосан) при ЛИПП у детей и подростков, больных туберкулёзом.

3. По материалам диссертации: а) подготовлены к печати методические рекомендации для врачей "Алгоритм терапии больных туберкулёзом лёгких с сопутствующей патологией печени". б) поставлен вопрос о введении препаратов УДХК в стандарты лечения больных туберкулёзом детей и подростков.

Объем исследований Обследованы 242 ребенка, больных туберкулёзом органов дыхания, в возрасте от 2 мес до 18 лет для определения маркёров вирусных гепатитов, 114 пациентов с туберкулёзом органов дыхания для определения апоптоза лимфоцитов периферической крови ( 63 пациента -без поражения печени и 77 пациентов - с клинико-лабораторными признаками поражения печени).

Апробация работы

Результаты исследований были доложены на XIV Российской конференции «Гепатология сегодня» (март 2009, г. Москва), VIII Российской Научно-практической конференции с международным участием «Вирусные гепатиты, эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика» (май 2009, г.Москва), Научно-практической конференции «Диагностика и лечение болезней органов пищеварения с позиций доказательной медицины» (сентябрь 2009, г.Москва), V международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики инфекционных и паразитарных заболеваний» (сентябрь 2009, г.Ташкент), 2-ой гепатологической интернет-конференции «День знаний - 2009» (сентябрь 2009, г.Москва), VII научно-практической конференции «Инфекционные болезни и антибиотикотерапия» (октябрь 2009, г.Москва), II Ежегодном

Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (март 2010, г. Москва).

Внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены в практику работы детско-подросткового отделения НИИ фтизиопульмонологии Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М.Сеченова.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 4 в научных журналах, поименованных в перечне ВАК.

Структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 188 страницах машинописного текста и состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, материалы и методы исследований, результаты исследований, выводы, список цитированной литературы, включающий 147 источников, приложение. Работа иллюстрирована 66 рисунками и 67 таблицами; приведены 6 выписок из истории болезни.

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Борзакова, Светлана Николаевна

выводы

1. Распространенность вирусных гепатитов В и С среди детей с туберкулёзом невелика (ГВ - 1,2%, ГС - 0,4%).

2. Инфицирование вирусами гепатитов О и ТТ встречается с частотой 4,6% и 8,7%, но не оказывают существенного влияния как на течение туберкулёза, так и на тяжесть поражения печени, в связи с чем не требуют специального выявления.

3. На современном этапе лекарственно-индуцированное поражение печени является преобладающим видом патологии печени у больных туберкулёзом (67,5%).

4. Лекарственно-индуцированное поражение печени характеризуется ранним развитием (в первые 2 мес противотуберкулёзной терапии) и преимущественно бессимптомным течением. Наиболее частым является сочетанное повышение уровня общего и/или прямого билирубина и трансаминаз при значительной выраженности цитолитического синдрома.

5. Лекарственно-индуцированное поражение печени сопряжено с необходимостью корректировать схему противотуберкулёзной терапии, что приводит к замедленной рентгенологической динамике туберкулёзных изменений и достоверному увеличению сроков пребывания пациента в стационаре.

• 6. Уровень апоптоза лимфоцитов периферической крови достоверно связан с активностью туберкулёзного процесса — повышен при активном туберкулёзе и снижается в период стихания.

7. Особенностью лекарственно-индуцированного поражения печени является впервые выявленный феномен разнонаправленности изменений апоптоза лимфоцитов периферической крови, зависящий от соотношения активности туберкулёзного процесса, выраженности цитолиза и холестаза.

8. Урсодеоксихолевая кислота обладает выраженным нормализующим действием на апоптоз лимфоцитов периферической крови как при его снижении, так и при повышении, что является патогенетическим обоснованием ее применения при лекарственно-индуцированном поражении печени у детей с туберкулёзом органов дыхания.

9. В лечении лекарственно-индуцированных поражений печени у детей с туберкулёзом органов дыхания достоверно эффективна урсодеоксихолевая кислота (Урсосан), которая существенно быстрее купирует явления цитолиза и холестаза по сравнению с базис-терапией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

На основании результатов проведенного нами исследования разработаны: 1. Алгоритм выявления и разграничения вирусных и лекарственно-индуцированных поражений печени у больных туберкулёзом. Выявление поражения печени у больных туберкулёзом осуществляется лечащим врачем - фтизиатром. Для чего необходимо соблюдать следующий алгоритм мероприятий:

- систематическое (1 раз в 10-14 дней) биохимическое исследование крови (билирубин общий и прямой, AJ1T, ACT) всех пациентов с момента поступления в стационар до выписки, что обусловлено скудостью клинических проявлений поражения печени у больных туберкулезом;

- при появлении одного или нескольких клинических симптомов поражения печени (слабость, снижение аппетита, тошнота, рвота, увеличение размеров печени, изменение цвета мочи, стула и др.) немедленное биохимическое обследование, независимо от сроков предыдущего;

- при отклонении одного или нескольких биохимических показателей от нормы констатируется повреждение печени по одному из возможных вариантов:

• Цитолитический (изолированное увеличение уровня трансаминаз AJIT, ACT)

• Холестатический (изолированное увеличение уровня общего и/или прямого билирубина)

• Смешанный (сочетание увеличения уровня трансаминаз и билирубина)

- для исключения возможной вирусной этиологии (гепатиты А, В, С) при цитолитическом и смешанном вариантах (AJIT>1,5 норм) проводится исследование специфических маркеров этих вирусов (anti-HAV IgM, HBsAg, anti-HCV суммарные, РНК ВГС);

- по клиническим показаниям проводится консультация гепатолога для исключения аутоиммунного гепатита, подпеченочной обтурации желчевыводягцих путей и др., назначаются дополнительные обследования:

• УЗИ органов брюшной полости

• аутоиммунные антитела в крови (ANA, AMA, LKM)

• другие необходимые дополнительные диагностические методы.

- при обнаружении вирусной этиологии поражения печени больной немедленно направляется в соответствующий инфекционный стационар;

- в случае выявления поражения печени пациент повторно представляется на КЭК, где определяется дальнейшая тактика лечения туберкулеза и сопутствующего поражения печени.

2. Алгоритм терапии сопутствующей патологии печени у больных туберкулезом.

Мероприятия по коррекции нарушений со стороны печени должны проводится сразу при первом их выявлении.

• Основой этих мероприятий является пересмотр проводимой у конкретного пациента схемы противотуберкулезной терапии: изменение доз и способов введения вплоть до отмены наиболее гепатотоксичных препаратов.

• Назначение препарата Урсосан без ограничения возраста в дозе 10-15 мг/кг/сут в 2 приема (после завтрака и ужина) ежедневно. Длительность приема:

S минимальная - 1 мес

S оптимальная - до нормализации клинико-лабораторных показателей и еще 2-4 нед

S при невозможности коррекции или отмены противотуберкулезной терапии - в качестве постоянного сопровождения последней.

• Для контроля эффективности лечения помимо клинического наблюдения проводится биохимическое обследование (билирубин общий и прямой, AJIT, ACT) 1 раз в неделю до нормализации показателей.

• При нарастании тяжести клинико-лабораторных проявлений поражения печени обследование проводится ежедневно с включением показателя протромбинового времени (индекса). При появлении признаков острой печеночной энцефалопатии (ОПЭ) - минимальная психо-неврологическая симптоматика, быстрое нарастание билирубина с увеличением фракции непрямого, падение протромбинового индекса ниже 60% - немедленный перевод в реанимационное отделение (желательно - специализированное) для лечения по принципам терапии ОПЭ вплоть до трансплантации печени.

Все разработанные рекомендации изложены в подготовленном к изданию методическом пособии МЗ и соцразвития «Алгоритм терапии больных туберкулёзом легких с сопутствующей патологией печени».

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Борзакова, Светлана Николаевна, 2011 год

1. Абдурахманов, Д.Т. Клиническое значение и трудность диагностики латентной HBV инфекции / Д.Т. Абдурахманов // Журн. Вирусные гепатиты. 2002. -№1(14). - С. 8-10.

2. Александрова, Е.А. Цитотоксический эффект рифампицина на клетки эпителиального и моноцитарного происхождения /Е.А. Александрова, A.B. Прокопенко, М.В. Ерохина // Туберкулёз в России. Материалы VIII Рос. съезда фтизиатров, Москва 2007, стр.87-87

3. Аруин, Л.И. Апоптоз и патология печени // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 1998. - Т. 8 - № 2. - С. 6-10.

4. Асмоловский, А. В. Нежелательные реакции при лечении туберкулеза /А. В. Асмоловский, М. А. Гуденков, Л. И. Макеенкова, М. К. Космачев // Туберкулез сегодня. Материалы VII Рос. съезда фтизиатров, Москва -2003.-С. 251-252.

5. Асмоловский, A.B. Нежелательные реакции при проведении химиотерапии туберкулёза у детей / A.B. Асмоловский, Т.В. Мякишева, Т.В. Назарова // Человек и лекарство: тез. докл. 10-го нац. конгр. М, 2003. - С. 102-102.

6. Беккер, A.A. О заболеваемости вирусным гепатитом в детской туберкулёзной больнице / A.A. Беккер, Б.А. Герасун, Ю.С. Катушенко // Пробл. туберкулеза. 1971. - № 4. - С. 13-15.

7. Белушкина, H.H. Молекулярные основы патологии апоптоза / H.H. Белушкина, С.Е. Северин // Журн. Архив патологии. 2001. - Т. 63. -Вып. 1.-С. 51-60

8. Бойчук, C.B. Некроз и апоптоз гепатоцитов и оценка некоторыхбиохимических параметров крови у больных с механической желтухойопухолевого генеза / C.B. Бойчук, Р.Ш. Шаймарданов, М.М.

9. Миннебаев и др. // Рос. журнал гастроэнтерологии иколопроктологии. 2007. -№ 6 (27). - С.32-37171

10. Буеверов, А.О. Патогенетические подходы к лечению лекарственных поражений печени / А.О. Буеверов // Гастроэнтерология. — 2008. № 1. - С. 43-46. - (прил. к журн. Consilium Medicum).

11. Ю.Буеверов, А. О. Лекарственные поражения печени / А.О. Буеверов // Рос. мед. журн. —2001.—№9.-С. 13-14.

12. Буеверов, А.О. Клинические аспекты изучения апоптоза при хронических вирусных гепатитах / А.О. Буеверов, А.Е. Грязин // РЖГГК. 2006. -№ 2. - С. 4-10

13. Буеверов, А.О. Сравнительная характеристика апоптоза периферических лейкоцитов при вирусных и аутоиммунных заболеваниях печени / А.О. Буеверов, О.Ю. Киселева, В.Т. Ивашкин // РЖГГК. 2009. - Т. 19. - №4. - С. 41-47.

14. Бюллетень программы ВОЗ по борьбе с туберкулёзом в Российской Федерации. Вып. 7. - М., 2008. - 32 с.

15. И.Вильдерман, A.M. Поражение печени у больных туберкулёзом / A.M. Вильдерман, З.А. Евграфова, Л.Н. Бусыгина. — Кишинёв, 1977. С. 82109.

16. Возненко, A.A. Токсическое действие рифампицина при лечении туберкулёза лёгких у детей и подростков по Ставропольскому краю /A.A. Возненко // Туберкулёз в России: материалы VIII Рос. съезда фтизиатров. М., 2007. - С. 244-245.

17. Вольф, С.Б. Лекарственные поражения печени при полихимиотерапии туберкулёза / С.Б. Вольф // Туберкулёз в России: материалы VIII Рос. съезда фтизиатров. М., 2007. - С. 431-432.

18. Галицкий, Л.А. Вирусный гепатит во фтизиатрической практике / Л.А. Галицкий, Б.В. Зарецкий, А.И. Лебединец // Большой целевой журн. о туберкулёзе. 1999. - № 4. - С. 10-12

19. Гурылёва, М.Э. Туберкулёз и заболевания печени / М.Э. Гурылёва // Фтизиатрия: нац. руководство / гл. ред. М.И. Перельман. М.: Гэотар-Медиа, 2007.-С. 349-351.

20. Дмитриева, E.B. Роль апоптоза в патогенезе заболеваний печени различной этиологии: автореф. дис. . д-ра мед. наук / Е.В. Дмитриева. -М., 2003,-21 с.

21. Дмитриева, Е.В. Роль системы Fas/Fas-лиганд в индукции апоптоза гепатоцитов при хронических вирусных гепатитах / Е.В. Дмитриева, Е.Ю. Москалева, А.О. Буеверов и др. // Журн. Арх. патол. 2003. -Т. 65. -№б.-С. 13-16.

22. Добин, B.JI. Ко-инфекция: туберкулёз плюс HCV / B.JI. Добин, A.A. Прилуцкий, Д.Н. Оськин // Туберкулёз в России: материалы VIII Рос. съезда фтизиатров. М., 2007. - С. 403-403.

23. Ерохина, М.В. Особенности влияния рифампицина на механизмы гибели моноцитарных клеток / М.В. Ерохина, Е.А. Александрова, A.B. Прокопенко и др. // Журн. Туберкулез и болезни легких. 2009. - Т. 86.- С.49-55

24. Золотухин, С.И. Классификация побочного действия химиотерапевтических препаратов / С.И. Золотухин, А.Я. Ивлева // Побочное действие туберкулостатических препаратов: материалы симпоз. по побоч. действию лекарств, средств. М., 1983. - С. 10-16.

25. Иванова, М.Р. Клинико-эпидемиологическая характеристика и показатели апоптоза у больных хроническими вирусными гепатитами / М.Р. Иванова, В.П. Чуланов, Р.Х. Жемухова // Журн. Инфекционные болезни. 2009. - №3 - С. 5-7

26. Ивашкин, В.Т. Иммунный гомеостаз и иммунные заболевания печени / В.Т. Ивашкин // РЖГГК. 2009. - Т. 19. - №3. - С. 4-12

27. Ивашкин, В.Т. Процессы апоптоза и пролиферации при патологии желудочно-кишечного тракта и печени / В.Т. Ивашкин, T.JI. Лапина, О.Ю. Бондаренко и др. // РЖГГК. 2002. - №6. - С. 38-43

28. Ивашкин, В.Т. Лекарственно-индуцированное поражение печени: универсальные структурные маркеры / В.Т. Ивашкин, Г.И. Непомнящих, C.B. Айдагулова // РЖГГК. 2009. - Т. 19. - №2. - С. 2029

29. Краснов, В.А. Особенности течения туберкулёза лёгких у больных с патологией печени / В.А. Краснов, Е.Г. Роньжина, Т.И. Петренко и др. // Журн. Пробл. туберкулеза и болезней легких. — 2003. — № 4. С. 26-28.

30. Курманова, Н.К. Побочные реакции на антибактериальные препараты при лечении первичного внутригрудного туберкулёза у детей и ихдиагностика: автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.К. Курманова. М., 1987.-21с.

31. Лебедева, Л.В. Информационное письмо «О лечении детей и подростков, больных туберкулёзом органов дыхания и гепатитами» / Л.В. Лебедева, Е.Б. Платова. // Информационное письмо, Минздрав РСФСР от 4.01.1991

32. Ливчане, Э. Лекарственная непереносимость, методы её диагностики и коррекции при лечении больных туберкулёзом лёгких противотуберкулёзными препаратами / Э. Ливчане // Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2003. - 19 с.

33. Линёва, З.Е. Лечение больных деструктивным туберкулёзом с сопутствующей патологией желудочно-кишечного тракта / З.Е. Линёва, Е.С. Павлова // Туберкулёз сегодня: материалы Рос. VII съезда фтизиатров. М., 2003. - С. 237-238.

34. Матанина, Н.В. Апоптоз лимфоцитов периферической крови при вирусных гепатитах А, В и С удетей и влияние на него препаратов урсодеоксихолевой кислоты / Н.В. Матанина // Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2006. - 23 с.

35. Маянский, А.Н. Туберкулёз (микробиологические и иммунопатогенетические аспекты) / А.Н. Маянский // Журн. Иммунология. 2001. - № 2. -С. 53-63.

36. Медуницина, Н.Д. Дифференциальная диагностика побочных реакцийна противотуберкулёзные препараты по характеру клиническипроявлений и механизму их развития / Н.Д. Медуницына, Л.С.

37. Музарева // Побочное действие туберкулостатических препаратов:175материалы симпоз. по побоч. действию лекарств, средств. М., 1983. -С. 50-55.

38. Мишин, В.Ю. Частота, характер и диагностика побочных реакций у больных туберкулёзом лёгких при химиотерапии основными препаратами / В.Ю. Мишин, И.А. Васильева, В.Г. Макиева и др. // Журн. Пробл. туберкулеза и болезней легких. 2003. - № 7. — С. 24-29.

39. Мишин, В.Ю. Апоптоз иммунокомпетентных клеток как решающий фактор формирования иммунодефицита у больных казеозной пневмонией / В.Ю. Мишин, В.Г. Макиева, JI.E. Поспелов и др. // Материалы сессии к 80-летию ЦНИИ туберкулеза РАМН. М., 2001. -С.56-7

40. Мишин, В.Ю. Побочное действие противотуберкулёзных препаратов при стандартных и индивидуализированных режимах химиотерапии / В.Ю. Мишин, В.И. Чуканов, Ю.Г. Григорьев. М., 2006. - С. 207-207.

41. Мордык, A.B. Побочные реакции химиотерапии туберкулёза и разработка способов их профилактики / A.B. Мордык, A.B. Лысов, О.Г. Иванова // Туберкулёз в России: материалы VIII Рос. съезда фтизиатров. М., 2007. - С. 442-443.

42. Муромцева, A.A. Клинико-эпидемиологическая характеристика поражений печени у больных туберкулёзом лёгких: автореф. дис. . канд. мед. наук / A.A. Муромцева. С.-Пб., 2005. - 18 с.

43. Мухтаров, Д.З. Химиотерапия больных туберкулёзом лёгких, перенесших вирусный гепатит: автореф. дис. . канд. мед. наук / Давронбек Зухурович Мухтаров. М., 1986. - 21 с.

44. Никитин, И. Г. Гепатопротекторы: мифы и реальные возможности / И.Г. Никитин // Журн. Фарматека. 2007. - № 13. - С. 14-18.

45. Никитин, И.Г. Лекарственные поражения печени / И.Г. Никитин, Г.И. Сторожаков, А.О. Буеверов // Болезни печени и желчевыводящих путей: руководство для врачей / под ред. В.Т. Ивашкина. М.: Издател. дом «М-Вести», 2005. - С. 217-224.

46. Химиотерапия туберкулёза: тез. докл. науч.-практ. конф. / НИИ фтизиопульмонологии ММА им. ИМ. Сеченова. М., 2000. - С. 20-20.

47. Приказ № 109 от 21 марта 2003 г.: О совершенствании противотуберкулёзных мероприятий в Российской Федерации / М-во здравоохранения Рос. Федерации. -М., 2003.

48. Рейзис, А.Р. Болезни печени у детей / А.Р. Рейзис // Болезни печени и желчевыводящих путей: руководство для врачей / под ред. В.Т. Ивашкина. М.: М-Вести, 2005. - С. 364-381.

49. Рейзис, А.Р. Урсодеоксихолевая кислота урсосан: действие и сферы применения в будущем /А.Р. Рейзис. - М, 2007. - 12 с.

50. Рейзис, А.Р. Апоптоз и антиапоптотическая терапия при хронических гепатитах В и С / А.Р. Рейзис, Н.В. Матанина, Д.А. Шмаров // Журн. Детские инфекции. 2006. - Т. 5. - №4. - С. 11-14.

51. Романов, В.В. Клинико-иммунологические особенности туберкулёза лёгких в сочетании с хроническими гепатитами: автореф. дис. . канд. мед. наук / В.В. Романов. Новосибирск, 2004. — 19 с.

52. Салина, Т.Ю. Иммунологические методы в диагностике и оценке течения туберкулезной инфекции: автореф. дис. докт. мед. наук/ Т.Ю. Салина-М., 2006. 49 с.

53. Селицкая, Р.П. Влияние антибактериальной терапии на иммунную систему при туберкулёзе лёгких / Р.П. Селицкая // Химиотерапия туберкулёза: тез. докл. науч.-практ. конф. / НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И.М. Сеченова. М., 2000. - С. 80-82.

54. Семененко, Т.А. Клеточный иммунный ответ при гепатите С / Т.А. Семененко // Журн. Вирусные гепатиты. 2000. - № 1 - С. 7-13.

55. Степанов, Ю. М. Лекарственные поражения печени: патогенез, классификация, диагностика, лечение / Ю.М. Степанов, А.Ю. Филиппова, И.Н. Кононов // Провизор. 2005. - № 5. - С.22-26.

56. Сундуков, A.B. Растительные гепатопротекторы в комплексной терапии вирусных гепатитов / A.B. Сундуков, Т.Э. Мигманов, А.К. Токмалаев и др. . // Журн. Инфекц. болезни. 2008. - № 1. - С. 47-50.

57. Ташпулатова, Ф.К. Профилактика побочных реакций противотуберкулёзных препаратов при туберкулёзе лёгких у больных с различным генетическим фоном / Ф.К. Ташпулатова // Проб, туберкулеза и болезней легких. 2003. - № 6. - С. 17-20.

58. Туберкулёз в Российской Федерации 2006 г. Аналитический обзор основных статистических показателей по туберкулёзу, используемых в Российской Федерации. М.,2007. - 128 с.

59. Туберкулёз. Вопросы и ответы / Всемирная организация здравоохранения; под ред. Т. Фридена. Женева, 2004. - С. 199-199.

60. Тюлькова, Т.Е. Особенности функционирования иммунной системы при туберкулезной инфекции / Т.Е. Тюлькова, Ю.П. Чугаев, Э.А. Кашуба // Журн. Проблемы туберкулеза. 2008. - №11. - С.48-63

61. Фирсова, В.А. Побочные реакции антибактериальных препаратов при лечении туберкулёза у подростков и их диагностика / В.А. Фирсова, JI.C. Орлова, В.М. Ульянова и др. // Журн. Пробл. туберкулёза. — 1984.-№ 11.-С. 33-36.

62. Фоменкова, H.A. Гепатиты у больных туберкулёзом и ВИЧ-инфекцией / H.A. Фоменкова, A.M. Пантелеев, E.H. Виноградова и др. // Туберкулёз сегодня: материалы Рос. съезда фтизиатров, 7-го. — М., 2003. С. 230-230.

63. Фролов, В.М. Клинико-иммунологические варианты медикаментозных токсических гепатитов у больных туберкулёзом лёгких / В.М. Фролов, H.A. Пересадин, A.M. Петруня // Журн. Пробл. туберкулёза. 1993. - № 6.-С. 17-19.

64. Хазанов, А.И. Особенности лекарственных и вирусно-лекарственных поражений печени / А.И. Хазанов, О.Н. Румянцев, A.B. Калинин и др. // Клин, вестн. 2000. - № 1.

65. Харламова, Ю.А. Клинико-биохимическая характеристика больных туберкулёзом лёгких с сопутствующими хроническими гепатитами В и/или С: автореф. дис. . канд. мед. наук / Ю.А. Харламова. -Новосибирск, 2005. 21 с.

66. Черных, Е.Р. Субпопуляционная принадлежность Т-клеток, подверженных анергии и апоптозу у больных туберкулезом легких /

67. Alenezi, В. Effect of UDCA on granulomatous liver disease due to sarcoidosis / B. Alenezi, E. Lamoureux, L. Alpert, A. Szilagyi // Dig. Dis. Sci. 2005. - Vol. 50, N 1. - P. 196-200.

68. Azzoroli, F. UDCA diminishes Fas-ligand induced-apoptosis in mouse hepatocytes / F. Azzoroli, W. Mehal, C. Soroka et al. // J. Hepatology.2002. Vol. 36. -N 1. - P.49-54

69. Ben-An, Z. Circulating soluble citochrome С in liver disease as a marker of apoptosis/ Z. Ben-An, H. Schmilovotz-Weiss, A. Belinki et al. // J. Int. Med.2003. Vol. 254, N 2. - P. 168.с

70. Berke, G. Killing mechanisms of cytotoxis limfocytes/ G. Berke // Curr.

71. Opin. Hematol. 1997. - Vol. 4. - P. 32-40.183

72. Bowser, C.S. Prevalence of viral and mycobacterial co-infections in perinatally HIV-infected children/ C.S. Bowser , J. Kaye , T.U. Leier et al.// Fetal Pediatr. Pathol. 2007. - Vol. 26, N 2. - P. 107.

73. Brinza, N. Difficulties in the treatment of pulmonary tuberculosis in children / N. Brinza, T.Mihaescu // Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. 2007. - Vol. Ill, № 4 - P. 852-855.

74. Devoto, F.M. Risk factors for hepatotoxicity induced by antitubercular drugs / F.M. Devoto, C. Gonzales, R. Iannanuono // Acta Physiol. Pharmacol. Ther. Latinoam. 1997. - Vol.47. - №4 - P. 197-202.

75. Dossing, M. Liver injure during antitubercular treatment: an 11-year study/ M. Dossing, J.T. Wilcke, D.S. Askgaard//Tuber. Lung. Dis. 1996. -Vol.77 -№4 - P.335-340

76. Faubion, W.A. Death receptors in liver biology and pathobiology / W.A. Faubion, G J. Gores // Hepatology. 1999. - Vol. 29. - P. 1-4.

77. Gershwin M. The etiopathogenesis of primary biliary cirrhosis. / M.Gershwin// Abstracts: Monothematic Conference: Immune Mediated Liver Injury. Hamburg, Germany, December 4-6, 2008. - P. 47.

78. Gricciardi, M.E. Apoptosis: a mechanism of acute and chronic liver injury / M.E. Gricciardi, G.J. Gore // Gut-2005, Jul. Vol. 54, №7. - P. 1024-1033.

79. Grovatto, M. Peripheral blood neitrofils from hepatitis C virus infected patients are replication sites of the virus/ M. Grovatto, G. Rozatto // J. Hematol. 2000. - Vol. 85, N 40. - P. 327-361.

80. Hatano, E. Tumor necrosis factor signaling in hepatocyte apoptosis / E.Hatano // J. Gastroenterol. Hepatol. // 2007. Vol. 22 (suppl. 1). - P. 4344.

81. Herzer, K. Hepatitis viruses: live and let die/ K. Herzer, M.F. Sprinzl, P.R. Galle // Liver Int. 2007. - Vol. 27. - P. 293-301.

82. Hayashi, N. Involvement of FAS-system mediated apoptosis in pathogenesis of viral hepatitis/ N. Hayashi, E. Mita // J Viral Hepat. - 1999, sep. - Vol. 6, №5. - P. 357-652

83. Holt, M.P. Mechanisms of drug-induced liver injury / M.P.Holt, C. Ju // AAPS J. 2006. - Vol. 8, N 1. - P. 48-54.

84. Ellis, R.E. Mechanisms and functions of cell death / R.E. Ellis, J. Y.Yuan, H.R. Horvitz // Ann. Rev. Cell Biol. 1991. - Vol. 7. - P. 663-698.

85. Kaneko, Y. Drug-induced hepatotoxiciiy caused by anti-tuberculosis drugs in tuberculosis patients complicated with chronic hepatitis/ Y.Kaneko, N. Nagayama, Y. Kawabe et al. // Kekkaku. 2008. - Vol. 83, N 1. - P. 13-19.

86. Kerr, J.F. Apoptosis: a basic biological phenomen with wide-rinding implications tissue kinetics / J.F. Kerr, A.H. Wyllie, A.R. Currie // Brit. J. Cancer. 1972. - Vol. 26. - P. 239-257.

87. Kremer, A.E. Immune-mediated liver diseases: programmed cell death ligands and circulating apoptotic markers / A.E. Kremer, C. Rust,P. Eichhorn et al. // Expert Rev. Mol. Diagn. 2009. - Vol. 9. - P. 139-156.

88. Kuniholm, V.H. Risk factors and algorithms to identify hepatitis C, hepatitis B and HTV among Georgian tuberculosis patients / V.H. Kuniholm, J. Mark, M. Aiadashvili et al // Int. J. Infect. Dis. 2008. - Vol. 12, N 1. - P. 51-56.

89. Lee, W.M. Drug-induced hepatotoxiciiy/ W.M Lee // N. Engl. J. Med. -2003. Vol. 349, N 5. - P. 474-485.

90. Lee, B.H. Inactive hepatitis B surface antigen carrier state and hepatotoxicity during antituberculosis chemotherapy / B.H Lee, W.J. Koh, M.S. Choi et al // Chest. 2005. - Vol. 127, N 4. - P. 1304-1311.

91. Mackay, I.R. Cell damage and autoimmunity: a critical appraisal / I.R. Mackay, N.V. Leskovsek , N.R. Rose // J. Autoimmun. 2008. - Vol. 30. -P. 5-11.

92. Marusawa, H. Latent hepatitis B virus infection in healthy individuals with antibodies to hepatitis B core antigen / H. Marusawa, S. Uemoto, M. Hijikata // Hepatology. 2000. - Vol. 31, N 2. - P. 488-495.

93. Marzuki, O.A. Prevalence and risk factors of anti-tuberculosis drug-induced hepatitis in Malaysia / O.A. Marzuki, A.R. Fauzi, S. Ayoub et al. // Singapore Med. J. 2008. - Vol. 49, N 9. - P. 688-693.

94. Roy, M.K. Apoptosis, necrosis and cell proliferation-ingibition by cyclosporine A in U937 cells (a human monocytic cell line) / M.R. Roy, M. Takenaka, M. Kobori et al. // J Pharmacol Res. 2006, Mar. - Vol. 53, №3. -P. 293-302

95. Sacco, R. Antiapoptotic regulation by hepatitis C virus core protein through up-regulation of inhibitor of caspase-activated Dnase / R.Sacco, T. Tsutsumi, R. Suzuki et al.// J. Virology. 2003. - Vol. 317, №1. - P. 24-35

96. Schildberg, F.A. Liver sinusoidal endothelial cells veto CD8 T cell activation by antigen-presenting dendritic cells/ F.A. Schildberg, F.A. Hegenbarth, B.Schumak et al. // Eur. J. Immunol. 2008. - Vol. 38. - P. 951-961.

97. Senaratne, WV. Anti- tuberculosis drug indued hepatitis a Sri Lankan experience / W.V. Senaratne, M.J. Pinidiyapathirage, G.A. Perera et al. // Ceylon Med J. -2006. - Vol.51, №1. - p. 9-14

98. Senaratne, W.V. Neutrophils apoptosis pathways and their modification in inflammation / W.V. Senaratne, M.J. Pinidiyapathirage, G.A. Perera et al.// Immunol.Rev. 2003. - Vol. 193. - P. 101-110

99. Singh, J. Antituberculosis treatment-induced hepatotoxicity: role of predictive factors/ J. Singh , A. Arora, P.K. Garg //Postgrad. Med. J. 1995. - Vol.71 (836). - P. 359-362.

100. Sirinak, C. Viral hepatitis and HTV-associated tuberculosis: risk factors and TB treatment outcomes in Thailand / C. Sirinak, W. Kittikraisak, D. Pinjeesekikul et al.// BMC Public Health. 2008. - Vol. 18, N 8. - P. 245.

101. Sprinzl, M.F. Chronic viral infections causes an apoptosis resistant hepatocellular phenotype by induction of regeneration factors of the liver / M.F. Sprinzl, S. Rosset, F. -F.Male et al.// Hepatology. 2005. - Vol. 42, N 4 (suppl. 1). - P. 503.

102. Strohmeyer, G. Liver damage caused by drags / G. Strohmeyer, C. Weik //Gastroenterol. 1999. - Vol.37. - №5. - P.367-378.

103. Suja, V. Protectiv effect of Liv.52 and Liv.100, ayurvedic formulations on lipid peroxidation in rat liver homogenate—an in vitro study/ V. Suja, S.L. Sharmila, Devi C. Shyamala// Indian J. Exp. Biol. 1997. - Vol.35. - №1. -P.50-52

104. Pande, J.N. Risk factors for hepatotoxicity from antituberculosis drugs: a case-control study/J.N. Pande, S.P. Singh, G.C. Khilnani // Thorax. 1996 -Vol.51.-№2.-P. 132-136

105. Turktas, H. Hepatotoxicity of antituberculosis therapy (rifampicin, isoniazid and pyrazinamide) or viral hepatitis / H. Turktas, M. Unsal, N. Tulek// Tuber: Lung Dis. 1994. - Vol.75. - №1. - p 58-60

106. Urbanczik, R. / Theoretische Grandlagen der Tuberculose / R. Urbanczik //Prax. Klin. Pneumol. 1983. -Bd.37. - №9. - P. 380-384

107. Wada, M. The adverse reactions of anti-tuberculosis drugs in Denmark 1993-1995 / M. Wada // Int. J. Tuberc. And Lung Dis. 1997. -V. 1. - №> 4. -P. 299-301

108. Yew WW, Leung CC. Antituberculosis drugs and hepatotoxicity / W.W. Yew, C.C. Leung I I Respirology. 2006. - Vol. 11, №6. - P. 699-707

109. Zimmerman, H.J. Acetaminophen (paracetamol) hepatotoxicity with regularintake of alcohol: analysis of instances of therapeutic misadventure / H.J.

110. Zimmerman / Hepatology. 1995. - Vol.22. - P. 767-773187